Síntesis, estudio estructural y propiedades de péptidos y de N-alquilamidas de β- y γ aminoácidos derivados del ácido ciclohexanocarboxílico y del ácido (-)-shikímico

ESCUELA DE DOCTORADO
INTERNACIONAL DE LA USC
Da id
Reza Ramos
Tesis doc o al
Sín esis, es udio es uc u al y
p opiedades de pép idos y de
N-alquilamidas de β- y γ-
aminoácidos de i ados del
ácido ciclohexenoca boxílico y
del ácido (–)-shikímico
San iago de Compos ela, 2023
P og ama de doc o ado en Ciencia y Tecnología Química
TESIS DE DOCTORADO
SÍNTESIS, ESTUDIO ESTRUCTURAL Y
PROPIEDADES DE PÉPTIDOS Y DE
N
-ALQUILAMIDAS DE β- Y
γ-AMINOÁCIDOS DERIVADOS DEL ÁCIDO
CICLOHEXENOCARBOXÍLICO Y DEL ÁCIDO
(–)-SHIKÍMICO
Da id Reza Ramos
ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL
PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIA Y TECNOLOXÍA QUÍMICA
SANTIAGO DE COMPOSTELA
2023
DECLARACIÓN
DEL AUTOR DE LA TESIS
SÍNTESIS, ESTUDIO ESTRUCTURAL Y
PROPIEDADES DE PÉPTIDOS Y DE
N-ALQUILAMIDAS DE β- Y γ-AMINOÁCIDOS
DERIVADOS DEL ÁCIDO
CICLOHEXENOCARBOXÍLICO Y DEL ÁCIDO
(–)-SHIKÍMICO
D. Da id Reza Ramos
P esen o mi esis, siguiendo el p ocedimien o adecuado al Reglamen o, y decla o que:
1) La esis aba ca los esul ados de la elabo ación de mi abajo.
2) En su caso, en la esis se hace e e encia a las colabo aciones que u o es e abajo.
3) La esis es la e sión de ini i a p esen ada pa a su de ensa y coincide con la e sión
en iada en o ma o elec ónico.
4) Con i mo que la esis no incu e en ningún ipo de plagio de o os au o es ni de
abajos p esen ados po mí pa a la ob ención de o os í ulos.
En San iago de Compos ela, el 30 de ene o de 2023.
Fdo. Da id Reza Ramos

AUTORIZACIÓN
DEL
DIRECTOR
/
TUTOR DE
LA TESIS
D. Juan Ca los Es é ez Cabanas y D. Ramón José Es é ez Cabanas,
En condición de di ec o es (y de u o el p ime o):
Tí ulo de la Tesis: Sín esis, es udio es uc u al y p opiedades de pép idos y de N-alquilamidas
de β- y γ-aminoácidos de i ados del ácido ciclohexenoca boxílico y del ácido (–)-shikímico
INFORMAN:
Que la p esen e Tesis se co esponde con el abajo ealizado po Don Da id Reza Ramos, bajo
nues a di ección/ u o ización, po lo que au o izamos su p esen ación, conside ando que eúne los
equisi os exigidos en el Reglamen o de Es udios de Doc o ado de la USC y que como
di ec o es/ u o es de és a no incu imos en las causas de abs ención es ablecidas en la Ley 40/2015.
En San iago de Compos ela, 30 de ene o de2023.
Fdo: Juan Ca los Es é ez Cabanas Fdo: Ramón José Es é ez Cabanas.
Viaje an es que des ino
5.3.3 Espec oscopía de RMN del pép ido 70a en DMSO-d6 ............................ 187
5.3.4 Espec oscopía de RMN del pép ido 70b en DMSO-d6 ............................ 198
5.3.5 Espec oscopía de RMN del pép ido 70c en DMSO-d6 ............................ 206
5.3.6 Espec oscopía de RMN del pép ido 70c en me anol-d3 ........................... 216
5.3.7 Espec oscopía de RMN: Tablas ............................................................... 224
5.4 SÍNTESIS DE LOS Α,Β-PÉPTIDOS 75a, 75b, Y 75c ................................................ 232
5.4.1 ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-(((Aliloxi)ca bonil)amino)-7-(( e c-bu ildime il-
silil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca bonil)-L-alanina o de me ilo
(73a) ................................................................................................................... 232
5.4.2 ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-(((Aliloxi)ca bonil)amino)-7-(( e c-bu il-dime ilsi-
lil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca bonil)-L-alanina (73b) ............. 234
5.4.3 ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-Amino-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca bonil)-L-alanina o de me ilo (73c) ............. 234
5.4.4 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-
(((Aliloxi)ca bonil)amino)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid o-
benzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanamido)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanoa o de me ilo (74a) ....... 235
5.4.5 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-Amino-7-
(( e c-bu il-dime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxami-
do)p opana-mido)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dio-
xol-5-ca boxamido) p opanoa o de me ilo (74b) ............................................................ 238
5.4.6 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-
(((Benciloxi)ca -bonil)amino)p opanamido)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanamido)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)
p opanoa o de me ilo (75a) ............................................................................................. 238
5.4.7 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aS)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aS)-4-((R)-2-
(((Benciloxi)ca bonil)amino)p opanamido)-7-hid oxi-2,2-dime ilhexahid o-
benzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanamido)-7-hid oxi-2,2-dime ilhexahi-
d obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido) p opanoa o de me ilo (75b) ............................ 241
5.4.8 (R)-2-((1S,2S,3R,4S,5R)-2-((R)-2-((1S,2S,3R,4S,5R)-2-((R)-2-(((Bencil-
oxi)ca bo-nil)amino)p opanamido)-3,4,5- ihid oxiciclohexanoca boxamida)p opa-
namido)-3,4,5- ihid oxiciclohexaneca boxamido) p opanoa o de me ilo (75c) ............ 243
5.5 ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE LOS PENTAPÉPTIDOS 75a, 75b Y 75c ..................... 246
5.5.1 Espec oscopía de Dic oísmo Ci cula de los pép idos 75a, 75b y 75c .... 246
5.5.2 Espec oscopía de RMN del pen apép ido 75c en CD3CN ....................... 249
5.5.3 Espec oscopía de RMN del pen apép ido 75c en CD3OH ....................... 256
5.6 SÍNTESIS DE LOS HEXAPÉPTIDOS 81a, 81b Y 81c ................................................ 260
5.6.1 Sín esis de la sal de ácido i luo oacé ico de la (S)-2-amino-N-((S)-1-
(me ilamino)-1-oxop opan-2-il) p opanamida (78b) ...................................................... 260

5.6.2 Sín esis del (3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-
4-(ni o-me il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxolo-5-ca boxila o de pen a luo o enol (37d) ....
.................................................................................................................. 260
5.6.3 Sín esis de la (3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime il-N-((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)-4-
(ni ome il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamida (79a) ................................... 262
5.6.4 Sín esis de la (3aR,4R,5R,7R,7aR)-4-(aminome il)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-N-((S)-1-(((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-yl)amino)-
1-oxop opan-2-il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamida (79b) ........................ 264
5.6.5 Sín esis del (3aR,4R,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-
4-(ni ome il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxolo-5-ca boxila o de pen a luo o enol (37d) .....
.................................................................................................................. 265
5.6.6 Sín esis de la (3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-4-
(((3aR,4R,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-4-(ni ome il)hexahi-
d obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)me il)-2,2-dime il-N-((S)-1-(me ilamino)-1-
oxop opan-2-il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamida (80a) ............................ 267
5.6.7 Sín esis de la (3aR,4R,5S,7R,7aR)-4-(aminome il)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-N-(((3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-
5-(((S)-1-(((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)amino)-1-oxop opan-2-il)ca bamoil)he-
xahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-
ca boxamida (80b) .......................................................................................................... 270
5.6.8 Sín esis del (S)-2-ace amido-N-((S)-1-((di luo o os aneil)oxi)-1-oxop opan-
2-il) p opanamida (78d) .................................................................................................. 271
5.6.9 Sín esis de la (3aR,4R,5S,7R,7aR)-4-(((S)-2-((S)-2-
ace amidop opanamido)p opanamido)me il)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-N-
(((3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu- ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-(((S)-1-(((S)-1-
(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)amino)-1-oxop opan-2-il)ca bamoil)hexahid o-
benzo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-2,2-dime- ilhexaid obenzo[d][1,3]dioxole-5-ca boxamida
(81a) .................................................................................................................. 272
5.6.10 Sín esis de la (3aR,4R,5S,7R,7aS)-4-(((S)-2-ace amidop opanamido)me il)-
7-hid oxi-N-(((3aR,4R,5R,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-(((S)-1-(me ilamino)-1-
oxop opan-2-il)ca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-2,2-dime ilhe-
xahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamida (81b) ......................................................... 274
5.6.11 Sín esis de la (1S,2R,3R,4S,5R)-2-(((S)-2-((S)-2-ace amidop opanamido)
p opanamido)me il)-3,4,5- ihid oxi-N-(((1R,2R,3S,4R,6R)-2,3,4- ihid oxi-6-(((S)-1-
(((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)amino)-1-oxop opan-2-il)ca bamoil)ciclohe-
xil)me il)ciclohexan-1-ca boxamida (81c) ..................................................................... 276
5.7 ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE LOS HEXAPÉPTIDOS 81a, 81b Y 81c ...................... 278
5.7.1 Espec oscopía de in a ojo de los hexapép idos 81a, 81b y 81c ........... 278
5.7.2 Espec oscopía de Dic oísmo Ci cula de los hexapép idos 81a, 81b y 81c ..
.................................................................................................................. 280
5.7.3 Espec oscopía de RMN del hexapép ido 81a en CDCl3 ......................... 283
5.7.4 Espec oscopía de RMN del hexapép ido 81b en ace oni ilo-d3 ............. 291
5.8 PROCEDIMIENTOS GENERALES ........................................................................... 301
5.9 SÍNTESIS DE N-ALQUILAMIDAS CICLOHEXÁNICAS ............................................. 302
5.9.1 Sín esis del ((1R,2S)-2-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo
(125) ................................................................................................................... 302
5.9.2 Sín esis del ((1R,2S)-2-(hexadecilca bamoil)ciclohexil)ca bama o e c-
bu ilo (126) ................................................................................................................... 304
5.9.3 Sín esis del ((1R,2R)-2-(bu ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo
(127) ................................................................................................................... 306
5.9.4 Sín esis del ((1R,2R)-2-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo
((1R,2R)-128) .................................................................................................................. 308
5.9.5 Sín esis del ((1R,2R)-2-(hexadecilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-
bu ilo ((1R,2R)-129) ........................................................................................................ 310
5.9.6 Sín esis del ((1S,2S)-2-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o e c-bu ilo
((1S,2S)-128) y del ((1R,2R)-2-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo
((1R,2R)-128) ( ac-128) .................................................................................................. 312
5.9.7 Sín esis del ((1S,2S)-2-(hexadecilca bamoil)ciclohexil)ca bama o e c-
bu ilo ((1S,2S)-129) y del ((1R,2R)-2-(hexadecilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-
bu ilo((1R,2R)-129) ( ac-129) ......................................................................................... 312
5.10 ANÁLISIS ESTRUCTURAL DE LAS N-ALQUILAMIDAS Gc8, Gc16, G 8, G 16, G 8
Y G 16 ............................................................................................................. 313
5.10.1 Es udio de in a ojo de las N-alquilamidas Gc8, Gc16, G 8, G 16, G 8 y
G 16 ................................................................................................................... 313
5.10.2 Mic og a ías de SEM de las N-alquilamidas Gc8, Gc16, G 8, G 16, G 8 y
G 16 ................................................................................................................... 317
5.10.3 Mic oscopía de Fue za A ómica (AFM) ................................................... 323
5.10.4 Espec oscopía de Rayos X ....................................................................... 324
5.11 SÍNTESIS DE N-ALQUILAMIDAS DEL ÁCIDO (–)-SHIKÍMICO ................................. 330
5.11.1 Sín esis del (3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxila o de me ilo
(21e) ................................................................................................................... 330
5.11.2 Sín esis del (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxila o de me ilo
(22e) ................................................................................................................... 332
5.11.3 Sín esis del ácido (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-
(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxílico (21 ) .
................................................................................................................... 334
5.11.4 Sín esis del ácido (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-
(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxílico (22 ) .
................................................................................................................... 336
5.11.5 Sín esis del ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-
5-(oc ilca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (131) ........
.................................................................................................................. 338
5.11.6 ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-
(hexadecilca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (132) ...
.................................................................................................................. 340
5.11.7 Sín esis del ((3aR,4S,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-
5-(oc ilca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (133) ........
.................................................................................................................. 342
5.11.8 Sín esis del (3aR,4S,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-5-
(hexadecilca bamoil)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-
bu ilo (134) .................................................................................................................. 344
5.11.9 Sín esis del ((3aR,4S,5S,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-
(oc ilca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (135) ...........
.................................................................................................................. 346
5.11.10 Sín esis del ((3aR,4S,5S,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-
(hexadecilca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (136) ...
................................................................................................................. 348
5.11.11 Sín esis del ((3aR,4S,5R,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-
(oc ilca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (137) ...........
................................................................................................................. 350
5.11.12 Sín esis del ((3aR,4S,5R,7R,7aS)-5-(hexadecilca bamoil)-7-hid oxi-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (138) .................... 352
5.11.13 Sín esis del ((1S,2R,3S,4R,6R)-2,3,4- ihid oxi-6-
(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo (139) ............................................ 354
5.11.14 Sín esis del ((1S,2R,3S,4R,6S)-6-(hexadecilca bamoil)-2,3,4-
ihid oxiciclohexil)ca -bama o de e c-bu ilo (140) ...................................................... 356
5.11.15 Sín esis del ((1S,2R,3S,4R,6S)-2,3,4- ihid oxi-6-
(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo (141) ............................................ 358
5.11.16 Sín esis del ((1S,2R,3S,4R,6R)-6-(hexadecilca bamoil)2,3,4-
ihid oxiciclohexil) ca bama o de e c-bu ilo (142) ...................................................... 360
6 REFERENCIAS ................................................................................................. 363
SUMMARY

Summa y
I
This doc o al hesis un eils some unexplo ed possibili ies o cyclohexane-- and -amino
acids de i ed om cyclohexeneca boxylic acid and (–)-shikimic acid, wi h he aim o:
- Gene a e new pep ides wi h he abili y o old in o seconda y s uc u es o modulable
pola i y.
- To access new alkyl amides o modulable pola i y, wi h he abili y o sel -assemble in
a wide a ie y o sol en s and o gel hem.
This has been o ganised in he ollowing se e al sec ions, as ollows:
2-AMINECICLOHEXANECARBOXILIC ACID β-PEPTIDES
The i s chap e o his doc o al hesis desc ibes he syn hesis o he new β-pen apep ide
70a and i s de i a i es 70b and 70c. They consis o a cen al isubs i u ed cyclohexane
β-amino acid esidue which is a ached o wo cyclohexane β-amino acid dipep ides. They
ha e been p epa ed as shown in Scheme 1, s a ing om he known dipep ides 68b and 68c
and he isubs i u ed cyclohexane β-amino acid 22b, he la e p e iously p epa ed om
(–)-shikimic acid by ou esea ch g oup.
Scheme 1. Syn hesis o pen apep ides 70a, 70b and 70c.
Da id Reza Ramos
II
S uc u al s udies o hese pen apep ides in solu ion, using FTIR, CD, NMR and DFT
calcula ions, showed ha hey old as 14-helices (Figu e 1). This is especially ele an , as
hese 14-helices ha e h ee esidues pe u n, s acking he subs i uen ou side he helix. This
s uc u al p ope y opens up oppo uni ies o accessing amphiphilic β-pep ides o in e es in
biological chemis y and molecula ma e ials.
Figu e 1. 14-helix s uc u e o pep ide 70c.
HETEROOLIGOMERS OF α-AMINO ACIDS AND 2-AMINOCYCLOHEXANECARBOXYLIC
ACIDS
The second chap e o his PhD hesis epo s he syn hesis o he h ee new α,β-pep ides,
75a, 75b and 75c. These pep ides we e syn hesized as shown in Scheme 2, al e na ing L-
alanine uni s and he isubs i u ed β-amino acid de i ed om (–)-shikimic acid 21c,
p e iously syn hesized in ou esea ch g oup.
Scheme 2. Syn hesis o pen apep ides 75a, 75b and 75c.
The s uc u al p ope ies o hese h ee pen apep ides 75a, 75b and 75c in solu ion ha e
been s udied by a ious spec oscopic echniques, such as FTIR, CD and one- and wo-
dimensional NMR. CD spec a sugges ha only compound 75c appea s o old in o an
11/9-helix in ace oni ile solu ion. Howe e , he NOE pa e ns o his compound in
ace oni ile do no in ag eemen wi h his olding pa e n, sugges ing ha i olds in o a mo e
ex ended con o ma ion.
Summa y
III
HETEROOLIGOMERS OF α-AMINO ACIDS AND 2-AMINOMETHYLCYCLOHEXANE-
CARBOXYLIC ACIDS
The hi d chap e o his PhD hesis desc ibes he syn hesis and s uc u al s udies o he
new hexapep ides 81a, 81b and 81c. These hexapep ides consis ed o a cen al γ-dipep ide o
ans and cis polyhyd oxyla ed γ-cyclohexane amino acids 37a and 36a, which we e
p e iously syn hesized by ou esea ch g oup om (–)-shikimic acid. This dipep ide is linked
o wo L-alanine based α-dipep ides (Scheme 3).
Scheme 3. Syn hesis o pen apep ides 81a, 81b and 81c.
The s uc u al p ope ies o hese h ee α,γ-hexapep ides 81a, 81b and 81c in solu ion
we e s udied using a ious spec oscopic echniques (FTIR, CD and mono and bidimensional
NMR) and X- ay di ac ion. This allowed us o es ablish ha :
- Hexapep ide 81a adop s a β- u n olding in CHCl3 solu ion (Figu e 2).
- Hexapep ide 81b, wi h wo ee hyd oxyl g oups, olds as an α,β- u n in ace oni ile
(Figu e 2) and as an ex ended con o ma ion in wa e (Figu e 2).
- Hexapep ide 81c, wi h h ee hyd oxy subs i uen s, adop s an ex ended con o ma ion
in aqueous solu ion (Figu e 2).
Da id Reza Ramos
IV
Figu e 2. β- u n s uc u e o 81a and α,β- u n s uc u e o pep ide 81b.
SYNTHESIS, GELATION STUDY AND APPLICATIONS OF N-ALKYL AMIDES DERIVED FROM
2-AMINOCYCLOHEXENECARBOXYLIC ACID
The ou h pa o his PhD hesis p esen s he syn hesis o cis and ans N-alkyl amides
125-129 de i ed om unp o ec ed (1S,2R)-2-aminociclohexaneca boxilic acid 71b and
(1R,2R)-2-aminociclohexaneca boxilic acid 40b (Scheme 4).
E alua ion o he gelling p ope ies o hese compounds (Table 1) showed ha he gelling
capaci y depends on bo h he s e eochemis y and he leng h o he alkyl chain. The ans and
longe chain de i a i es p o ed o be much be e gelling agen s.
Scheme 4. Syn hesis N-alkyl amides de i ed om 2-aminocyclohexeneca boxilic acid 125-129.
The mos e ec i e gelling agen s (1R,2R)-128 and (1R,2R)-129 we e also syn hesized as
hei acemic o m ( ac-128 and ac-129) om acemic cyclohexaneca boxylic acid 40b
(Scheme 5) and subsequen ly e alua ed o hei gelling abili y. As shown in Table 1, he
acemic mix u e o N-oc yl chain ac-128 showed a subs an ial dec ease in gelling p ope ies,
In oducción
11
1.1 α-AMINOÁCIDOS
Los α-aminoácidos son moléculas bi uncionales en las que un g upo CO2H y un g upo
NH2 es án unidos a un mismo á omo de ca bono, denominado ca bono α (Cα). Los di e en es
sus i uyen es unidos al es e ca bono se denominan cadenas la e ales o g upos R. Todos los
α-aminoácidos pueden conside a se de i ados de la glicina en los que el Cα puede es a mono
o disus i uido.
Todas las p o eínas na u ales es án o madas po solo 19 aminoácidos monosus i uidos de
la se ie L, y la glicina que no es á sus i uida y po lo an o es aqui al. La secuencia de
aminoácidos de una cadena polipep ídica se denomina es uc u a p ima ia. La es uc u a
secunda ia de la misma es el plegado idimensional de es a cadena polipep ídica, que
depende de es uc u a p ima ia.
La es uc u a secunda ía de las p o eínas na u ales juega un papel undamen al en la
ac i idad biológica de las mismas. Es po ello po lo que se han ealizado g andes es ue zos
pa a en ende los ac o es que de e minan el plegamien o de las p o eínas en es uc u as
secunda ias es ables, así como en el diseño de cadenas polipep ídicas no na u ales con las
mismas capacidades de plegado que los pép idos na u ales.1–4
En los úl imos años se han descubie o pép idos co os con impo an es aplicaciones
biológicas, desde neu o ansmiso es, has a ho monas o inhibido es enzimá icos.5 Es as
ac i idades es án elacionadas con las in e acciones p o eína-p o eína, que a su ez dependen
de la es uc u a de las mismas. De hecho, la dis o sión de es as in e acciones es á asociada con
nume osas en e medades, po lo que los pép idos capaces de modula es as in e acciones
pueden cons i ui dianas e apéu icas.
T adicionalmen e se han u ilizado moléculas pequeñas pa a el a amien o de es as
en e medades, como pueden se el nu ilina-3 (1) o la benzodiazipinidona 2 (Figu a 1), aunque
de mane a ine icien e, debido a la al a á ea supe icial de con ac o que equie en es as
in e acciones. Es po ello po lo que, el desa ollo de pép idos de amaño in e medio es de
g an in e és, ya que p esen an una mayo a inidad y selec i idad sob e las amplias supe icies
de las p o eínas.
Figu a 1. Ejemplos de moléculas pequeñas que inhiben las in e acciones p o eína-p o eína.
Un ejemplo de es os pép idos co os con g an ac i idad biológica es la soma os a ina
(3, Figu a 2), una ho mona pep ídica que in e iene di ec amen e en la egulación de la
glucemia, inhibiendo la sec eción de insulina y glucagón.6 Se pueden desa olla nue os
pép idos de i ados de α-aminoácidos p o einogénicos como an agonis as e ec i os de las

Da id Reza Ramos
12
in e acciones p o eína-p o eína, pe o los pép idos o mados po los α-aminoácidos
p o einogénicos ienen limi aciones pa a su aplicación in i o, debido a su ápida deg adación
po p o easas. Además, la mayo ía de es os pép idos no aspasan de mane a e icien e las
memb anas celula es y/o son poco solubles en agua.
Figu a 2. Es uc u a química de la soma os a ina (3) y su pep idomimé ico 4.
Una solución a es e p oblema es la sín esis de pep idomimé icos, median e la sus i ución
de uno o a ios esiduos de α-aminoácidos de un α-pép ido po o as moléculas, gene almen e
β- o γ-aminoácidos.7 Los pép idos esul an es p esen an una g an endencia a plega se en
es uc u as secunda ias es ables, incluso con pocos esiduos, con la en aja añadida de una
mayo esis encia a la p o eólisis. Un ejemplo de ello es el pep idomimé ico de la
soma os a ina 4 (Figu a 2).
1.2 β-AMINOÁCIDOS
Los β-aminoácidos son un ipo de aminoácidos no p o einogénicos que di ie en de sus
análogos na u ales, los α-aminoácidos, en que ienen dos á omos de ca bono inse ados en e
el g upo amino y el g upo ca boxilo. Cada uno de es os á omos de ca bono puede es a
uncionalizado, lo que se aduce en una mayo di e sidad es uc u al que la p esen e en el
caso de los α-aminoácidos.
Figu a 3. Es uc u as químicas de un α-aminoácido y un β-aminoácido.
Los β-aminoácidos se encuen an p esen es en la na u aleza y son los p ecu so es
biológicos de di e en es compues os bioac i os, como el axol (6),8 que iene una po en e
In oducción
13
ac i idad an i umo al, o la eme iamina (5),9 que inhibe la oxidación de ácidos g asos de
cadena la ga. Además, encon amos ambién subunidades de β-aminoácidos en o ma de β-
lac amas en compues os con una g an ac i idad an ibió ica como la penicilina (8) o la
ce alospo ina (9). También es án p esen es en pép idos na u ales como la jasplakinolida (7),
con ac i idad an i úngica y la bes a ina (10), inhibido de las aminopep idasas (Figu a 4).10
Sin emba go, la mayo pa e de los β-aminoácidos conocidos son de o igen sin é ico.
Figu a 4. β-aminoácidos na u ales, esal ados en azul, que o man pa e de moléculas con ac i idad biológica.
Desde el pun o de is a es uc u al, los β-aminoácidos pueden subdi idi se en a ios
ipos, según el g ado de sus i ución de los á omos de ca bono α y β. En e ellos igu an los β2,
β3 y β2,3-aminoácidos (Figu a 5), dependiendo de la posición de la cadena o cadenas la e ales
en su subunidad básica de ácido 2-aminop opanoico. Además, exis en β-aminoácidos cíclicos
en los que el g upo amino es á in eg ado en un anillo, como es el caso de la β-p olina, y
β-aminoácidos cicloalcánicos en los que los dos g upos amino y ácido ca boxílico o man
pa e de un mismo ciclo, como los ácidos 2-aminociclohexanoca boxílicos.11 Los dis in os
ipos de β-aminoácidos y sus aplicaciones han sido ampliamen e es udiados.12
Figu a 5. Es uc u a química de los di e en es ipos de β-aminoácidos.
Es a esis doc o al es á cen ada en un subg upo pa icula de los β2,3-aminoácidos,
los -aminoácidos ciclohexánicos. Es os y demás β-aminoácidos cicloalcánicos han adqui ido
g an in e és en los úl imos años, debido a su igidez con o macional, que hace que su
Da id Reza Ramos
14
inco po ación en pép idos gene e pep idomimé icos de g an es abilidad con o macional. Po
lo que es os -aminoácidos ienen un ele ado po encial en la química biológica y en la ciencia
de ma e iales, como se e á más adelan e en es a esis.
Se han desa ollado nume osos mé odos de sín esis de β-aminoácidos ciclohexánicos no
sus i uidos (ca bocíclicos y he e ocíclicos), an o en su o ma acémica, como
enan ioselec i a.13–15
La in oducción de g upos uncionales en el ca bociclo es de g an in e és, ya que puede
in luencia eno memen e en la ac i idad biológica y a macológica de sus pép idos. Sin
emba go, se han desc i o pocos ejemplos, debido p incipalmen e a la di icul ad de es e ipo de
sín esis,16,17 de los cuales amos a des aca , po el in e és pa a es a esis doc o al, la sín esis de
aquellos que p esen an g upos hid oxilo en su anillo.
La mayo ía de los ejemplos desc i os pa a la p epa ación de es os compues os consis en
en la sín esis y uncionalización selec i a del doble enlace de β-aminoácidos ciclohexénicos.18
La uncionalización de es e doble enlace endocíclico puede lle a se a cabo a a és de
una eacción de iodolac onización y pos e io ape u a con olada de la lac ona o mada. Es el
caso del β-aminoácidos ciclohexénico 11, que pudo se ans o mado de es a o ma en los
β-aminoácidos monohid oxilados 13 y 14 del Esquema 1.19,20
Esquema 1. Sín esis del 5-hid oxi-aminoácido 13 y el 2,5-diaminoácido 15 median e iodolac onización.
O o mé odo que se ha u ilizado pa a la uncionalización del doble enlace endocíclico de
β-aminoácidos ciclohexénicos es la epoxidación es e eoselec i a, seguida po una ape u a
egioselec i a del epóxido. Es e mé odo ue u ilizado pa a la ans o mación del β-aminoácido
ciclohexénico 16 en su de i ado polihid oxilado 18 (Esquema 2).21
Esquema 2. Sín esis del β-aminoácido ciclohexánico polihid oxilado 18
a pa i del β-aminoácido ciclohexénico 16.
In oducción
15
En nues o g upo de in es igación hemos desa ollado ecien emen e un mé odo de
sín esis e icien e de los -aminoácidos ciclohexánicos ihid oxilados 21b y 22b con
con igu ación cis y ans espec i amen e, pa iendo del de i ado 19 del ácido (–)-shikímico
come cial, haciendo uso pa a ello del p o ocolo de adición de Michael de amidu os de li io del
P o . Da ies.22,23 Es e mé odo de sín esis apa ece ecogido en el Esquema 3.24
Esquema 3. Sín esis enan ioselec i a de cis o ans-β-aminoácidos ciclohexánicos ihid oxilados 21b y 22b.
Nues o mé odo pe mi e la sín esis de -aminoácidos ciclohexánicos ihid oxilados en su
con igu ación cis y ans, con excelen es endimien os y excesos dias e eomé icos.
Da id Reza Ramos
16
1.3 γ-AMINOÁCIDOS
Los γ-aminoácidos son aminoácidos no p o einogénicos que p esen an es á omos de
ca bono inse ados en e el g upo amino y el g upo ca boxilo (Figu a 6), pueden conside a se
de i ados del ácido 4-aminobu í ico o GABA (23).
Figu a 6. Esquema gene al de la es uc u a química de α-,β- y γ-aminoácidos
El GABA es el γ-aminoácido na u al de mayo in e és en Química Médica. Se a a del
p incipal neu o ansmiso inhibi o io del sis ema ne ioso cen al y uno de los más
abundan es en los mamí e os.25 Ac úa sob e es ecep o es GABAA, GABAB y GABAC. De
ellos GABAA y GABAC son canales iónicos esponsables de la ansmisión sináp ica ápida,
mien as que GABAB es un ecep o ligado a p o eína G, que egula la ansmisión sináp ica a
a és de sis emas de e ec o es in acelula es.26 La de iciencia de GABA es á asociada a
di e en es pa ologías como pueden se la epilepsia, las en e medades de Pa kinson y de
Hun ing on y o os deso denes como la ansiedad y el dolo , po lo que sus ecep o es son una
de las dianas e apéu icas más es udiadas en Química Médica.27 Algunos ejemplos de
análogos de GABA con ac i idad a macológica pueden se la γ- inil GABA, la (S)-
igaba ina (24), que se u iliza pa a a a con ulsiones,28 o el (R)-baclo eno (25), un
medicamen o con p ome edo es esul ados pa a el a amien o de la neu algia (Figu a 7).
Figu a 7. Es uc u a química del GABA (23) y de sus análogos biológicos (S)- igaba ina (24) y
(R)-baclo eno (25).
Los pép idos que incluyen γ-aminoácidos en su es uc u a son ambién de eno me in e és.
En la Na u aleza podemos encon a γ-aminoácidos en pép idos con po en es ac i idades
biológicas. Un ejemplo es la no s a ina (27, Figu a 8), un β-hid oxi-γ-aminoácido que
cons i uye el p incipal componen e de la peps a ina (26), un hexapép ido na u al con
p opiedades an ibió icas, que ac úa como inhibido de la p o easa del ácido aspá ico.29 El mal
uncionamien o de es a p o easa es á elacionado con muchas en e medades, como pueden se
el SIDA, la hipe ensión, la mala ia y la en e medad de Alzheime .
En la Figu a 8 se incluyen ambién la no s a ina (27), ciclohexils a ina (28), isos a ina
(29) y la dolap olina (30), que son ejemplos de -aminoácidos usados pa a la sín esis de
pép idos co os con po enciales ac i idades a macológicas, como puede se po ejemplo la
dolos a ina 10 (31) o la hapalosina (32).

In oducción
17
Figu a 8. Ejemplos de γ-aminoácidos na u ales y su p esencia en pép idos con ac i idad biológica.
De igual mane a que pa a los β-aminoácidos, desde un pun o de is a es uc u al
podemos dis ingui di e en es ipos de γ-aminoácidos en unción del pa ón de sus i ución de
sus ca bonos α, β y γ, los más ep esen a i os apa ecen ecogidos en la Figu a 9.
Figu a 9. Selección de ipos de γ-aminoácidos mono, di y isus i uídos.
La inse ción de un nue o á omo de ca bono en un β-aminoácido añade mucha mayo
di e sidad es uc u al a los γ-aminoácidos que pa a el caso de los β-aminoácidos. Es o, a su
ez, añade una mayo di e sidad de γ-aminoácidos cicloalcánicos, en unción de la posición
en la que se inse a es e ca bono con espec o a la es uc u a cíclica. Especí icamen e, en la
Figu a 10 se ep esen an los es ipos de γ-aminoácidos ciclohexánicos que esul an de la
inse ción de es e á omo de ca bono en -aminoácidos ciclohexánicos: inse ción en el enlace
C3-NH2 (Tipo I), o en el enlace C2-CO2H (Tipo II) o en el enlace C2-C3 (Tipo III).
Da id Reza Ramos
18
Figu a 10. Tipos de γ-aminoácidos ciclohexánicos.
En es a esis doc o al nos cen a emos en los -aminoácidos ciclohexánicos del ipo I, los
ácidos 2-(2-aminome il)ciclohexanoca boxílicos.
La química de los γ-aminoácidos ha sido ambién ampliamen e explo ada, debido sob e
odo al g an in e és que susci a la sín esis de análogos del GABA.30,31 Sin emba go, se ha
p es ado mucha menos a ención a la sín esis de γ-aminoácidos cicloalcánicos, a pesa de su
po encialidad pa a la sín esis de pep idomimé icos. En es a esis doc o al amos a desc ibi
únicamen e la sín esis de γ-aminoácidos ciclohexánicos sus i uidos,32 dado nues o in e és en
los γ-aminoácidos ciclohexánicos hid oxilados.
Un ejemplo de ello es la sín esis de inosi ol-amino ácidos ealizada po el p o eso
Lewis.33 Es a sín esis consis e en la oxidación del compues o bicíclico 33 (ob enido en es
pasos a pa i del ácido benzoico) pa a ob ene 34, que al se a ado con HCl (1M) da luga al
γ-aminoácido ciclohexánico ipo III 35 (Esquema 4).
Esquema 4. Sín esis del γ-aminoácido ciclohexánico polihid oxilado ipo III 35.
Recien emen e en nues o g upo de in es igación ha desa ollado la sín esis e icien e de
-aminoácidos ciclohexánicos ihid oxilados ipo I ecogida en el Esquema 5, pa iendo del
és e 19 ob enido a pa i del ácido (–)-shikímico. Una eacción de adición de Michael de
ni ome ano sob e el és e α,β-insa u ado 19 da luga a una mezcla de los compues os 36a y
37a, los cuales se ans o ma on ácilmen e en los -aminoácidos ciclohexánicos
ihid oxilados 36b y 37b.34
In oducción
19
Esquema 5. Sín esis de γ-aminoácidos ciclohexánicos polihid oxilados 36b y 37b
a pa i del ácido (–)-shikímico.
1.4 PÉPTIDOS DE β-AMINOÁCIDOS
Una de las p incipales aplicaciones de los β-aminoácidos es su inco po ación en pép idos,
pa a gene a pep idomimé icos que man engan las p opiedades de plegado de los
α-aminoácidos, pe o con el alo añadido de una mayo di e sidad es uc u al y de esis encia
a la deg adación po p o easas. Como hemos is o, la p esencia de un á omo de ca bono
adicional aumen a de o ma conside able la di e sidad es uc u al de los β-aminoácidos con
espec o a los α-aminoácidos, ya que apa ece la posibilidad de gene a egio- y
es e eoisóme os, además de una mayo sus i ución.
Se pod ía pensa que la p esencia de un nue o enlace ca bono-ca bono aumen a ía la
lexibilidad con o macional de β-aminoácidos y po lo an o debe ía disminui la capacidad de
plegado de los -pép idos con espec o a los α-pép idos. Sin emba go, se ha descubie o que
en la p og esión desde los α- a los β-pép idos, la es abilidad de las hélices que o man
aumen a a pesa de que disminuye el núme o de dado es y acep o es de hid ógeno po cadena,
uno po cada es á omos en los α-aminoácidos y uno cada cua o á omos en los β-
aminoácidos. Es o se debe a que la co ec a elección de los sus i uyen es en las posiciones C2
y C3 en los β-aminoácidos puede a o ece con o maciones gauche que inducen la o mación
de hélices y gi os o la con o mación an i, que a o ecen es uc u as ex endidas como las
láminas (Figu a 11).11
Da id Reza Ramos
20
Figu a 11. Ro áme os de β-aminoácidos is os a a és del enlace C2-C3 en una p oyección de Newman.
Las con o maciones de los β-pép idos pueden se analizadas a a és de los ángulos de
o sión ω, ϕ, θ y ψ (Figu a 12), según la con ención de Bala am.35 Los plegados en o ma de
hélices o gi os equie en una con o mación gauche en o no al enlace C2-C3. Los o áme os
con con o mación an i dan luga a con o maciones ex endidas o de “ andom coil”. La
in luencia de la posición de los sus i uyen es en las endencias de plegado de β-pép idos ha
sido ampliamen e in es igada, an o expe imen al36–39 como eó icamen e.40,41 Es os e ec os
de los sus i uyen es es án esumidos en la Figu a 12.
Figu a 12. E ec o de las sus i uciones en el ángulo de o sión θ.
La β-alanina es el único β-aminoácido no sus i uido y po an o sin una p e e encia
ene gé ica po la con o mación gauche, lo que la hace al amen e lexible. La p esencia de
sus i uyen es a las posiciones C2 (β2-aminácidos) y C3 (β3-aminácidos) a o ece la
con o mación gauche en o no al enlace C2-C3 (ángulo θ).36 Mien as que los β-aminoácidos
con dos cadenas la e ales, una en la posición C2 y o a en el C3 (β2,3-aminoácidos) es án
con o macionalmen e más es ingidos y po an o la con o mación gauche es aún más es able
que en el caso de los β2- y β3-aminoácidos, cuando la disposición de los sus i uyen es es sin
((2R,3S)- o (2S,3R)-β2,3-aminoácidos).
Cuando los sus i uyen es en C2 y C3 es án en disposición an i ((2S,3S)- o (2R,3R)-
β2,3-aminoácidos), se a o ece una con o mación del o áme o an ipe iplana en o no al
enlace C2-C3, lo que a o ece la o mación de es uc u as ipo lámina.36,37,42
In oducción
27
Figu a 22. Es uc u a química del α,β-hep apép ido 48, el cual se pliega como hélice-13 en me anol.
Gellman y sus colabo ado es p epa a on α,β-pép idos u ilizando esiduos de ACHC y
ACPC, cuyos homooligóme os habían demos ado una g an endencia a plega se en o ma de
hélices es ables (Figu a 14 y Figu a 15, página 22).11
Es os au o es p epa a on hexáme os y oc áme os que al e nan esiduos de (1S,2S)-ACPC
o (1S,2S)-ACHC con esiduos de L- o D-α-aminoácidos. Únicamen e el α,β-hexapép ido 49,
o mado al e nando (1S,2S)-ACPC y L-α-aminoácidos se pliega en me anol en una es uc u a
secunda ia es able (Figu a 23). Los NOEs in e - esiduo mues an la o mación de enlaces de
hid ógeno simul áneos en e los esiduos i → (i+3) y los esiduos i → (i+4).60 Es a es uc u a
de NOEs es consecuen e con una ápida in e con e sión en e las es uc u as de hélice-11 y de
hélice-14/15 en la escala de iempos de RMN, de o ma simila a la in e con e sión en e
hélice-310 y hélices-α en los α-pép idos na u ales.61
Figu a 23. Es uc u a del α,β-hexapép ido 49, que se pliega en es uc u as de hélice-11 y hélice-14/15 en
ápida in e con e sión en me anol.
Los p o eso es Sha ma y Kunwa amplia on la a iedad de las es uc u as secunda ias de
los α,β-pép idos 1:1, al epo a que el pép ido 50 se pliega en una hélice mix a 9/11 (Figu a
24). Es a hélice se ca ac e iza po es a es abilizada po dos ipos de enlaces de hid ógeno en
di ecciones opues as, uno a 9 y o o a 11 á omos de dis ancia espec i amen e.62
Figu a 24. Es uc u a del α,β-pép ido 50, que se pliega en o ma de hélice-9/11 en disolución.
Cabe esal a que ambién han sido es udiados o os pa ones de cadenas
he e ooligomé icas, además de las α/β 1:1. La desc ipción de cada una de ellas es á ue a del

Da id Reza Ramos
28
alcance de es a esis. Sin emba go, dos ejemplos ep esen a i os son los he e ooligóme os con
pa ones α/β 2:1 y 1:2, ya que se ha demos ado su endencia a o ma hélices es ables
ambién en secuencias pep ídicas muy co as. Tal es el caso de los pép idos 51 y 52, ambos
capaces de plega se en es uc u as de hélice-11 en disolución (Figu a 25).63
Figu a 25. Ejemplos de α,β-pép idos con elación α:β 2:1 51 y 1:2 52, ambas capaces de plega se como
hélices-11 en disolución.
Los esul ados publicados has a la echa apun an a que los oligóme os de α,β-pép idos
ienen una g an endencia a es abiliza se en es uc u as secunda ias helicoidales a a és de
enlaces de hid ógeno C=O···HN en e esiduos i → (i+3) (hélice-11 y hélice-11/9) y en e los
esiduos i → (i+4) (hélice-14/15), independien emen e de la elación α:β y su secuencia.
Es os pa ones de enlaces de hid ógeno son muy impo an es, ya que son los p esen es en
la Na u aleza pa a las es uc u as de hélice-310 y hélice-α, espec i amen e.61 Lo cual
con ie e a los α,β-pép idos en moléculas con un g an po encial pa a simula las supe icies
es uc u ales de las p o eínas y puede lle a al desa ollo de inhibido es de las in e acciones
p o eína-p o eína más e icien es.
1.6 PÉPTIDOS DE γ-AMINOÁCIDOS
Los pép idos de γ-aminoácidos han susci ado un meno in e és que los de los
β-aminoácidos, a pesa de que la adición de un nue o ca bono amplía de o ma conside able
la a iedad es uc u al. Es e meno in e és se debe p obablemen e a que la adición del nue o
enlace C3-C4 amplía la lexibilidad con o macional de su esquele o ca bonado que aho a iene
es enlaces C-C y un enlace C-N con libe ad de gi o a a és de sus co espondien es cua o
ángulos died os: ϕ, θ1, θ2 y ψ (Figu a 26).
In oducción
29
Figu a 26. Ángulos died os de un γ-pép ido.
Sin emba go, en los úl imos años se ha desc i o que ambién los γ-pép idos son capaces
de o dena se en es uc u as secunda ias es ables de hélices, gi os y láminas, aunque pa a ello
es necesa ia la co ec a elección del pa ón de sus i ución de sus ca bonos C2, C3 y C4, como
se e á a con inuación.32
Pa a conoce los e ec os del pa ón de sus i ución de los γ-aminoácidos en la es uc u a
secunda ia de los γ-pép idos, Ho mann ealizó cálculos eó icos u ilizando γ-pép idos no
sus i uidos y monosus i uidos con el g upo me ilo en las posiciones α, β y γ, u ilizando la
eo ía de o bi ales molecula es ab ini io a a ios ni eles de ap oximación.64,65 Es os cálculos
mos a on que las es uc u as de hélice-14 y hélice-9 son las más es ables en γ-pép idos.
También mos a on que e an posibles hélices mix as, de las cuales las más es ables son la
hélice-24/22 y la hélice-14/12, en las que la di ección de enlaces de hid ógeno se o ien a en
di ecciones opues as (Figu a 27).
Figu a 27. Es uc u a de enlaces de hid ógeno pa a una hélice-14 ( e de) o hélice-9 ( ojo) y una hélice mix a
14/12 (azul) o 24/22 (na anja).
Es os es udios eó icos se han is o co obo ados po publicaciones pos e io es. Así, la
hélice-9 calculada po Ho mann ha sido epo ada en la bibliog a ía po a ios g upos de
in es igación. Un ejemplo de ello es el γ-pép ido monosus i uidos 53,62 que inco po a un
γ-aminoácido de i ado de D-glucosa y que p esen a una es uc u a de hélice-9. Así mismo,
Bala am epo ó a ios pép idos que inco po an el esiduo aqui al de gabapen ina (55) como
el e áme o 54,66 que ambién se pliega adop ando una es uc u a de hélice-9 en disolución
(Figu a 28).
Da id Reza Ramos
30
Figu a 28. Ejemplos de γ-pép idos con es uc u a de hélice-9 (53 y 54). A la de echa es uc u a de la
gabapen ina (55).
También se ha demos ado que los γ4-pép idos monosus i uidos en la posición C4 ienen
una g an endencia a o ma hélices-14, debido a que solo cinco de las nue e con o maciones
posibles gene adas al o a los enlaces C2-C3 y C3-C4 es án pe mi idas, dando luga el es o a
in e acciones sin-pen ano des a o ables. Gellman y Hanessian epo a on simul áneamen e
que el γ4-hexapép ido 56 es capaz de o ma hélices es ables en disolución.36,67 És e se
es uc u a en o ma de hélice-14, es abilizada po la o mación de enlaces de hid ógeno en e
el g upo C=O del esiduo i y el N-H del esiduo (i+3) (Figu a 29). Po o o lado, los γ2- y γ3-
pép idos monosus i uidos no dan luga a es uc u as secunda ias es ables como demos ó
Seebach pa a los pép idos 57 y 58 (Figu a 29).68
Figu a 29. γ4-pép ido 56 que da luga a una es uc u a de hélice-14 y γ2-pép ido 57 y γ3-pép ido 58 que no
dan luga a ninguna es uc u a secunda ia. Flecha azul señala los enlaces de Hid ógeno C=O···H-N
ca ac e ís icos de una hélice-14 (i → (i+3)).
Las p e e encias con o macionales de los γ2,4-pép idos se deben p incipalmen e a que la
mayo ía de las con o maciones es án des a o ecidas po in e acciones sin-pen ano que su gen
en los di e en es o áme os al gi a los enlaces C2-C3 y C3-C4. Así, pa a diseña γ-pép idos
capaces de plega se en es uc u as es ables es necesa io minimiza el núme o de
con o maciones en las que no se p oduzcan in e acciones sin-pen ano, pa a que haya el meno
núme o de con o maciones es ables en compe encia y que es as con o maciones es ables sean
p omo o as de es uc u as secunda ias. De hecho, es á comp obado que es e e ec o juega un
papel undamen al en la ijación de la es uc u a secunda ia de p oduc os na u ales que
con ienen γ-aminoácidos, como es el caso de la bleomicina A2.10
In oducción
31
Figu a 30. Con o maciones lib es de in e acción sin-pen ano pa a γ2,4-pép idos.
La endencia a es abiliza es uc u as secunda ias es mayo pa a los γ2,4-pép idos, en los
que solo dos de las nue e con o maciones es án lib es de in e acciones cis-pen ano. Si la
disposición ela i a de los sus i uyen es es like, una de las dos con o maciones posibles
p omue e su es uc u ación como hélice-14 y la o a como lámina. Mien as que, si la
disposición ela i a es unlike, ambas con o maciones p omue en un plegamien o en o ma de
gi o (Figu a 30).69–71 Reise y sus colabo ado es demos a on es o pa a el caso del ipép ido
59 de la Figu a 31, en el que la disposición like de sus sus i uyen es da luga a una hélice-14.
Mien as que el dipép ido 60, con disposición unlike de sus sus i uyen es, se es uc u a en
o ma de gi o pep ídico (Figu a 31).58,72
El γ2,3,4-pép ido 61 con una misma con igu ación ela i a de las posiciones C2 y C4 que el
γ2,4-pép ido 59 ambién ha sido es udiado y se pliega como hélice-14 en disolución, lo cual
e idencia que la adición de una sus i ución adicional no p o oca su icien es impedimen os
es é icos pa a deses abiliza la es uc u a helicoidal de es os pép idos.68,73
Figu a 31. γ2,4-pép ido 59 que da luga a una es uc u a de hélice-14, γ2,4-pép ido 60 que da luga a una
es uc u a de gi o pep ídico y γ2,3,4-pép ido 61 que da luga a una es uc u a de hélice-14.
Las con o maciones de gi os pep ídicos inducidos po γ-pép idos son muy simila es a los
gi os-β ipo II’ de los α-pép idos na u ales, lo que sugie e que agmen os co os de γ-pép idos
con la co ec a sus i ución pod ían da luga a pep idomimé icos muy ú iles pa a el diseño de
á macos.
Da id Reza Ramos
32
Los γ-pép idos ambién pueden gene a oligóme os con es uc u a secunda ia ipo
lámina-β. Es o ue con i mado a a és de la sín esis del oligóme o 62 ( o mado po ácidos
ans- y cis-2-amnome ilciclop opanoca boxílicos),74 que da luga a una es uc u a ipo
lámina-β pa alela en es ado sólido (Figu a 32). Es udios pos e io es mos a on que la unión de
es os oligóme os a moléculas induc o as de gi os-β da luga a ho quillas muy es ables en
disolución, como es el caso del compues os 63.75
Figu a 32. Oligóme os de ácidos ans- y cis-2-aminome ilciclop opanoca boxílicos con es uc u a ipo
lámina-β 62 y ho quilla 63.
1.7 HETEROOLIGÓMEROS DE γ-AMINOÁCIDOS: α,γ-PÉPTIDOS
La combinación de α- y γ-aminoácidos ambién aumen a conside ablemen e las
posibilidades es uc u ales de es os pép idos. Gellman demos ó que la inco po ación de un
γ-aminoácido ciclohexánico, con o macionalmen e es ingido, jun o a α-aminoácidos pa a
gene a los e a- y hexapép idos 64 y 65 da luga a es uc u as que se pliegan como hélices-
12 en disolución (Figu a 33). En ambos casos se o ma on el máximo núme o posible de
enlaces de hid ógeno en e el C=O del esiduo i y el N-H del esiduo (i+3).76
Figu a 33. Es uc u a química del e apép ido 64 y el hexapép ido 65, que se pliegan como hélice-12 en
disolución.
Los he e ooligóme os de α,γ-aminoácidos ambién pueden da luga a es uc u as de
ho quillas, en los que el γ-aminoácido puede o ma pa e da la lámina o se el induc o del
gi o. Un ejemplo del p ime caso es el α,α,α,α,γ,α,α,α-oc apép ido de Boc-Leu-Phe-Val-Aib-

In oducción
33
Gpn-Leu-Phe-Val-OMe 66, que mos ó en es udios c is alog á icos que se pliega como una
ho quilla al amen e es abilizada po enlaces de hid ógeno en e los dos segmen os del
α- ipép ido Leu-Phe-Va (Figu a 34). En es e caso el dipép ido Aib-Gpn ( esal ado en azul)
ac úa como induc o del gi o a a és de un enlace de hid ógeno a 12 á omos.77
Figu a 34. Es uc u a de ho quilla inducida po el α,γ-díme o Aib-Gpn 66 y de ho quilla o mada po el
pép ido 67.
Un ejemplo del segundo caso ue publicado po Bala am, quien demos ó que el pép ido
Boc-Leu-Val-γAbu-Val-DP o-Gly-Leu-γAbu-Val-Val-OMe 67 o ma ho quillas en las que
los γ-aminoácidos no son los induc o es del gi o, sino que es abilizan la es uc u a de lámina-
β, mien as que el gi o es inducido po el díme o DP o-Gly (Figu a 34).78
2 OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO
Obje i os y plan de abajo
43
Figu a 40. Es uc u a de los γ-aminoácido ihid oxilado de i ados del ácido (–)-shikímico 36a y 37a y de los
es α,α,γ,γ,α,α-hexapép idos 81a, 81b y 81c, que lo inco po an, con di e en e g ado de p o ección de sus
hid oxilos.
La p opues a se plan ea con obje o de:
- Es udia desde el pun o de is a sin é ico si las p edicciones eó icas del P o . Kang
son co ec as y, po an o, con i ma que sus mé odos compu acionales ienen
capacidad p edic i a.
- Comp oba cómo a ec a el g ado de desp o ección de los g upos OH de nues os
pép idos modelo a su plegamien o como gi os pep ídicos, dada la impo ancia que
end ía dispone de mo i os pep ídicos capaces de gene a gi os modulables en su
pola idad y en su in e acción con los ecep o es na u ales.
P oponemos como plan de abajo de es e e ce lle a a cabo la sín esis de es os es
pép idos 81a-c siguiendo pa a ello el p o ocolo desc i o en el Esquema 8, en el que se
plan ean las siguien es ope aciones:
1. Acoplamien o del díme o H2NAlaAla 78b con el ans-γ-ni oácido de i ado del
ácido (–)-shikímico 37d ( ans-γ-Shi) pa a o ma el enlace es a égico “a” del
ipép ido 79a.
2. Acoplamien o del ipép ido 79b con el cis-γ-ni o ácido de i ado del ácido
(–)-shikímico 36d (cis-γ-Shi) pa a da luga al enlace es a égico “b” del e apép ido
80a.

Da id Reza Ramos
44
3. Acoplamien o del díme o AcN-AlaAla-OPFF 78d con el e apép ido 80b pa a da
luga al enlace es a égico “c” del hexapép ido 81a.
4. Desp o ección selec i a de los g upos OH (p o egidos como é e de silicio) del
hexapép ido 81a, pa a da luga al hexapép ido dihid oxilado 81b.
5. Desp o ección de los g upos OH p o egidos como ace ónido del hexapép ido del
pép ido 81b, pa a gene a el hexapép ido polihid oxilado 81c.
Esquema 8. Análisis e osin é ico de los compues os 81a, 81b y 81c.
De o ma simila a los dos apa ados an e io es, una ez sin e izados los es
hexapép idos obje i o 81a, 81b y 81c lle a emos a cabo es udios es uc u ales de FTIR, CD y
RMN mono y bidimensional, así como es udios ó icos, pa a de e mina su plegamien o en
disolución.
Obje i os y plan de abajo
45
2.2 SÍNTESIS, ESTUDIO ESTRUCTURAL Y DE GELIFICACIÓN DE N-ALQUILAMIDAS
DERIVADAS DEL ÁCIDO 2-AMINOCICLOHEXANOCARBOXÍLICO Y DEL ÁCIDO
(–)-SHIKÍMICO
El diseño de nue os agen es geli ican es molecula es (LMWGs), con p opiedades
mejo adas o nue as con espec o a los ya exis en es ha sido un ema de in es igación al que se
ha dedicado un g an es ue zo cien í ico en los úl imos años, como ya comen amos en la
in oducción de es e apa ado de la Tesis Doc o al.
Den o de es e campo de in es igación, los LMWGs cons i uidos po anillos
ciclohexánicos 1,2-disus i uidos han ecibido una especial a ención. De ellos, las
dialquilamidas de i adas de 1,2-diaminociclohexanos esul a on se excelen es agen es
geli ican es, mien as que las dialquilamidas de i adas de ácidos 1,2-ciclohexanodi-
ca boxílicos mos a on unas p opiedades geli ican es mucho más mode adas, como se expuso
p e iamen e.
So p enden emen e, las alquilamidas de i adas de ácidos 2-aminociclohexanoca bo-
xíloicos (-aminoácidos ciclohexánicos o ACHC) no han ecibido p ác icamen e a ención
has a la echa, a pesa de que:
- debe ían p esen a buenas p opiedades geli ican es.
- p esen an más e sa ilidad sin é ica.
- sus ag egados pod ían ene p opiedades más pa ecidas a los políme os na u ales y/o
mayo biocompa ibilidad.
Es po ello po lo que en es a segunda pa e de es a esis doc o al nos plan eamos como
obje i o gene al el es udio de nue os LMWGs basados en -aminoácidos ciclohexánicos
(ACHC) conc e amen e de N-alquilamidas de i adas és os.
Es e obje i o gene al se conc e a en los dos siguien es obje i os especí icos:
2.2.1 Obje i o especí ico nº 4:
Teniendo en cuen a que los -aminoácidos ciclohexánicos (ACHC) no sus i uidos son
come ciales en odas sus es e eoquímicas y que la capacidad geli ican e de líquidos aqui ales
no a ía en e dos moléculas enan iomé icas, decidimos inicia nues o es udio con la N-oc il-
y N-hexadecilamida 125 y 126, de i adas del ácido (1S,2R)-2-(( e c-bu oxica bonil)amino)
ciclohexano-1-ca boxílico (71b) y la N-bu il-, N-oc il- y N-hexadecilamida 127, (1R,2R)-128
y (1R,2R)-129, de i adas del ácido (1R,2R)-2-(( e c-bu oxica bonil)amino)ciclohexano-1-
ca boxílico ((1R,2R)-40b) (Figu a 41).
Figu a 41. Es uc u a química de las cis-alquilamidas 125-126 de i adas del β-aminoácido 71b y las
ans-alquilamidas 127-129 de i adas del β-aminoácido (1R,2R)-40b.
Da id Reza Ramos
46
P e endemos con ello conoce la capacidad geli ican e que pueden mos a es e ipo de
es uc u as an i ílicas de i adas de los ACHC en unción de sus dos a iables más
impo an es:
- la longi ud de su cadena alquílica.
- la es e eoquímica ela i a de los sus i uyen es de su anillo ciclohexánico.
En el caso de que es as es uc u as p esen en p opiedades geli ican es impo an es en su
o ma enan iomé icamen e pu a, es udia emos ambién las p opiedades geli ican es de sus
mezclas acémicas po la impo ancia que su mayo accesibilidad sin é ica puede ene pa a
sus posibles aplicaciones.
El plan de abajo que se p opone pa a es e obje i o incluye:
- La sín esis y es udio de geli icación de la N-oc ilamida 125 y la N-hexadecilamida 126
del ácido (1S,2R)-2-(( e c-bu oxica bonil)amino)ciclohexano-1-ca boxílico (71b), po
eacción de amidación de és e con n-oc ilamina y N-hexadecilamina espec i amen e,
odos ellos p oduc os come ciales (Esquema 9).
- La sín esis y es udio de geli icación de la N-bu ilamida 127, N-oc ilamida (1R,2R)-128
y la N-hexadecilamida (1R,2R)-129 del ácido (1S,2R)-2-(( e c-bu oxica bonil)ami-
no)ciclohexano-1-ca boxílico ((1R,2R)-40b), po eacción de amidación de és e con
n-bu ilamina, n-oc ilamina y N-hexadecilamina espec i amen e, odos ellos ambién
p oduc os come ciales (Esquema 9).
Esquema 9. Plan de abajo pa a la sín esis de las N-oc il- y N-hexadecilamidas 125, 126, 127, (1R,2R)-128 y
(1R,2R)-129 de los cis-ACHC 71b y ans-ACHC (1R,2R)-40b.
- La sín esis y es udio de geli icación de la mezcla acémica de la N-oc ilamida
(1R,2R)-128 y (1S,2S)-128 ( ac-128) y de la N-hexadecilamida (1R,2R)-129 y
(1S,2S)-129 ( ac-129), ob enidas a pa i del ácido acémico ans-2-(( e c-
bu oxica bonil)amino)ciclohexano-1-ca boxílico ( ac-40b), po eacción de amidación
de és e con la n-oc ilamina y la n-hexadecilamina come ciales espec i amen e
(Esquema 10).
Obje i os y plan de abajo
47
Esquema 10. Plan de abajo pa a la sín esis de los acema os de N-oc il- y N-hexadecilamidas ac-128 y
ac-129 del ac-40b.
- Es udio es uc u al de los ag egados o mados po aquellas N-alquilamidas
sin e izadas que mues en buenas p opiedades o ganogelan es, u ilizando pa a ello un
conjun o de écnicas espec oscópicas (IR, CD), mic oscópicas (SEM, AFM) y de
di acción de Rayos X.
- Pa a aquellas N-alquilamidas que esul en se buenos agen es geli ican es de
disol en es apola es, especialmen e alcanos, es udia emos ambién su aplicación en la
geli icación de acei es indus iales y/o pe óleo.
2.2.2 Obje i o especí ico nº 5:
Dado que nues o g upo de in es igación lle ó a cabo una sín esis e icien e de los
-aminoácidos ciclohexánicos ihid oxilados 21a y 22a a pa i del ácido (–)-shikímico
come cial (página 15), nos plan eamos como siguien e obje i o de es a es a esis doc o al la
sín esis y el es udio de la capacidad geli ican e de sus N-oc il- y N-hexadecilamidas 131-142
(Esquema 11).
Es as N-alquilamidas, que man ienen las ca ac e ís icas es uc u ales de las alquilamidas
del apa ado an e io (cadenas alquílicas y es e eoquímica de sus g upos -aminoácido),
di ie en sin emba go de ellas po la p esencia en sus anillos ciclohexánicos de sus i uyen es
hid oxilo. Es e cambio no sólo modi ica adicalmen e su pola idad y po lo an o sus
ca ac e ís icas de solubilidad cuando los g upos hid oxilo es én lib es, sino que pe mi en
modula es a pola idad en unción del g ado de p o ección o desp o ección de es os g upos,
dando luga así a N-alquilamidas con pola idad in e media.
P e endemos con ello es udia la capacidad de es as nue as alquilamidas pa a geli ica
disol en es pola es, especialmen e agua, lo que debe ía conduci a nue os agen es
hid ogelan es.
El plan de abajo que p oponemos pa a es e obje i o es el siguien e:
- La sín esis y es udio de geli icación de las N-oc ilamidas 131 y 133 la
N-hexadecilamidas 132 y 134 con sus g upos hid oxilo o almen e p o egidos, po
amidación con la n-oc ilamina y la n-hexadecilamina come ciales con los
β-aminoácidos 21 y 22 sin e izados p e iamen e en nues o g upo de in es igación,
pa a es udia luego sus p opiedades de geli icación (Esquema 11).
- T ans o mación de las N-alquilamidas 131-134 en las alquilamidas 135-138, con un
solo g upo hid oxilo lib e, po desp o ección selec i a de su g upo é e de silicio, pa a
es udia luego sus p opiedades de geli icación.
Da id Reza Ramos
48
- T ans o mación de las alquilamidas 135-138 en las alquilamidas 139-142, con odos
sus g upos hid oxilo lib es, po desp o ección de su g upo ace ónido, pa a es udia
luego sus p opiedades de geli icación.
Esquema 11. Plan de abajo pa a la sín esis de las N-oc il- y N-hexadecilamidas de i adas del ácido
(–)-shikímico (131-142).
- Pa a aquellas alquilamidas que esul en se buenos agen es geli ican es de disol en es
pola es, especialmen e agua, es udia emos ambién su aplicación pa a la
encapsulación de sus ancias apola es y su pos e io libe ación en medios pola es;
conc e amen e se es udia á el caso del agen e an iin lama o io nap oxeno.

3 DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Discusión de esul ados
51
3.1 β-PÉPTIDOS DE ÁCIDOS 2-AMINOCICLOHEXANOCARBOXÍLICOS
3.1.1 Sín esis de los pen apép idos 70a, 70b y 70c
De acue do con el plan de abajo es ablecido, se comenzó la sín esis de los oligóme os
de β-aminoácidos ciclohexánicos 70a, 70b y 70c lle ando a cabo un acoplamien o pep ídico
en e el ácido 68b, ob enido de acue do con la bibliog a ía,83 y la amina 22b, p epa ada con
an e io idad en nues o g upo de in es igación84 (Esquema 12). Pa a ello se usó EDCI·HCl
como agen e acoplan e y DMAP como base lo que condujo al ipép ido 69a con un 93 % de
endimien o. La ob ención de es e compues o ue co obo ada g acias a sus p opiedades
espec oscópicas y espec omé icas. Su espec o de RMN-1H mues a es señales a 5.83,
6.13 y 7.01 ppm, co espondien es a los es g upos NH de la molécula. Además, des acan un
single e a 1.40 ppm, co espondien e al g upo p o ec o Boc de su ex emo N- e minal, así
como un single e a 3.59 ppm, co espondien e al g upo és e me ílico de su ex emo
C- e minal. En su espec o de RMN-13C apa ecen las señales de sus cua o g upos ca bonilo, a
156.18 (C=O, ca bama o), 173.26 (2xC=O, amida) y 174.99 (C=O, és e ). Su espec o de
masas de al a esolución mues a una señal con una elación m/z = 710.4406 (m/z eó ico =
710.4405) co espondien e al ion [M+H]+. Po úl imo, en su espec o de IR se obse a las
bandas de sus g upos ca bonilo a 1679.77 y 1736.29 cm-1 y una banda ancha a 3327.38 cm-1,
debida a sus g upos NH.
Esquema 12. Sín esis del ipép ido 69a.
Pa a lle a a cabo el siguien e acoplamien o pep ídico p e is o en nues o plan de abajo,
p ocediendo como se indica en el Esquema 13, p ime o se desp o egió el ex emo C- e minal
del ipép ido 69a, usando LiOH en una mezcla THF/MeOH/H2O (2:1:1), lo que dio luga al
ácido 69b con un 92 % de endimien o. A con inuación, se acopló es e ácido con la amina
68c, ob enida de acue do con la bibliog a ía,83 usando EDCI·HCl como agen e acoplan e y
DMAP como base, ob eniendo así el pen apép ido obje i o 70a con un 45 % de endimien o.
En su espec o de RMN-1H des acan dos single es a 0.03 y 0.04 ppm, que in eg an po es
p o ones cada uno, que co esponden a los dos g upos CH3 unidos al Si del TBS, así como un
single e a 0.08 ppm, que in eg a po nue e y que co esponde al g upo e c-bu ilo unido al Si.
Apa ecen, además, un single e a 1.35 ppm co espondien e al g upo e c-bu ilo del g upo
p o ec o Boc de su ex emo N- e minal, un qua e e ABq a 5.12 ppm (2JCH = 12.5 Hz)
co espondien e al CH2 del Cbz y las señales a 6.77, 6.83, 7.40, 7.49 y 7.82 ppm; debidas a
sus cinco p o ones de los g upos NH de amida. Su espec o de masas de al a esolución
mues a una señal con elación m/z = 1058.6220 [M+Na]+ ( alo eó ico m/z = 1058.6218), lo
que con i mó la ó mula molecula C56H89N5O11Si del compues o. Po úl imo, su espec o de
IR mues a una banda a 1644.93 cm-1 co espondien es a sus ca bonilos de amida, una banda a
Da id Reza Ramos
52
1721.22 cm-1 co espondien e a su ca bonilo de és e y una banda ancha a 3281.07 cm-1
co espondien e a sus g upos NH.
Esquema 13. Sín esis del pen apép ido 70a.
Finalmen e, los g upos OH del pen apép ido 70a ue on desp o egidos secuencialmen e,
como se indica en el Esquema 14. P ime o, usando TBAF en THF seco, pa a da 70b con un
único OH lib e, con un 76 % de endimien o. La es uc u a de es e pen apép ido ue
con i mada a pa i de su espec o de RMN-1H po la ausencia de las señales ca ac e ís icas
del g upo p o ec o TBS (señales a 0.03, 0.04 y 0.08 ppm en el espec o de RMN-1H de su
p ecu so 70a), así como po la p esencia de una señal a 1.35 ppm co espondien es a los
me ilos de su g upo p o ec o Boc, una señal a 5.28 (2JCH = 12.8 Hz) del sis ema ABq
co espondien e al CH2 del g upo p o ec o Cbz de su ex emos C- e minal y las señales a
6.72, 6.92, 7.49, 7.53 y 7.91 ppm co espondien es a los p o ones de sus g upos NH de amida.
Además, su espec o de masas de al a esolución mues a una señal con una elación m/z =
944.5355 [M+Na]+ ( alo eó ico m/z = 944.5359), que con i ma su ó mula molecula
C50H75N5O11. Su espec o de IR mues a una banda a 1649.42 cm-1 co espondien e a sus
ca bonilos de amida, una señal a 1721.09 cm-1 co espondien e a su ca bonilo de és e y una
señal ancha a 3369.60 cm-1 co espondien es a los g upos NH de amida.
Esquema 14. Desp o ección secuencial del pen apép ido 70a pa a da luga a los pen apép idos 70b y 70c.
Discusión de esul ados
59
Figu a 48. RMN-1H del pép ido 70b, 2 mM en DMSO-d6 (500 MHz).
El pen áme o 70b p esen a un pa ón muy simila a 70a en sus NH de amida. En su
espec o de RMN-1H se obse a un único conjun o de señales y una buena dispe sión de és as,
lo que indica una al a población de una única es uc u a secunda ia en disolución (Figu a 48).
Además, se puede obse a la señal de p o ón de OH a campo bajo (5.20 ppm), po lo que
pod ía es a pa icipando en la o mación de un enlace de hid ógeno. Es o concue da con los
da os de FTIR y CD.

Da id Reza Ramos
60
Figu a 49. RMN-1H del pép ido 70c, 1.8 mM en DMSO-d6 (500 MHz).
Finalmen e, en el espec o RMN-1H del pen apép ido 70c, con los es g upos hid oxilo
lib es (Figu a 49), se obse a ambién una buena dispe sión de los NH de amida que además
salen a campo bajo. Es e esul ado ambién es compa ible con los da os de IR y CD y nos
con i ma que los es pen apép idos p esen an una al a población de una única es uc u a
secunda ia en DMSO-d6.
A la is a de los esul ados ob enidos se decidió es udia en mayo p o undidad la
es uc u a secunda ia de los es pen apép idos. Pa a ello se asigna on las señales del espec o
de RMN-1H, u ilizando un conjun o de expe imen os de RMN bidimensional (TOCSY,
COSY y ROESY). Una ez asignadas las señales, un es udio de coe icien es de empe a u a y
un es udio de NOE nos pe mi ie on de e mina el ipo de plegamien o secunda io adop ado
po cada pen apép ido. El esul ado de es e es udio se p esen a de mane a indi idual pa a cada
uno de los pen apép idos 70a-c en los siguien es es apa ados.
Discusión de esul ados
61
3.1.2.3.1 Es udio de RMN del pen apép ido 70a
Figu a 50. Pen apép ido 70a con los esiduos nume ados del 1-5 desde el ex emo N- e minal al C- e minal
(izquie da). Nomencla u a pa a los p o ones u ilizada pa a la asignación (de echa).
En p ime luga , se asigna on las señales de NH, Hα y Hβ u ilizando una combinación de
COSY, TOCSY y ROESY, que apa ecen ecogidas en la Tabla 3.
esiduo
HN
Hβ
Hα
o os
Bu
—
—
—
1.35
1
6.77
3.45
2.27
0.98, 1.01, 1.11, 1.20, 1.31, 1.34, 1.43, 1.65, 1.86
2
7.49
3.67
2.35
1.07, 1.10, 1.12, 1.14, 1.21, 1.30, 1.64, 1.67, 1.77,
1.80
3
6.83
4.02
2.34
0.03 (Si-CH3), 0.04 (Si-CH3), 0.08 (Si- Bu), 1.20
(CH3), 1.48 (CH3), 1.57 y 1.89 (Hζ*), 3.83-3.87 (Hγ,
Hδ, Hε)
4
7.40
3.87
2.18
1.10, 1.12, 1.16, 1.30, 1.71, 1.76, 1.78
5
7.82
3.93
2.52
1.19, 1.21, 1.23, 1.68, 1.72, 1.79, 1.88, 1.98
-O-CH2-Ph
—
—
—
4.98 y 5.26 (CH2), 7.32-7.39 (Ph)
Tabla 3. Asignaciones del pép ido 70a en DMSO-d6 (T = 298 K). El espec o ue e e enciado a la esonancia del
TMS (δ = 0.00 ppm).
Una ez asignadas las señales se ealizó un es udio de coe icien es de empe a u a y de
ROESY pa a de e mina la es uc u a secunda ia de es e pen apép ido 70a.
• Coe icien es de empe a u a (T-coe ) del pen apép ido 70a.
Uno de los indicado es más ampliamen e u ilizados pa a de e mina la o mación de
enlaces de hid ógeno en pép idos son los coe icien es de empe a u a de amida (T-coe :
Δδ/ΔT). És os son los cambios p oducidos en el desplazamien o químico de los p o ones NH
de amida al cambia la empe a u a y se miden en ppb·K-1.14,88 Al ealiza es e expe imen o se
suelen dis ingui dos clases de si uaciones en unción del esul ado: a) NH de amida
expues os, que son aquellos con un T-coe más nega i o que -4 ppb·K-1 y b) NH de amida
secues ados, que son aquellos con un T-coe más posi i o que -4 ppb·K-1.89,89,90
El es udio del compues o 70a se lle ó a cabo en DMSO-d6 a c = 1.5 mM y en un ango
de empe a u as desde 25 a 65 ºC, omando una medida cada in e alo de 10 ºC (Figu a 51).
Da id Reza Ramos
62
Figu a 51. Espec o de RMN-TV del pen apép ido 70a en DMSO-d6 (500 MHz). Tempe a u as, de abajo hacia
a iba, desde 25 has a 65 ºC en in e alos de 10 ºC.
Los da os ob enidos de es os expe imen os jun o con los T-coe de NH de amida
calculados pa a el compues o 70a apa ecen ecogidos en la Tabla 4. Solo el NH3 (-1.0) iene
un T-coe más posi i o que -4 ppb·K-1 lo que e idencia que es á o mando un enlace de
hid ógeno. Tan o NH2 (-5.8) como NH5 (-5.3) pod ían es a secues ados pa cialmen e ya que
ienen alo es ce canos a -4 ppb·K-1, mien as que an o NH1 (-7.3) como NH4 (-9.3) pa ecen
es a expues os al disol en e, ya que poseen alo es muy nega i os de T-coe (Figu a 52).
HN
δmax (65 ºC) / ppm
δmin (25 ºC) / ppm
Rango T / K
T-coe / ppb·K-1
H1
6.48
6.77
40
-7.3
H2
7.26
7.49
40
-5.8
H3
6.79
6.83
40
-1.0
H4
7.04
7.41
40
-9.3
H5
7.61
7.82
40
-5.3
Tabla 4. Coe icien es de empe a u a del compues o 70a.
Discusión de esul ados
63
Figu a 52. Valo es de los T-coe de los NH del compues o 70a.
• Es udio de ROESY del pen apép ido 70a
Pa a es udia la es uc u a secunda ia de nues os pen apép idos ealizamos un es udio de
ROESY, que nos pe mi a de e mina los con ac os NOE a la ga dis ancia (Figu a 53). Los
con ac os ele an es pa a es e abajo son aquellos con ac os ípicos de una hélice-14: un NOE
ue e a la ga dis ancia en e Hα (i)/Hβ (i+3) jun o con el NOE en e Hα (i)/HN (i+1), que
co esponde ían a dis ancias de ≈ 2.6 Å en una hélice-14.45,91 También se pod ían obse a
picos de c uce en e HN (i)/Hβ (i+2) y HN (i)/Hβ (i+3), que se ían de in ensidad media y
co esponde ían a dis ancias de 3.0-3.5 Å. (Pa a más in o mación consul a las ablas de la
pa e expe imen al).
El es udio de ROESY del pen apép ido 70a se lle ó a cabo en DMSO-d6, a 1.5 mM y
25 ºC. Una ampliación del espec o de ROESY se mues a en la Figu a 54. En es a se pueden
e a ios de los NOE ca ac e ís icos de una hélice-14:
• Hα (i)/Hβ (i+3): Señal ue e en e Hα1/Hβ4 y Hα2/Hβ5.
• Hα (i)/HN (i+1): Señal ue e en e Hα1/HN2, Hα3/HN4 y Hα4/HN5.
• HN (i)/Hβ (i+3): Señal media en e HN1/Hβ4 y HN2/Hβ5.
• HN (i)/Hβ (i-1): Señal débil en e HN2/Hβ1 y HN4/Hβ3.
Figu a 53. NOEs del compues o 70a ípicos de una hélice-14.
Da id Reza Ramos
64
Figu a 54. Supe posición del espec o de ROESY ( ojo/azul, mix 120 ms) y de TOCSY (neg o, mix 70 ms) del
pép ido 70a (DMSO-d6, 500 MHz, 298 K). Expansión de la egión i) (Hα+Hβ)/HN y ii) Hα/Hβ.
De las señales expues as en la Figu a 54 son especialmen e ele an es los con ac os en e
Hα1/Hβ4 y HN1/Hβ4 que indican la p oximidad en el espacio de los esiduos 1 y 4. Además,
los con ac os Hα2/Hβ5 y HN2/Hβ5 indican la p oximidad en el espacio de los esiduos 2 y 5
(a 3 esiduos de dis ancia). Es os da os, jun o con los ya apo ados de IR y CD, con i man que
nues o pen apép ido 70a se es uc u a en dilución de DMSO-d6 como una hélice-14.
3.1.2.3.2 Es udio de RMN del pen apép ido 70b
Figu a 55. Pen apép ido 70b con los esiduos nume ados del 1-5 desde el ex emo N- e minal al C- e minal
(izquie da). Nomencla u a pa a los p o ones u ilizada pa a la asignación (de echa).
Siguiendo la misma me odología que la usada pa a es udia el pen apép ido70a, p ime o
se asigna on las señales de NH, Hα y Hβ del pép ido 70b u ilizando una combinación de
COSY, TOCSY y ROESY. Es os da os es án ecogidos en la Tabla 5.

Discusión de esul ados
65
esiduos
HN
Hβ
Hα
O os
Bu
—
—
—
1.35
1
6.92
3.44
2.35
0.99, 1.32, 1.66, 1.91
2
7.49
3.70
2.36
1.09, 1.27, 1.65, 1.76
3
6.72
4.05
2.44
1.21 (CH3), 1.52 (CH3), 1.63 and 1.83 (Hζ*), 3.77
(Hγ), 3.96 (Hδ), 4.02 (Hε), 5.20 (HO-ε)
4
7.53
3.87
2.13
1.12, 1.26, 1.79
5
7.91
3.95
2.54
1.17, 1.24, 1.80
-O-CH2-Ph
—
—
—
5.09 y 5.28 (CH2), 7.29-7.44 (Ph)
Tabla 5. Asignaciones del pép ido 70b en DMSO-d6 (T = 298 K). El espec o ue e e enciado a la esonancia del
TMS (δ = 0.00 ppm).
También pa a la de e minación de la es uc u a secunda ia del pép ido 70b se ealizó un
es udio de coe icien es de empe a u a y de ROESY, de o ma simila al caso an e io .
• Coe icien es de Tempe a u a (T-coe ) del pen apép ido 70b
El es udio de RMN de empe a u a a iable del compues o 70b se lle ó a cabo en
DMSO-d6 a c = 2 mM, omando un espec o de RMN-1H cada 10 ºC desde 25 has a 85 ºC.
Los espec os ob enidos pueden e se en la Figu a 56 y los coe icien es de empe a u a en la
Tabla 6.
Figu a 56. Espec o de RMN-TV del pen apép ido 70b en DMSO-d6 (500 MHz). Tempe a u as, de abajo hacia
a iba, desde 25 has a 85 ºC en pasos de 10 ºC.
Da id Reza Ramos
66
HN
δmax (85 ºC) / ppm
δmin (25 ºC) / ppm
Rango T / K
T coe / ppb·K-1
H1
6.47
6.93
60
-7.7
H2
7.20
7.49
60
-4.8
H3
6.61
6.71
60
-1.7
H4
6.98
7.53
60
-9.2
H5
7.58
7.91
60
-5.5
Tabla 6. Coe icien es de empe a u a del compues o 70b.
Como puede obse a se, NH2 (-4.8) y NH3 (-1.7) p esen an los alo es de T-coe menos
nega i os, lo que indica que debe ían es a o mando enlaces de hid ógeno. Po o o lado,
an o NH4 (-9.2) como NH5 (-5.5) son los que p esen an alo es de T-coe más nega i os, po
lo que debe ían es a expues os al disol en e. Aunque NH1 (-7.7) debe ía es a o mando
pa e de un enlace de hid ógeno, es e es á si uado en un esiduo e minal po lo que es á más
expues o al disol en e, lo que explica el alo an nega i o de su T-coe . Es os esul ados
ob enidos pa a el pen apép ido 70b son ambién los espe ables pa a una es uc u ación de
es e, en disolución de DMSO, como una hélice-14.
Figu a 57. Valo es de los T-coe de los NH del compues o 70b.
• Es udio de ROESY del pen apép ido 70b
Se lle ó a cabo ambién un es udio de ROESY del compues o 70b en DMSO-d6, a 2 mM
y 25 ºC. En la Figu a 59 se mues an ampliaciones de las egiones (Hα+Hβ)/HN y Hα/Hβ.
Apa ecen des acadas las in e acciones NOE ca ac e ís icas de una hélice-14 (Figu a 57), las
cuales son:
• Hα (i)/Hβ (i+3): Señal ue e en e Hα1/Hβ4 y Hα2/Hβ5.
• Hα (i)/HN (i+1): Señal ue e en e Hα2/HN3, Hα3/HN4 y Hα4/HN5.
• HN (i)/Hβ (i+3): Señal media en e HN1/Hβ4.
• HN (i)/Hβ (i-1): Señal débil HN2/Hβ1.
Discusión de esul ados
67
Figu a 58. NOEs del compues o 70b ípicos de una hélice-14.
Figu a 59. Supe posición del espec o de ROESY ( ojo/azul, mix 200 ms) y de TOCSY (neg o, mix 70 ms) del
pép ido 70b (DMSO-d6, 500 MHz, 298 K). Expansión de la egión i) (Hα+Hβ)/HN y ii) Hα/Hβ.
De es as señales son especialmen e ele an es los con ac os en e Hα1/Hβ4 y HN1/Hβ4
que indican la p oximidad en el espacio en e los esiduos 1 y 4, así como el con ac o
Hα2/Hβ5 que indican la p oximidad en el espacio de los esiduos 2 y 5. Todos ellos son
compa ibles con una es uc u ación de hélice-14, con es esiduos po uel a. Es os da os son
compa ibles con los da os de T-coe de p o ón de amida: a) del HN3 (-1.7), que indica que
es á o mando un enlace de hid ógeno ue e jun ando así los esiduos 2 y 5. b) del HN2 (-
4.8), que indica que es á o mando un enlace de hid ógeno es able y po an o ace ca los
esiduos 1 y 4 (Figu a 60).
Da id Reza Ramos
68
Figu a 60. Plegamien o en disolución del compues o 70b.
Todos los da os indican de mane a inequí oca que el pen apép ido 70b se pliega en
disolución de DMSO-d6 como una hélice-14.
3.1.2.3.3 Es udio de RMN del pen apép ido 70c
Figu a 61. Pen apép ido 70c con los esiduos nume ados del 1-5 desde el ex emo N- e minal al C- e minal
(izquie da). Nomencla u a pa a los p o ones u ilizada pa a la asignación (de echa).
En úl imo luga se es udió la es uc u a secunda ia del pen apép ido 70c. Pa a ello en
p ime luga se asigna on las señales de NH, Hα y Hβ, u ilizando una combinación de COSY
TOCSY y ROESY. És as es án ecogidas en la Tabla 7.
esiduos
HN
Hβ
Hα
o os
Bu
—
—
—
1.35
1
6.80
3.46
2.44
1.06, 1.19, 1.32, 1.67, 1.86
2
7.49
3.62
2.41
1.03, 1.08, 1.24, 1.38, 1.62, 1.85
3
6.89
4.19
2.54
1.47 and 1.88 (2xHζ), 3.56 (Hγ), 3.60 (Hδ), 3.76
(Hε), 4.25 (HO-γ), 4.47 (HO-δ), 4.89 (HO-ε)
4
7.61
3.93
2.13
1.09, 1.10, 1.19, 1.30, 1.73, 1.80
5
7.97
3.97
2.50
1.18, 1.21, 1.71, 1.75
-O-CH2-Ph
—
—
—
5.10 y 5.25 (CH2), 7.31-7.44 (Ph)
Tabla 7. Asignaciones del pép ido 70c en DMSO-d6 (T = 298 K). El espec o ue e e enciado a la esonancia del
TMS (δ = 0.00 ppm).
Discusión de esul ados
75
3.2 HETEROOLIGÓMEROS DE α-AMINOÁCIDOS Y ÁCIDOS 2-AMINOCICLOHEXANOCAR-
BOXÍLICOS
3.2.1 Sín esis de los pen apép idos 75a, 75b y 75c
Siguiendo el plan de abajo desc i o en el obje i o 2 de es a esis doc o al, se comenzó la
sín esis de pen apép ido 75a lle ando a cabo un acoplamien o pep ídico en e el hid oclo u o
de la alanina-OMe come cial 72c y el β-aminoácido 21d, de i ado del ácido (–)-shikímico y
sin e izado p e iamen e en el g upo de in es igación como ya se indicó,95 pa a ob ene el
dipép ido 73a con un 96 % de endimien o (Esquema 15). Es e compues o ue ca ac e izado a
pa i de sus p opiedades espec oscópicas y espec omé icas. En su espec o de RMN-1H
encon amos señales a 6.14 y 6.56 ppm, debidas a los p o ones sus dos g upos NH de amida.
Des acan ambién el doble e a 1.37 ppm, debido al g upo CH3 unido al ca bono-α de la
L-alanina-OMe así como el single e a 3.68 ppm pe enecien e al és e de me ilo del ex emo
C- e minal. En su espec o de RMN-13C se iden i ica on las señales a 156.3, 172.4, 173.1 ppm
como las pe enecien es a los es g upos ca bonilo de la molécula. Su espec o de masas de
al a esolución mues a una señal con una elación m/z = 537.2602 (m/z eó ico = 537.2603)
co espondien e al ion [M+Na]+, que con i mó su ó mula molecula como C24H42N2O8Si. En
su espec o de FTIR se obse an las bandas a 1534, 1653 y 1723 cm-1 debidas a sus g upos
ca bonilo y una banda ancha a 3323 cm-1 debida a los g upos NH.
Esquema 15. Sín esis del díme o 73a.
Pa a sin e iza el e áme o 79a se desp o egió el compues o 73a, en su ex emo C-
e minal con LiOH en una mezcla de me anol y agua y ambién en su ex emo N- e minal con
Pd(PPh3)4, en DCM. Es o dio luga al ácido 73b y a la amina 73c, espec i amen e, que se
u iliza on en la siguien e eacción sin pu i icación adicional (Esquema 16). A con inuación, se
lle ó a cabo un acoplamien o pep ídico en e 73b y 73c, u ilizando PyBop/HOB como agen e
ac i an e y DIEA como base. Es o dio luga al e apép ido 74a con un 57 % de endimien o
global ( es pasos). Es e compues o pudo se ca ac e izado a pa i de sus p opiedades
espec oscópicas y espec omé icas en e las que des acan en su espec o de RMN-1H las
señales 6.46, 6.88, 7.35, 7.65 ppm, a ibuidas a sus cua o p o ones NH de amida y un single e
a 3.73 ppm, co espondien e al g upo és e me ílico del ex emo C- e minal. Su espec o de
RMN-13C mues a señales ca ac e ís icas a 156.4 ppm, debida al ca bonilo de la ca bamida y
a 173.0, 173.0, 173.3, 175.2 ppm, debidas a los o os cua o ca bonos ca bonílicos de la
molécula. La ó mula molecula C43H76N4O13Si2 ue con i mada median e su espec o de
masas de al a esolución, que mues a una señal con una elación m/z = 935.4839 (m/z eó ico
= 935.4840) co espondien e al ion [M+Na]+. Su espec o de FTIR mues a señales a 1536,
1650 y 1729 cm-1 co espondien es a los g upos ca bonilo de la molécula y una banda ancha a
3313 cm-1 que se a ibuyó a los g upos NH.

Da id Reza Ramos
76
Esquema 16. Sín esis del e apép ido 74a y desp o ección del ex emo N- e minal
pa a da luga a la amina 74b.
P osiguiendo con nues o plan, se desp o egió el ex emo N- e minal del e apép ido 74a
median e una eacción de hid ogenación ca alí ica, usando Pd(PPh3)4, lo que dio luga al
compues o 74b con el g upo NH2 e minal lib e, pa a ealiza el úl imo acoplamien o
pep ídico, conducen e a nues o pen áme o 75a (Esquema 16), que supuso la inco po ación de
un monóme o de Cbz-N-alanina come cial al ex emo N- e minal lib e de 74b, u ilizando
como agen e ac i an e PyBop/HOB y DIEA como base (Esquema 14). Es o dio luga al
p ime o de nues os pen apép idos obje i o 75a con un 94 % de endimien o, que se
ca ac e izó a pa i de sus p opiedades espec oscópicas y espec omé icas. En su espec o de
RMN-1H mues a cinco señales a 5.61, 7.53, 7.74, 7.89 y 7.98 ppm a ibuidas a los cinco
p o ones de sus g upos NH de amida y u e ano. También mues a un sis ema ABq a 5.06 ppm
(2JCH = 12.3 Hz) y un mul iple e a 7.31 ppm, que in eg a po cinco p o ones, los cuales son
a ibuidos al g upo Cbz de la molécula. En su espec o de RMN-13C des acan las señales
debidas a sus cinco g upos ca bonilo, a 156.4 (C=O, ca bama o), 173.0 (C=O, amida), 173.1
(C=O, amida), 173.3 (C=O, amida) y 175.2 (C=O, és e ). Su espec o de masas de al a
esolución mues a una señal con una elación m/z = 1056.5370 (m/z eó ico = 1056.5367)
co espondien e al ion [M+Na]+, lo cual con i ma la o mula molecula del compues o
(C50H83N5O14Si2). Po úl imo, en su espec o de FTIR se obse a las bandas de sus g upos
ca bonilo a 1536, 1650 y 1727 cm-1 y una banda ancha a 3315 cm-1 debida a sus g upos NH.
Discusión de esul ados
77
Esquema 17. Sín esis de los pen apép idos 75a, 75b y 75c.
Una ez ob enido el p ime o de nues os pen apép idos 75a se desp o egie on
secuencialmen e sus g upos hid oxilo. Pa a ello se hizo eacciona el compues o 75a con
TBAF en THF seco du an e 24 h pa a ob ene el pen apép ido 75b con un endimien o del 26
% (Esquema 17). Se con i mó la es uc u a de es e compues o 75b po la ausencia en su
espec o de RMN-1H de las señales ca ac e ís icas de los me ilos de los g upos TBS, que
apa ecen a 0.05 y 0.87 ppm en el espec o de RMN-1H de su p ecu so , lo que demues a la
ausencia de es e g upo p o ec o . Además, des acan: la señal a 3.78 ppm co espondien e al
g upo és e me ílico de su ex emo C- e minal; un sis ema ABq a 5.05 ppm (2JCH = 12.2 Hz)
que jun o con el mul iple e a 7.33 ppm con o man el g upo p o ec o Cbz de su ex emo
N- e minal y las señales a 5.36, 7.01, 7.10, 7.59 (x2), 8.15 y 8.20 ppm co espondien es a los
cinco p o ones NH de amida y los dos g upos OH lib es de la molécula. Además, en su
espec o de RMN-13C des acan las señales a 156.6 (C=O, ca bama o), 173.8 (C=O, amida),
174.5 (C=O, amida), 174.7 (C=O, amida), 175.8 (C=O, amida) y 176.0 (C=O, és e ) ppm
debidos a los seis g upos ca bonilo de la molécula. Su espec o de masas de al a esolución
mues a una señal con una elación m/z = 828.3638 (m/z eó ico = 828.3638) co espondien e
al ion [M+Na]+, lo que nos pe mi ió con i ma su ó mula molecula C38H55N5O14.
Finalmen e, en su espec o de FTIR se obse an las bandas de lexión de amida a 1546 cm-1,
de ex ensión de és e 1647 cm-1 y de amida 1720 cm-1 y de ex ensión de NH y OH a
3311 cm-1.
Finalmen e, se desp o egie on los g upos ace ónido del compues o 75b. Pa a ello se
disol ió es e compues o en una mezcla TFA/MeOH/H2O (2:1:1) y se agi ó a .a. du an e 28 h.
De es a mane a se ob u o el compues o 75c con un 33 % de endimien o (Esquema 17).
La es uc u a del pen apép ido 75c ambién pudo se con i mada a pa i de sus
p opiedades espec oscópicas y espec omé icas. En su espec o RMN-1H des acan las
señales a 6.48, 7.54, 7.73, 7.93 y 8.12 ppm co espondien es a los p o ones de sus NH de
Da id Reza Ramos
78
amida y la señal a 3.78 ppm co espondien e al g upo és e me ílico de su ex emo C- e minal.
En el espec o de RMN-13C des aca la ausencia de la señal ca ac e ís ica del ca bono
cua e na io del g upo ace ónido, que apa ecen a 108 ppm en el espec o de RMN-13C de su
p ecu so . También des acan las señales en e 127.6-133.9 ppm, debidas a los C-H a omá icos
del g upo Cbz, además de las señales a 156.7 (C=O, ca bama o), 174.3 (2xC=O, amida),
174.9 (2x C=O, amida) y 175.1 (C=O, és e ) ppm debidas a los seis g upos ca bonilo de la
molécula. Su espec o de masas de al a esolución mues a una señal con una elación m/z =
748.3010 [M+Na]+ ( alo eó ico m/z = 748.3012), que con i mó su ó mula molecula
C32H47N5O14. Su espec o de FTIR mues a las señales a 1548, 1654 y 1724 cm-1 debidas a los
g upos ca bonilo de la molécula, además de una banda ancha a 3310 cm-1 que co esponde a
sus g upos NH e hid oxilo.
3.2.2 Es udio es uc u al de los pen apép idos 75a, 75b y 75c
Una ez sin e izados los pen apép idos 75a, 75b y 75c se ealizó un es udio de su
es uc u a secunda ia en disolución, u ilizando pa a ello las écnicas espec oscópicas de
FTIR, CD y RMN.
3.2.2.1 Es udio de In a ojo
Se midie on espec os de ATR-FTIR del díme o 73a, el e áme o 74a y los pen áme os
75a, 75b y 75c. Pa a ello se deposi ó una disolución 1 mM de cada uno de es os compues os
sob e un acceso io de ATR de un espec óme o FTIR. Los máximos de las bandas de
ib ación de g upo amida de los cinco pép idos apa ecen esumidos en la Tabla 10.
Es uc u a
Compues o
Amida A
Amida I
Amida II
73a
3323
1653
1534
74a
3313
1650
1536
75a
3315
1648
1535
75b
3311
1647
1546
75c
3310
1654
1548
Tabla 10. Máximo (cm-1) de las bandas ca ac e ís icas de Amida A, Amida I y Amida II pa a los compues os 73a,
74a, 75a, 75b y 75c.
Discusión de esul ados
79
Se obse a una disminución del núme o de onda de la banda de Amida A en el e áme o
74a (3315 cm-1) y los pen áme os 75a (3315 cm-1), 75b (3311 cm-1) y 75c (3310 cm-1), con
espec o al díme o 73a (3323 cm-1). Pa a la banda de Amida I se e ambién una disminución
del núme o de onda desde el díme o 73a (1653 cm-1) al e áme o 74a (1650 cm-1) y los
pen áme os 75a (1648 cm-1) y 75b (1647 cm-1), con una cla a excepción pa a el pen áme o
con los es hid oxilos lib es 75c (1654 cm-1). Finalmen e, se obse a ambién un inc emen o
en el máximo del núme o de onda de la banda de Amida II desde el díme o 73a (1534 cm-1),
el e áme o 74a (1536 cm-1) y el pen áme o 75a (1535 cm-1) has a los pen áme os 75b
(1546 cm-1) y 75c (1548 cm-1) (Figu a 68).
Figu a 68. 𝜈𝑚𝑎𝑥 del espec o de ATR-FTIR de los pép idos 73a, 74a, 75a, 75b y 75c en la egión de: A. Amida
A, B. Amida I y C. Amida II.
Es os da os son indica i os de un aumen o en el núme o de enlaces de hid ógeno a
medida que aumen a la longi ud de la cadena pep ídica desde el díme o al pen áme o y al
aumen a el núme o de OH lib es en los pen áme os. Lo que sugie e una mayo endencia a
o ma algún ipo de es uc u a secunda ia a medida que aumen a la longi ud de cadena del
pép ido y el núme o de OH lib es.
Es os da os, que mues an un e ec o ba oc ómico pa a las señales de Amida A y Amida I
e hipsoc ómico pa a a señales de Amida II a medida que aumen a el amaño de la cadena
pep ídica, son odos ellos indica i os de la p esencia de enlaces de hid ógeno y po lo an o de
es uc u ación secunda ia de nues os pen áme os, 75a, 75b y 75c.
Da id Reza Ramos
80
3.2.2.2 Es udio de Dic oísmo Ci cula
La siguien e ap oximación pa a de e mina la es uc u a de nues os es pen apép idos
ue ealiza un es udio de Dic oísmo Ci cula , pa a lo cual empezamos es udiando el
pen apép ido 75a con odos sus hid oxilos p o egidos:
Se midió el espec o de CD del pen apép ido 75a en es disol en es pola es: iP OH, MeOH y
MeCN a empe a u a ambien e y a una concen ación de 100 µM (Figu a 69). Tan o en disolución
de MeOH como en MeCN p esen a un máximo posi i o a 200 nm y un homb o en e 210-220 nm.
Po el con a io, en nP OH posee un dic oísmo nulo. Es o sugie e que en MeOH y MeCN el
pen apép ido 75a p esen a la misma es uc u a secunda ia que da luga a un espec o de CD muy
simila al p esen e en la hélice-11/9 del pép ido 72, desc i a po el P o . Choi (Figu a 37,
página 40). Mien as que en nP OH es a es uc u a pa ece desmo ona se.
Figu a 69. Dic oísmo Ci cula del pép ido 75a, en MeOH (neg o), MeCN (na anja) y nP OH ( e de) a una
empe a u a de 20 ºC y a una concen ación 100 µM.
Se con inuó el es udio de CD con el pen apép ido 75b, con dos OH lib es, u ilizando pa a
ello los es disol en es pola es del expe imen o an e io (iP OH, MeOH y MeCN) a empe a u a
ambien e y a una concen ación de 100 µM (Figu a 70). El compo amien o del pép ido es
lige amen e dis in o al de 75a, mos ando en MeOH una banda posi i a a 200 nm y un
homb o en e 210-220 nm, en MeCN una banda posi i a a 201 nm y una nega i a a 230 nm y
en nP OH ningún e ec o Co on signi ica i o. Es os esul ados mues an que el pen apép ido
75b únicamen e p esen a en MeOH un espec o de CD compa ible con la hélice-11/9 de Choi.

Discusión de esul ados
81
Figu a 70. Dic oísmo Ci cula del pép ido 75b, en MeOH (azul), MeCN (na anja) y nP OH ( e de) a una
empe a u a de 20 ºC y a una concen ación 100 µM.
Po úl imo, se es udió el pen apép ido 75c, con odos sus g upos hid oxilo lib es,
u ilizando ambién aho a los es disol en es pola es de los expe imen os an e io es (nP OH,
MeOH y MeCN) a empe a u a ambien e y a una concen ación de 100 µM. És e compues o
además es soluble en agua, po lo que se es udió ambién su CD en es e disol en e (Figu a
71). Se obse a on dos ipos de CD di e en es en unción del disol en e: en MeOH y MeCN
se obse an un e ec o Co on posi i o a 202 nm y un homb o en e 210-220 nm ( ípico de
hélices-11/9) y en nP OH y H2O se obse a un e ec o Co on nega i o a 200 nm y un e ec o
Co on posi i o a 220 nm y 217 nm espec i amen e ( ípico de es uc u as ex endidas
“ andom coil”).
Figu a 71. Dic oísmo Ci cula del pép ido 75c, en MeOH ( ojo), MeCN ( e de), nP OH (na anja) y agua (azul) a
una empe a u a de 20 ºC y a una concen ación 100 µM.
Vis os los esul ados de CD que p esen aba el compues o 75c en disolución me anólica
en la cual pa ece plega se en una es uc u a secunda ia, posiblemen e de hélice-11/9, así como
en disolución acuosa en la que pa ece ene una es uc u a de “ amdom coil”, decidimos lle a
a cabo una alo ación añadiendo agua sob e una disolución de 75c en MeOH. Se obse ó
cla amen e (Figu a 72) la pé dida paula ina de in ensidad de la banda p incipal a 200 nm y de
su homb o a 217 nm al aumen a la p opo ción de agua. Es o es compa ible con una pé dida
Da id Reza Ramos
82
de la es uc u a secunda ia adop ada po 75c en disolución me anólica a medida que añadimos
un compe ido po los enlaces de hid ógeno (el agua), que la deses abiliza.
Figu a 72. Dic oísmo Ci cula del pép ido 75c, en MeOH, MeOH (25 % H2O), MeOH (50 % H2O) y H2O (azul) a una
empe a u a de 20 ºC y a una concen ación 100 µM.
Es os esul ados de CD ponen de mani ies o que los es pen apép idos 75a-c se
es uc u an en MeOH y MeCN en una misma es uc u a secunda ia, ma cada po un CD muy
simila al epo ado po Choi pa a su pen apép ido 72 (Figu a 37, página 40), y que pie den
es a es uc u ación al se disuel os en nP OH o agua.
3.2.2.3 Es udio de RMN
Una ez es udiados los es pen apép idos 75a, 75b y 75c po FTIR y CD, decidimos
es udia po RMN el compues o 75c pa a pode con i ma o desca a nues a hipó esis sob e
su es uc u ación en o ma de hélice-11/9. La elección del pép ido 75c, la basamos en que es
el que p esen a mayo es indicios de es uc u ación de los es sin e izados. Elegimos pa a es e
es udio los dos disol en es en los que pa ece es a más es uc u ado: MeCN-d3 y MeOH-d3.
Pa a ello, se comenzó con un es udio de RMN-1H monodimensional usando MeCN-d3
como disol en e, a una concen ación de 1.5 mM y a empe a u a ambien e. Es e espec o
mues a un único conjun o de señales de amida con una baja dispe sión, indica i o de que el
pép ido es á en una con o mación en la que no exis en di e encias en e sus en o nos
químicos, es deci , en una con o mación ex endida. Al baja la empe a u a obse amos una
mayo dispe sión de los NH, jun o con un desplazamien o a campo mayo , lo que puede
indica la o mación de enlaces de hid ógeno y po an o el plegamien o del pép ido 75c en
una es uc u a secunda ia (Figu a 73).
Discusión de esul ados
83
Figu a 73. RMN-1H monodimensional del pen apép ido 75c en MeCN-d3 a 298 K (a iba) y 238 k (abajo).
El apilamien o de los NH en el espec o monodimensional a empe a u a ambien e hace
in iable el es udio de los coe icien es de empe a u a, po lo que se decidió ealiza
di ec amen e un es udio de los NOEs p esen es en disolución a 238 K.
Figu a 74. Pen apép ido 75c con los esiduos nume ados del 1-5 desde el ex emo N- e minal al C- e minal
(izquie da). Nomencla u a pa a los p o ones u ilizada pa a la asignación (de echa).
Pa a ello, en p ime luga , asignamos las señales de NH, Hα y Hβ (Figu a 74) u ilizando
una combinación de TOCSY, HSQC y ROESY. És as es án ecogidas en la Tabla 11.
Da id Reza Ramos
84
esiduo
HN
Hβ
Hα
Hγ
Hε
Hδ
Hζ1-Hζ2
1
6.51
1.36 (CH3)
4.15
—
—
—
—
2
7.96
4.48
2.92
3.71
3.78
2.40
2.10-1.68
3
8.15
1.32 (CH3)
4.15
—
—
—
—
4
7.56
4.43
2.95
3.62
3.79
2.40
2.00-1.71
5
7.76
1.34 (CH3)
4.44
—
—
—
—
Tabla 11. Asignaciones del pép ido 75c en ace oni ilo-d3 (T = 238 K).
Una ez asignadas las señales de RMN del compues o 75c, se lle ó a cabo un
expe imen o ROESY pa a pode de e mina las señales de NOE p esen es. Lamen ablemen e
en el ROESY solo se obse an picos de c uce co espondien es a in e acciones in a esiduo,
lo cual hizo desca a cualquie ipo de es uc u ación secunda ia de 75c en MeCN
(Figu a 75).
Figu a 75. Supe posición de los espec os ROESY ( ojo/azul, mix 400 ms) y TOCSY (neg o, mix 60 ms) del
pép ido 75c (CD3CN, 600 MHz, 238 K). Expansión de la egión (Hα+Hβ)/HN.
Discusión de esul ados
91
3.3.2 Es udio es uc u al de los hexapép idos 81a, 81b y 81c
Siguiendo con nues o plan de abajo, después de sin e iza los es hexapép idos 81a,
81b y 81c, se p ocedió ealiza un es udio es uc u al, pa a de e mina sus es uc u as
secunda ias.
3.3.2.1 Es udio de In a ojo
Se midie on los espec os de FTIR de los es hexapép idos 81a (CHCl3), 81b (MeCN y
agua) y 81c (agua). Los máximos de las bandas p incipales de ib ación de amida pa a los es
pen apép idos apa ecen ecogidos en la Tabla 13.
Es uc u a
Compues o
Amida A
Amida I
Amida II
81a (CHCl3)
3287
1633
1542
81b (MeCN)
3302
1648
1544
81b (H2O)
3288
1643
1538
81c (H2O)
3343
1657
1555
Tabla 13. Máximo (cm-1) de las bandas ca ac e ís icas de Amida A, Amida I y Amida II pa a los compues os 81a,
81b y 81c.
El espec o IR del pép ido 81a en CHCl3 mues a g andes desplazamien os hacia el ojo
de las bandas Amida A y Amida I, y un desplazamien o hacia el azul de la banda Amida II en

Da id Reza Ramos
92
elación con el pép ido 81c. Es o concue da con la p esencia de ue es enlaces de hid ógeno
in amolecula es en el pép ido 81a y la ausencia de ales enlaces de hid ógeno en el pép ido
81c (Tabla 10 y Figu a 76). El compues o 81b se es udió en ace oni ilo y en agua, pe o el
desplazamien o de ecuencia de sus bandas es menos concluyen e en cuan o a la p esencia de
enlaces de hid ógeno.
Figu a 77. 𝜈𝑚𝑎𝑥 del espec o de FTIR de los pép idos 81a (CHCl3), 81b (MeCN y H2O), y 81c (H2O) en la egión
de: A. Amida A, B. Amida I y C. Amida II.
Discusión de esul ados
93
3.3.2.2 Es udio de Dic oísmo Ci cula
A con inuación, se lle ó a cabo un es udio de Dic oísmo Ci cula de los es hexapép idos
en es disol en es di e en es: MeOH, MeCN y H2O.
En MeOH los es hexapép idos p esen an un espec o de CD muy simila , con dos
bandas nega i as una a 208 y o a a 227 nm pa a 81a y 81c, y una a 213 y o a 226 nm pa a
81b (Figu a 78), lo que pa ece indica que en los es hexapép idos compa en una es uc u a
secunda ia común en es e disol en e.
Figu a 78. Espec o de Dic oísmo Ci cula de los pép idos 81a, 81b y 81c (1 mM, 25 ºC) en me anol.
Los espec os de CD de los compues os 81a y 81b en ace oni ilo (81c es insoluble en
ace oni ilo) mues an una banda posi i a a 190 nm y una banda nega i a más in ensa a 220
nm, que es ca ac e ís ica de pép idos con es uc u a secunda ia de ho quilla (Figu a 79).96
Figu a 79. Espec o de Dic oísmo Ci cula de los pép idos 81a y 81b (1 mM, 25 ºC) en ace oni ilo.
Po úl imo, se ealizó un es udio de 81b y 81c en H2O (81a es insoluble en H2O)
obse ándose que an o 81b como el 81c p esen an espec os de CD muy simila es. El
Da id Reza Ramos
94
hexapép ido 81b, con dos OH lib es, p esen a una banda posi i a a 220 nm y una nega i a a
205 nm a 1 mM, mien as que el hexapép ido 81c, con odos sus OH lib es, p esen a una
banda posi i a a 220 nm y una nega i a a 204 nm a 1 mM (Figu a 80). Ambos espec os
ípicos de pép idos con una es uc u a secunda ia ex endida.
Figu a 80. Espec o de Dic oísmo Ci cula de los pép idos 81b y 81c (1 mM, 25 ºC) en agua.
A la is a de los esul ados ob enidos en el es udio de CD, pa ece cla o que nues os
pép idos se es uc u an en o ma de gi o pep ídico en ace oni ilo, pe o que es a es uc u a
desapa ece en agua.
Pa a pode con i ma es a obse ación lle amos a cabo un es udio de RMN de los es
hexapép idos 81a, 81b y 81c cuyos esul ados mos amos a con inuación.
Discusión de esul ados
95
3.3.2.3 Es udio de RMN de los pép idos 81a, 81b y 81c
En p ime luga , se lle ó a cabo un es udio de RMN-1H monodimensional de los es
hexapép idos 81a en CDCl3, 81b en CD3CN y 81c en DMSO-d6:
Figu a 81. RMN-1H del pép ido 81a, 1 mM en CDCl3 (500 MHz).
Como puede obse a se en la Figu a 81, el hexáme o 81a p esen a un único conjun o de
señales de NH de amida en su espec o RMN-1H en CDCl3, lo cual es un indica i o de la
p esencia de una única es uc u a secunda ia en disolución. Además, la dispe sión de las
señales de amida, jun o con el desplazamien o de es as a campo bajo pa ece indica la
p esencia de enlaces de hid ógeno, lo que concue da con los esul ados ob enidos de los
es udios de FTIR y CD.
Da id Reza Ramos
96
Figu a 82. RMN-1H del pép ido 81b, 1 mM en CD3CN (500 MHz).
En el caso del compues o 81b (Figu a 82), emos en su espec o de RMN-1H mues a una
buena dispe sión de las señales de amida y su desplazamien o a campo bajo, po lo que
p obablemen e enga una es uc u a secunda ia es able en disolución. Lo cual ambién
concue da con los da os de FTIR y CD an e io men e expues os.

Discusión de esul ados
97
Figu a 83. RMN-1H del pép ido 81c, 1 mM en DMSO-d6 (500 MHz).
El caso del hexapép ido 81c (Figu a 83) es di e en e al de 81a y 81b ya que ambién
p esen a un espec o de RMN-1H con un único conjun o de señales, pe o es as apa ecen
solapadas. Es o puede indica que el en o no químico de odos sus NH es muy simila , lo cual
es un cla o signo de la ausencia de es uc u ación en disolución.
Los esul ados de los es udios de FTIR, CD y RMN monodimensional concue dan con
una es uc u a secunda ia en disolución de los hexapép idos 81a y 81b. Mien as que la
desp o ección o al de los g upos hid oxilo pa ece deses abiliza la es uc u a secunda ia de
es os pép idos. De mane a que, pa a pode con i ma es os esul ados y de e mina el ipo de
plegado de es os pép idos se lle ó a cabo un es udio de RMN más exhaus i o, el cual se
desc ibe a con inuación pa a cada uno de los es hexapép idos.
Da id Reza Ramos
98
3.3.2.3.1 Es udio de RMN del hexapép ido 81a
Figu a 84. Hexapép ido 81a con los esiduos nume ados del 1-6 desde el ex emo N- e minal al C- e minal
(izquie da). Nomencla u a pa a los p o ones u ilizada pa a la asignación (de echa).
En p ime luga , se asigna on las señales de NH, Hα y Hβ u ilizando una combinación de
TOCSY, ROESY, HSQC y HMBC, lo que apa ece ecogido en la Tabla 14.
esiduo
HN
Hγ (ω)
Hβ
Hα
o os
-COCH3
—
—
—
—
2.13 (CH3)
1
7.70
—
—
5.28
1.38 (CH3)
2
8.84
—
—
5.05
1.45 (CH3)
3
8.18
3.64/3.16
2.10
2.61/1.75
1.31 (CH3), 1.43 (CH3), 1.66/2.06 (Hζ),
3.98 (Hε), 4.06 (Hγ) 4.26 (Hδ)
4
7.31
4.28/2.76
1.95
2.71
1.39 (CH3), 1.51(CH3), 1.75/2.04 (Hζ),
3.74 (Hε), 3.98 (Hγ) 4.17 (Hδ)
5
8.27
—
—
5.26
1.39 (CH3)
6
8.01
—
—
4.95
1.44 (CH3)
-HN-CH3
7.83
—
—
—
2.81(CH3)
OTBS
—
—
—
—
0–0.12 (Si(CH3)3), 0.89/0.83 (C(CH3)3)
Tabla 14. Asignaciones de las señales del pép ido 81a en CDCl3 (T = 298 K).
Una ez asignadas las señales se ealizó un es udio de coe icien es de empe a u a y de
ROESY pa a de e mina la es uc u a secunda ia de es e pen apép ido 81a.
• Coe icien es de Tempe a u a (T-coe ) del pen apép ido 81a
El es udio del compues o 81a se lle ó a cabo en CDCl3 a c = 1 mM, en un ango de
empe a u as desde 5 a 35 ºC omando una medida cada in e alo de 5 ºC (Figu a 85). Los
da os ob enidos de es os expe imen os jun o con los T-coe de NH de amida apa ecen
ecogidos en la Tabla 15.
Discusión de esul ados
99
Figu a 85. Espec o de RMN-TV del hexapép ido 81a en CDCl3 (500 MHz). Tempe a u as, de abajo hacia a iba,
desde 5 has a 35 ºC en in e alos de 5 ºC.
HN
δmax (35 ºC) / ppm
δmin (5 ºC) / ppm
Rango T / K
T-coe / ppb·K-1
H1
7.67
8.17
30
-16.7
H2
8.81
9.06
30
-8.3
H3
8.15
8.76
30
-20.3
H4
7.29
7.43
30
-4.7
H5
8.25
8.58
30
-11.0
H6
7.99
8.25
30
-8.7
H7
7.80
8.17
30
-12.3
Tabla 15. Coe icien es de empe a u a del compues o 81a.
El único coe icien e de empe a u a ce cano a -4 ppb·K-1 es el del NH4, lo que e idencia
que es á o mando un enlace de hid ógeno. Mien as que el es o de NHs de amida pa ecen
es a expues os al disol en e.
Da id Reza Ramos
100
Pa a pode de e mina con más p ecisión la es uc u a secunda ia se lle ó a cabo un
es udio de NOESY. El espec o de NOESY en CDCl3 mues a con ac os NOE en e
NH2/NH5, NH4/NH5 y Hα6/NH2, ambos compa ibles con una es uc u a de gi o-β (Figu a
86 y Figu a 87).
Figu a 86. Es uc u a de gi o-β del pép ido 81a y sus in e acciones de NOE.
Figu a 87. Ampliación de la egión de NH de amida y Hα del pép ido 81a ( mix = 400 ms, CDCl3, 328 K, 600
MHz). Con ac os NOE: NH2/NH5, NH4/NH5 y NH2/Hα6.
Discusión de esul ados
107
3.4 SÍNTESIS, ESTUDIO DE GELIFICACIÓN Y APLICACIONES DE N-ALQUILAMIDAS
DERIVADAS DEL ÁCIDO 2-AMINOCICLOHEXENOCARBOXÍLICOY DEL ÁCIDO
(–)-SHIKÍMICO
3.4.1 Geles: Aspec os gene ales
Los geles son ma e iales que encon amos en nues a ida dia ia en p oduc os como
lub ican es, adhesi os, jabones, cosmé icos, implan es médicos y explosi os (Figu a 95).97 La
di e sidad y el amplio abanico de aplicaciones de los geles pueden a ibui se a sus
p opiedades ísicas únicas: al igual que los sólidos con encionales, los geles son capaces de
sopo a el peso y man ene su o ma, pe o p esen an un compo amien o simila al de los
luidos bajo ensión y pueden moldea se, imp imi se e inyec a se según sea necesa io. Es as
p opiedades los con ie e en ma e iales muy in e esan es en campos como la Medicina, la
Biología o la Elec ónica.
Figu a 95. Gel de aga pa a el cul i o de bac e ias, capsulas de gel pa a la encapsulación de medicamen os y
gel de aga aga pa a la indus ia alimen a ia.
Un gel es más ácil de econoce que de de ini . Sin emba go, una de inición bas an e
in ui i a de lo que es un gel es la dada po la RAE: “es ado que adop a una ma e ia en
dispe sión coloidal cuando locula o se coagula”. Una de inición cien í ica del mismo esul a
menos in ui i a, debido p incipalmen e a la di e sidad química que da luga a es os sis emas.
La p ime a de inición comple a que aúna el pun o de is a mic oscópico y mac oscópico
ue p opo cionada po Flo y (Nobel de Química en 1974).98 Según Flo y un gel es un sis ema
coloidal que cumple con dos equisi os:
- Posee una es uc u a mic oscópica con inua, con dimensiones mac oscópicas, que sea
pe manen e en la escala de iempo de un expe imen o analí ico.
- P esen a p opiedades de sólido en su compo amien o eológico, a pesa de se un
líquido su componen e mayo i a io.
Una de inición cien í ica ac ual de un gel se ía la siguien e: un es ado de la ma e ia
condensada me aes able,99 en el que coexis e una es uc u a sólida e icula , que se denomina
ase con inua, den o de un líquido que se denomina ase dispe sa. Los geles se compo an
como un sólido elás ico a alo es pequeños de ensión mecánica y se ans o man en líquidos
iscosos po encima de es a.
Vale la pena señala que la de inición de un gel no equie e que un ma e ial se iden i ique
comúnmen e como al. De hecho, es a amilia de ma e iales aba ca incluso sis emas

Da id Reza Ramos
108
biológicos complejos que ca ecen de la apa iencia a que ípica de un gel, como ci oesquele os,
coágulos de sang e, colonias mic obianas y ejidos celula es in lamados.100
En los geles sólo es necesa ia una pequeña can idad de la ed sólida pa a geli ica un
olumen ela i amen e g ande de disol en e ( ípicamen e, <1% w / ol). El disol en e, aunque
iene mo ilidad a ni el molecula , no es capaz de mo e se a ni el mac oscópico, ya que es á
a apado en los huecos de la ed del geli ican e median e una combinación de ue zas de
capila idad e in e acciones con la p opia ed.
Los geles pueden clasi ica se a endiendo a su cons i ución, al ipo de in e acción que da
luga a la ed idimensional o al medio en el que se han o mado (Figu a 96).101 Según la
na u aleza de las in e acciones que dan luga al gel podemos clasi ica los en:
- Geles polimé icos: Como su nomb e indica es án cons i uidos po políme os
(na u ales o sin é icos) con pesos molecula es en e 3.000 y 50.000 Dal on. Es os
políme os es án o mados po una ed de enlaces co alen es, lo que hace que el
p oceso de geli icación no sea e e sible, es deci , no pueden edisol e se.
- Geles molecula es: Es án o mados po moléculas o gánicas o ino gánicas disc e as y
de bajo peso molecula , en e 200 y 400 Dal on. Las ue zas de enlace que man ienen
la es uc u a idimensional del gel son de ipo débil (enlaces de hid ógeno, ue zas de
Van de Waals, in e acciones ipo π-π, in e acciones sol o óbicas, enlaces de
coo dinación con me ales, e c…). La na u aleza débil de es as in e acciones hace que
el p oceso de geli icación sea e e sible. Pueden edisol e se.
Figu a 96. Diag ama de á bol con las di e en es clasi icaciones de los geles.
También pueden clasi ica se a endiendo a su ase dispe sa en hid ogeles, en los que és a
es agua (o mezclas de agua y o o disol en e en las que más del 50 % es agua) y o ganogeles,
en los que és a es un disol en e o gánico. Todos ellos se ans o man en xe ogeles cuando se
les ex ae la ase dispe sa.
A pa i de aho a nos e e i emos solo a los geles molecula es po se es os el obje o de
es udio de es e apa ado de la esis doc o al.
Los agen es geli ican es de bajo peso molecula (LMWG, po sus siglas en inglés) son
moléculas pequeñas capaces de au o-ensambla se en es uc u as unidimensionales que se
ag egan y en ec uzan pa a da luga a edes idimensionales capaces de inmo iliza el
Discusión de esul ados
109
disol en e a a és de ue zas de capila idad y de ensión supe icial, p o ocando con ello la
o mación del gel.102–106
Las p opiedades del gel son con oladas po la anchu a de las ib as, su dis ibución
espacial y el núme o de en ec uzamien os. Es os geli ican es ienen una so p enden e
capacidad de geli icación que puede llega a alo es an bajos de concen ación de agen e
geli ican es como 0.1 w %.
Los LMWG o ecen a ias en ajas en e a los geles polimé icos, debido a su
e e sibilidad y su mayo biocompa ibilidad. Po ejemplo, en aplicaciones biológicas sigue
siendo un desa ío encon a geles polimé icos biodeg adables. Muchos geles molecula es
pueden es a o mados po moléculas biocompa ibles, lo que los hacen ácilmen e p ocesables
po el o ganismo. Mien as que la na u aleza e e sible de sus enlaces los con ie e en
po enciales ma e iales uncionales,107 capaces de esponde e e siblemen e a es ímulos
ex e nos ales como la empe a u a, la luz, cambios de pH, a ul asonidos, e c.
Además de las aplicaciones indus iales,108 se han desc i o nume osos a ances y usos
pa a la u ilización de geles molecula es: Como ehículos en el anspo e y dis ibución de
á macos,109,110 como he amien a en la descon aminación de aguas (con aminadas con
hid oca bu os, in es u o os ma e iales noci os),111 como moldes pa a la ab icación de
ma e iales po osos,112 pa a el diseño de disposi i os elec ónicos,75 pa a el cul i o celula 113 y
un la go e cé e a (Figu a 97).
Figu a 97. Esquema con las di e en es aplicaciones de los geles molecula es.
Da id Reza Ramos
110
Como ejemplo no able en el campo de la Medicina se han desa ollado compues os no
geli ican es que al eacciona con encimas libe an un po en e agen e hid ogelan e.114 Es e es el
caso del compues o 83, que al eacciona con la enzima β-lac amasa, p esen e en las bac e ias
esis en es a la ce alospo ina, gene a un gel que engloba la bac e ia y pe mi e isualiza la
(Esquema 23). Además, es e compues o es biocompa ible y puede u iliza se di ec amen e
sob e la piel y o os ejidos p esen es en el o ganismo humano sin causa daños.
Esquema 23. Sonda pa a la de ección de ce alospo ina basada en la molécula 83 que se ans o ma en el
geli ican e 84 po acción de la β-lac amasa.
Las p opiedades de los geles molecula es (ma e iales sencillos, ácilmen e modulables,
con al a compa ibilidad con disol en es de di e en es pola idades y muy po osos) los
con ie e en sis emas con un al o po encial pa a esol e algunos p oblemas
medioambien ales elacionados con e idos de compues os noci os al agua.111 Se han
desc i o geli ican es molecula es capaces de pu i ica aguas con aminadas con in es,115
nanopa ículas me álicas,116 me ales de ansición117 o incluso neu o oxinas118. Una de las
aplicaciones de emediación ambien al más es udiadas es la capacidad de algunos geli ican es
de geli ica selec i amen e mezclas de acei e-agua, po que los acei es y p incipalmen e el
pe óleo son un p oblema de con aminación del agua ecu en e.
Discusión de esul ados
111
Figu a 98. Es uc u a química de los o ganogelan es 86 y 87. P oceso de geli icación selec i a de acei e en una
mezcla acei e-agua y ecupe ación del acei e po des ilación.
Como ejemplo de ello podemos des aca el elegan e abajo del p o eso John, donde
demos ó que los geli ican es molecula es basados en los monosacá idos 86 y 87 son capaces
de geli ica selec i amen e gasóleo, acei e mine al, acei e de silicona, acciones de pe óleo
c udo (alcanos con n > 9 á omos de ca bono) e hid oca bu os mix os (a omá icos y ali á icos)
mezclados con agua y así pode sepa a los de és a (Figu a 98).119 El p oceso se basa en añadi
una solución del agen e geli ican e en e anol a una mezcla acei e/agua (1:1). El geli ican e
geli ica selec i amen e el acei e dejando el agua líquida, lo cual pe mi e sepa a el acei e del
agua. La des ilación pos e io del gel pe mi e ecupe a es e acei e y eu iliza el agen e
geli ican e.
La geli icación de c is ales líquidos (LC po sus siglas en inglés) po medio de LMOG es
o a de las aplicaciones de es os ma e iales de g an in e és ecnológico, debido a las
p opiedades únicas y a o ables que los acompañan. Es deci , un al o o den molecula y un
es ado dinámico que puede se in luenciado po campos eléc icos o magné icos. Un ejemplo
de ello es el abajo publicado po el g upo del p o eso Smi h que ha desa ollado ilms
compues os po un LC nemá ico come cial (LC-7) geli icado po el o ganogelan e de i ado
del so bi ol 88. Demos ando que las células elec o-óp icamen e ac i as o madas po es e gel
ísico de LC son conmu ables en e un es ado anspa en e y uno opaco median e la aplicación
de campos eléc icos de co ien e al e na (AC) (Figu a 99).
Da id Reza Ramos
112
Figu a 99.Es uc u a química del DBS 88. Esquema de la conmu ación en e un es ado opaco y un es ado
anspa en e en un gel de DBS de un c is al líquido nemá ico.
3.4.1.1 P oceso de ensamblado de los geles molecula es
Como hemos desc i o an e io men e, en los geles molecula es, a di e encia de los geles
polimé icos, la es uc u a idimensional del gel no es á sopo ada po enlaces co alen es, sino
po enlaces débiles e e sibles, po lo que el p oceso de ensamblado es de g an impo ancia
pa a las p opiedades inales de es os ma e iales.
Figu a 100. Mecanismo de o mación de un gel molecula .
El mecanismo de o mación de un gel molecula anscu e median e un p oceso de
ensamblado je a quizado de sus moléculas indi iduales,120,121 a a és de a ias escalas de
magni ud. Es e p oceso cons a de los siguien es pasos (Figu a 100):
1. El p ime o de los p ocesos iene luga a escala molecula . A es a escala las moléculas
se au oensamblan a a és de múl iples in e acciones no co alen es (enlaces de
hid ógeno, ue zas de Van de Waals, apilamien os π-π, e c…), pa a da luga a
políme os sup amolecula es denominados ib illas.
2. El siguien e paso ocu e a escala nanomé ica. En es a escala las ib illas ienden a
asocia se en haces denominados ib as, aunque ambién es posible la o mación de
o os ag egados de di e en e mo ología (micelas, esículas, i abuzones, discos,
úbulos o láminas) (Figu a 101).

Discusión de esul ados
113
3. Finalmen e, las ib as se en ec uzan e in e accionan en e sí pa a o ma una ed
sólida au osopo ada, que aba ca oda la mues a. Es a ed es la que sos iene el gel,
impidiendo el lujo de disol en e a ni el mac oscópico (aunque no a ni el molecula ).
Figu a 101. Tipos de es uc u as secunda ias de un gel molecula .
Algunos au o es ambién de inen el p oceso de geli icación como una c is alización
us ada.122 Tan o la geli icación como la c is alización se basan en el au oensamblado de las
moléculas en una disolución homogénea al se calen ada y luego en iada. La di e encia es
que du an e la c is alización las moléculas se empaque an en las es di ecciones del espacio
de o ma iso ópica. Mien as que en la geli icación una de las es dimensiones es á más
a o ecida que las o as dos, dando luga a un c ecimien o aniso ópico que p o oca la
o mación de es uc u as ib ila es con capacidad de o ma una ed que a ape el disol en e
(Figu a 102).
Figu a 102. Compa a i a en e el p oceso de c is alización y de geli icación.
Sin emba go, no es á nada cla o que exis a un ínculo en e el p oceso de c is alización y
geli icación. De hecho, aunque a ios au o es asumen que es e ínculo exis e, hay una se ie
de ejemplos que mues an que el empaque amien o es di e en e en el gel y en los c is ales,
incluso si c ecen en el mismo disol en e.123–125 Un ejemplo especí ico es el dado po el P o .
Adams, en el que mues a que los da os de di acción de Rayos X de ib as de un gel no
coinciden con los da os de la es uc u a c is alina del mismo compues o, cuyos c is ales
c ecie on en el p opio gel.126
Da id Reza Ramos
114
Una ca ac e ís ica muy impo an e de los agen es geli ican es es la can idad mínima
eque ida pa a o ma un gel en un disol en e dado. A es a can idad mínima se le denomina
concen ación mínima de geli icación (cmg).
Figu a 103. Diag ama de ases de un gel molecula .
Como puede obse a se en el diag ama de ases de la Figu a 103, la o mación de las
ib as de un gel depende de la empe a u a y la concen ación. A al as concen aciones el
equilib io del p oceso de geli icación es á decan ado hacia el p oduc o de au oensamblado.
Po o o lado, las al as empe a u as gene almen e hacen más des a o able el p oceso de
ensamblado, ya que la en opía se uel e dominan e, a o eciendo es ados deso denados y la
solubilización del agen e geli ican e. La empe a u a a la cual un gel pie de su in eg idad se
denomina empe a u a de ansición gel-sol (Tgel), es a depende de la na u aleza y
concen ación del agen e geli ican e, así como del disol en e usado.
3.4.1.2 Diseño de nue os agen es geli ican es
Has a la echa se han empleado nume osas es uc u as di e en es como geli ican es
molecula es, odas ellas ienen la ca ac e ís ica común de que su au oensamblado da luga a
es uc u as ib osas y és as se p oducen po in e acciones no co alen es de ipo Van de
Waals, enlaces de hid ógeno, in e acciones dipola es, in e acciones ipo-π y/o in e acciones de
Coulomb.101 Los e ec os sol o óbicos ambién juegan un papel impo an e en el p oceso de
geli icación. Es os e ec os se p oducen cuando la molécula p esen a g upos uncionales
al amen e insolubles en el disol en e que a a se geli icado.
Un amplio g upo de agen es geli ican es son moléculas an i ílicas. De hecho, uno de los
ipos de geli ican es sup amolecula es más an iguos que se conocen son los jabones me álicos,
como la sal de li io del ácido 3-hid oxi es eá ico 89 (Figu a 104).127,128 Es a sal se ag ega a
a és de ue zas de Van de Waals de la cadena ali á ica, in e acciones iónicas de los me ales
y enlaces de hid ógeno en e los g upos hid oxilo. O o ipo de agen e geli ican e muy usado
en la indus ia son los su ac an es ca iónicos como la sal de amonio 90. El p oceso de
ag egación en es e segundo caso es á p incipalmen e omen ado po ue zas de Coulomb,
Discusión de esul ados
115
aunque ambién se p oduce un impo an e e ec o sol o óbico, debidos ambos a la baja
solubilidad del ion de amonio cua e na io en a ios disol en es.129
Figu a 104. Es uc u a química de los geli ican es molecula es 89, 90 y 91.
Un úl imo ejemplo de geli ican e an i ílico es la molécula 91, cuyo gel se es abiliza po la
o mación de in e acciones π-π en e los g upos an aceno de moléculas adyacen es, así como
po la o mación de in e acciones de Van de Waals en e las cadenas ali á icas.
O o aspec o impo an e a ene en cuen a pa a el diseño de LMWG e icien es es la
igidez de la es uc u a. Inclui pa es ígidas en la es uc u a de un agen e geli ican e puede
ayuda a es abiliza el apilamien o de es as moléculas, ya que se educen las pe didas
en ópicas en el p oceso de ag egación, y po an o se a o ece la o mación del gel. Es po
ello po lo que muchos es e oides ac úan como buenos agen es geli ican es. Po ejemplo, el
coles e ol 92 es un buen geli ican e de un amplio núme o de disol en es (Figu a 105).130,131
O o ejemplo, en el que la es icción de la libe ad con o macional puede ayuda al p oceso
de geli icación es el del dibencilidén-D-so bi ol (DBS, 88). Es e es un de i ado de
ca bohid a o ampliamen e u ilizado en es udios de geli icación, ya que cons i uye un agen e
geli ican e muy e icien e de agua. Una de las ue zas p incipales que igen la ag egación de
es e azúca es su es uc u a ígida ipo ma iposa, que a o ece el apilamien o de los g upos
a omá icos y la es abilización de sus ag egados po in e acciones π-π.108
Figu a 105. Es uc u a química de los geli ican es molecula es 92 y 88.
Finalmen e, una de las in e acciones más impo an es pa a es abiliza geles molecula es
es la o mación de enlaces de hid ógeno, que es la ue za que ige el au oensamblado de la
mayo ía de los agen es geli ican es. Un ejemplo lo podemos encon a en el pép ido 94, que se
apila po la o mación de enlaces de hid ógeno en e sus g upos amida (Figu a 106).132 O o
ejemplo es el po en e agen e geli ican e dibenzoilcis eina 95, que es capaz de geli ica agua
po debajo de 0.1 w % lo que la con ie e en un supe -geli ican e de agua (Figu a 106).133 En
es e segundo caso las ue zas induc o as de la geli icación son la o mación de enlaces de
Da id Reza Ramos
116
hid ógeno en e sus g upos ácido ca boxílico, pe o ambién un ue e e ec o hid o óbico de los
g upos bencilo, así como el apilamien o de és os po in e acciones π-π.
Figu a 106. Es uc u a química de los geli ican es molecula es 94 y 95.
Como se pude e hay una g an di e sidad de es uc u as molecula es capaces de o ma
geles molecula es en una g an a iedad de disol en es. Se ha comp obado que pa a que una
es uc u a enga buenas p opiedades como geli ican e molecula , necesi a se capaz de
es ablece múl iples in e acciones no co alen es, que han de se complemen a ias. Es o lle a
que algunos g upos uncionales suelen es a p esen es en es e ipo de moléculas, en e los que
des acan:
1. Amidas (RCONHR') y u eas (RNHCONHR'), que pueden o ma in e acciones de
enlace de hid ógeno au ocomplemen a ias (C=O···H–N).
2. Ca bohid a os, que con ienen múl iples g upos O–H capaces de uni se median e
enlaces de hid ógeno.
3. Es e oides y sales bilia es, que ienen supe icies ígidas e hid ó obas.
4. Bases nucleó idas, que pueden o ma enlaces de hid ógeno e in e acciones de
apilamien o π-π.
5. Alcanos de cadena la ga, que pueden gene a ue zas de Van de Waals signi ica i as
e in e acciones sol o óbicas.
A pesa de odo lo expues o, el diseño de nue os LMWG sigue siendo un desa ío, ya que
se ha demos ado que incluso pequeños cambios es uc u ales en una molécula pueden lle a
a un compo amien o de geli icación o almen e di e en e.
Impulsados po las nume osas aplicaciones po enciales de los geles sup amolecula es se
han desa ollado di e en es en oques a lo la go de los años pa a el diseño de nue os LMWG
con p opiedades mejo adas o uncionalidades añadidas como el econocimien o y la
capacidad de espues a.
Los p ime os es udios sob e geli ican es molecula es se basa on en lo que pod ía llama se
un en oque de “diseño basado en las p opiedades”. És e consis ía en ealiza
modi icaciones sis emá icas en la es uc u a de un geli ican e molecula pa a así pode
iden i ica las ca ac e ís icas es uc u ales que con ibuyen al p oceso de geli icación. De es a
mane a ue posible desa olla nue os geli ican es con p opiedades o unciones
comple amen e nue as.
Un ejemplo excelen e de es e mé odo de diseño de nue os geli ican es molecula es es el
elegan e es udio de elación es uc u a-p opiedades del an anil bu i a o de coles e ol o CAB
(96), ealizado po el p o eso Weiss (Figu a 107).130 En es e es udio se ealiza on
Discusión de esul ados
123
ealiza es udios de geli icación en un conjun o de ece disol en es de dis in a cons an e
dieléc ica (hexano, olueno, é e e ílico, DCM, CHCl3, THF, iP OH, AcOE , dioxano,
ace ona, E OH, MeCN y MeOH).
La concen ación mínima de geli icación (cmg en mg/mL) en cada disol en e se
de e minó median e el mé odo del es de in e sión. El p ocedimien o ípico consis e en la
adición de 10 mg de compues o y 0.2 mL de disol en e (50 mg/mL) a un ial de 1.5 mL con
apa. La mezcla se calien a en una placa has a disol e el compues o. A con inuación, se deja
en ia en un baño de hielo/agua du an e un pe iodo de iempo a iable que a desde los
pocos segundos has a a ios minu os. El compues o se conside a un gel si no se obse a
ningún lujo de disol en e as man ene el ial in e ido du an e al menos 30 segundos.
Si se o ma el gel, se añaden pequeños inc emen os de 0.05 mL de disol en e y se epi e
el ciclo has a obse a un lujo de disol en e en la p ueba de in e sión, ano ando en onces esa
concen ación como la cmg.
Los esul ados ob enidos en el es de geli icación pa a los compues os Gc8 y Gc16 en
los ece disol en es an es mencionados apa ecen ecogidos en la Tabla 19.
Disol en e
Gc8
Gc16
Hexano
17
15
Tolueno
25
—
É e
17
—
DCM
—
25
CHCl3
—
—
THF
—
50
iP OH
—
50
AcOE
—
5
Dioxano
50
—
Ace ona
25
25
E OH
50
50
MeCN
10
0.7
MeOH
—
12.5
Tabla 19. Valo es de cmg (mg/mL) de las N-alquilamidas Gc8 y Gc16 en ece disol en es de dis in a
pola idad.
Se conside a que una molécula es buen agen e geli ican e de un de e minado disol en e si
su cmg es igual o in e io a 20 mg/mL, muy buen agen e geli ican e si su cmg es igual o
in e io a 10 mg/mL y un “supe -geli ican e” si su cmg es igual o in e io a 1 mg/mL.
En la Figu a 113 es án ep esen adas en o ma de g á ico de ba as las cmg de los dos
compues os Gc8 y Gc16 en los ece disol en es mencionados. Gc8 es un buen agen e
geli ican e de es de los ece disol en es u ilizados, mien as que Gc16 es un es buen agen e
geli ican e de cua o de los ece disol en es. De es os esul ados de geli icación, que

Da id Reza Ramos
124
podemos conside a mode ados, cabe des aca sin emba go que Gc16 es un supe -geli ican e
de MeCN (cmg = 0.7 mg/mL).
cmg (m g/m L)
hexano
oluen o
é e
D C M
C H C l 3
TH F
iP O H
A c O E
dio xano
ace ona
E O H
M eC N
M eO H
0
10
20
30
40
50
cmg (m g/m L)
hexano
oluen o
é e
D C M
C H C l 3
TH F
iP O H
A c O E
dio xano
ace ona
E O H
M eC N
M eO H
0
10
20
30
40
50
Figu a 113. Valo es de cmg en los 13 disol en es es udiados pa a los geli ican es Gc8 y Gc16, en o ma o de
g á ico de ba as.
Pa a el caso de es os dos compues os obse amos que la longi ud de la cadena alquílica
es de e minan e en su capacidad geli ican e. Siendo el compues o de cadena de 16 á omos de
ca bono (Gc16) lige amen e mejo geli ican e en disol en es pola es compa ado con el
compues o de 8 á omos de ca bono (Gc8).
Tan o Gc16, como Gc8 son geli ican es mode ados de los disol en es es udiados, como
e a de espe a pa a un de i ado ciclohexánico con una disposición ela i a 1,2-cis de sus
sus i uyen es.139,140 Po lo que nos p opusimos modi ica la o a de las a iables obje i o, la
es e eoquímica de los sus i uyen es del anillo ciclohexánico, sin e izando los de i ados
1,2- ans. És os debe ían aumen a la capacidad geli ican e de sus N-alquilamidas y así
co obo a que exis e una g an in luencia de la es e eoquímica ela i a de es e ipo de
ciclohexanos 1,2-sus i uidos en su capacidad geli ican e.
Discusión de esul ados
125
3.4.2.2 Sín esis y es udio de geli icación de la N-bu ilamida 127, la N-oc ilamida
(1R,2R)-128 y la N-hexadecilamida (1R,2R)-129 del ácido (1R,2R)-2-
aminociclohexano-1-ca boxílico ((1R,2R)-40b)
La sín esis de los de i ados de N-alquilamidas con con igu ación ans (127-129) se lle ó
a cabo u ilizando un p ocedimien o simila al del caso p e io. Pa iendo del ácido (1R, 2R)-2-
(( e c-bu oxica bonil)amino)ciclohexanoca boxílico ((1R,2R)-40b), p o egido como Boc en
su ex emo N- e minal y haciéndolo eacciona con la n-bu ilamina, la n-oc ilamina y la
n-hexadecilamina come ciales, u ilizando PyBop como agen e acoplan e y DIEA como base
(Esquema 25). Es o condujo a las N-alquilamidas espe adas 127, (1R,2R)-128 y (1R,2R)-129
con endimien os del 90 %, 93 % y 86 %, espec i amen e.
Esquema 25. Sín esis de la N-bu ilamida 127, la N-oc ilamida (1R,2R)-128 y la N-hexadecilamida (1R,2R)-129.
Las amidas así sin e izadas se ca ac e iza on a pa i de sus p opiedades espec oscópicas
y espec omé icas. Así, pa a el compues o 127 des aca en su espec o de RMN-1H un iple e
a 0.91 ppm co espondien e a CH3 e minal de la cadena alquílica, un single e a 1.45 ppm
co espondien e al g upo p o ec o Boc de su ex emo N- e minal y las señales a 6.02 y 6.90
ppm debidas a los dos NH de amida de la molécula. En su espec o de RMN-13C des aca la
señal a 13.67 ppm co espondien e al me ilo e minal de la cadena alquílica, la señal a 28.35
ppm co espondien e a los es me ilos del g upo p o ec o Boc y las señales a 155.48 y
172.16 ppm co espondien es a sus dos g upos C=O. Además, su espec o de masas de al a
esolución mues a una señal con una elación m/z = 299.2258 (m/z eó ico = 299.2256)
co espondien e al ion [M+H]+. En su espec o de IR des acan las señales a 1565, 1650 y 1689
cm-1 co espondien es a sus dos g upos ca bonilo y una señal ancha a 3243 cm-1,
co espondien e a sus dos g upos NH.
Pa a el compues o (1R,2R)-128 des aca en su espec o de RMN-1H la señal a 0.87 ppm
co espondien e al CH3 de la cadena alquílica, la señal a 1.58 ppm co espondien e al g upo
p o ec o Boc y las señales 4.63 y 6.14 ppm, co espondien es a sus g upos NH de amida y de
u e ano. En su espec o de RMN-13C des aca la señal a 14.21 ppm co espondien e al CH3
e minal de la cadena alquílica, la señal a 28.48 ppm co espondien e a los es g upos me ilo
del g upo p o ec o Boc y las señales a 156.04 y 174.53 ppm co espondien es a sus dos
g upos C=O. Además, en su espec o de masas de al a esolución mues a una señal con una
elación m/z = 355.2955 (m/z eó ico = 355.2956) co espondien e al ion [M+H]+. En su
espec o de IR des acan las señales a 1534, 1647 y 1683 cm-1 co espondien es a sus dos
g upos ca bonilo y una señal ancha a 3331 cm-1, co espondien e a sus dos g upos NH.
De o ma simila a los dos casos an e io es, pa a el compues o (1R,2R)-129 podemos
des aca en su espec o de RMN-1H la señal a 0.89 ppm co espondien e al CH3 de la cadena
alquílica, la señal a 1.46 ppm co espondien e al g upo p o ec o Boc y las señales a 6.02 y
6.91 ppm co espondien es a los g upos NH de amida y de u e ano. En su espec o de
RMN-13C des aca la señal a 14.21 ppm co espondien e al CH3 e minal de la cadena alquílica
Da id Reza Ramos
126
y la señal a 80.49 ppm co espondien e al ca bono cua e na io del g upo p o ec o Boc.
Además, en su espec o de masas de al a esolución mues a una señal con una elación m/z =
467.4207 (m/z eó ico = 467.4207) co espondien e al ion [M+H]+. En su espec o de IR
des acan las señales a 1540, 1645 y 1684 cm-1 co espondien es a sus dos g upos ca bonilo y
una señal ancha a 3333 cm-1, co espondien e a sus dos g upos NH.
A con inuación, se lle ó a cabo el es udio de geli icación de las es N-alquilamidas
sin e izadas 127, (1R,2R)-128 y (1R,2R)-129 que, de o ma simila al caso an e io , a pa i de
aho a los llama emos G 4, G 8 y G 16, pa a acili a la desc ipción de sus p opiedades. Se
u ilizó el mé odo del es de in e sión, desc i o en la página 122, en los mismos ece
disol en es, cuyos esul ados pa ecen ecogidos en la Tabla 20 po o den c ecien e de
pola idad.
Disol en e
G 4
G 8
G 16
Hexano
—
0.5
1
Tolueno
—
—
50
É e
—
10
20
DCM
—
51
35
CHCl3
—
—
—
THF
—
—
50
iP OH
—
50
13
AcOE
—
16
10
Dioxano
—
25
17
Ace ona
—
20
3
E OH
—
50
5
MeCN
—
10
2
MeOH
—
—
12
Tabla 20. Valo es de cmg (mg/mL) de las N-alquilamidas G 4, G 8 y G 16 en 13 disol en es de dis in a
pola idad.
Como puede obse a se en la Tabla 20, la N-alquilamida con cadena de cua o á omos de
ca bono G 4 es incapaz de geli ica ninguno de los disol en es u ilizados en el es de
geli icación, segu amen e debido a la baja an i ilia que le con ie e al compues o una cadena
alquílica an co a.
El compues o G 8 es buen agen e geli ican e de cinco de los ece disol en es u ilizados
pa a el es de geli icación. Des aca como un buen geli ican e de é e (10 mg/mL) y MeCN
(10 mg/mL), y de o ma muy especial como un supe -geli ican e1 de hexano (0.5 mg/mL).
Mejo es esul ados se ob u ie on pa a el compues o G 16 que esul ó se buen agen e
o ganogelan e de nue e de los ece disol en es u ilizados. Des aca como un muy buen agen e
geli ican e de disol en es pola es, como ace ona (3 mg/mL), E OH (5 mg/mL), MeCN
(2 mg/mL) y MeOH (12 mg/mL). Además, sigue siendo es un supe -geli ican e de hexano
(1 mg/mL), con una cmg supe io a G 8.
1 Se conside an supe -geli ican e de un disol en e si es capaz de geli ica ese disol en e a 𝑐𝑚𝑔 ≤ 1 𝑚𝑔/𝑚𝐿.
Discusión de esul ados
127
De los esul ados ob enidos es pa icula men e in e esan e que an o G 8 como G 16 son
supe -geli ican es de hexano con cmg de 0.5 y de 1 mg/mL espec i amen e. El esul ado es
espec acula en el caso de G 8, con los alo es de geli icación de hexano más bajos
epo ados has a la echa. Es e esul ado con ie e a es os dos agen e geli ican es en
candida os ideales pa a es udia su aplicación en la ecupe ación de e idos de acei es
indus iales y/o pe óleo.
Todos los geles o mados po G 8 y G 16 esul a on se e e sibles. Pa a comp oba la
e e sibilidad de es os geles a concen aciones ≥ cmg se calen a on has a lle a los a la
empe a u a de ebullición del disol en e y se ol ie on a deja en ia a empe a u a ambien e.
Obse amos que al ealiza es e ciclo siemp e se ob iene de nue o el gel en odos los
disol en es p obados. Es os ciclos de calen amien o y en iamien o se epi ie on de mane a
consecu i a al menos es eces sin que cambie el esul ado. Es o demues a que los geles de
los compues os G 8 y G 16 son e mo e e sibles en odos los disol en es que son capaces de
geli ica . Además, los geles G 8 y G 16 en hexano ue on es ables du an e un pe iodo de al
menos un año.
cmg (m g/m L )
hexano
oluen o
é e
D C M
C H C l 3
TH F
iP O H
A c O E
dio xano
ace ona
E O H
M eC N
M eO H
0
10
20
30
40
50
cmg (m g/m L )
hexa no
oluen o
é e
D C M
C H C l 3
TH F
iP O H
A c O E
dio xano
ace ona
E O H
M eC N
M eO H
0
10
20
30
40
50
Figu a 114. Valo es de cmg en los 13 disol en es es udiados pa a los geli ican es G 8 y G 16, en o ma o de
g á ico de ba as.
En la Figu a 114 se pueden obse a los esul ados de geli icación de G 8 y G 16 de la
Tabla 20 en o ma de g á ico de ba as pa a una mejo isualización de los esul ados. Vemos
que la longi ud de cadena es ambién en es e caso un ac o de e minan e de la capacidad
geli ican e de es os compues os. El compues o de cadena de dieciséis geli ica un mayo
núme o de disol en es y con cmg meno es que el de cadena de ocho. La di e encia en las cmg
de G 8 y G 16 es especialmen e ele an e pa a los disol en es más pola es. En G 16 se e
una cla a endencia de disminución de la cmg a medida que aumen a la pola idad de los
disol en es, mien as que pa a G 8 no hay una endencia cla a, siendo capaz de geli ica solo
alguno de los disol en es pola es.
Da id Reza Ramos
128
Es o indica que la es abilización de los ag egados sup amolecula es median e ue zas de
Van de Waals es más impo an e en disol en es pola es que en apola es, como es lógico, ya
que es os úl imos debili an los enlaces e hid ógeno. Mien as que en disol en es apola es no
emos un cambio signi ica i o en la capacidad geli ican e al a ia la longi ud de cadena. De
hecho, se ob ienen meno es cmg pa a G 8 que pa a G 16 en disol en es apola es.
3.4.2.3 Sín esis y es udio de geli icación de los acema os de la N-oc ilamida ac-128 y la
N-hexadecilamida ac-129 del ácido ans-2-(( e c-
bu oxica bonil)amino)ciclohexano-1-ca boxílico ((+/-)- ans-ACHC) ( ac-40b)
Debido a los buenos esul ados ob enidos en los es de geli icación de es os compues os,
pa icula men e en hexano, decidimos sin e iza y es udia ambién la capacidad de
geli icación del acema o de la amida (1R,2R)-128 y su enan ióme o (1S,2S)-128 (que
llama emos ac-128) y po el acema o de la amida (1R,2R)-129 y su enan ióme o
(1S,2S)-129 (que llama emos ac-129).
La azón es que si es as mezclas acémicas ac-128 y ac-129 p esen an ambién las
buenas p opiedades de geli icación de sus componen es enan iomé icamen e pu os
((1R,2R)-128 y (1R,2R)-129), se ían mejo es candida os pa a la búsqueda de una aplicación
indus ial, al esul a más asequibles sin é icamen e y po lo an o económicamen e.
Pa a la sín esis de es as N-alquilamidas acémicas ac-128 y ac-129 nos plan eamos en
p ime luga busca un mé odo de sín esis sencillo, que nos pe mi a sin e iza de o ma
económica, a escala de mul ig ano, su p ecu so , el ácido ans-2-(( e c-bu oxica bonil)ami-
no)ciclohexanoca boxílico ( ac-40b). Se op ó po pa i del anhíd ido hexahid o álico 130
come cial (Esquema 26).
Esquema 26. Mezcla acémica ac-40b y su anhid ido p ecu so 130.
En p ime luga , se sin e izó el cis-aminoés e acémico ac-71a p o egido en su ex emo
N- e minal como e c-bu oxica bonil siguiendo el p ocedimien o desc i o en la bibliog a ía
(Esquema 27).141
Esquema 27. Sín esis del cis-aminoés e acémico ac-71a.

Discusión de esul ados
129
A con inuación, el β-amino és e ac-71a se some ió a una eacción de epime ización
u ilizando NaOMe en MeOH a e lujo, lo que dio luga a una mezcla del acema o del
ans-β-amino és e ac-40a y del acema o de pa ida, en una p opo ción 10 a 1, con un
endimien o del 75 % (Esquema 28). El acema o mayo i a io ac-40a pudo se aislado
median e la c is alización de es a mezcla.
Esquema 28. Epime ización del acema o del cis-β-aminoés e ac-71a al ans-β-aminoés e ac-40a.
Una ez ob enido el ans-β-aminoés e acémico ac-40a pu o se es udió su eacción de
acoplamien o con la n-oc ilamina pa a ob ene la N-alquilamida acémica ac-128, pa a lo que
ue necesa io ensaya a ias condiciones de eacción. En un p ime luga se in en ó la
eacción de amidación di ec a del és e con la n-bu ilamina en THF a e lujo, u ilizando como
ca alizado 2-hid oxipi idina (Esquema 29). En es as condiciones se ecupe ó únicamen e el
p oduc o de pa ida, lo que indica que la amidación di ec a del és e no esul a iable en es e
caso.
Esquema 29. Condiciones de sín esis de ac-128 a pa i de ac-40a, u ilizando la 2-hid oxipi idina como
ca alizado .
Fue necesa io hid oliza el és e ac-40a, u ilizando NaOH en una mezcla MeOH/H2O
(2:1), lo que condujo al ácido ans-2-(( e c-bu oxica bonil)amino)ciclohexano-1-ca boxílico
( ac-40b) con un endimien o del 95 % (Esquema 30). Sus p opiedades ísicas y
espec oscópicas esul a on se idén icos a los de su componen e enan iomé icamen e pu o
(1R,2R)-40b, sal o su o ación óp ica que ue, ob iamen e “0”.
Esquema 30. Sín esis del ácido ans-2-(( e c-bu oxica bonil)amino)ciclohexano-1-ca boxílico ( ac-40b).
Po úl imo, se lle ó a cabo el acoplamien o pep ídico en e el ácido ac-40b y
n-oc ilamina u ilizando PyBop como agen e acoplan e y DIEA como base en DMF, lo que dio
Da id Reza Ramos
130
luga a la N-alquilamida deseada ac-128 con un 89 % de endimien o. De o ma o almen e
simila se ealizó el acoplamien o del ácido ac-40b con la n-hexadecilamina, lo que nos
condujo a la N-alquilamida ac-129 espe ada, que se ob u o con un 94 % de endimien o
(Esquema 31).
Esquema 31. Sín esis de las N-alquilamidas acémicas ac-128 y ac-129.
Una ez sin e izadas ambas N-alquilamidas acémicas ac-128 y ac-129, que
llama emos a pa i de aho a G 8 y G 16, pa a acili a la desc ipción de sus p opiedades,
se p ocedió a ealiza es udios de geli icación, p ocediendo de o ma simila a los dos casos
an e io men e desc i os, en el conjun o usual de ece disol en es de dis in a cons an e
dieléc ica (hexano, olueno, é e e ílico, DCM, CHCl3, THF, iP OH, AcOE , dioxano,
ace ona, E OH, MeCN y MeOH).
Los esul ados ob enidos en es e es udio, exp esados con el da o de la cmg (mg/mL),
apa ecen ecogidos en la Tabla 21.
Disol en e
G 8
G 16
Hexano
28.5
5
Tolueno
—
6.25
É e
—
5
DCM
—
16.7
CHCl3
—
—
THF
—
50
iP OH
—
25
AcOE
51
8.3
Dioxano
7
12.5
Ace ona
25
2.5
E OH
—
16.7
MeCN
25
5
MeOH
—
10
Tabla 21. Valo es de cmg (mg/mL) de las N-alquilamidas G 8 y G 16 en 13 disol en es de dis in a pola idad.
En el caso del acema o G 8, los esul ados de geli icación son cla amen e peo es que
pa a su análogo enan iomé icamen e pu o G 8 e incluso peo es que los de su análogo con
con igu ación cis Gc8. Solo es capaz de geli ica MeCN (7 mg/mL) po debajo de 20 mg/mL.
Po lo an o, debemos conside a lo como un mal agen e geli ican e.
Sin emba go, como se mues a en la Tabla 21, los esul ados ob enidos pa a el acema o
G 16 ue on diame almen e opues os al del acema o G 8, esul ando se un buen agen e
Discusión de esul ados
131
o ganogelan e de diez de los ece disol en es ensayados, supe ando incluso a su análogo
enan iomé icamen e pu o G 16. Resul ó se capaz de man ene la buena capacidad de és e
pa a geli ica disol en es pola es, mejo ándola pa a geli ica disol en es apola es, como
olueno (6.25 mg/mL), é e (5 mg/mL) o DCM (16.7 mg/mL). Además, sigue siendo muy
buen agen e geli ican e de hexano (5 mg/mL).
cmg (m g /m L)
hexano
olueno
é e
D C M
C H C l 3
TH F
iP O H
A c O E
dioxan o
ace on a
E O H
M e C N
M eO H
0
10
20
30
40
50
cmg (m g /m L)
hexano
olueno
é e
D C M
C H C l 3
TH F
iP O H
A c O E
dioxan o
ace on a
E O H
M e C N
M eO H
0
10
20
30
40
50
Figu a 115. Valo es de cmg en los 13 disol en es es udiados pa a los geli ican es G 8 y G 16, en o ma o de
g á ico de ba as.
En la Figu a 115 se p esen an los esul ados de geli icación de G 8 y G 16 en o ma de
código de ba as. Des aca con cla idad G 16 como un excelen e agen e geli ican e, capaz de
geli ica an o disol en es pola es como apola es, siendo peo es los esul ados pa a
disol en es de pola idad in e media. Es o puede se acionalizado asumiendo que:
- Los disol en es pola es solo in e ie en las asociaciones del geli ican e po enlaces de
hid ógeno en e sus g upos C=O y NH, no a ec ando a las in e acciones de las cadenas
alquílicas po ue zas de Van de Waals.
- Los disol en es apola es solo in e ie en las asociaciones de las cadenas alquílicas po
ue zas de Van de Waals, no a ec ando a las in e acciones po enlaces de hid ógeno
en e sus g upos C=O y NH del geli ican e.
- Los disol en es de pola idad media in e ie en ambas asociaciones del geli ican e
(enlaces de hid ógeno en e sus g upos C=O y NH y asociaciones de las cadenas
alquílicas po ue zas de Van de Waals), di icul ando o incluso imposibili ando el
p oceso de geli icación.
Da id Reza Ramos
132
3.4.2.4 Es udios es uc u ales de las N-alquilamidas G 8, G 16, G 8 y G 16
Los geles molecula es se o man a a és de un p oceso de au oensamblado je a quizado
cuyo mecanismo, desc i o en la in oducción de es a segunda pa e de la esis doc o al, sigue
los siguien es pasos:142
- En p ime luga , las moléculas disc e as del geli ican e se o denan median e
in e acciones molecula es no co alen es que dan luga a la o mación de políme os
sup amolecula es llamados ib illas o Ni el 1.
- A con inuación, es as ib illas se unen en e sí pa a o ma haces de ib illas, que
denomina emos ib as o Ni el 2.
- Finalmen e, es as ib as in e accionan en e si en ec uzándose pa a da luga a una
ed idimensional que es la que sos iene el gel en su o ma mac oscópica o Ni el 3.
Pa a conoce cómo ocu e el p oceso an e io men e desc i o en el caso de nues os
geli ican es (G 8, G 16, G 8 y G 16) decidimos lle a a cabo un es udio es uc u al de sus
geles en hexano, po se és e un disol en e que son capaces de geli ica odos ellos y del que
dos de ellos son agen es supe -geli ican es (G 8, G 16).
Pa a de e mina el ipo de es uc u ación de nues os geles, desde la escala mic oscópica
a la mac oscópica, así como el mecanismo de la geli icación, se lle a on a cabo es udios que
incluye on écnicas espec oscópicas (FTIR y CD), mic oscópicas (SEM y TEM) y de
di acción de Rayos X.
3.4.2.4.1 Espec oscopía de In a ojo (IR)
La Espec oscopía de IR puede u iliza se ambién pa a ca ac e iza el p oceso de
o mación de geles sup amolecula es. P opo ciona in o mación sob e el ensamblaje de los
bloques de cons ucción a escala molecula y pe mi e de e mina las in e acciones no
co alen es esponsables de la geli icación.
Es a écnica es especialmen e e ec i a pa a ca ac e iza aquellos geli ican es en los que la
p incipal ue za impulso a en la o mación del gel es la in e acción po medio de enlaces de
hid ógeno in e molecula es. Si du an e la geli icación se o man enlaces de hid ógeno debe ía
obse a se un e ec o ba oc ómico pa a las señales de NH y C=O y un e ec o hipsoc ómico
pa a la señal C=N, con espec o a las señales en disolución.
Pa a obse a es os e ec os en la es uc u a sup amolecula del geli ican e es necesa io
ealiza al menos dos espec os, uno del agen e geli ican e en disolución y o o del
gel/xe ogel.
Pa a de e mina la p esencia de enlaces de hid ógeno en los geles o mados en hexano
po nues os cua o agen es geli ican es (G 8, G 16, G 8 y G 16) se ealiza on medidas de
IR pa a cada uno ellos: IR del compues o en disolución de MeOH/DCM 1:10 e IR del xe ogel
en hexano (gel al que se le e i a el disol en e a acío man eniendo la es uc u a
sup amolecula del gel) ambos la cmg co espondien e en hexano a cada uno de los
compues os (Tabla 20, página 126 y Tabla 21, página 130). Los esul ados de es e es udio se
exponen a con inuación, p esen ando las ecuencias a las que apa ecen las señales de ensión
de los enlaces N-H y C=O (Tabla 22).
Pa e expe imen al
235
5.4.4 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-
(((Aliloxi)ca bonil)ami-no)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid o-
benzo[d][1,3]dioxol-5-ca bo-xamido)p opanamido)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-
2,2-dime ilhexahid oben-zo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanoa o de me ilo
(74a)
Sob e una disolución del ácido de pa ida 73b (110 mg, 0.22 mmol) en DCM seco (2.0
mL) se añadie on HOB (36.0 mg, 0.238 mmol) y PyBOP (124 mg, 0.24 mmol) y la
disolución esul an e se agi ó du an e 5 min a .a. bajo a mós e a de a gón. Sob e es a mezcla
se añadió una disolución de la amina 73c (78.80 mg, 0.18 mmol) en DCM seco (2.0 mL) y
DIEA (96 μL, 0.55 mmol) y se man u o la agi ación du an e 21 h. Al cabo de es e iempo se
obse ó po cc (AcOE /Hex 2:3) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.4) y la
apa ición de un p oduc o de eacción de meno pola idad (R = 0.3). La eacción se diluyó
en onces con DCM (36 mL), se la ó con una disolución acuosa de HCl 1M (40 mL), H2O (40
mL), una disolución acuosa sa u ada de NaHCO3 (40 mL) y H2O (40 mL). Las ases o gánicas
eunidas se seca on con Na2SO4 anhid o, se e apo ó el disol en e a acío y el esiduo
esul an e se pu i icó po c oma og a ía en columna eluyendo con una mezcla de (AcOE /Hex
2:3) pa a da luga a 104 mg (57% en es pasos) del (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-
((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-(((aliloxi)ca bonil)amino)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid oben-zo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanamido)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexa-hid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanoa o de
me ilo (74a) como un sólido amo o de colo blanco.
[α]D23: +3.24 (c 0.8, CHCl3).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.04 (s, 3H, Si-CH3), 0.06 (s, 3H, Si-CH3), 0.09 (s, 6H,
Si-(CH3)2), 0.85 (s, 9H, SiC-(CH3)3), 0.87 (s, 9H, SiC-(CH3)3), 1.21–1.38 (m, 12H, 2xC-
(CH3)2), 1.38–1.43 (m, 6H, 2x CH3), 1.88–2.03 (m, 4H, 2xCH2), 2.78–2.89 (m, 2H, 2x CO-
CH), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.77–3.84 (m, 1H, N-CH), 3.96–4.02 (m, 1H, N-CH), 4.05–4.30 (m,
6H, 6x O-CH), 4.41–4.48 (m, 2H, O- CH2), 4.48–4.56 (m, 2H, N-CH), 5.15 (d, J = 10.4 Hz,
1H, C=CH2), 5.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H, C=CH2), 5.86 (dd , J = 16.4, 10.7, 5.7 Hz, 1H,
C=CH), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H, NH), 6.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H, NH), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H,
NH), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -5.0 (Si-CH3), -5.0 (Si-CH3), -5.0 (Si-CH3), -4.4 (Si-
CH3), 16.4 (3x CH3), 17.3 (3x CH3), 18.0 (SiC), 18.1 (SiC), 24.5 (CH3), 25.3 (CH3), 25.7
(CH3), 25.8 (CH3), 27.0 (CH3), 27.6 (CH3), 27.7 (CH2), 29.4 (CH2), 39.1 (CH), 41.2 (CH),
47.9 (N-CH), 48.7 (N-CH), 50.0 (N-CH), 50.2 (N-CH), 52.7 (O-CH3), 65.8 (O-CH2), 68.5 (O-
CH), 71.1 (O-CH), 75.5 (O-CH), 75.8 (O-CH), 77.4 (O-CH), 79.7 (O-CH), 108.3 (C), 108.4

Da id Reza Ramos
236
(C), 117.4 (CH2), 132.8 (CH), 156.4 (C=O, u e ano), 173.0 (C=O, amida), 173.1 (C=O,
amida), 173.3 (C=O, amida), 175.2 (C=O, és e ).
EMAR (ESI+): calculado pa a C43H76N4NaO13Si2 935.4840; encon ado 935.4839.
IR (ν, cm-1): 3313 (Amida A), 1729 (és e ), 1650 (Amida I), 1536 (Amida II).
Pa e expe imen al
237
Figu a 191. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 74a.
Da id Reza Ramos
238
5.4.5 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-Amino-7-(( e c-bu il-
dime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-
ca boxamido)p opana-mido)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido) p opanoa o de me ilo (74b)
Sob e una disolución desoxigenada del és e de pa ida 74a (30 mg, 0.03 mmol) en DCM
seco (1 mL) se añadie on PhSiH3 (16 µL, 0.13 mmol) y Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol). La
mezcla esul an e se agi ó du an e 6 h a .a. bajo a mós e a de a gón, al cabo de las cuales se
obse ó po cc (AcOE /Hex 1:1) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.2) y la
apa ición del p oduc o de eacción (R = 0.1). La disolución esul an e se la ó con H2O
(3x15 mL), la ase o gánica se secó con Na2SO4 anhid o, se concen ó a acío y el p oduc o
ob enido se u ilizó en la eacción de o mación del pen áme o 74b sin pu i icación adicional.
5.4.6 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-(((Benciloxi)ca -
bonil)amino)p opanamido)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid oben-zo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanamido)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)
p opanoa o de me ilo (75a)
Sob e una disolución del ácido de pa ida Cbz-N-Ala (72b) (8 mg, 0.03 mmol) en DCM
seco (0.6 mL) se añadie on HOB (6.0 mg, 0.04 mmol) y PyBOP (20.3 mg, 0.04 mmol), la
disolución esul an e se agi ó du an e 5 min a .a. bajo a mós e a de a gón. Sob e es a mezcla
se añadió una disolución de la amina 74b (27.4 mg, 0.03 mmol) en DCM seco (0.6 mL) y
DIEA (16 μL, 0.09 mmol) y se man u o la agi ación du an e 19 h. Al cabo de las cuales se
obse ó po cc (AcOE /Hex 2:3) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.1) y la
apa ición de un p oduc o de eacción (R = 0.3). La mezcla de eacción se diluyó en onces con
DCM (20 mL), se la ó con disolución acuosa de HCl 1M (20 mL), H2O (20 mL), disolución
acuosa sa u ada de NaHCO3 (20 mL) y H2O (20 mL). Las ases o gánicas eunidas se seca on
con Na2SO4 anhid o, se e apo ó el disol en e a acío y el esiduo esul an e se pu i icó po
c oma og a ía en columna, eluyendo con una mezcla de (AcOE /Hex 2:3) pa a da luga a 29
Pa e expe imen al
239
mg (94%) del (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aR)-4-((R)-2-
(((benziloxi)ca bonil)ami-no)p opanamido)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanamido)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3] dioxol-5-ca boxamido) p opanoa o de
me ilo (75a) como un sólido amo o de colo blanco.
[α]D23: +19.2 (c 0.6, CHCl3)
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.05 (s, 3H, Si-CH3), 0.05 (s, 3H, Si-CH3), 0.08 (s, 6H,
2xSi-CH3), 0.87 (s, 18H, 6xSiC-CH3), 1.33–1.23 (m, 9H, 3x CH3), 1.46–1.38 (m, 12H,
4xCH3), 2.00–1.73 (m, 4H, 2xCH2 ), 2.77–2.68 (m, 1H, CH), 2.89–2.79 (m, 1H, CH), 3.76 (s,
3H, OCH3), 3.92–3.79 (m, 2H, 2xNCH), 4.28–4.02 (m, 6H, 6xOCH), 4.27–4.20 (m, 1H,
NCH), 4.36 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 1H, NCH), 4.53 (d , J = 14.9, 7.3 Hz, 1H, NCH), 5.06
(ABq, J = 12.3 Hz, 2H, BnO-CH2), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H, NH), 7.31 (s, 5H, CH-A ), 7.53
(d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H, NH), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H, NH), 7.98 (d,
J = 7.5 Hz, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -4.8 (Si-CH3), -4.4 (Si-CH3), -4.3 (2xSi-CH3), 16.0
(CH3), 16.5 (CH3), 17.7 (CH3), 18.1 (2xSi-C), 24.7 (CH3), 25.1 (CH3), 25.8 (CH3), 27.3
(2xCH3), 29.3 (CH2), 29.3 (CH2), 41.3 (CH), 41.7 (CH), 48.2 (NCH), 49.0 (2xNCH), 51.6
(NCH), 52.0 (NCH), 52.7 (OCH3), 67.0 (OCH2), 70.1 (OCH), 70.2 (OCH), 74.5 (OCH), 74.8
(OCH), 79.5 (OCH), 79.7 (OCH), 108.4 (C), 108.5 (C), 127.8 (CH-A ), 128.11 (CH-A ),
128.48 (CH-A ), 134.00 (2xCH-A ), 136.3 (C-A ), 156.4 (C=O, u e ano), 173.2 (C=O,
amida),173.5 (C=O, amida), 174.1 (C=O, amida), 175.2 (C=O, amida), 176.0 (C=O, és e ).
EMAR (ESI+): calculado pa a C50H83N5NaO14Si2 1056.5367; encon ado, 1056.5370.
IR (ν, cm-1): 3315 (Amida A), 1727 (és e ), 1650 (Amida I), 1536 (Amida II).
Da id Reza Ramos
240
Figu a 192. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 75a.

Pa e expe imen al
241
5.4.7 (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aS)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aS)-4-((R)-2-(((Benciloxi)ca -
bonil)amino)p opanamido)-7-hid oxi-2,2-dime ilhexahid o-benzo[d][1,3]dioxol-
5-ca boxamido)p opanamido)-7-hid oxi-2,2-dime-
ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido) p opanoa o de me ilo (75b)
Sob e una disolución del pen apép ido de pa ida 75a (40 mg, 0.04 mmol) en THF seco
(585 μL) se añadió una disolución de TBAF (1 M) en THF (81 μL, 0.08 mmol) y la mezcla
esul an e se agi ó a .a. du an e 24 h. Al cabo de es e iempo se obse ó po cc (AcOE /Hex
1:1) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.5) y la apa ición del p oduc o de eacción
(R = 0.1). La eacción se concen ó a sequedad y el esiduo ob enido se pu i icó po
c oma og a ía en columna, eluyendo con una mezcla (AcOE /Hex 3:1), pa a da 8 mg (26 %)
del (R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aS)-4-((R)-2-((3aR,4S,5S,7R,7aS)-4-((R)-2-(((benziloxi)ca bonil)-
amino)p opanamido)-7-hid oxi-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p o-
panamido)-7-hid oxi-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)p opanoa o de
me ilo (75b) como un sólido blanco.
[α]D24: +94.1 (c 0.8 CHCl3)
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 1.25 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 3H, CH3), 1.39 (d, J = 7.6 Hz,
3H, CH3), 1.41 (d, J = 3.0 Hz, 3H, CH3), 1.44 (d, J = 3.5 Hz, 3H, CH3), 1.47 (s, 3H, CH3),
1.51 (s, 3H, CH3), 1.93–2.10 (m, 2H, CH2), 2.12–2.26 (m, 2H, CH2) 2.73 (m, 1H, CH), 2.89
(m, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, O-CH3), 3.89–4.01 (m, 2H, 2xCH), 4.05–4.25 (m, 6H, 6xCH),
4.28–4.36 (m, 1H, CH), 4.37–4.45 (m, 1H, CH), 4.47–4.58 (m, 1H, CH), 5.05 (ABq, J = 12.3
Hz, 2H, CH2) 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H, NH, u e ano), 7.01 (m, 1H, OH o NH), 7.10 (m, 1H,
OH o NH), 7.33 (m, J = 3.3 Hz, 5H, 5xA CH), 7.59 (m, 2H, 2xOH o 2xNH), 8.15 (d, J = 5.6
Hz, 1H, NH), 8.20 (d, J = 10.1 Hz, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.3 (CH3), 16.0 (CH3), 16.5 (CH3), 17.5 (CH3), 26.3
(CH3), 28.3 (CH3), 28.4 (CH3), 28.8 (CH2), 29.1 (CH2), 29.8 (CH2), 44.5 (2xCH-CO), 49.2
(N-CH), 49.5 (N-CH), 50.5 (N-CH), 51.9 (N-CH), 52. 4 (N-CH), 53.2 (O-CH3), 65.4 (O-CH),
65.7 (O-CH), 67.3 (CH2), 73.3 (O-CH), 73.6 (O-CH), 79.7 (O-CH), 80.2 (O-CH), 108.5 (C),
108.8 (C), 128.0 (CH-A ), 128.4 (CH-A ), 128.7 (CH-A ), 129.9 (CH-A ), 136.2 (C), 156.6
(C=O, u e ano), 173.8 (C=O, amida), 174.5 (C=O, amida), 174.7 (C=O, amida), 175.8 (C=O,
amida), 176.0 (C=O, és e ).
EMAR (ESI+): calculado pa a C38H55N5NaO14 828.3638; encon ado 828.3638.
IR (ν, cm-1): 3311 (Amida A), 1720 (és e ), 1647 (Amida I), 1546 (Amida II).
Da id Reza Ramos
242
Figu a 193. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 75b.
Pa e expe imen al
243
5.4.8 (R)-2-((1S,2S,3R,4S,5R)-2-((R)-2-((1S,2S,3R,4S,5R)-2-((R)-2-(((Bencil-oxi)ca bo-
nil)amino)p opanamido)-3,4,5- ihid oxiciclohexanoca boxamida)p opanamido)-
3,4,5- ihid oxiciclohexaneca boxamido) p opanoa o de me ilo (75c)
Una disolución del pen apép ido de pa ida 75b (51 mg, 0.05 mmol) en una mezcla de
TFA/MeOH/H2O 2:1:1 (8 mL) se agi ó du an e 28 h a .a., al cabo de es e iempo se obse ó
po cc (AcOE /Hex 2:3) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.4) y la apa ición de
un p oduc o de eacción de mayo pola idad (R = 0.1). La mezcla de eacción se concen ó a
sequedad pa a da luga a un sólido blanco que as se pu i icado po c oma og a ía en ase
e e sa (Columna C18; eluyen e del 5% al 95% en 21 min. en MeCN-agua+0,1% de TFA)
dio luga a 12 mg (33% de endimien o) del (R)-2-((1S,2S,3R,4S,5R)-2-((R)-2-
((1S,2S,3R,4S,5R)-2-((R)-2-(((benziloxi)ca bonil)amino)p opanamido)-3,4,5-
ihid oxiciclohexanoca boxami-do)p opanamido)-3,4,5- ihid oxiciclohexaneca boxamido)
p opanoa o de me ilo (75c) como un sólido blanco.
[α]D24: +48.4 (c 0.1, CHCl3).
RMN-1H (CD3CN, 600 MHz, ppm): 1.17–1.49 (m, 9H, 3x CH3), 1.68 (m, 2H, CH2), 2.90 (s,
2H, CH2), 3.36 (s, 2H, 2xCHC=O), 3.42 (s, 3H, 3xOCH), 3.59 (s, 3H, 3xOCH), 3.78 (s, 3H,
OCH3), 4.12 (m, 2H, 2xNCH), 4.40 (m, 3H, 3xONCH), 5.05 (ABq, J = 36.7 Hz, 2H, CH2-
A ), 6.16 (s, 1H, OH), 6.48 (s, 1H, NH), 6.67 (s, 1H, OH), 7.34 (h, J = 7.9 Hz, 9H, 5xCH-A
+ 4xOH), 7.54 (s, 1H, NH), 7.73 (s, 1H, NH), 7.93 (s, 1H, NH), 8.12 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 15.8 (CH3), 16.4 (CH3), 17.3 (CH3), 26.7 (CH2), 29.58
(CH2), 44.6 (2xCH), 48.8 (2xNCH), 51.2 (2xNCH), 52.9 (OCH3), 66.9 (OCH2), 68.8
(2xOCH), 73.8 (4xOCH), 127.6 (2xCH-A ), 128.0 (CH-A ), 128.4 (CH-A ), 133.9(CH-A ),
136.2 (C-A ), 156.72 (C=O), 174.3 (2xC=O), 174.9 (2xC=O), 175.1 (2xC=O).
EMAR (ESI+): calculado pa a C32H47N5NaO14 748.3012; encon ado 748.3010.
IR (ν, cm-1): 3310 (Amida A), 1724 (és e ), 1654 (Amida I), 1548 (Amida II).
Da id Reza Ramos
244
Figu a 194. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 75c.
Pa e expe imen al
251
Figu a 203. Espec o de TOCSY del pép ido 75c, mix = 60 ms (CD3CN, 600 MHz, 238 K).

Da id Reza Ramos
252
Figu a 204. Espec o de HSQC del pép ido 75c (CD3CN, 600 MHz, 238 K).
Pa e expe imen al
253
Figu a 205. Espec o de ROESY del pép ido 75c, mix = 400 ms (CD3CN, 600 MHz, 238 K).
Da id Reza Ramos
254
Figu a 206. Supe posición de los espec os ROESY ( ojo/azul, mix 400 ms) y TOCSY (neg o, mix 60 ms) del
pép ido 75c (CD3CN, 600 MHz, 238 K).
Pa e expe imen al
255
Figu a 207. Supe posición de los espec os ROESY ( ojo/azul, mix 400 ms) y TOCSY (neg o, mix 60 ms) del
pép ido 75c (CD3CN, 600 MHz, 238 K). Expansión de la egión (Hα+Hβ)/HN.
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256
5.5.3 Espec oscopía de RMN del pen apép ido 75c en CD3OH
Figu a 208. RMN-1H del pép ido 75c, 1 mM en CD3OH (500 MHz).

Pa e expe imen al
257
Figu a 209. Espec o de TOCSY del pép ido 75c, mix = 60 ms (CD3OH, 500 MHz, 318 K).
Da id Reza Ramos
258
Figu a 210. Espec o de NOESY del pép ido 75c, mix = 200 ms (CD3OH, 500 MHz, 318 K).
Pa e expe imen al
259
Figu a 211. Supe posición de los espec os NOESY ( ojo/azul, mix 500 ms) y TOCSY (neg o, mix 60 ms) del
pép ido 75c (CD3OH, 500 MHz, 318 K).
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260
5.6 SÍNTESIS DE LOS HEXAPÉPTIDOS 81a, 81b Y 81c
5.6.1 Sín esis de la sal de ácido i luo oacé ico de la (S)-2-amino-N-((S)-1-
(me ilamino)-1-oxop opan-2-il) p opanamida (78b)
Se disuel e 78a (300 mg, 1.10 mmol) en una mezcla TFA/H2O 1:1 (3 mL) y se agi ó a
.a. du an e 1 h. Al cabo de ese iempo se obse ó po cc (AcOE /Hex 1:2) la desapa ición
del p oduc o de pa ida (R = 0.5) y la apa ición de un p oduc o de eacción (R = 0.1). La
eacción se concen ó a sequedad en el o a apo , coe apo ando con olueno. Se ob u o de
es a o ma la sal de ácido i luo oacé ico de la (S)-2-amino-N-((S)-1-(me ilamino)-1-
oxop opan-2-il) p opanamida (78b) (300 mg, 100 %) como un sólido blanco el cual se usó
di ec amen e en la siguien e eacción.
5.6.2 Sín esis del (3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-4-(ni o-
me il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxolo-5-ca boxila o de pen a luo o enol (37d)
En un ma az de ondo edondo de 50 mL se disol ió el ni o ácido 37c (0.50 g, 1.28
mmoles) en CH2Cl2 seco (30.0 mL). La disolución se en ió a 0 ºC y sob e ella se añadie on
DIC (0.30 mL, 1.92 mmol, 1.5 eq) y PFF (0.71 g, 3.84 mmol, 3.0 eq). La eacción se agi ó
bajo a gón du an e 3 h a 0 ºC y 12 h a .a., as las cuales se obse ó po cc (AcOE /Hex 1:2)
la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.3) y la apa ición de un p oduc o de eacción
más apola (R = 0.8). El c udo de eacción se añadió sob e una disolución sa u ada de
NaHCO3 (20 mL), se decan ó y la ase acuosa se ex ajo con CH2Cl2 (3x15 mL). Los ex ac os
o gánicos eunidos se seca on con Na2SO4 anhid o, se il a on y se concen a on a sequedad.
Se ob u o de es e modo el (3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-4-
(ni ome il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxolo-5-ca boxila o de pen a luo o enol (37d) (0.50 g,
70%) como un sólido amo o de aspec o blanquecino.
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.13 (s, 6H, CH3), 0.91 (s, 9H, (CH3)3), 1.38 (s, 3H,
CH3), 1.50 (s, 3H, CH3), 2.07-2.20 (m, 2H, CH2), 2.40-2.57 (m, 1H, CH), 3.14-3.32 (m, 1H,
CH), 4.02-4.11 (m, 1H, CH), 4.24 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H, CH), 4.31-4.39 (m, 1H, CH), 4.58-
4.81 (m, 2H, CH2).
Pa e expe imen al
267
5.6.6 Sín esis de la (3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-4-
(((3aR,4R,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-4-
(ni ome il)hexahi-d obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamido)me il)-2,2-dime il-N-
((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-
ca boxamida (80a)
En un ma az de ondo edondo de 25 mL se disol ió el ipép ido 79b (0.16 g,
0.31 mmol) en DMF seca (3 mL), se añadió DIEA (0.065 mL, 0.37 mmol, 1.2 eq) y se agi ó
bajo a gón a .a. has a comp oba que el pH e a básico. Sob e es a disolución se añadió el
compues o 36d (0.19 g, 0.34 mmol, 1.1 eq) y se man u o la agi ación du an e 12 h, al cabo de
las cuales se comp obó po cc (AcOE ) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.1) y la
apa ición de un p oduc o de eacción menos pola (R = 0.3). La mezcla esul an e se diluyó
con AcOE (20 mL), se la ó con disolución acuosa sa u ada de clo u o amónico (2x25 mL) y
con H2O (2x75 mL). La ase o gánica se secó con Na2SO4 anhid o, se il ó y concen ó a
sequedad. El c udo así ob enido se pu i icó po c oma og a ía en columna (AcOE ), pa a da
luga la (3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-4-(((3aR,4R,5S,7R,7aR)-7-(( e c-
bu ildime- ilsilil)oxi)-2,2-dime il-4-(ni ome il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-
ca boxamido)me il)-2,2-dime il-N-((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-
il)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca -boxamida (80a) (0.228 g, 83 %) como un sólido
amo o de colo blanco.
[α]D24: +10.4 (c 2.1, CHCl3).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.05 (s, 3H, SiCH3), 0.08 (s, 3H, SiCH3), 0.09 (s, 3H,
SiCH3), 0.11 (s, 3H, SiCH3), 0.86 (s, 9H, C(CH3)3), 0.89 (s, 9H, C(CH3)3), 1.32 (6H, 2xCH3),
1.38 (6H, 2xCH3), 1.46 (s, 3H, CH3), 1.49 (3H, CH3), 1.56–1.81 (m, 2H, CH2), 1.96 ( , J =
11.5 Hz, 3H, CH2 + CH), 2.37–2.53 (m, 1H, COCH), 2.65 (p, J = 7.1 Hz, 1H, COCH), 2.79
(d, J = 4.5 Hz, 4H, NCH3 + CH), 3.13–3.44 (m, 2H, NCH2), 3.82–4.15 (m, 4H, 4xCH), 4.22
(s, 1H, CH), 4.36 ( , J = 7.4 Hz, 1H, CH), 4.50 (q, J = 6.7 Hz, 2H, 2xCH), 4.60 (d, J = 6.9 Hz,
2H, NCH2), 6.82 (s, 1H, NH), 6.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H, NH), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H ,NH),
7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -4.9 (CH3), -4.8 (CH3), -4.6 (CH3), -4.5 (CH3), 18.1 (C),
18.2 (C), 18.8 (CH3), 19.2 (CH3), 25.4 (CH3), 25.9 (6xCH3), 26.3 (CH3), 26.4 (CH3), 27.8
(CH3), 28.4 (CH3), 31.4 (CH2), 32.5 (CH2), 38.1 (CH), 39.3 (CH), 39.7 (2xCH), 41.4 (CH),
48.9 (NCH2), 49.4 (CH), 67.9 (CH), 70.2 (CH), 73.6 (CH), 75.0 (NCH2), 76.7 (CH), 77,6
(CH), 79.7 (CH), 108.9 (C), 109.2 (C), 172.1 (C=O), 172.8 (C=O), 173.3 (C=O), 174.7
(C=O).

Da id Reza Ramos
268
IR (ν, cm-1): 3301 (Amida A), 1630 (Amida I) y 1553 (Amida II).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C41H76N5O12Si2 [M+H]+, 886.5020; encon ado 886.5024.
Pa e expe imen al
269
Figu a 215. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 80a.
Da id Reza Ramos
270
5.6.7 Sín esis de la (3aR,4R,5S,7R,7aR)-4-(aminome il)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-N-
(((3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-(((S)-1-(((S)-1-
(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)amino)-1-oxop opan-2-
il)ca bamoil)hexahid oben-zo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamida (80b)
En un ma az de ondo edondo de 10 mL se disol ió el pép ido 80a (0.055 g,
0.062 mmoles) en MeOH (0.31 mL). La disolución se desoxigenó bajo a mós e a de a gón y
después se añadió Ni-Raney 1% (0.06 ml, 10% en peso). La mezcla esul an e se agi ó bajo
a mós e a de hid ógeno a .a. du an e 12 h, as las cuales se obse ó po cc (AcOE ) la
desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.3) y la apa ición de un p oduc o más pola
(R = 0.1). La suspensión se il ó sob e Celi a, se la ó con MeOH (3x10 mL) y el il ado se
eliminó a acío en el o a apo pa a da luga a la amina 80b como un sólido blanco que se
u ilizó di ec amen e en la siguien e eacción.
Pa e expe imen al
271
5.6.8 Sín esis del (S)-2-ace amido-N-((S)-1-((di luo o os aneil)oxi)-1-oxop opan-2-il)
p opanamida (78d)
En un ma az de ondo edondo de 50 mL se disol ió el ácido come cial (78c) (0.10 g,
0.50 mmoles) en CH2Cl2 seco (3.9 mL), se en ió a 0 ºC y se añadie on DIC (0.12 mL, 0.742
mmol, 1.5 eq) y pen a luo o enol (0.137 g, 0.742 mmol, 1.5 eq). La eacción se agi ó bajo
a gón 3 h a 0 ºC y 12 h a .a., as las cuales se obse ó po cc (AcOE ) la desapa ición del
p oduc o de pa ida (R = 0.1) y la apa ición de un p oduc o de eacción menos pola (R =
0.4). El c udo de eacción se añadió sob e una disolución sa u ada de NaHCO3 (40 mL), se
decan ó y la ase acuosa se ex ajo con CH2Cl2 (3x20 mL). Las ases o gánicas eunidas se
seca on con Na2SO4 anhid o, se il a on y se concen a on a sequedad pa a da luga al (S)-2-
ace amido-N-((S)-1-((di luo o os aneil)oxi)-1-oxop opan-2-il) p opanamida (78d) como un
sólido blanco ( endimien o cuan i a i o), que se u ilizó en la siguien e eacción sin mayo
pu i icación.
Da id Reza Ramos
272
5.6.9 Sín esis de la (3aR,4R,5S,7R,7aR)-4-(((S)-2-((S)-2-ace amidop opanamido)p o-
panamido)me il)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-N-(((3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-
bu- ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-(((S)-1-(((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-
il)ami-no)-1-oxop opan-2-il)ca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-
2,2-dime- ilhexaid obenzo[d][1,3]dioxole-5-ca boxamida (81a)
En un ma az de ondo edondo de 25 mL se disol ió el e apép ido 80b (150 mg, 0.18
mmol) en DMF seca (2.5 mL), se añadió DIEA (0.06 mL, 0.44 mmol, 2.5 eq) y se agi ó bajo
a gón a .a. has a comp oba que el pH e a básico. Sob e es a disolución se añadió el és e de
pen a luo o enol 78d (0.12 g, 0.27 mmol, 1.5 eq) y se man u o la agi ación du an e 12 h.
Pasadas las cuales la mezcla esul an e se diluyó con AcOE (50 mL), se la ó con una
disolución acuosa sa u ada de clo u o amónico (2x40 mL) y con H2O (40 mL), se secó con
Na2SO4 anhid o, se il ó y se concen ó a sequedad. El c udo de eacción así ob enido se
pu i icó po c oma og a ía en columna (CH2Cl2/MeOH 95:5), pa a da luga la
(3aR,4R,5S,7R,7aR)-4-(((S)-2-((S)-2-ace amidop opanamido)p opanamido)me il)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-N-(((3aR,4R,5R,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-
(((S)-1-(((S)-1-(me ilami-no)-1-oxop opan-2-il)amino)-1-oxop opan-2-
il)ca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-2,2-
dime ilhexaid obenzo[d][1,3]dioxole-5-ca boxamida 81a (100 mg, 54 %) como un sólido
blanco amo o.
[α]D20: +6.21 (c 1.0, CHCl3).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0–0.12 (m, 1H, Si(CH3)2), 0.83 (m, 1H, C(CH3)3), 0.89
(m, 9H, C(CH3)3), 1.31 (m, 3H, CH3), 1.38 (m, 3H, CH3), 1.39 (m, 6H, 2xCH3), 1.43 (m, 3H,
CH3), 1.44 (m, 3H, CH3), 1.45 (m, 3H, CH3), 1.51(m, 1H, CH3), 1.66 (m, 1H, Hζ), 1.75 (m,
1H, Hζ), 2.04 (m, 1H, Hζ), 2.04 (m, 1H, Hζ), 1.95 (m, 1H, Hβ), 2.10 (m, 1H, Hβ), 2.13 (m,
3H, CH3), 1.75 (m, 1H, Hα), 2.61 (m, 1H, Hα), 2.71 (m, 1H, Hα), 2.76 (m, 1H, Hγ (ω)),
2.81(m, 1H, CH3), 3.16 (m, 1H, Hγ (ω)), 3.64 (m, 1H, Hγ (ω)), 3.74 (m, 1H, Hε), 3.98 (m,
1H, Hγ), 3.98 (m, 1H, Hε), 4.06 (m, 1H, Hγ), 4.17 (m, 1H, Hδ), 4.26 (m, 1H, Hδ), 4.28 (m,
1H, Hγ (ω)), 4.95 (m, 1H, Hα), 5.05 (m, 1H, Hα), 5.26 (m, 1H, Hα), (m, 1H, Hα), 5.28 (m,
1H, Hα), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NH), 7.83 (s, 1H, NH), 8.01
(s, 1H, NH), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, NH), 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH).
IR (ν, cm-1): 3288 (Amida A), 1633 (Amida I), 1547 (Amida II) y 1535 (Amida II).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C49H89N7NaO13Si2, 1062.5948; encon ado 1062.5949.

Pa e expe imen al
273
Figu a 216. Espec o de RMN-1H del compues o 81a.
Da id Reza Ramos
274
5.6.10 Sín esis de la (3aR,4R,5S,7R,7aS)-4-(((S)-2-ace amidop opanamido)me il)-7-
hid oxi-N-(((3aR,4R,5R,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-(((S)-1-(me ilamino)-1-
oxop opan-2-il)ca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxamida (81b)
En un ma az de ondo edondo de 1 mL se disol ió el e apép ido 81a (0.024 g, 0.023
mmol) en THF seco (0.577 mL), se añadió TBAF (1 M en THF) (0.05 mL, 0.05 mmol, 2.2
eq) y se agi ó a .a. du an e 48 h. Al cabo de es e iempo se comp obó po cc (CH2Cl2/MeOH
10:1) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.5) y la apa ición de un p oduc o de
eacción más pola (R = 0.3). La eacción se concen ó a sequedad y el esiduo esul an e se
pu i icó po c oma og a ía en columna (CH2Cl2/MeOH 10:1), ob eniéndose el e apép ido
(3aR,4R,5S,7R,7aS)-4-(((S)-2-ace amidop opanamido)me il)-7-hid oxi-N-
(((3aR,4R,5R,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-(((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)ca ba-
moil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)me il)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-
ca boxamida (81b) (0.013 g, 68 %) como un sólido blanco.
[α]D20: 7.72 (c 1.0, MeCN).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 1.26 (s, 3H, CH3), 1.32 (s, 3H, CH3), 1.34 (s, 6H,
2xCH3), 1.73 (m, 2H, 2xHζ), 1.81 (m, 1H, Hβ), 1.89 (m, 2H, 2xHζ), 1,97 (m, 3H, CH3), 2.21
(m, 1H, Hβ), 2.56 (m, 1H, Hα), 2.64 (m, 3H, CH3), 2.75 (m, 1H, Hα), 2.8 (m, 1H, Hγ (ω)),
3.16 (m, 1H, Hγ (ω)), 3.31 (m, 1H, Hγ (ω)), 3.87 (Hε), 3.91 (m, 1H, Hγ (ω)), 4.07 (m, 1H,
Hε), 4.08 (m, 1H, Hα), 4.10 (m, 1H, Hγ), 4.10 (m, 1H, Hδ), 4.15 (m, 1H, Hδ), 4.16 (m, 1H,
Hγ), 4.21 (m, 1H, Hα), 4,25 (m, 1H, Hα), 4,25 (m, 1H, Hα), 4.83 (m, 1H, OH), 5.04 (m, 1H,
OH), 6.67 (s, 1H, HN), 6.96 (s, 1H, HN), 6.98 (s, 1H, HN), 7.05 (s, 1H, HN), 7.10 (s, 1H,
HN), 7.39 (s, 1H, HN), 7.69 (s, 1H, HN).
IR (ν, cm-1): 3302 (Amida A), 1647 (Amida I) y 1543 (Amida II).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C37H61N7NaO13, 834.4241; encon ado 834.4220.
Pa e expe imen al
275
Figu a 217. Espec o de RMN-1H del compues o 81b.
Da id Reza Ramos
276
5.6.11 Sín esis de la (1S,2R,3R,4S,5R)-2-(((S)-2-((S)-2-ace amidop opanamido)
p opanamido)me il)-3,4,5- ihid oxi-N-(((1R,2R,3S,4R,6R)-2,3,4- ihid oxi-6-
(((S)-1-(((S)-1-(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)amino)-1-oxop opan-2-
il)ca bamoil)ciclohe-xil)me il)ciclohexan-1-ca boxamida (81c)
El hexapép ido 81b (23 mg, 0.022 mmol) se disol ió en 3 mL de una mezcla TFA/H2O/Diox
(1:1:1) y se agi ó a .a. du an e 24 h. Pasado es e iempo la mezcla se concen ó a sequedad y
el esiduo ob enido se i u ó con hexano. Es e esiduo se pu i icó po HPLC pa a ob ene 10
mg (50 % de endimien o) de la (1S,2R,3R,4S,5R)-2-(((S)-2-((S)-2-ace amidop opanamido)
p opanamido)me il)-3,4,5- ihid oxi-N-(((1R,2R,3S,4R,6R)-2,3,4- ihid oxi-6-(((S)-1-(((S)-1-
(me ilamino)-1-oxop opan-2-il)amino)-1-oxop opan-2-il)ca bamoil)ciclohexil)me il)ciclo-
hexan-1-ca boxamida (81c) como un sólido blanco.
[α]D20: 8.24 (c 1.0, H2O).
RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.18 (dd, J = 7.1, 3.8 Hz, 8H, 4xCH3), 1.44 (d , J =
21.5, 11.8 Hz, 2H, CH2), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 2H, CH2), 2.05 (s, 2H, COCH3), 2.56 (d, J =
4.5 Hz, 2H, NCH2), 2.79 (d, J = 12.2 Hz, 3H, NCH2), 3.51 (m, 4H, 4xNCH), 3.74 (d, J = 11.7
Hz, 2H, 2xOCH), 4.13–4.34 (m, 4H, 4xOCH), 7.57 (s, 1H, NH), 7.73 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz,
2H, NH), 7.94 ( , J = 7.4 Hz, 2H, NH), 8.05 ( , J = 8.2 Hz, 2H, NH).
IR (ν, cm-1): 3278 (Amida A) 1624 (Amida I) y 1541 (Amida II).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C31H54N7O13, 732.3776; encon ado 732.3774.
Pa e expe imen al
283
5.7.3 Espec oscopía de RMN del hexapép ido 81a en CDCl3
Figu a 225. Hexapép ido 81a con los esiduos nume ados del 1-6 desde el ex emo N- e minal al C- e minal
(izquie da). Nomencla u a pa a los p o ones u ilizada pa a la asignación (de echa).
Figu a 226. RMN-1H del pép ido 81a, 1 mM en CDCl3 (500 MHz).

Da id Reza Ramos
284
Figu a 227. Espec o de RMN-TV del hexapép ido 81a en CDCl3 (500 MHz). Tempe a u as, de abajo hacia
a iba, desde 5 has a 35 ºC en in e alos de 5 ºC.
Pa e expe imen al
285
Figu a 228. Espec o de HMBC del pép ido 81a (CDCl3, 500 MHz, 308 K).
Da id Reza Ramos
286
Figu a 229. Espec o de TOCSY del pép ido 81a, mix = 60 ms (CDCl3, 500 MHz, 308 K).
Pa e expe imen al
287
Figu a 230. Espec o de ROESY del pép ido 81a, mix = 500 ms (CDCl3, 500 MHz, 308 K).
Da id Reza Ramos
288
Figu a 231. Supe posición de los espec os ROESY ( ojo/azul, mix 500 ms) y TOCSY (neg o, mix 60 ms) del
pép ido 81a (CDCl3, 500 MHz, 308 K).

Pa e expe imen al
289
Figu a 232. Espec o de NOESY del pép ido 81a, mix = 400 ms (CDCl3, 600 MHz, 328 K).
Da id Reza Ramos
290
Figu a 233. Ampliación de la egión de NH de amida y Hα del pép ido 81a ( mix = 400 ms, CDCl3, 328 K, 600
MHz). Con ac os NOE: NH2/NH5, NH4/NH5 y NH2/Hα5.
Pa e expe imen al
291
5.7.4 Espec oscopía de RMN del hexapép ido 81b en ace oni ilo-d3
Figu a 234. Hexapép ido 81b con los esiduos nume ados del 1-6 desde el ex emo N- e minal al C- e minal
(izquie da). Nomencla u a pa a los p o ones u ilizada pa a la asignación (de echa).
Figu a 235. RMN-1H del pép ido 81b, 1 mM en ace oni ilo-d3 (750 MHz, 308 K).
Da id Reza Ramos
292
Figu a 236. Espec o de RMN-TV del pép ido 81b en ace oni ilo-d3 (500 MHz). Tempe a u as, de abajo hacia
a iba: 273 a 343 K en pasos de 10 K.
Pa e expe imen al
299
Figu a 243. Supe posición de los espec os NOESY ( ojo/azul, mix 600 ms) y TOCSY (neg o, mix 80 ms) del
pép ido 81b (ace oni ilo-d3, 750 MHz, 308 K). Expansión de la egión (Hα+Hβ)/HN.

Pa e expe imen al
301
5.8 PROCEDIMIENTOS GENERALES
P ocedimien o gene al A: P epa ación de las N-alquilamidas.
En un balón pu gado se disuel e el co espondien e ácido 2-
aminociclohexanoca boxílico en DMF seca (0.1 M). Se añaden luego la co espondien e n-
alquilamina (2.0 eq), DIEA (2.5 eq) y PyBop (1.5 eq), y la mezcla se agi a a .a. du an e 18 h.
Una ez comple ada la eacción, se elimina la DMF en el o a apo , el esiduo esul an e se
disuel e en DCM y la disolución se la a con po ciones de HCl (1M), NaCl (sa ), NaHCO3
(sa ) y NaCl (sa ). La ase o gánica se seca con Na2SO4 anhid os, se il a y se concen a a
sequedad en el o a apo . El c udo así ob enido se pu i ica median e c oma og a ía de
columna lash, pa a da luga a la co espondien e N-alquilamida.
P ocedimien o gene al B: Re i ada del g upo p o ec o TBDMS.
A una disolución de la N-alquilamida co espondien e en THF seco (0.06 mM) se le
añade una disolución de TBAF 1M en THF (2.0 eq). La mezcla esul an e se agi a a .a. has a
la desapa ición del p oduc o de pa ida. Pasado ese iempo, la mezcla de eacción se concen a
a sequedad, el esiduo esul an e se disuel e en DCM y se la a con HCl 1M y con una
disolución sa u ada de NaCl. La ase o gánica se seca con Na2SO4 anhid o, se il a y se
concen a a sequedad. En el o a apo . El esiduo ob enido se pu i ica po c oma og a ía en
columna lash, pa a da luga la co espondien e N-alquilamida con un hid oxilo desp o egido.
P ocedimien o gene al C: Re i ada del g upo p o ec o ace ónido.
Una disolución del p oduc o de pa ida en una mezcla AcOH/THF/H2O 2:1:1 (0.01 mM)
y se agi a a .a. has a la desapa ición del p oduc o de pa ida. Al cabo de ese iempo la
disolución se concen a a sequedad en el o a apo y el esiduo esul an e se pu i ica po
c oma og a ía en columna lash, pa a da luga a la co espondien e N-alquilamida con los
es g upos hid oxilo desp o egidos.
Da id Reza Ramos
302
5.9 SÍNTESIS DE N-ALQUILAMIDAS CICLOHEXÁNICAS
5.9.1 Sín esis del ((1R,2S)-2-(oc ilca bamoil)ciclohexil) a bama o de e c-bu ilo (125)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al A, usando el ácido 71b (250 mg, 1.03
mmol, 1.0 eq), DMF (10 mL), oc ilamina (339 µL, 2.06 mmol, 2 eq), PyBop (802 mg, 1.54
mmol, 1.5 eq) y DIEA (447 µL, 2.57 mmol, 2.5 eq). La c oma og a ía de columna
(AcOE /Hex 1:1) pe mi ió aisla el ((1R,2S)-2-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-
bu ilo (125) (317 mg, 87 %), como un sólido blanco.
[α]D20: -23.4 (c 1, CHCl3).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.87 ( , J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 1.17–1.36 (m, 16H,
8xCH2), 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 2H, CH2), 2.01 (d, J = 25.3 Hz, 2H,
CH2), 2.26 (s, 1H, CHCO), 3.19 (dq, J = 13.1, 6.7 Hz, 2H, CH2N), 3.46 (s, 1H, CHN), 4.70 (s,
1H, NH), 6.22 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.19 (CH3), 22.73 (CH2), 25.15 (CH2), 25.34 (CH2),
27.05 (3xCH2), 28.46 (C(CH3)3), 29.30 (CH2), 29.62 (CH2), 31.91 (CH2), 33.43 (CH2), 39.68
(CH2-N), 51.27 (CH-CO), 52.18 (CH-N), 79.51 (Cc, Boc), 155.93 (C=O, Boc), 174.28 (C=O,
amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C20H39N2O3, 355.2966; encon ado 355.2955.
IR (ν, cm-1): 3324 (NH, amida A), 1685 (CO, amida I), 1644 (CO, amida I), 1529 (amida II).
Pa e expe imen al
303
Figu a 244. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 125.
Da id Reza Ramos
304
5.9.2 Sín esis del ((1R,2S)-2-(hexadecilca bamoil)ciclohexil)ca bama o e c-bu ilo (126)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al A, usando el ácido 71b (300 mg, 1.23
mmol, 1.0 eq), DMF (12 mL), hexadecilamina (595 mg, 2.47 mmol, 2 eq), PyBop (963 mg,
1.85 mmol, 1.5 eq) y DIEA (537 μL, 3.09 mmol, 2.5 eq). La c oma og a ía de
(MeOH/DCM(1:15)) dio luga al ((1R,2S)-2-(hexadecilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de
e c-bu ilo (126) (520 mg, 90 %), como un sólido blanco.
[α]D19: -19.4 (c 1, CHCl3).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.74–1.01 (m, 3H, CH3), 1.27 (s, 30H, 15xCH2), 1.44 (s,
11H, C(CH3)3 + CH2), 1.77 (s, 2H, CH2), 1.91–2.19 (m, 2H, CH2), 2.32 (s, 1H, COCH), 3.22
(s, 2H, NCH2), 3.51 (s, 1H, NCH), 4.69 (s, 1H, NH), 6.28 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.24 (CH3), 22.83 (CH2), 25.20 (CH2), 25.41 (CH2),
27.11 (CH2), 28.54 (C(CH3)3), 29.46 (CH2), 29.50 (CH2), 29.69 (CH2), 29.75 (CH2), 29.81
(CH2), 29.83 (6xCH2), 30.71 (CH2), 32.07 (CH2), 33.51 (CH2), 39.85 (CH2N), 51.49 (CHCO),
52.23 (CHN), 79.74 (Cc), 155.97 (C=O, Boc), 174.34 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C28H55N2O3, 467.4201; encon ado 467.4207.
IR (ν, cm-1): 3329 (NH, amida A), 1684 (CO, amida I), 1644 (CO, amida I), 1535 (amida II).

Pa e expe imen al
305
Figu a 245. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 126.
Da id Reza Ramos
306
5.9.3 Sín esis del ((1R,2R)-2-(bu ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo (127)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al A, usando el ácido (1R,2R)-40b (250
mg, 1.03 mmol, 1.0 eq), DMF (10 mL), bu ilamina (202 µL, 2.06 mmol, 2 eq), PyBop (802
mg, 1.54 mmol, 1.5 eq) y DIEA (447 µL, 2.57 mmol, 2.5 eq). La c oma og a ía de columna
(AcOE /Hex (1:1)) p opo cionó el ((1R,2R)-2-(bu ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de
e c-bu ilo (127) (275 mg, 90 %), como un sólido blanco.
[α]D21: 9.9 (c 1, CH2Cl2).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.91 ( , J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.21–1.41 (m, 3H, CH2 +
CH-H), 1.45 (s, 13H, C(CH3)3, + 3CH2), 1.87 (s, 3H, CH2 + CH-H), 2.25 (m, 2H, CH2), 3.09–
3.55 (m, 1H, CHCO), 4.24 (s, 3H, NCH + NCH2), 6.02 (s, 1H, NH), 6.90 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 13.67 (CH3), 19.98 (2xCH2), 24.17 (CH2), 28.35
(C(CH3)3), 31.66 (CH2), 39.03 (2xCH2), 47.07 (NCH2), 60.13 (CHCO), 60.94 (CH2N), 80.33
(Cc), 155.48 (C=O, Boc), 172.16 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C16H31N2O3, 299.2256; encon ado 299.2258.
IR (ν, cm-1): 3243 (NH, amida A), 1689 (CO, amida I), 1650 (CO, amida I), 1565 (amida II).
Pa e expe imen al
307
Figu a 246. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 127.
Da id Reza Ramos
308
5.9.4 Sín esis del ((1R,2R)-2-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo
((1R,2R)-128)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al A, usando el ácido (1R,2R)-40b (250
mg, 1.03 mmol, 1.0 eq), DMF (10 mL), oc ilamina (339 µL, 2.06 mmol, 2 eq), PyBop (802
mg, 1.54 mmol, 1.5 eq) y DIEA (447 µL, 2.57 mmol, 2.5 eq). La columna c oma og á ica
(AcOE /Hex (1:1)) dio luga al ((1R,2R)-2-(oc ilca bamoil) ciclohexil)ca bama o de e c-
bu ilo ((1R,2R)-128) (338 mg, 93 %) como un sólido blanco.
[α]D19: -23,4 (c 1, CHCl3).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.87 ( , J = 6.3 Hz, 3H, CH3), 1.27 (s, 12H, 6xCH2), 1.42
(s, 4H, 2xCH2), 1.58 (s, 9H, C(CH3)3), 1.75 (s, 2H, CH2), 1.98 (d, J = 13.8 Hz, 2H, CH2), 2.25
(s, 1H, CHCO), 3.02–3.29 (m, 2H, NCH2), 3.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H, CH-N), 4.63 (s, 1H, NH),
6.14 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.17 (CH3), 22.73 (CH2), 25.01(CH2), 25.36 (CH2),
27.08 (CH2), 28.48 (C(CH3)3), 29.31 (CH2), 29.40 (CH2), 29.61 (CH2), 30.25 (CH2), 31.92
(CH2), 33.35 (CH2), 39.72 (NCH2), 51.39 (CHCO), 51.97 (NCH), 79.49 (Cc), 156.04 (C=O,
Boc), 174.53 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C20H39N2O3, 355.2956; encon ado 355.2955.
IR (ν, cm-1): 3331 (NH, amida A), 1683 (CO, amida I), 1647 (CO, amida I), 1534 (amida II).
Pa e expe imen al
315
Figu a 251. Espec o de FTIR del compues o (1R,2R)-128 en disolución de MeOH/DCM 1:10 (na anja) y en como
xe ogel o mado en hexano (azul).
Figu a 252. Espec o de FTIR del compues o (1R,2R)-129 en disolución de MeOH/DCM 1:10 (na anja) y en como
xe ogel o mado en hexano (azul).

Da id Reza Ramos
316
Figu a 253. Espec o de FTIR del compues o ac-128 en disolución de MeOH/DCM 1:10 (na anja) y en como
xe ogel o mado en hexano (azul).
Figu a 254. Espec o de FTIR del compues o ac-129 en disolución de MeOH/DCM 1:10 (na anja) y en como
xe ogel o mado en hexano (azul).
Pa e expe imen al
317
5.10.2 Mic og a ías de SEM de las N-alquilamidas Gc8, Gc16, G 8, G 16, G 8 y G 16
P epa ación de las mues as: Se p epa a el xe ogel de la N-alquilamida a es udia en
hexano a su cmg. A con inuación, se deposi a es e xe ogel sob e un sopo e y se me aliza con
i idio pa a mejo a su conduc i idad.
Figu a 255. Selección de mic og a ías de SEM del xe ogel de Gc8 a su cmg en hexano.
Da id Reza Ramos
318
Figu a 256. Selección de mic og a ías de SEM del xe ogel de Gc16 a su cmg en hexano.
Pa e expe imen al
319
Figu a 257. Selección de mic og a ías de SEM del xe ogel de G 8 a su cmg en hexano.
Da id Reza Ramos
320
Figu a 258. Selección de mic og a ías de SEM del xe ogel de G 16 a su cmg en hexano.

Pa e expe imen al
321
Figu a 259. Selección de mic og a ías de SEM del xe ogel de G 8 a su cmg en hexano.
Da id Reza Ramos
322
Figu a 260. Selección de mic og a ías de SEM del xe ogel de G 16 a su cmg en hexano.
Pa e expe imen al
323
5.10.3 Mic oscopía de Fue za A ómica (AFM)
P epa ación de la mues a: Se p epa ó una disolución de (1R,2R)-128 en una mezcla
MeOH/DCM 1:1 a una concen ación de 0.01 mg/mL. Una go a de es a disolución se deposi ó
sob e un sopo e de mica inclinado 45 º pa a o ma una película lo más ina posible. Se dejó
e apo a odo el disol en e an es de e ec ua la medida.
Figu a 261. Imagen de AFM de G 8 y su ampliación.
Da id Reza Ramos
324
5.10.4 Espec oscopía de Rayos X
Figu a 262. Rayos X del monoc is al del compues o (1R,2R)-128, con elipsoides é micos a una
p obabilidad del 50 %.
D—H···A
D—H
H···A
D···A
D—H···A
N1—H1N···O3i
0.86 (3)
2.19 (3)
3.038 (2)
171 (3)
N2—H2N···O2i
0.82 (3)
2.05 (3)
2.819 (2)
156 (3)
C10—H24···O2i
1
2.66
3.403 (3)
131
C19—H30···O2
0.98
2.45
2.993 (3)
115
C20—H34···O2
0.98
2.45
2.993 (3)
115
C19—H30···O2
0.98
2.45
2.993 (3)
115
C20—H34···O2
0.98
2.45
2.993 (3)
115
N1—H1N···O3i
0.86 (3)
2.19 (3)
3.038 (2)
171 (3)
N2—H2N···O2i
0.82 (3)
2.05 (3)
2.819 (2)
156 (3)
Tabla 42. Geome ía de los de los enlaces de hid ógeno (Å, °) pa a el compues o (1R,2R)-128.
Pa e expe imen al
331
Figu a 265. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 21e.

Da id Reza Ramos
332
5.11.2 Sín esis del (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-
bu ildime- ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxila o de
me ilo (22e)
A una disolución desoxigenada del compues o 22a (1.9 g, 3.43 mmol) y Boc2O (0.9 g.
4.11 mmol, 1.2 eq) en MeOH (190 mL) se le añadió de Pd(OH)2/C al 20% (0.95 g, 50% en
peso). La mezcla esul an e se agi ó a .a., bajo a mós e a de hid ógeno (P = 1 a m), has a que
al cabo de 16 h se obse ó po cc (AcOE /Hex 1:5) la desapa ición del p oduc o de pa ida
(R = 0.8) y la o mación de uno más pola (R = 0.3). La mezcla de eacción se il ó a a és
de Celi a, la ando con MeOH y concen ando el il ado a sequedad en el o a apo . El c udo
ob enido se pu i icó median e c oma og a ía en columna, eluyendo con una mezcla
AcOE /Hex 1:5, ob eniéndose 1.51 g (53.29 mmol, 96 % de endimien o) del
(3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dio-xol-5-ca boxila o de me ilo (22e)
[α]D19: -80.3 (c 3, CH2Cl2).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.10 (d, J = 3.0 Hz, 6H, 2xSiCH3), 0.90 (s, 9H,
SiC(CH3)3), 1.34 (s, 3H, CCH3), 1.42 (s, 9H, CCH3), 1.51 (s, 3H, CCH3), 1.83 (d , J = 14.3,
4.2 Hz, 1H, CH-H), 2.06–2.27 (m, 1H, CH-H), 2.76 (s, 1H, CHCO), 3.69 (s, 3H, OCH3), 4.04
(s, 1H, NCH), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 3H, 3xOCH), 5.14 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -5.03 (SiCH3), -4.92 (SiCH3), 18.03 (SiCc), 25.82
(SiC(CH3)3), 27.48 (C(CH3)2), 28.41 (C(CH3)3, Boc), 29.33 (CH2), 41.23 (CHCO), 51.06
(OCH3) 52.12 (NCH), 67.55 (OCH), 77.25 (OCH), 79.38 (OCH), 85.21 (Cc), 109.19 (Cc),
155.15 (C=O, u e ano), 173.80 (C=O, és e ).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C22H41NNaO7Si, 482.2540; encon ado 482.2544.
IR (ν, cm-1): 3365.15 (NH), 1735.23 (C=O, és e ), 1718.69 (C=O u e ano) y 1522.43 (C=O).
Pa e expe imen al
333
Figu a 266. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 22e.
Da id Reza Ramos
334
5.11.3 Sín esis del ácido (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxílico (21 )
A una disolución del p oduc o de pa ida 21e (950 mg, 2.071 mmol) en una mezcla
MeOH/H2O 2.5:1 (83 mL) se añadió LiOH·H2O (132 mg, 3.15 mmol, 10 eq) y la mezcla
esul an e se agi ó a .a. du an e 16 h. Al cabo de es e iempo, se comp obó po cc
(AcOE /Hex 1:5) la desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.4) y la o mación de un
p oduc o más pola (R = 0.1). La mezcla de eacción se acidi icó has a pH = 4 con disolución
acuosa de HCl 0.5 M, el MeOH se eliminó en el o a apo y le mezcla emanen e se ex ajo
con DCM (5x75 mL). Las ases o gánicas eunidas se seca on con sul a o sódico anhid o, se
il a on y se concen a on a sequedad en el o a apo . El c udo esul an e se pu i icó po
c oma og a ía en columna, eluyendo con una mezcla AcOE /Hex 1:2, ob eniéndose 800 mg
(1.798 mmol, 87 % de endimien o) del ácido (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-
bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxílico (21 ), como un sólido blanco.
[α]D20: -24.0° (c 1, CH2Cl2).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.09 (d, J = 0.9 Hz, 6H, Si(CH3)3), 0.89 (d, J = 9.2 Hz,
9H, SiC(CH3)3), 1.34 (s, 3H, CCH3), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 1.51 (s, 3H, CCH3), 2.11 (d, J =
12.9 Hz, 2H, CH2), 2.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H, CH-CO), 4.04–4.22 (m, 3H, 3xCH-O), 4.35 ( , J
= 5.9 Hz, 1H, CH-N), 5.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -5.15 (SiCH3), -5.06 (SiCH3), 18.10 (SiCc), 25.84
(SiC(CH3)3), 27.69 (C(CH3)2), 28.46 (C(CH3)3, Boc), 29.24 (CH2), 39.57 (CHCO), 49.66
(NCH), 67.58 (OCH), 75.64 (OCH), 77.30 (OCH), 79.55 (Cc), 108.89 (Cc), 155.74 (C=O,
u e ano), 179.23 (C=O, ácido).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C21H40NO7Si, 446.2564; encon ado 446.2569.
IR (ν, cm-1): 3360.62 (NH), 1707.88 (C=O) y 1511.92 (C=O).
Pa e expe imen al
335
Figu a 267. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 21 .
Da id Reza Ramos
336
5.11.4 Sín esis del ácido (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-
bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dioxol-5-ca boxílico (22 )
A una disolución del p oduc o de pa ida 22e (145 mg, 0.315 mmol) en una mezcla
MeOH/H2O 2.5:1 (14 mL) se le añadió LiOH·H2O (132 mg, 3.15 mmol, 10 eq) y la mezcla se
agi ó a .a. du an e 16 h. Al cabo de es e iempo se comp obó po cc (AcOE /Hex 1:5) la
desapa ición del p oduc o de pa ida (R = 0.3) y la o mación de un p oduc o más pola
(R = 0.1). La mezcla de eacción se acidi icó has a pH = 4 con disolución acuosa de HCl 0.5
M, el MeOH se eliminó bajo p esión educida en el o a apo y la mezcla emanen e se
ex ajo con DCM (5x75 mL). Las ases o gánicas eunidas se seca on con sul a o sódico
anhid o, se il a on y se concen a on a sequedad en el o a apo . El c udo esul an e se
pu i icó po c oma og a ía en columna, eluyendo con una mezcla AcOE /Hex 1:2,
ob eniéndose 125 mg (0.281 mmol, 84 % de endimien o) del ácido (3aR,4S,5R,7R,7aR)-4-
(( e c-bu oxica bonil)amino)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-
dime ilhexahid obenzo[d][1,3]dio-xol-5-ca boxílico (22 ) como un sólido blanco.
[α]D19: -24.1° (c 1, CH2Cl2).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.13 (d, J = 2.2 Hz, 6H, Si(CH3)3), 0.93 (s, 13H,
SiC(CH3)3), 1.36 (s, 3H, CH3), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 1.52 (s, 3H, CH3), 1.90 (m, 1H, CH-H),
2.16 (m, 2H, CH-H), 2.85 (m, 1H, COCH), 4.07 (m, 2H, 2xOCH), 4.26 (m, 2H, OCH +
NCH), 5.44 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -6.12 (SiCH3), -6.05 (SiCH3), 18.24 (SiCc), 25.16
(SiC(CH3)3), 26.01 (C(CH3)2), 27.03 (C(CH3)3, Boc), 27.76 (CH2), 49.13 (CHCO), 51.34
(NCH), 67.65 (OCH), 75.60 (CH), 76.99 (OCH), 79.54 (Cc), 108.71 (Cc), 155.59 (C=O, Boc),
179.05 (C=O, ácido).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C21H39NNaO7Si, 468.2387; encon ado 468.2388.
IR (ν, cm-1): 3356.23 (NH), 1710.85 (C=O) y 1510.01 (C=O).

Pa e expe imen al
337
Figu a 268. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 22 .
Da id Reza Ramos
338
5.11.5 Sín esis del ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-(oc il-
ca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (131)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al A, usando el ácido 21 (370 mg, 0.830
mmol, 1.0 eq DCM (8.3 mL), oc ilamina (273 μL, 1.66 mmol, 2 eq), PyBop (648 mg, 1.25
mmol, 1.5 eq) y DIEA (361 μL, 2.08 mmol, 2.5 eq). La c oma og a ía de columna
c oma og á ica (eluyen e AcOE /Hex 1:7 has a AcOE /Hex 1:5) pe mi ió aisla el
((3aR,4S,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-(oc ilca bamoil)hexahid o-
benzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (131) (310 mg, 67 %), como un sólido
blanco.
[α]D20: -19.8° (c 5, CH2Cl2).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.13 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.82–1.02 (m, 12H, (SiC(CH3)3 +
CH3), 1.28 (s, 10H, 5xCH2), 1.33 (s, 3H, CH3), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 1.44 (s, 2H, CH2), 1.46
(s, 3H, CH3), 1.76–2.34 (m, 2H, CH2), 2.88 ( d, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H, CHCO), 3.11–3.29 (m,
2H, NCH2), 4.11 (m, 3H, 3xOCH), 4.32 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 1H, NCH), 6.06 (d, J = 10.3 Hz,
1H, NH), 6.31 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -4.92 (2xSiCH3), 14.20 (CH3), 18.08 (Cc), 22.76 (CH2),
24.58 (CH3), 25.92(C(CH3)3), 26.99 (CH2), 27.11 (CH2), 28.05 (CH2), 28.48 (C(CH3)3), 29.32
(CH2), 29.40 (CH2), 29.57 (CH2), 31.93 (CH2), 37.94 (COCH), 39.96 (NCH2), 48.56 (NCH),
66.41 (OCH), 76.51 (OCH), 76.85 (OCH), 79.79 (Cc), 108.59 (Cc), 156.24 (C=O, u e ano),
172.62 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C29H57N2O6Si, 557.3978; encon ado 557.3980.
IR (ν, cm-1): 3312.33 (amida A), 1696.08 (amida I), 1647.17 (amida I) y 1527.87 (amida II).
Pa e expe imen al
339
Figu a 269. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 131.
Da id Reza Ramos
340
5.11.6 ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime il-5-(hexadecilca ba-
moil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (132)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al A, usando el ácido 21 (370 mg, 0.830
mmol, 1.0 eq), DCM (8.3 mL), hexadecilamina (400 mg, 1.66 mmol, 1.2 eq), PyBop (648 mg,
1.25 mmol, 1.5 eq) y DIEA (361 μL, 2.08 mmol, 2.5 eq). La c oma og a ía de columna
(AcOE /Hex 1:5) p opo cionó el ((3aR,4S,5S,7R,7aR)-7-(( e c-bu ildime ilsilil)oxi)-2,2-dime-
il-5-(hexadecilca bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (132)
(363 mg, 65 %), como un sólido blanco.
[α]D20: -16.3 (c 1, CH2Cl2).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.10 (d, J = 5.5 Hz, 6H, Si(CH3)2), 0.71–0.96 (m, 12 H,
SiC(CH3)3, CH2CH3), 1.22–1.27 (m, 28H, 14xCH2), 1.32 (s, 3H, CCH3), 1.40 (s, 9H,
C(CH3)3), 1.45 (s, 3H, CCH3), 1.83–2.06 (m, 1H, HCH), 2.21 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H,
HCH), 2.87 ( d, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H, COCH), 3.19 (m, 2H, NCH2), 4.06 (s, 1H, OCH) 4.13 ( ,
J = 5.4 Hz,, 2H, 2xOCH), 4.31 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H, NCH), 6.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H, NH),
6.31 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): -4.97 (2xSiCH3), 14.21 (CH3), 18.02 (Cc), 22.78 (CH2),
24.53 (CH3), 25.87 (SiC(CH3)3), 26.93 (CH3), 27.08 (CH2), 28.44 (C(CH3)3), 29.16–29.74
(11xCH2), 32.02 (2xCH2), 37.83 (COCH), 39.91 (NCH2), 48.46 (NCH), 68.30 (OCH), 76.45
(OCH), 76.74 (OCH), 79.72 (Cc), 108.53 (Cc), 156.19 (C=O, u e ano), 172.58 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C37H73N2O6Si, 669.5230; encon ado 669.5232.
IR (ν, cm-1): 3319.96 (amida A), 1693.15 y 1634.34 (amida I) y 1533.27 (amida II).
Pa e expe imen al
347
Figu a 273. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 135.

Da id Reza Ramos
348
5.11.10Sín esis del ((3aR,4S,5S,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-
(hexadecilca bamoil)hexa-hid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo
(136)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al B, usando la N-alquilamida 132 (391
mg, 0.584 mmol, 1.0 eq), THF (15 mL) y TBAF 1 M en THF (1.46 mL). La c oma og a ía de
(AcOE /Hex 1:1) pe mi ió aisla el ((3aR,4S,5S,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-
(hexadecilca -bamoil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (136)
(312 mg, 96 %), como un acei e anspa en e.
[α]D20: -44 (c 3, MeOH).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.81–0.94 (m, 3H, CH3), 1.25 (s, 28H, 14xCH2), 1.36 (s,
3H, CH3), 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 1.48 (s, 3H, CH3), 1.90–2.12 (m, 2H, CH2), 3.13 (m, 2H,
COCH + OH), 3.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 3.87 ( , J = 7.0 Hz, 1H, OCH), 4.01 ( d, J =
4.1, 2.6 Hz, 1H, OCH), 4.13–4.34 (m, 2H, OCH + NCH), 5.06 (s, 1H, NH), 5.99 (d, J = 6.2
Hz, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.23 (CH3), 22.79 (CH2), 25.84 (CH3), 27.00 (CH2),
27.12 (CH2), 27.87 (CH2), 28.00 (CH3), 28.44 (CH2), 28.48 (C(CH3)3), 29.38 (CH2), 29.47
(CH2), 29.54 (CH2), 29.64 (CH2), 29.79 (5xCH2), 32.03 (CH2), 40.11 (NCH2), 42.48 (COCH),
50.89 (NCH), 66.56 (OCH), 75.00 (OCH), 78.33 (OCH), 79.98 (Cc), 108.90 (Cc), 156.28
(C=O, u e ano), 174.26 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C31H59N2O6, 555.4368; encon ado 555.4367.
IR (ν, cm-1): 3318.58 (amida A), 1692.26 (amida I), 1647.17 (amida I) y 1535.15 (amida II).
Pa e expe imen al
349
Figu a 274. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 136.
Da id Reza Ramos
350
5.11.11Sín esis del ((3aR,4S,5R,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-
(oc ilca bamoil)hexahid o-benzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (137)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al B, usando la N-alquilamida 133 (130
mg, 0.233 mmol, 1.0 eq), THF (6 mL) y TBAF 1 M en THF (514 μL). La c oma og a ía de
columna (AcOE /Hex (2:1) pe mi ió aisla el ((3aR,4S,5R,7R,7aS)-7-hid oxi-2,2-dime il-5-
(oc ilca ba-moil)hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o e c-bu ilo (137) (75 mg, 75
%), como un sólido blanco.
[α]D23: 5.5 (c 14, CH2Cl2).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.77–0.94 (m, 3H, CH3), 1.27 (s, 12H, 6xCH2), 1.37 (s,
3H, CH3), 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 1.53 (s, 3H, CH3), 1.90–2.03 (m, 2H, CH2), 2.98–3.32 (m,
4H, NCH2 + COCH + OH), 3.49 (dd, J = 17.8, 8.1 Hz, 1H, NCH), 4.20 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz,
1H, OCH), 4.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H, OCH), 4.40 (s, 1H, OCH), 5.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH),
6.64 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 300 MHz, ppm): 14.04 (CH3), 22.60 (CH2), 26.18 (CH3), 26.94 (CH2),
28.10 (CH3), 28.36 (C(CH3)3), 29.16 (CH2), 29.25 (CH2), 29.49 (CH2), 31.79 (CH2), 32.82
(CH2), 39.67 (NCH2), 41.32 (CO-CH), 54.20 (NCH), 66.57 (OCH), 76.08 (OCH), 77.56
(OCH), 79.79 (Cc), 109.01 (Cc), 156.33 (C=O, u e ano), 173.52 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C23H42N2NaO6, 465.2928; encon ado 465.2923.
IR (ν, cm-1): 3331.81 (NH), 1687.38 (C=O) y 1536.11 (C=O).
Pa e expe imen al
351
Figu a 275. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 137.
Da id Reza Ramos
352
5.11.12Sín esis del ((3aR,4S,5R,7R,7aS)-5-(hexadecilca bamoil)-7-hid oxi-2,2-dime il
hexa-hid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de e c-bu ilo (138)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al B usando la N-alquilamida 134 (160
mg, 0.239 mmol, 1.0 eq), THF (6 mL) y TBAF 1 M en THF (600 μL). La columna
c oma og á ica AcOE /Hex (2:1) pe mi ió aisla el ((3aR,4S,5R,7R,7aS)-5-
(hexadecilca bamoil)-7-hid oxi-2,2-dime il hexahid obenzo[d][1,3]dioxol-4-il)ca bama o de
e c-bu ilo (138) (126 mg, 95 %) como un sólido blanco.
[α]D20: -87 (c 1, MeOH).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.88 ( , J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.25 (s, 26H, 13xCH2),
1.36 (s, 3H, CCH3), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 1.52 (s, 3H, CCH3), 1.67 (s, 2H, CH2), 1.98 (dd, J
= 33.8, 13.2 Hz, 2H, CH2), 3.04–3.29 (m, 3H, COCH, NCH2), 3.42 (s, 1H, NCH), 4.18 (s, 1H,
OCH), 4.26 (s, 1H, OCH), 4.42 (s, 1H, OCH), 5.11 (s, 1H, NH), 6.24 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.16 (CH3), 22.75 (CH2), 26.33 (CH3), 28.21 (CH3),
28.46 (C(CH3)3,), 29.43 (CH2), 29.76 (11xCH2), 32.00 (CH2), 33.00 (CH2), 39.81 (NCH2),
41.54 (COCH), 54.18 (NCH) 66.49 (OCH), 76.31 (OCH), 77.59 (OCH), 79.81 (Cc), 109.08
(Cc), 156.51 (C=O, u e ano), 173.77 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C31H59N2O6, 555.4368; encon ado 555.4365.
IR (ν, cm-1): 3319.73 (amida A), 1691.63 (amida I), 1689.06 (amida I) y 1550 (amida II).

Pa e expe imen al
353
Figu a 276. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 138.
Da id Reza Ramos
354
5.11.13Sín esis del ((1S,2R,3S,4R,6R)-2,3,4- ihid oxi-6-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca ba-
ma o de e c-bu ilo (139)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al C, usando la N-alquilamida 135 (180
mg, 0.687 mmol, 1.0 eq) y una mezcla AcOH/THF/H2O 2:1:1 (4 mL). La c oma og a ía de
columna c oma og á ica MeOH/DCM (1:10) pe mi ió aisla el ((1S,2R,3S,4R,6R)-2,3,4-
ihid oxi-6-(oc ilca bamoil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo (139) (115 mg, 62 %), como
un sólido blanco.
[α]D20: -115.1 (c 2, MeOH).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.77–0.99 (m, 3H, CH3), 1.29 (s, 12H, 6xCH2), 1.44 (s,
9H, C(CH3)3), 1.83 (s, 1H, CH-H), 2.10 (s, 1H, CH-H), 2.81–3.53 (s, 6H, NCH2 + 3xOH +
CHCO), 3.87 (d, J = 15.5 Hz, 2H, OCH + NCH), 3.96–4.09 (m, 1H, OCH), 4.15 (s, 1H,
OCH), 5.57 (s, 1H, NH), 6.73 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.18 (CH3), 22.74 (CH2), 27.14 (CH2), 28.48 (C(CH3)3),
29.38 (3xCH2), 29.43 (CH2), 29.55 (CH2), 31.94 (CH2), 39.95 (NCH2 + COCH), 52.98
(NCH), 69.02 (2xOCH), 73.18 (OCH), 79.94 (Cc), 156.63 (C=O, u e ano), 173.34 (C=O,
amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C20H39N2O6, 403.2789; encon ado 403.2802.
IR (ν, cm-1): 3312.87 (amida A), 1691.12 y 1647.54 (amida I) y 1535.75 (amida II).
Pa e expe imen al
355
Figu a 277. Espec o de RMN-1H y de RMN-13C y DEPT del compues o 139.
Da id Reza Ramos
356
5.11.14Sín esis del ((1S,2R,3S,4R,6S)-6-(hexadecilca bamoil)-2,3,4-
ihid oxiciclohexil)ca -bama o de e c-bu ilo (140)
Se p epa ó siguiendo el P ocedimien o Gene al C, usando la N-alquilamida 136 (247
mg, 0.445 mmol, 1.0 eq) y una mezcla AcOH/THF/H2O 2:1:1 (4 mL). La c oma og a ía de
columna (MeOH/DCM 1:15) p opo cionó el ((1S,2R,3S,4R,6S)-2,3,4- ihid oxi-6-
(hexadecilca ba-moil)ciclohexil)ca bama o de e c-bu ilo (140) (179 mg, 62 %), como un
sólido blanco.
[α]D19: -8.0 (c 2, MeOH).
RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, ppm): 0.88 ( , J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.25 (s, 28H, 14xCH2),
1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 1.80 (s, 1H, CH-H), 2.07 (s, 1H, CH-H), 3.18 (s, 3H, NCH2 + CHCO),
3.74–3.91 (m, 5H, OCH+ NCH + 3xOH), 3.98 (s, 1H, OCH), 4.13 (s, 1H, OCH), 5.58 (s, 1H,
NH), 6.75 (s, 1H, NH).
RMN-13C (CDCl3, 75 MHz, ppm): 14.15 (CH3), 22.73 (CH2), 27.13 (CH2), 28.42 (C(CH3)3),
29.41 (CH2), 29.49 (CH2) 29.75 (11xCH2), 31.97 (NCH2), 39.93 (COCH), 52.43 (NCH),
68.93 (OCH), 73.07 (2xOCH), 79.92 (OCc), 156.58 (C=O, u e ano), 173.32 (C=O, amida).
EMAR (ESI+): Calculado pa a C28H55N2O6, 515.4073; encon ado 515.4055.
IR (ν, cm-1): 3352.21 (amida A), 1700.38 y 1689.12 (amida I) y 1554.34 (amida II).
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La p esen e esis doc o al abo da la u ilización del ácido
ciclohexenoca boxílico y del ácido (-)-shikímico, ma e iales de
pa ida asequibles, pa a ob ene a escala de mul ig amos β- y γ-
aminoácidos, con los que se abo da la sín esis de β-pép idos,
α,β-pép idos y α,γ-pép idos an i ílicos con po enciales
aplicaciones indus iales y bioquímicas. También se desc ibe el
es udio es uc u al de es os nue os pép idos pa a dilucida su
es uc u a secunda ia. Además, los β-aminoácidos ob enidos se
u ilizan pa a la sín esis de N-alquilamidas y se es udia la
capacidad geli ican e de és as en disol en es de dis in a
cons an e dieléc ica, así como sus aplicaciones pa a la cap u a
de acei es indus iales y pa a la libe ación de á macos.