Síntesis y caracterización de surfactantes derivados de sales biliares, éteres corona, adamantanos y cadenas hidrocarbonadas

TESE DE DOUTORAMENTO
SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN
DE SURFACTANTES DERIVADOS
DE SALES BILIARES, ÉTERES
CORONA, ADAMANTANOS Y
CADENAS HIDROCARBONADAS
Juan Ven u a T illo No o
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FÍSICA
FACULTADE DE CIENCIAS
LUGO
2014
TESE DE DOUTORAMENTO
SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN
DE SURFACTANTES DERIVADOS
DE SALES BILIARES, ÉTERES
CORONA, ADAMANTANOS Y
CADENAS HIDROCARBONADAS
Asdo.
Juan Ven u a T illo No o
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FÍSICA
FACULTADE DE CIENCIAS
LUGO
2014
AUTORIZACIÓN DOS DIRECTORES DA TESE
D. José Vázquez Ta o, Ca ed á ico do Depa amen o de Química Física
e D. F ancisco Meijide del Río, P o eso Ti ula do Depa amen o de
Química Física
Como Di ec o es da ese de Dou o amen o i ulada
“SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE SURFACTANTES DERIVADOS DE
SALES BILIARES, ÉTERES CORONA, ADAMANTANOS Y CADENAS
HIDROCARBONADAS”
P esen ada po D. Juan Ven u a T illo No o
Alumno do P og ama de Dou o amen o de Ciencia e Enxeña ía dos
Alimen os (R.D. 778/1998)
Au o izan a p esen ación da Tese indicada,
conside ando que eúne os equisi os esixidos no a ígo
34 do egulamen o de Es udos de Dou o amen o, e que
como Di ec o es da mesma non incu e nas causas de
abs ención es ablecidas na lei 30/1992.
Asdo. José Vázquez Ta o Asdo. F ancisco Meijide del Río
Sín esis y ca ac e ización de
su ac an es de i ados de
sales bilia es, é e es co ona,
adaman anos y cadenas
hid oca bonadas
RESUMO
Es a ese de dou o amen o abo da aspec os da Química
sup amolecula , Biomime ismo molecula e Fisicoquímica de coloides.
O es udo implica o deseño, sín ese e ca ac e ización en disolución
acuosa de moi os compos os, en e os cales sob esaen de i ados de
sales bilia es, é e es co oa e g upos hid ó obos, como adaman anos e
cadeas hid oca boadas. En compa ación con su ac an es
con encionais, os no os compos os p esen an unha mello a na
capacidade su ac an e e po iba da súa concen ación de ag egación
c í ica o man ag egados de xeome ía a iable coma ubos
molecula es, esículas, micelas, e c. Algúns de i ados de é e es co oa
mos an unha mello a signi ica i a na capacidade de ex acción de
ións de me ais alcalinos e ou os, de i ados do ácido ni ilo iacé ico,
mime izan o compo amen o dos os olípidos na u ais. Nalgúns casos,
oi posible esol e a es u u a c is alina do compos o.
PALABRAS CHAVE
Su ac an es, sales bilia es, é e es co oa, adaman anos, cadeas
hid oca boadas, ácido ni ilo iacé ico, e akis ca boxi enilme ano
RESUMEN
La p esen e Tesis doc o al aba ca aspec os elacionados con la
Química sup amolecula , el Biomime ismo molecula y la
Fisicoquímica de coloides. El es udio ha implicado el diseño, la
sín esis y la ca ac e ización en disolución acuosa de nume osos
compues os en e los que sob esalen los de i ados de las sales
bilia es, los é e es co ona y g upos hid ó obos como los adaman anos
y las cadenas hid oca bonadas. Compa ados con los su ac an es
clásicos, los nue os compues os e idencian una mejo capacidad
su ac an e y po encima de su concen ación de ag egación c í ica
o man ag egados de geome ía di e sa como ubos molecula es,
esículas, micelas, e c. Algunos de i ados de é e es co ona mues an
una mejo a signi ica i a de la capacidad de ex acción de iones
alcalinos y o os, de i ados del ácido ni ilo iacé ico, mime izan el
compo amien o de los os olípidos na u ales. En algún caso se ha
podido esol e la es uc u a c is alina del compues o.

PALABRAS CLAVE
Su ac an es, sales bilia es, é e es co ona, adaman anos, cadenas
hid oca bonadas, ácido ni ilo iacé ico, e akis ca boxi enilme ano
ABSTRAC
This hesis co e s aspec s o Sup amolecula Chemis y, Molecula
Biomime ism and Physical Chemis y o Colloids. The s udy in ol es
he design, syn hesis and cha ac e iza ion (in aqueous solu ion) o
de i a i es o bile sal s, c own e he s and hyd ophobic g oups such as
adaman ane and hyd oca bon chains. Compa ed o con en ional
su ac an s, he new compounds show a be e su ac an abili y and
abo e hei c i ical agg ega ion concen a ions o m agg ega es o
di e en geome ies as molecula ubes, esicles, micelles, e c. Some
de i a i es o c own e he s show signi ican imp o emen o he
ex ac ion capaci y o alkali ions and o he s, de i ed om
ni ilo iace ic acid, mimic he beha io o na u al phospholipids. In
some cases i was possible o sol e he c ys al s uc u e o he
compound.
KEYWORDS
Su ac an s, bile sal s, c own e he s, adaman ane, hyd oca bon chain,
ni ilo iace ic acid, e akis ca boyphenylme hane
AGRADECIMIENTOS
En p ime luga me gus a ía ag adece a los p o eso es D . José Vázquez Ta o y
D . F ancisco Meijide del Río, po su cons an e ayuda y po habe me pe mi ido dis u a
del abajo ealizado du an e odos es os años.
Quisie a da las g acias ambién a los p o eso es de la Facul ad de Ciencias de
Lugo, D a. Aida Jo e Ramos y D . F ancisco F aga López po su g an disposición a la
ho a de colabo a conmigo.
Quisie a ag adece de una mane a muy especial al p o eso de la Uni e sidad de
Cos a Rica, D . Víc o Hugo So o Tellini, po habe me enseñado an as cosas den o y
ue a del labo a o io, po habe me pe mi ido dis u a de es e abajo du an e odas las
ho as que hemos pasado jun os, po su g an amis ad y po enseña me su país du an e el
iempo que dis u é allí.
Asimismo quie o ag adece a los que ue on mis compañe os de labo a o io
du an e an o iempo, San iago, Ja i y, muy especialmen e, a C is po su ines imable
ayuda, po odos los buenos a os que hemos pasado an o “en e columnas” como de
cenas y que algunos de ellos quedan e lejados en las no as de la ne e a del labo a o io.
Po habe me aguan ado cuando los días no e an an buenos y po hace que du an e odos
es os años ué amos una pequeña amilia.
A oda la gen e que conocí en Cos a Rica, ¡Pu a ida!, que hicie on que mis
es ancias allí ue an como es a en casa.
No debo ol ida a odos los compañe os que han es ado en la an igua e ce a
plan a de la Facul ad de Ciencias con los que he compa ido muchos años de
in es igación, así como ambién a aquellos alumnos que han ealizado el p oyec o in de
ca e a en el labo a o io de Química-Física. También me gus a ía exp esa mi
ag adecimien o a odas las pe sonas que en meno o mayo medida me han ayudado a la
ealización de es e abajo. Del mismo modo me ece mi econocimien o la RIAIDT de la
USC po las acilidades o ecidas pa a la ob ención de los di e en es espec os e imágenes
de mic oscopia elec ónica.
Po úl imo ag adezco al Minis e io de Ciencia e Inno ación po los p oyec os
MAT2001-2911, MAT2004-04606, MAT2007-61721 y MAT2010-19440, y a la Xun a
de Galicia po los p oyec os PGIDIT02PXIC26202PN, PGIDIT05PXIC26201PN y
PGIDIT07PXIB262147PR g acias a los cuales ha sido posible desa olla la p esen e
in es igación. Asimismo ag adezco la ayuda P edoc o al de Fo mación de Pe sonal
In es igado ( e e encia BES-2008-004021) asociada al p oyec o de in es igación
MAT2007-61721.
GLOSARIO
AcOE
Ace a o de e ilo
Ad
Adaman ano (adaman ilo)
AFM
Mic oscopía de ue za a ómica
AEDT
Ácido e ilendiamino e aacé ico
a
A omá ico
β-CD
β-Ciclodex ina
BOC
-bu oxica bonil
CA
Ácido Cólico
cac
Concen ación de ag egación c í ica
cmc
Concen ación micela c í ica
CONTIN
Non-nega i ely cons ained leas squa es: egula ized
DCA
Ácido desoxicólico
DEPC
Die ilciano os ona o
Dh
Diáme o hid od inámico
DHB
Ácido 2,5-dihid oxibenzoico o ácido gen ísico
DIAD
Di-isop opil azo dica boxila o
DIBOC
Di- -Bu iloxoca bonil
DIC
Diisop opilca bodiimida
DITHRANOL
1,8,9-T ihid oxian aceno
DLS (QELS)
Dispe sión de luz dinámica
DMAP
Dime ilaminopi idina
DMF
Dime il o mamida
DMSO
Dime ilsul óxido
DPPA
Di enil os o il azida
DTAB
B omu o de dodecil ime ilamonio
ECF
E ilclo o o mia o
EDCI
1-e il-3-(3-dime ilaminop opil)ca bodiimida
ESI-FIA-TOF
Elec osp ay ioniza ion- low injec ion analysis- Time O Fligh
FAB
Bomba deo con Á omos Rápidos
HOB
4-hid oxibenzo iazol
HRTEM
High esolu ion ansmission elec onic mic oscopy
HSBA
Ha d and So Acids and Bases
LS
Dispe sión de luz
MALDI-TOF
Ma ix-Assis ed Lase Deso p ion/Ioniza ion-Time O Fligh
MRI
Resonancia Magné ica de Imagen
m/z
Relación masa/ca ga
NaC
Cola o sódico
NaCDC
Quenodesoxicola o sódico
NaDC
Desoxicola o sódico
nag
Núme o de ag egación
NaLC
Li ocola o sódico
NNLS
Non-nega i ely cons ained leas squa es: mul iple pass
NaTC
Tau ocola o sódico
NaTCDC
Tau oquenodesoxiola o sódico
NaTDC
Tau odesoxicola o sódico
NaUDC
U sodesoxicola o sódico
PAMAM
Poliamido amina
PDT
Te apia o odinámica
PPh3 (TPP)
T i enil os ina
PPI
Polip opileno-imina
Rh
Radio hid odinámico
RMN
Resonancia Magné ica Nuclea
TA
Tempe a u a ambien e
SAXS
Small Angle X-Ray Sca e ing
SB
Sal bilia
SDS
Dodecil sul a o sódico
σ90
Polidispe sidad a un ángulo de 90º
TEA
T ie ilamina
TEM
Mic oscopía Elec ónica de T ansmisión
TFA
Ácido i luo oacé ico
THF
Te ahid o u ano
TLC
C oma og a ía en capa ina
4
la independencia exis en e en e es as amilias; sin emba go exis e un nexo de unión en e
ellas: sus p opiedades su ac an es. No es an o el caso de los é e es co ona pe se, pe o si
cuando se les acopla una cadena hid oca bonada. En es e úl imo caso nos encon amos
an e un nue o ipo de de i ado en el que se combinan las p opiedades de complejación
(debidas al é e co ona) y las su ac an es (o iginadas po la cadena hid oca bonada). Así
pues, el abajo que se expone se cen a undamen almen e en el es udio de las
p opiedades su ac an es de los de i ados sin e izados, así como en el escla ecimien o de
las es uc u as que o man en disolución acuosa.
(a)
(b)
(c)
Figu a I.3.-(a) Unión del ion po asio al é e co ona 18 co ona 6. El huésped se man iene en el cen o del
é e co ona debido a las in e acciones elec os á icas p oducidas en e la ca ga del ion po asio y los seis
á omos de oxígeno dispues os simé icamen e al ededo del mismo. La es uc u a del complejo ha sido
esuel a po Seile .5 (b) Rep esen ación es uc u al de un ion de li io unido den o de la ca idad de un
es e ando. (c) Es uc u a de la ca idad o mada en un ca i ando is a desde a iba y desde un la e al,
espec i amen e.
El g upo de in es igación en cuyo seno se ha desa ollado la p esen e Tesis Doc o al,
denominado Fisicoquímica de Coloides y Química Sup amolecula (G upo GI-1589 de la
Uni e sidad de San iago de Compos ela), ubicado en la Facul ad de Ciencias del Campus
de Lugo, y di igido po el ca ed á ico José Vázquez Ta o de la Uni e sidad de San iago
de Compos ela, lle a dedicándose al campo de las sales bilia es más de 20 años. El pun o
de pa ida de es e abajo es una consecuencia na u al de an e io es Tesis Doc o ales y
p oyec os de in es igación del g upo, que han aconsejado explo a el diseño, la sín esis y
el es udio de nue os de i ados con p opiedades su ac an es basados en nue as moléculas
de pa ida.
Du an e el p esen e abajo se usa de mane a indis in a, como suele sucede en la
bibliog a ía sob e el pa icula , la denominación de ácido bilia o sal bilia de un modo
gené ico, sin que ello indique su es ado de ionización conc e o. Las sales bilia es son
su ac an es na u ales ( éase capí ulo II) y a la ho a de comenza la p esen e Tesis
Doc o al, el g upo de in es igación había publicado ya a ios es udios sis emá icos sob e
el e ec o que eje cía la ex ensión de la egión hid ó oba, modi icando el balance

5
hid ó ilo/hid ó obo de la sal bilia , a a és de la posición 3 del sis ema de anillos de la
misma median e los g upos hid ó obos adaman ilo6 y p- -bu il enilo7,8, sob e las
p opiedades en disolución acuosa de los ácidos cólico y desoxicólico, en pa icula , en lo
e e ido a sus ca ac e ís icas su ac an es y al ipo de es uc u as sup amolecula es
gene adas. Siguiendo es a misma línea de abajo, hemos sin e izado dos nue os
de i ados usando como ácidos bilia es los ácidos quenodesoxicólico y u sodesoxicólico9
y ambién hemos es udiado las a qui ec u as sup amolecula es a que dan luga en
disolución acuosa (capí ulo II). Po o a pa e, ambién hemos sin e izado y es udiado un
de i ado ca iónico de una sal bilia como con inuación de es udios de es e ipo de
compues os y de sus mezclas ca aniónicas10. Todos es os es udios se p esen an en el
capí ulo II.
O a línea de ap oximación a la modi icación de las ca ac e ís icas su ac an es de los
ácidos bilia es na u ales consis e en la ob ención de oligóme os. Debido a que en el g upo
ya exis ía una amplia expe iencia en la ob ención de díme os11-15 y íme os16 de sales
bilia es usando di e en es puen es de unión, nos hemos cen ado en la ob ención y es udio
de las ca ac e ís icas isicoquímicas de de i ados de un o den supe io , es o es, e áme os
de sales bilia es. Los esul ados se p esen an en el capí ulo III, aunque allí hemos
p e e ido da les la denominación de dend íme os de p ime a gene ación ya que al mismo
iempo se p esen an es uc u as que, usando el mismo núcleo que los dend íme os de
sales bilia es, co esponden a nue os de i ados de adaman ano de ipo oc áme o. De es a
mane a se obse a la in e conexión plan eada inicialmen e de las di e en es amilias de
compues os.
Den o de la química de su ac an es el g upo adaman ilo se ha enido usando de
múl iples mane as: (i) como núcleo a pa i del cual eme gen cadenas alquílicas y g upos
iónicos17-19; (ii) pa a aumen a la egión hid ó oba de o os su ac an es modi icando de
es a mane a el balance hid ó obo/hid ó ilo6,20, como ya se ha ealizado den o de nues o
g upo de in es igación, y (iii) como g upo hid ó obo po sí mismo21,22. Es e pun o es
ampliamen e analizado en el capí ulo IV con la sín esis de nue os su ac an es con uno,
dos, es y cua o g upos adaman ilo.
Es posible diseña nue os ma e iales median e la u ilización de puen es especí icos y
ap opiados que, al se po ado es de uncionalidades añadidas, pe mi an amplia la gama
de aplicaciones de los ma e iales en los que se aplican. En es e caso hemos diseñado un
puen e de unión ap opiado, de i ado del ácido ni ilo iacé ico (aunque sin é icamen e no
se pa e de él), que pe mi e inclui en la es uc u a del su ac an e la uncionalidad
deseada. La es uc u a gene al consis e en un puen e de unión po ado del g upo hid ó ilo
al que se uni án dos esiduos uncionales de ma cado ca ác e hid ó obo, siendo uno de
ellos un g upo adaman ilo y el segundo g upo se a ía uniendo una cadena
hid oca bonada la ga con di e en e núme o de á omos de ca bono. Los esul ados se
exponen ambién en el capí ulo IV. La ob ención de es e ipo de de i ados no obedece a
una búsqueda al aza sino que se inicia con la Tesis Doc o al de Ál a o An elo23, en la
que se sin e iza on de i ados de sales bilia es que po an una única ca ga jun o con dos
esiduos bilia es unidos con un mismo puen e, que en su caso e a el ácido 1-3 diamino
benzoico.
Usando el mismo puen e desa ollado en el capí ulo IV in oducimos en el capí ulo V
la amilia de los é e es co ona. En es e caso, la es uc u a gene al consis e en el mismo
puen e de unión, que po a el g upo hid ó ilo, al que se uni án dos esiduos uncionales,
6
siendo uno de ellos de ca ác e hid ó obo (adaman ano o cadena hid oca bonada) y el o o
el enca gado de con e i la uncionalidad adicional, en es e caso un é e co ona. Su gen
así nue os su ac an es con p opiedades a p io i no inhe en es a los mismos. Al mismo
iempo y ap o echando uno de los núcleos usados pa a la gene ación de dend íme os en
el capí ulo III, ob end emos dos e áme os de é e es co ona con los que es udia emos la
capacidad de ex acción de iones en disolución acuosa.
En la búsqueda de la mime ización de es uc u as gene adas en la na u aleza,
conc e amen e es uc u as de ipo bicapa, hemos sin e izado los compues os que se
p esen an el capí ulo VI. Siguiendo la idea de capí ulos an e io es y usando el mismo
puen e de unión de i ado del ácido ni ilo iacé ico nos cen amos en la sín esis de
compues os con dos cadenas alquílicas de igual o di e en e amaño, cons i uyendo de es e
modo an í ilos que ecue dan en su es uc u a a los os olípidos na u ales. Sin emba go, al
aumen a el núme o de á omos de ca bono de la cadena los compues os se uel en muy
poco solubles en medios acuosos, po lo que decidimos añadi al ácido ca boxílico lib e
p esen e en la molécula una alquil-sul obe aína con el obje i o de in en a mejo a la
solubilidad de los su ac an es sin e izados. De es a mane a gene amos es nue os
de i ados con los que, sin duda, se mime iza aún más la es uc u a de los os olípidos
na u ales.
An es de inaliza es a in oducción deseo p esen a una e lexión de ca ác e gene al
y de i ada de la expe iencia acumulada du an e la ealización de la p esen e Tesis
Doc o al. Como labo a o io dedicado a la Química Sup amolecula enemos que
menciona la necesidad del diseño y sín esis de los nue os compues os aquí p esen es.
Es o en aña emendas di icul ades adicionales que se suman a la can idad de iempo
eque ido pa a e ec ua la sín esis de los componen es molecula es. Tales di icul ades
concie nen a la ob ención del p oduc o inal y a que, una ez ob enido es e, puede ocu i
que, cuando ya se han aplicado odos los es ue zos necesa ios, la en idad no gene e un
esul ado óp imo o el deseado. Es e aspec o ha sido desc i o pe ec amen e po Menge 24:
“es muy ácil diseña en el papel una molécula que cumpla las especi icaciones
deseadas….. el p oblema es sin e iza al molécula y du an e el p oceso sin é ico las
p egun as ¿ unciona á?¿no nos decepciona á? nos asal a án con inuamen e”.
Tenemos que ene en cuen a que cualquie Tesis Doc o al se desa olla en un
con ex o que iene limi ado po sus obje i os, que comúnmen e suelen se pa e de un
p oyec o de in es igación más amplio, el cual, a su ez, se enma ca en una disciplina
cien í ica cuyas on e as es án gene almen e de inidas de un modo di uso. Asimismo, la
disponibilidad de écnicas ins umen ales, en caso de que sean necesa ias, o la capacidad
de inanciación del g upo de in es igación en el que se ealiza, son a iables que la ciñen.
Es e úl imo aspec o es á siendo ac ualmen e el ac o decisi o a la ho a de su desa ollo,
con lo que su ejecución queda muchas eces limi ada a las ayudas económicas que
eciben po una pa e el doc o ando (usualmen e en o ma de beca de in es igación y
desg aciadamen e cada ez en meno núme o) y po o a el g upo de in es igación (que
ac ualmen e ambién es án siendo eco adas) en el que aquel se encuad a. De es a mane a
los lími es de inidos po es as a iables ex e nas no pueden se sob epasados, con lo que
muchas eces el abajo desa ollado en las Tesis Doc o ales no puede ene una
con inuidad y acaban cayendo, desg aciadamen e, en el ol ido, po lo que inicialmen e se
conside a un aho o median e eco es se acaba con i iendo, de es a mane a, en una
desin e sión a la go plazo.
7
Po úl imo, debo indica que en el Apéndice A se de allan los p ocedimien os
sin é icos, u ilizados pa a la ob ención de los di e en es p oduc os explo ados a lo la go
de es a Tesis así como su ca ac e ización es uc u al. Asimismo en el Apéndice B se
de alla la me odología empleada pa a el cálculo de las di e en es á eas molecula es de los
compues os aquí sin e izados y en el Apéndice C se p esen a un compendio de las
di e en es écnicas ins umen ales usadas a lo la go de oda la Tesis Doc o al pa a la
ca ac e ización y es udio de odas las moléculas aquí p esen es.
Debido a la a iedad de las nue as moléculas sin e izadas y, sob e odo, a las
di e en es asociaciones sup amolecula es que gene an, hemos decidido no ealiza una
in oducción que aba que de una mane a global odos los aspec os gene ales de es a Tesis,
sino que hemos ealizado una in oducción especí ica a la emá ica desa ollada en cada
capí ulo. Asimismo, en ez de asigna un nomb e a cada una de las moléculas
sin e izadas, hemos p e e ido nomb a las median e el núme o del capí ulo en el que
apa ecen (en núme os omanos) seguido de un núme o o dinal, sepa ados ambos con un
guión y esc i os en neg i a (I-1, I-2, I-3…), a o eciendo de es e mane a la ápida
ubicación an o en el ex o como en el apéndice sin é ico.
I.1 BIBLIOGRAFÍA
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(17) Menge , F. M.; Migulin, V. A. J. O g. Chem. 1999, 64, 8916.
8
(18) Zhu, H.; Guo, J.; Yang, C.; Liu, S.; Cui, Y.; Zhong, X. Syn h. Commun. 2013, 43, 1161.
(19) Guo, J. W.; Zhong, X.; Zhu, H.; Feng, L. J.; Cui, Y. D. Chin. Chem. Le . 2012, 23, 653.
(20) A ms ong, M. J.; Ca ey, M. C. J. Lipid Res. 1982, 23, 70.
(21) Vashke ich, E. V.; Yu ashe ich, N. Y.; Kozlo , N. G.; Po kin, V. I.; Po kina, T. N. Russ. J.
Appl. Chem. (T ansla ion o Zhu nal P ikladnoi Khimii) 2001, 74, 1892.
(22) Meijide, F.; T illo, J. V.; de F u os, S.; Jo e , A.; Vázquez Ta o, J.; So o, V. H.; Galan ini, L.
EDTA: Syn hesis, Uses and En i onmen al Conce ns, No a Publishe s New Yo k, 2013
2013, Molna , And is, Edi o , Chap e 1.
(23) An elo, A. A qui ec u as sup amolecula es gene adas po nue os de i ados de
ciclodex inas y ácidos bilia es, Tesis Doc o al, USC 2008.
(24) Menge , F. M. P oc. Na . Acad. Sci. USA 2002, 99, 4819.
9
II SURFACTANTES DERIVADOS
DE SALES BILIARES
II.1 INTRODUCCIÓN
Los ácidos bilia es son compues os an ipá icos de ipo es e oide (de i ados del
núcleo ciclopen anope hid o enan eno o es e ano) que cons i uyen los p incipales
componen es de la bilis y que de i an de la biocon e sión o modi icación química del
coles e ol en el hígado1. La o mación de bilis es esencial pa a una no mal diges ión y
abso ción de lípidos a ni el in es inal, pa a la homeos asis del coles e ol y pa a la
exc eción hepá ica de xenobió icos solubles en g asas, á macos y me ales pesados. La
bilis sec e ada po el hígado es á compues a p incipalmen e po ap oximadamen e un
67% de sales bilia es, un 22% de leci ina, un 4% de coles e ol lib e, un 4.5% de p o eínas
y el es o es agua. La bilis se sec e a a a és de los conduc os bilia es hacia el in es ino
cuando la comida pasa desde el es ómago has a el duodeno. La g an mayo ía de las sales
bilia es son e icien emen e eabso bidas a lo la go del in es ino delgado, de uel as al
hígado median e la ci culación po al y sec e adas de nue o a la bilis. Es e lujo con inuo
de sales bilia es, que es á limi ado a los hepa oci os, a los conduc os bilia es, al in es ino y
a la sang e po al, es denominado ci culación en e ohepá ica ( igu a II.1). La ci culación
en e ohepá ica asegu a que del o al de sales bilia es de un humano adul o (3-4 g) que
ci culan de 6-8 eces cada 24 h a a és de la u a en e ohepá ica, únicamen e se pie dan
en o no a 0.5 g po día median e exc eción ecal, ep esen ando es o un 5% del o al. Es a
pé dida es compensada po la sín esis de nue a sal bilia hepá ica a pa i del coles e ol,
ep esen ando és a solo un 3% de la sal bilia sec e ada con la bilis hepá ica y si uándose
como una u a impo an e pa a la eliminación de coles e ol del cue po. Si en algún
momen o el ni el de las sales bilia es p esen es aumen a (po ejemplo, po la inges a de
comida) se p oduce una sup esión de la sín esis de las sales bilia es a ec ando es o a la
u a de eliminación del coles e ol.
Figu a II.1.- Ci culación en e ohepá ica de las sales bilia es.

10
Recien emen e se descub ió que los ácidos bilia es pueden ac ua como ho monas y,
po an o, enlaza ecep o es nuclea es y modula la exp esión de p o eínas que ambién
epe cu en en la homeos asis del coles e ol.1
El coles e ol es un lípido que o ma pa e de las memb anas celula es en los
e eb ados. Ni eles al os de es e compues o en el plasma sanguíneo suponen un g a e
iesgo pa a la salud, siendo la causa p incipal de en e medades an pelig osas como la
a e ioscle osis. El ni el adecuado de coles e ol debe se man enido median e un balance
co ec o en e su en ada y salida del o ganismo. La en ada de coles e ol iene dos
uen es di e en es: coles e ol de o igen endógeno, que es el sin e izado en el cue po a
pa i de de e minados p ecu so es, y coles e ol de o igen exógeno, que es el adqui ido a
a és de la die a. La salida de coles e ol se p oduce p incipalmen e median e la exc eción
del mismo o median e su ans o mación en o os p oduc os en di e sas u as
me abólicas.
Dado que el coles e ol es una molécula p ác icamen e insoluble en agua, la p esencia
de sales bilia es y leci ina en la bilis es undamen al pa a man ene en disolución al
coles e ol bilia . En condiciones isiológicas es o se log a o mando ag egados
molecula es donde se asocian es os es lípidos en elaciones de concen ación de inidas
que le dan es abilidad en disolución acuosa. Es os ag egados molecula es son
denominados micelas mix as (sales bilia es, leci ina y coles e ol) y esículas o liposomas
(leci ina y coles e ol)2-3 ( igu a II.2). Se c ee que en el canalículo bilia el coles e ol es
anspo ado casi exclusi amen e en esículas y luego, a medida que la bilis se concen a
e inc emen a la concen ación ela i a de sales bilia es, p edomina el anspo e en
es uc u as micela es. El luido bilia es más es able desde un pun o de is a
e modinámico cuando el coles e ol p esen e es solubilizado en micelas mix as.
Figu a II.2.- P oceso de o mación de micelas mix as (sales bilia es, leci ina y coles e ol).
La capacidad de o mación de micelas mix as de las sales bilia es con el coles e ol es
una de las p opiedades isicoquímicas y biológicas más impo an e de los ácidos bilia es.
Debido a su na u aleza an ipá ica, o ien an sus egiones pola es hacia la ase acuosa
man eniendo sus egiones apola es alejadas de la misma c eando un cen o hid ó obo
donde se disuel e el coles e ol. El amaño de las micelas mix as es mayo que el de las
11
micelas de sales na u ales pu as, y es e aumen o en el á ea supe icial de la g asa es lo que
hace que sea posible su diges ión po las lipasas, que de o a mane a no pod ían accede
al in e io de los ag egados lipídicos.
La solubilidad del coles e ol en agua puede e se inc emen ada en más de un millón
de eces en p esencia de micelas de sales bilia es, y son las dihid oxílicas (como el
desoxicola o sódico) las que poseen una mayo capacidad de solubilización en e a las
ihid oxílicas4-5 (como el cola o sódico), como se obse a en la abla II.1.
Tabla II.1.- Da os expe imen ales de solubilización de coles e ol en p esencia de sales bilia es en
disolución acuosa ob enidos en la Tesis Doc o al de An elo6. Las disoluciones se man u ie on 24 ho as
en agi ación con inua a 25.0±0.1ºC y pos e io men e se il a on a a és de una memb ana con
amaño de po o de 0.22μm.
Sal bilia Concen ación/ 10-3 mol·L-1
Concen ación coles e ol solubilizado /
10
-3
·mol·L
-1
Cola o sódico
5.99
0.39±0.06
60.20
0.91±0.10
Desoxicola o sódico
6.13
0.72±0.08
60.11
3.91±0.10
La es uc u a de los ácidos bilia es de i a del ácido colánico que es una molécula de
24 á omos de ca bono cuya base es el núcleo ciclopen anope hid o enan eno ( es anillos
de seis miemb os, A, B y C, y uno de cinco, D, odos ellos sa u ados), que se ca ac e iza
po ene en el ca bono 17 una cadena ali á ica ami icada de 5 á omos de ca bono que
inaliza en un g upo ácido ca boxílico, así como dos me ilos en las posiciones 18 y 19
( igu a II.3).
17OH
O
18
19
AB
CD
Figu a II.3.- Es uc u a química del ácido colánico.
En los e eb ados supe io es el núcleo del ácido bilia es a cu ado po que los
anillos A y B, es án en posición cis, hecho que cons i uye una di e enciación con espec o
a algunos e eb ados in e io es donde dichos anillos se si úan en ans, denominándose
es e ipo como ácidos bilia es allo. En los e eb ados supe io es an o el ácido cólico
como el ácido quenodesoxicólico suelen es a conjugados con los aminoácidos glicina o
au ina ( igu a II.4). Es a conjugación aumen a la solubilidad en disolución acuosa en
condiciones isiológicas, lo que conduce a: (i) e i a su p ecipi ación bajo las condiciones
ácidas que se dan en las p oximidades del duodeno y las al as concen aciones de Ca+2 en
la esícula bilia , y (ii) pe mi i que los ácidos bilia es puedan es a en concen aciones
bas an e ele adas en el ac o in es inal sin a a esa las memb anas celula es.
Los p incipales ácidos bilia es que exis en en los e eb ados supe io es, se
di e encian en el núme o, posición y o ien ación (α ó β) de los g upos hid oxilo p esen es
en las posiciones 3, 7 y 12, y su denominación se esume en la igu a II.5. La ca a α es la
que queda hacia la supe icie cónca a de la molécula y la β la co espondien e a la
con exa.
12
O
N
H
OH
OH
OH
COOH
O
N
H
OH
OH
OH
SO
3
H
(a)
(b)
Figu a II.4.- Es uc u a del ácido cólico conjugado con glicina (a, ácido glicocólico) y con au ina (b, ácido
au ocólico).
CH
3
COOH
CH
3
CH
3
H
1
2
345
6
7
8
9
10
11 12 13
14 15
16
17
2022 23
(18)
(19)
(21)
(24)
R
1
R
3
R
2
AB
CD
(a)
(b)
Ácido bilia
R1
R2
R3
Ácido cólico
OH
OH
OH
Ácido desoxicólico
OH
H
OH
Ácido li ocólico
OH
H
H
Ácido u sodesoxicólico
OH(α)
OH(β)
H
Ácido quenodesoxicólico
OH(α)
OH(α)
H
Figu a II.5.-(a) Es uc u a química y nume ación del esquele o de un ácido bilia y (b) es uc u a en
pe spec i a. En la abla se ecoge la denominación de algunos ácidos bilia es.
Como hemos comen ado an e io men e, las sales bilia es son biosin e izadas a pa i
del coles e ol. Es a molécula posee 27 á omos de ca bono y sólo una posición hid oxilada
( igu a II.6), po lo que son necesa ias di e sas modi icaciones es uc u ales pa a ob ene
los di e en es ácidos bilia es. Es a ans o mación se ealiza median e un núme o de pasos
complejos an o en el núcleo del es e oide como en la cadena.
HO
Figu a II.6.- Es uc u a del coles e ol.
Exis en dos u as biosin é icas que ealizan es a ans o mación, denominadas clásica
y al e na i a7. La u a clásica ambién es conocida como neu al, ya que los me aboli os
implicados son es e oides neu ales. En es e caso, la modi icación del núcleo del es e oide
p ecede a la up u a oxida i a de su cadena la e al ( igu a II.7), y con ella se sin e izan el
ácido cólico y el acido desoxicólico en los se es humanos. El úl imo paso de es a u a
implica la conjugación del ácido ca boxílico de la cadena la e al con los aminoácidos
glicina o au ina. Po el con a io, en la u a al e na i a la oxidación de la cadena la e al
del coles e ol p ecede a la modi icación del anillo es e oide, o mándose así me aboli os
OH
13
in e medios ácidos, con lo que es a u a ambién es conocida como u a ácida. En es a
u a el ácido quenodesoxicólico es el p incipal acido bilia que se o ma.
HO
I
OOH
HOOH
O OH
OH
O
HOOC
OH
OH
O
HOOC
OH
OH
H
HO
HOOC
OH
OH
HO
COOH
OH
OH
III
O
HOOC
OH
O
HOOC
OH
H
HO
HOOC
OH
HO
COOH
OH
II
IVIV
V
VI
VII
V
VI
VII
Glico o Tau o CAGlico o Tau o CDCA
I.- Hid oxilación en
la posición 7α median e
la enzima coles e ol 7α-
hid olasa. Es a es la
e apa limi an e.
II.-Oxidación e
isome ización (con una
educ asa y una
isome asa) a una 3-ona.
III.- 12α
hid oxilación.
IV.- Oxidación en la
posición 27.
V.- Sa u ación de los
anillos A/B dando una
con igu ación cis.
VI.- Reducción de la
3-
ona selec i amen e a
3α-OH.
VII.- Rup u a
oxida i a de la cadena
la e al. Se pasa de 27 a
24 á omos de ca bono.
Ácido
cólico (CA)
Ácido
quenodesoxicólico (CDCA)
Figu a II.7.- Ru a me abólica de ob ención de los ácidos bilia es p ima ios p esen es en el o ganismo
humano.
Los ácidos bilia es que se ob ienen a pa i del coles e ol se di iden en es g upos:
(i) los ácidos bilia es p ima ios, que co esponden al ácido cólico y al ácido
quenodesoxicólico, ob enidos di ec amen e de la biocon e sión del coles e ol, (ii) los
ácidos bilia es secunda ios, como son el ácido desoxicólico y el ácido li ocólico, que se
ob ienen de la con e sión de los ácidos p ima ios, y (iii) la modi icación químico-
bac e iana de los ácidos bilia es secunda ios en el hígado o en el in es ino da luga a una
se ie de de i ados denominados ácidos bilia es e cia ios, en e los que se encuen an,
po ejemplo, el ácido u sodesoxicólico8, que es la o ma epimé ica en la posición 7 del
ácido quenodesoxicólico ( ecué dese la igu a II.5).
Cuando los ácidos bilia es se encuen an en un medio de pH supe io a su pKa se
o man las co espondien es sales bilia es, es deci que el ácido ca boxílico es á ionizado
en o ma de sal. Las sales bilia es son moléculas de na u aleza an í ila ( éase más
adelan e) que, po lo an o, p esen an p opiedades su ac an es. Hay que ene en cuen a
que debido al g an pode su ac an e de las sales bilia es, és as pueden ol e se
po encialmen e óxicas, ya que odas las memb anas biológicas es án compues as de una
20
II.2 MODIFICACIÓN DE ÁCIDOS BILIARES POR LA POSICIÓN 3.
ANTECEDENTES EN EL ESTUDIO DE ESTOS COMPUESTOS.
Una p ime a modi icación de la es uc u a de los ácidos bilia es pa a mejo a sus
unciones ue lle ada a cabo po la na u aleza median e su unión po el ex emo de la
cadena la e al (posición 24) a los aminoácidos glicina y au ina, al y como ya hemos
comen ado an e io men e. O as modi icaciones que se p oducen en el o ganismo son, po
ejemplo, la 7α-deshid oxilación pa a ob ene los ácidos bilia es secunda ios desoxicólico
y li ocólico (que ienen mejo capacidad de o mación de micelas mix as en p esencia de
lípidos y coles e ol) y la hid oxilación en 3β (en luga de la posición 3α) que da luga a
coles asis (de ención del lujo de bilis hacia el duodeno, lo que p o oca ic e icia.
A pesa del ele ado núme o de publicaciones en las que es án p esen es los ácidos
bilia es cabe des aca la ausencia de es udios sis emá icos conducen es a analiza los
e ec os que una modi icación del balance hid ó ilo-hid ó obo de las sales bilia es
na u ales pueda ene en sus p opiedades asocia i as. Los ácidos bilia es na u ales ienen
una g an endencia a la au oasociación, o iginando di e en es es uc u as como pueden se
po ejemplo micelas16, ib as31, geles32 y/o nano ubos33. Es de espe a , po lo an o, que su
modi icación química enga consecuencias sob e sus ca ac e ís icas asocia i as
incluyendo la mo ología de los ag egados o mados, siendo a p io i es e úl imo aspec o
di ícil de p edeci . Analicemos en onces en es e apa ado algunas modi icaciones
es uc u ales que se han ealizado p e iamen e den o de nues o g upo de in es igación
con la iloso ía gene al de man ene la cadena la e al de la sal bilia y aumen a la
hid o obia uniendo un sus i uyen e de ma cado ca ác e hid ó obo po la posición 3. La
secuencia sin é ica implica un cambio en la con o mación de es a posición, pasándose de
se 3α en la sal bilia de pa ida a 3β en el de i ado sin e izado.
Uno de los p ime os de i ados ob enidos siguiendo es a es a egia ha sido el
esul an e de la unión de un g upo adaman ilo a la posición 3 del ácido cólico po medio
de un enlace amida (compues o II-1, igu a II.13a).
II-1
(a) (b)
Figu a II.13.- (a) Es uc u a del compues o II-1 (b) Imagen TEM de una mues a del compues o II-1 en
disolución acuosa a 25 ºC.
Es e nue o compues o posee una cac (concen ación c í ica de ag egación) unas
cua en a eces in e io con espec o al cola o sódico20, con lo que se mejo a no ablemen e
la capacidad su ac an e de la sal bilia de la que de i a. Median e es udios de dispe sión
de luz dinámica se obse ó la o mación de ag egados muy g andes en disolución acuosa,
cuya es uc u a ue de e minada median e medidas de TEM y de SAXS. Es as écnicas
co obo a on la o mación de una ase lamina con una sepa ación in e lamina p omedio
igual a 7.4±0.3 nm ( igu a II.13b), siendo és a la p ime a ez que se desc ibe una
O
O
OHOH
H
N
Na
O

21
es uc u a de es e ipo pa a un de i ado de una sal bilia . Asimismo en colabo ación con
el g upo de in es igación del p o eso J. J. G. Ma ín de la Uni e sidad de Salamanca34 se
ha comp obado que es e nue o de i ado inhibe el anspo e de ácido au ocólico po
OATP1B1, un miemb o de la amilia de polipép idos anspo ado es de aniones
o gánicos (OATP) al que pe enecen los anspo ado es implicados en la abso ción de
aloidina po hepa oci os. La aloidina es la oxina del hongo amani a phalloides
esponsable del 20% de las mue es en adul os in oxicados y del 50% en niños.
Una inco po ación simila a la del adaman ilo po el g upo p- e -bu il enilo
(compues o II-2, igu a II.14) da luga a un de i ado del ácido cólico con una cac de
4×10-4 M,35 que es del o den de 50 eces meno que el del cola o sódico.
O
O
OHOH
H
N
Na
O
II-2
Figu a II.14.- Es uc u a del de i ado p- -bu il enílico del ácido cólico, II-2.
Median e imágenes TEM se de e mina on las es uc u as que se gene an en
disolución acuosa, pudiéndose obse a un p oceso de ans o mación de esículas en
ubos molecula es a lo la go del iempo ( igu a II.15).
(a) (b)
(c) (d)
Figu a II.15.-
Imágenes TEM ob enidas de una disolución 7 ×10-3 M del compues o II-2 donde se obse a el
p oceso de ans o mación de esículas en ubos molecula es: a) esículas, b) osa ios, c) es uc u as
ubula es, d) ubos molecula es. Tiempo anscu ido: 0, 42, 66 y 96 ho as espec i amen e.
Al inal del p oceso, la mayo ía de los ubos ienen una pa ed sencilla aunque
ambién se de ec a on algunos de doble pa ed. Los diáme os ex e nos medidos en las
imágenes ealizadas p opo cionan un alo medio de 449±36 nm, alo que es del o den
de 9 eces mayo que el de los ubos o mados po el li ocola o sódico ( igu a II.16),
22
has a aho a la única sal bilia lib e que o ma ubos molecula es,36-39 lo que pa ece se
debido al mayo ca ác e hid ó obo que el de las sales bilia es di- y ihid oxílicas.
Figu a II.16.- Imagen c io-TEM de nano ubos de li ocola o sódico en agua36. La ba a ep esen a 100 nm.
El mecanismo de o mación que se p opuso pa a la o mación de ubos molecula es a
los que dio luga el de i ado del cola o II-2 consis e en que una ez o madas las
esículas iniciales, és as se ap oximan o iginando osa ios de longi ud bas an e uni o me.
Las esículas se usionan en e sí en el sen ido longi udinal, o iginando una es uc u a
ipo cacahue e (o unduloide) en la que oda ía se puede dis ingui cada esícula. Tal
usión iene luga simul áneamen e en los dos ex emos de la cadena, lo que hace que es e
sis ema sea ealmen e inusual. Es e mecanismo se e a o ecido po el bajo alo de la
cons an e de cu a u a e ec i a, que implica que la memb ana de la esícula iene una
g an luidez. A pa i de las medidas geomé icas ealizadas sob e los adios de las
esículas y de las es uc u as ubula es se deduce que el p oceso de usión sucede
conse ando el á ea supe icial y el olumen ence ado en el ag egado. Finalmen e, las
es uc u as ubula es ienden a o dena se de un modo pa alelo, pe mi iendo una usión
la e al que culmina con la o mación de los ubos molecula es. La igu a II.17 esume
esquemá icamen e odo el p oceso de o mación comen ado.35
Figu a II.17.- Resumen esquemá ico del p oceso de ag egación del compues o II-2 en disolución acuosa,
deducido a pa i de las imágenes TEM de la ciné ica del p oceso, y que comp ende los siguien es pasos:
(1) esículas aisladas; (2) esículas en p oceso de ag egación en o ma de colla de pe las; (3) úbulos
o iginados po la ag egación de las esículas; (4) ubos o mados a pa i de úbulos de meno diáme o.
En un siguien e paso se inco po ó es e mismo g upo p- -bu il enilo al ácido
desoxicólico (compues o II-3, igu a II.18). La simili ud en e II-2 y II-3 unida al hecho
de que el desoxicola o sódico en de e minadas condiciones da luga a la o mación de
supe hélices a de echas y ag egados cilínd icos40 ( esponsables és os de que es e
compues o geli ique17,32,41) suge i ía a p io i la o mación ambién de ubos molecula es.
Los es udios ealizados pusie on de mani ies o, e ec i amen e, que II-3 ambién o ma
ubos molecula es42, si bien el mecanismo de o mación es di e en e al del de i ado II-2.
Las imágenes TEM mues an que en las e apas iniciales se o man láminas planas, que
23
son p ecu so as de cin as helicoidales, que se acaban ans o mando en ubos ( igu a
II.19). El alo medio de su diáme o ex e no esul ó se de 546±59 nm, algo supe io al
del análogo II-2.
II-3
Figu a II.18.- Es uc u a del de i ado p- -bu il enílico del ácido desoxicólico, denominado II-3.
(a) (b)
(c) (d)
(e)
Figu a II.19.- Imágenes TEM ob enidas a di e en es iempos en una disolución 2.79×10-3 M del compues o
II-3 a 25ºC: (a) cin as planas a las 24-48 ho as; (b) cin as helicoidales a los 2-4 días; (c) cin as helicoidales
a los 4-6 días, y (d) ubos molecula es a los 7 días. (e) Esquema ep esen a i o del p oceso de o mación
de ubos molecula es pa a el compues o II-3.
N
H
OH O
O
O
Na
1000 nm
1000 nm
1000 nm
1000 nm1000 nm
24
Po o a pa e, el alo de la cac ob enido pa a es e de i ado ue de 4.5×10-5 M, es
deci , 130 eces meno que la concen ación a la que comienza la ag egación del
desoxicola o sódico,16 sal bilia de la que de i a. Se uel e a comp oba cómo un
aumen o de la hid o obia en la sal bilia modi icada mejo a la capacidad su ac an e.
Chung e al43 obse a on que con o me en ejecían las mues as de coles e ol se
p oducía un aco amien o del paso de hélice en las cin as. En la igu a II.20a se de inen
los pa áme os ca ac e ís icos de una cin a helicoidal, y en la igu a II.20 se ep esen an
las medidas del paso de hélice en e al diáme o de las hélices en unción del iempo de
madu ación de las disoluciones de II-3. Se obse a poca di e encia en e los iempos
iniciales de plegamien o y los más a anzados, aunque se pueden ag upa en dos
poblaciones donde se mani ies a una disminución del paso de hélice. De las pendien es de
la igu a II.20b se ob iene un ángulo de a ance medio de 39º a iempos co os y de 26º a
iempos la gos de madu ación. Además, en la igu a II.20c se obse a que al madu a , las
hélices p esen an un aumen o acusado en el ancho de cin a.
(a)
(b)
(c)
Figu a II.20.- (a) Geome ía de una cin a helicoidal. ρ, adio de la hélice; ψ, ángulo de a ance; P, paso de
hélice; ω, ancho de la cin a; δ, ancho a lo la go del eje z. (b) Rep esen ación del paso de hélice en e al
diáme o de las cin as que se o man en una disolución de II.3 4.65×10-3 M en D2O a 37ºC después de 90
minu os y 4-6 ho as a esa empe a u a. Sólo se hicie on medidas sob e las hélices más egula es y con más
de dos bucles. (c) E olución del ancho de las cin as en unción del iempo de en ejecimien o en e al
paso de hélice: (●) 90 minu os, (●) 4-6 ho as.
La o mación de ubos molecula es a pa i de cin as (in e medios me aes ables)
implica una de las dos u as siguien es:
1. Aco amien o del paso de hélice man eniendo cons an e la anchu a de las
cin as ( igu a II.21a).
2. Ensanchamien o de las cin as man eniendo cons an e el paso de hélice ( igu a
II.21b).44
ρ
ω
δ= ω/cosψ
ψ
P= 2πρ anψ
z
x
y
ρ
ω
δ= ω/cosψ
ψ
P= 2πρ anψ
z
x
y
050 100 150 200 250 300 350 400 450
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
Paso de hélice( P) / nm
Diáme o ( 2·ρ) / nm
400 500 600 700 800 900 1000
120
140
160
180
200
220
240
260
280
300
320
340
360
380
400
420
Ancho de cin a (ω) / nm
Paso de hélice (P) / nm
25
Figu a II.21.- Rep esen ación
de los mecanismos de
o mación de ubos
molecula es a pa i de hélices
cuando el ubo se o ma: (a)
po un cambio en el paso de
hélice, y (b) po un c ecimien o
del ancho de cin a.
44
Del análisis de las g á icas an e io es se puede deci que los dos mecanismos
p opues os en la igu a II.21 con ibuyen a la o mación de los ubos molecula es, aunque
el mecanismo que anscu e a a és de un cambio en el ancho de la cin a pa ece ene
mayo peso.
II.3. ESTUDIO DE LOS DERIVADOS p- -BUTILFENÍLICOS DE LOS ÁCIDOS
URSO- Y QUENODESOXICÓLICO.
La o mación de ubos molecula es po pa e de de i ados de sales bilia es nos hace
pensa que en el empaque amien o helicoidal hay implicados ángulos de o sión en e
moléculas ecinas de di e en e magni ud po que al ene di e en es g upos hid oxilo los
enlaces de hid ógeno esponsables de aquellos (jun o a las ue zas de in e acción
hid ó obas) son di e en es. Al ansmi i se el eque imien o espacial de los enlaces de
hid ógeno (dis ancias y ángulos de enlace) de o ma helicoidal en las es dimensiones
espaciales se ob end án ubos con di e en e diáme o.
Po lo an o, es a hipó esis de pa ida de que los eque imien os de o mación de
enlaces de hid ógeno conduci án a diáme os p obablemen e di e en es de los ob enidos
po los de i ados an e io es ( abla II.5) es á p esen e en el diseño, sín esis y es udio de los
de i ados II-4 y II-5. Son és os los de i ados p- -bu il enílicos de los ácidos u so- y
quenodesoxicólico, espec i amen e, y se ca ac e izan po supone modi icaciones en el
núme o de g upos hid oxilo espec o a II-2 y en la posición y o ien ación de los mismos
espec o a II-3 ( igu a II.22). Según la hipó esis es ablecida, pod ían llega a diseña se
de i ados de sales bilia es que o iginasen ubos con amaños adecuados pa a di e en es
ajus es inos en la encapsulación (compa ibilidad de amaños) de huéspedes de amaño
submic omé ico (mesoescala). A es e espec o, Shimizu e al45 han publicado la
encapsulación de e i ina con ca ga nega i a po un ubo lipídico de glucopi anosilamina
con una ca ga in e io posi i a.
Tabla II.5. Diáme os de los ubos molecula es o mados po el li ocola o sódico y los compues os II-2
y II-3.
compues o
li ocola o
II-2
II-3
d (nm)
50
450
546
(a)
(b)
(a)
(b)

26
O
ONa
R
12
HN
O
3
7
12
24a
24b
R
7
AB
CD
25
26
R7=α OH
R12= α OH
II-2
R7=H
R12= α OH
II-3
R7= β OH
R12=H
II-4
R7= α OH
R12=H
II-5
Figu a II.22.- De i ados p- -bu i enílicos de sales bilia es na u ales. Los compues os II-4 y II-5 son los que
se es udian en es e apa ado.
Debemos comen a que habíamos diseñado igualmen e el de i ado p- -bu il enílico
del ácido li ocólico; sin emba go, no esul ó adecuado ya que no daba o igen a es uc u as
ubula es aun habiendo p obado mul i ud de condiciones expe imen ales de
concen ación, pH, empe a u a y iempo de madu ación de las disoluciones.
La p ime a magni ud a de e mina en compues os su ac an es es su cac. Pa a ello,
ealizamos medidas de ensión supe icial, γ, u ilizando el mé odo del pla o de Wilhelmy.
La igu a II.23 ecoge los da os expe imen ales ob enidos y ep esen ados en o ma de la
ensión supe icial en e al loga i mo nepe iano de la concen ación del de i ado en
o ma de sal sódica a una empe a u a de 25ºC. Es o úl imo se log a p epa ando las
disoluciones de los compues os II-4 y II-5 en una disolución ampón de
ca bona o/bica bona o sódico de concen ación o al 0.015 M (pH ≈ 10.25).
(a)
(b)
Figu a II.23.- Rep esen ación g á ica de la ensión supe icial, γ, en e al loga i mo nepe iano de la
concen ación pa a los compues os (a) II-4 y (b) II-5 en disolución ampón de ca bona o/bica bona o
sódico de concen ación o al 0.015 M a 25ºC.
Las dos ep esen aciones de la igu a ponen de mani ies o el compo amien o
habi ual con dos egiones lineales, una de descenso acusado de la ensión supe icial que
co esponde a la zona de concen ación donde sólo exis en monóme os (y e leja la
adso ción del su ac an e en la in e ase disolución-ai e), y o a donde el descenso es poco
acusado o nulo y que indica que la in e ase se encuen a sa u ada y iene luga la
o mación ag egados del su ac an e (que no son supe icialmen e ac i os). El pun o de
co e de ambas ec as co esponde a la concen ación c í ica de ag egación, cac, y sus
alo es se ecogen en la abla II.6.
27
Tabla II.6.- Pa áme os deducidos de los expe imen os de ensión supe icial pa a la ag egación y
adso ción en la in e ase ai e-agua de los compues os II-4 y II-5.
105cac (M)
106 Γ (mol m-2)
a0 (Å2)
II-4
5.1
3.08
54
II-5
2.2
2.15
77
Los alo es de la cac que hemos ob enido pa a los nue os su ac an es son mucho
meno es que los co espondien es a las sales sódicas de los ácidos bilia es na u ales de los
que de i an. Así, pa a el u sodesoxicola o sódico se han publicado alo es de cac en el
ango de 5-10×10-3 M46-47 y pa a el quenodesoxicola o sódico de 2-4×10-3 M,46,48-49 lo que
nos lle a a conclui que la p esencia del g upo hid ó obo p- -bu il enilo aumen a las
p opiedades su ac an es de es os de i ados de sales bilia es.
Los da os expe imen ales de la igu a II.23 co espondien e a los nue os de i ados
ue on analizados según la iso e ma adso ción de Gibbs.50 Pa a un su ac an e elec óli o
ue e o mado po ν+ iones posi i os y ν- iones nega i os, de ca gas iónicas z+ y z-,
espec i amen e, la concen ación supe icial en exceso, Γ, iene dada po :
s
c
Cd
d
RTn 





−=Γ ln
1
γ
Ecuación [II.1]
donde C es la concen ación de su ac an e, Cs la concen ación de sal ine e añadida,
R la cons an e de los gases ideales, T la empe a u a absolu a y n un ac o que depende de
la es equiome ía y de las concen aciones del su ac an e y de la sal añadida:51
C
C
n
s
s
++
+
−
+
+=
νν
ν
ν
2
Ecuación [II.2]
En es a úl ima exp esión νS+ es el coe icien e es equiomé ico del ca ión de la sal
ine e añadida. En el caso de ealiza se medidas en agua lib e de elec oli o el ac o n se
e simpli icado a n= ν+ + ν-. Po o a pa e, cuando el elec oli o es á p esen e, pe o su
concen ación es bas an e mayo que la del su ac an e (Cs>>C), esul a que n = ν-. Es a
es la si uación an e la que nos encon amos y, po lo an o, n = 1. De es a mane a la
ecuación II.1 se ans o ma en:
s
c
Cd
d
RT 





−=Γ ln
1
γ
Ecuación [II.3]
La concen ación C se e ie e a concen aciones de su ac an e en la egión donde
solo hay monóme os que es donde se aplica la ecuación de Gibbs, y el análisis de los
da os co espondien es a es a egión de las dos g á icas de la igu a II.23 pe mi e ob ene
la concen ación supe icial de exceso pa a los dos nue os su ac an es. Los alo es se
ecogen en la abla II.6. A pa i de ellos se puede calcula aho a el á ea po molécula en
la in e ase, a0, po medio de la conocida ecuación:
( )
)/(10
202
0A
Na Γ=Α

Ecuación [II.4]
28
donde NA es el núme o de A ogad o. Los alo es ob enidos de a0 se ecopilan ambién en
la abla II.6.
Ca ey e al48 han publicado alo es pa a las á eas supe iciales del u sodesoxicola o
sódico y quenodesoxicola o sódico de 88 y 85 Å2 espec i amen e, lo que indica que las
moléculas de su ac an e se disponen ho izon almen e en la in e ase ai e-agua con los
g upos pola es di igidos hacia la disolución ya que las medidas de las dimensiones
eó icas de la molécula a pa i de modelos molecula es a ojan alo es de en e 85-95 Å2
po molécula.48
Si los nue os de i ados sin e izados se si ua an de igual mane a en la in e ase se
espe a ían unas á eas más g andes, ya que la inco po ación del g upo p- -bu il enilo y del
puen e amida a la posición 3 del esquele o es e oide supone un aumen o ap eciable del
á ea de la molécula. Pueden ealiza se ap oximaciones azonables a las á eas
supe iciales, a0, a pa i de la esolución de es uc u as c is alinas. Po es e mo i o,
ec is alizamos la o ma ácida del compues o II-5 en olueno. La me odología empleada
pa a el cálculo del á ea que ocupa la molécula en la in e ase ai e-agua se p esen a en el
apéndice B, po lo que no p o undiza emos aquí en su ob ención. La igu a II.24 mues a
el á ea ocupada po la molécula si se dispusie a pe pendicula y pa alela espec i amen e
al plano ho izon al de inido po los á omos de ca bono C1/C6-C17/C20 (es deci , los
anillos B, C y D del esquele o de la sal bilia ), al y como se explica en el apéndice B.
(a) (b)
Figu a II.24.- Á eas eó icas del compues o II-5 cuando la molécula se dispone en posición (a)
pe pendicula o (b) pa alela al plano ho izon al de inido po los á omos de ca bono C1/C6-C17/C20.
Las o ien aciones que hemos de inido co esponden ap oximadamen e a que la
molécula de su ac an e se coloque de o ma e ical u ho izon al en la in e ase, de
mane a que la molécula ocupa ía á eas ap oximadas de 66.2 Å2 y de 149 Å2
espec i amen e. Si se compa an es as es imaciones con los da os ob enidos median e las
medidas expe imen ales de la ensión supe icial mos adas en la abla II.6, podemos
conclui que el compues o II-5 o ma una monocapa en la in e ase ai e-disolución con la
cadena la e al pola hacia la ase acuosa mien as que el g upo hid ó obo p- -bu il enilo se
encuen a en la di ección con a ia ( igu a II.25).
Hemos in en ado ec is aliza el compues o II-4, pe o aunque se p oba on mul i ud
de disol en es y di e en es mé odos de c is alización no hemos podido ob ene sus
c is ales. Sin emba go, la simili ud es uc u al en e ambos de i ados y el ambién
29
pequeño alo de a0 ob enido pa a el compues o II-4, pe mi e suge i que la disposición
en la in e ase ai e-agua deducida pa a II-5 es ambién álida pa a II-4.
(a) (b)
Figu a II.25.- (a) Rep esen ación molecula de la disposición en la in e ase ai e-agua del compues o II-5;
(b) ilus ación esquemá ica de la misma disposición.
La di e en e o ien ación en la in e ase de las sales bilia es cons i uyen es de es os
dos de i ados (queno y u sodesoxicola o), que eco demos e a de mane a ho izon al,
espec o a los nue os de i ados sin e izados se puede a ibui a: (i) el inc emen o de la
supe icie hid ó oba, y (ii) a la sus i ución del g upo hid oxilo del ca bono 3 con una
o ien ación α po un g upo amida con una o ien ación β. De es a mane a, las supe icies
hid ó ilas en los nue os de i ados no son su icien emen e g andes pa a que las moléculas
se si úen ho izon ales en la in e ase ai e-agua. Es e hecho se asemeja al p oducido en el
caso del li ocola o sódico (con un solo g upo hid oxilo), que se coloca de mane a e ical,
mien as que las sales bilia es di- y ihid oxílicas (como el cola o y el desoxicola o) se
disponen de mane a ho izon al en la in e ase.13
Pa a ob ene una in o mación inicial ace ca de la na u aleza de los ag egados,
ecu imos en p ime luga a la écnica de luo escencia en es ado es aciona io en
p esencia de pi eno como molécula sonda añadida a las disoluciones de los nue os
su ac an es. La ca ac e ís ica espec al que se analiza es la elación en e las in ensidades
de los picos ib acionales 1 y 3 (I1/I3) de la sonda que, como bien se sabe, es muy
sensible a la pola idad del medio52 ( abla II.7). Los alo es ob enidos se án indica i os,
po lo an o, del ca ác e más o menos pola del mic oen o no donde el pi eno se
encuen e inco po ado, empleándose es a sonda con muchísima ecuencia pa a ob ene
in o mación sob e las micelas o madas po los su ac an es, incluyéndose las de sales
bilia es32 (piénsese en las di e encias en e un medio acuoso y el in e io ma cadamen e
apola de una micela). Los alo es de I1/I3 son dependien es de la a qui ec u a o
mo ología conc e a que p esen en dichos ag egados, ya que no siemp e son micelas.
Tabla II.7. Valo es de la elación de in ensidades I1/I3 del espec o de luo escencia del pi eno en
disol en es de di e en e pola idad.
disol en e
H2O
CH3CN
CH3OH
n-bu anol
clo obenceno
hexano
ciclohexano
I
1
/I
3
2
1.85
1.33
1.02
0.92
0.61
0.60
En las igu as II.26a y II.26b se ep esen a la a iación de I1/I3 en e a la
concen ación de los compues os II-4 y II-5, espec i amen e.
36
equilib io. Pa a su cálculo se necesi a conoce el olumen de la cola del su ac an e, su
longi ud y el á ea de equilib io po molécula en la supe icie del ag egado. Es a á ea po
molécula es un da o e modinámico,62 que se ob iene a pa i de conside aciones de
equilib io, pe o no es una a iable que es a simplemen e ligada a la o ma y amaño de la
cabeza pola del su ac an e. Tal y como ecoge Naga ajan,62 la idea p edominan e es que
es a cabeza pola de e mina el á ea de equilib io po molécula en la supe icie del
ag egado, y el papel de la cola apola del su ac an e p ác icamen e se ha igno ado en la
bibliog a ía. La endencia de su ac an es con dos cadenas alquílicas como los
os olípidos pa a o ma esículas (es é icas o cilínd icas) y bicapas queda e lejada en
que los alo es del pa áme o de empaque amien o son ce canos a la unidad. Po o o
lado, la p oximidad de los alo es de las á eas de e minadas po medidas de ensión
supe icial ( abla II.6), que no dejan de se alo es e modinámicos, y los ob enidos a
pa i de la esolución c is alina del su ac an e ( igu a II.32), nos indica que las
es icciones impues as po la geome ía hid ó oba en o ma de cilind o de es os
su ac an es, limi an el g ado de empaque amien o en es as es uc u as y no las
in e acciones cabeza-cabeza como ocu e en los su ac an es clásicos. Es o es equi alen e
a deci que el pa áme o de empaque amien o es muy ce cano a la unidad. Po lo an o: (i)
el mayo diáme o de la egión hid ó oba de es os p- -bu il enilde i ados en compa ación
con los su ac an es con una cadena alquílica, (ii) la imposibilidad de o ma pequeños
ag egados sin deja g andes á eas apola es expues as al disol en e, y (iii) un pa áme o de
empaque amien o p óximo a uno, nos indican que la geome ía del empaque amien o de
es os ag egados debe ía se simila a la de aquellos su ac an es con dos cadenas
alquílicas, es o es, que o igina ían es uc u as planas o cuasi planas, como son los
cilind os molecula es con diáme os g andes que ealmen e se han pues o de mani ies o
median e TEM ( igu a II.27).
Cuando se de e mina el espeso de la pa ed de es uc u as cu as (como esículas y
ubos) a pa i de imágenes TEM, hay que ene en cuen a que la acción de elec ones
dispe sada depende (en e o os e ec os isuales) de las longi udes p oyec adas de la
es uc u a en la supe icie plana sob e la cual se deposi a la mues a, ya que cuando los
elec ones a a iesan la mues a eco en di e en es espeso es debidos a la cu a u a de la
pa ed; y cuan o mayo sea el espeso , más oscu a se á la imagen. Es e enómeno ha sido
explicado pe ec amen e pa a el caso pa icula de las esículas.63 El espeso p oyec ado
de una co ona cilínd ica es simila al de una esícula. Desde el adio ex e no hacia el
cen o del ubo, la p oyección del espeso de la co ona se inc emen a b uscamen e
alcanzando un máximo en el adio in e io . Desde es e pun o la p oyección del espeso de
la co ona disminuye has a alcanza un mínimo en el cen o del ubo ( igu a II.33). Las
consecuencias de es o son: (i) la medida del diáme o ex e no de un ubo es ácil de medi
siemp e y cuando el con as e sea ue e, (ii) la de e minación del diáme o in e no se
uel e imp ecisa ya que el con as e es meno , (iii) el espeso apa en e de la co ona,
ζapa en e, es signi ica i amen e mayo que el espeso eal, ζ eal, y (i ) el e ec o es meno
pa a adios más g andes de la supe icie y espeso es más pequeños de la pa ed. Po lo
an o, ob ene medidas p ecisas es di ícil y los esul ados se ienen que conside a como
es imaciones. Si acep amos que la p oyección del bo de in e io del ubo se hace
dis inguible cuando la oscu idad de la co ona es dos eces el ni el de ondo (hemos
adop ado es e c i e io después de obse a un ele ado núme o de ubos supe pues os,
hecho que es bas an e común en las imágenes TEM de es e ipo de sis emas), se emos
capaces de es ima el espeso eal de la co ona median e la modelización de di e en es
p oyecciones. Po ejemplo, pa a un ubo de adio 49 nm ( alo medio pa a los ubos del
compues o II-4) con ζ eal 5 y 10 nm, ζapa en e se ía de 8 y 17 nm espec i amen e. Siguiendo

37
es e p ocedimien o, pa a un alo expe imen al de ζapa en e de 14.4 nm (27 ubos
examinados), hemos es imado que ζac ual es igual a 8±2 nm (casi la mi ad de la apa en e)
pa a el espeso de la co ona de los ubos de II-4. El espeso de una capa o mada po la
disposición de moléculas pa alelas apiladas, al y como discu imos pa a la in e ase ai e-
agua, debe ía se de ap oximadamen e 3 nm y, consecuen emen e, el espeso de una
bicapa se ía al ededo de 6 nm, en buena conco dancia con el espeso calculado de la
pa ed de los ubos.
Figu a II.33.- P oyección del ancho de la co ona de una esícula es é ica de 4 nm de ancho pa a co onas
es é icas de (a) 80 nm de adio in e no y (b) 20 nm de adio in e no. Nó ese que la longi ud p oyec ada es
máxima en el adio in e no de la co ona y que la p oyección a disminuyendo poco a poco hacia el in e io
de la esícula.
Es os a gumen os pe mi en p opone una es uc u a en o ma de bicapa pa a las
pa edes de los ubos. Tubos molecula es de pa ed múl iple (po ejemplo, a pa i de
laminas planas en olladas sob e sí mismas)33 han sido ob enidos pa a o os de i ados de
sales bilia es.33,64 En la bibliog a ía es á desc i a ambién la coexis encia en e ubos de
pa ed múl iple con ubos de una única pa ed, y la ans o mación con el iempo de los
p ime os hacia ubos de una pa ed.33,64 Es os hechos son p obablemen e debidos a los
di e en es mecanismos que se obse an pa a la o mación de los ubos molecula es de los
de i ados de ácidos bilia es.33,35,42,64-65
Tal y como ya mencionamos an e io men e, los ubos molecula es ca gados pod ían
aloja en su in e io huéspedes con el amaño y la ca ga adecuados. Pa a elegi un
huésped adecuado pa a el compues o II-4 enemos que ene p esen e dos hechos. En
p ime luga , que el diáme o de los ubos que gene a son de ap oximadamen e 100 nm y,
en segundo luga , que los ubos es án ca gados nega i amen e. Po es e mo i o, hemos
elegido un lá ex de polies i eno modi icado en o ma de amina. Se a a de una dispe sión
acuosa come cial al 2,5% con un amaño medio de pa ícula de 50 nm, que pa ece
adecuado a las dimensiones de los ubos. Po o o lado, espe amos que los g upos amino
al pH de abajo (10.25) es én pa cialmen e p o onados, con lo que las in e acciones
elec os á icas en e el huésped y el hospedado a o ece án el p oceso.66 Como paso
p e io al es udio de la inclusión, obse amos al mic oscopio elec ónico la dispe sión
esul an e de dilui 100 eces el lá ex come cial. De es a mane a, no sólo end emos una
guía pa a decidi qué concen ación de lá ex puede se adecuada pa a diseña los
expe imen os siguien es, sino que ambién comp oba emos el amaño de las pa ículas. La
igu a II.34 ecoge dos imágenes ep esen a i as, que mues an una buena
monodispe sidad de pa ículas es é icas con un amaño medio que ep oduce el
especi icado.
Así, hemos lle ado a cabo dos ipos de expe imen os:
38
1º) A una disolución de ubos del compues o II-4 con una concen ación 3×10-3 M a
25oC le ag egamos la can idad necesa ia de lá ex pa a que quede 1000 eces diluido
espec o al o iginal. De es a mane a pod emos comp oba si las pa ículas son capaces de
pene a en el in e io de los ubos.
2º) La can idad necesa ia de lá ex (pa a log a la misma dilución del expe imen o
an e io ) la ag egamos en el momen o de p epa a la disolución 3×10-3 M del compues o
II-4, es deci , con an e io idad a la o mación de los ubos molecula es del de i ado de la
sal bilia .
Figu a II.34.- Imágenes TEM de la dispe sión come cial de lá ex diluida 100 eces.
En ambos casos omamos imágenes TEM después de 1, 3 y 14 días, no habiendo
di e encias signi ica i as en e los esul ados de los dos p ocedimien os de abajo. Las
pa ículas es é icas de lá ex apa ecen localizadas ue a de los ubos, en sus pa edes
ex e io es, en los ex emos de los mismos y sólo algunas en el in e io de ellos ( igu a
II.35).
Figu a II.35.-Imágenes TEM ep esen a i as de los expe imen os de encapsulación de lá ex en ubos del
compues o II-4. Las lechas indican la p esencia de lá ex en el in e io de los ubos.
200 nm
500 nm
39
Es os esul ados sugie en que la supe icie ex e na de los ubos es á ca gada
nega i amen e, lo cual ue comp obado median e medidas de mo ilidad elec o o é ica en
ubos ca aniónicos o mados po mezclas bina ias de de i ados de ácidos bilia es.65 La
es uc u a de bicapa que hemos p opues o pa a las pa edes de los ubos molecula es de II-
4 implica que la pa e in e na del ubo ambién es é ca gada nega i amen e y las
pa ículas es é icas de lá ex debe ían ambién obse a se en el in e io de los mismos. El
hecho de que sólo hayamos encon ado un núme o pequeño de pa ículas de lá ex en el
in e io de los ubos se puede en ende como un ac o de p obabilidad, ya que la
supe icie la e al de los ubos es mucho más g ande que la de los ex emos abie os. La
in e acción elec os á ica a o able en e el ubo y las pa ículas de lá ex p e iene que
es as se desplacen hacia o as localizaciones.
II.4. ESTUDIO DE UN DERIVADO CATIÓNICO DEL ÁCIDO CÓLICO CON UN
GRUPO NAFTILO UNIDO POR LA POSICIÓN 3.
Todos los de i ados que hemos sin e izado y es udiado has a es e momen o son
de i ados aniónicos de sales bilia es, y en es e momen o plan eamos la sín esis y
ca ac e ización isicoquímica de un de i ado ca iónico. En compa ación con los
de i ados aniónicos, el es udio de la ag egación en disoluciones acuosas po pa e de los
de i ados ca iónicos de sales bilia es ha sido mucho más escaso y, en gene al, el amaño,
la mo ología de es os ag egados, y el mecanismo po el que se o man son p ác icamen e
desconocidos. Sin emba go, la ele ada uncionalidad que p esen an nos pe mi e el diseño
de di e en es de i ados ca iónicos.65,67
Pueden da se nume osos mo i os pa a jus i ica el in e és de la sín esis y la
ca ac e ización de es e ipo de de i ados. Po ejemplo la in e acción en e el ADN y
su ac an es ca iónicos ha sido obje o de una eno me a ención en la úl ima década y, po
ende, el in e és cien í ico de es e ipo de es udios que se desa ollan con los de i ados
ca iónicos de las sales bilia es p obablemen e despegue en un u u o no muy lejano. La
impo ancia de es os de i ados ambién adica en que se han ob enido algunos de i ados
ca iónicos es e oideos que ac úan como an ibió icos68-69 que mime izan las p opiedades de
la escualamina (un an ibió ico na u al que se aísla de la mielga*)70 y el pép ido polimixina
B. Finalmen e, algunos de i ados ca iónicos ob enidos po Mai a e al ( igu a II.36) son
excelen es agen es geli ican es.71-74
Figu a II.36.- Es uc u as químicas de de i ados ca iónicos de sales bilia es sin e izados po Mai a e al.73-
74
Po o a pa e, las mezclas ca aniónicas son muy in e esan es debido a sus po enciales
aplicaciones p ác icas.75-76 El é mino mezcla ca aniónica, que se e ie e a la mezcla de
dos su ac an es ca gados de mane a opues a; ue acuñado en 1987 po Jokela e al,77 si
* La mielga (Squalus acan hias) es un pequeño ibu ón de la amilia Squalidae que puede llega a medi 1.25 me os;
posee un cue po es ilizado con espinas enenosas y muy a iladas en las ale as do sales.
40
bien ales mezclas de su ac an es se habían es udiado con an e io idad a esa echa. La
igu a II.37 nos mues a el c ecien e in e és en es e campo cuando el é mino ca aniónico
se in oduce en el p og ama de búsqueda Sci inde y e leja la po encialidad de aquel.
88/90 91/93 94/96 97/99 00/02 03/05 06/08 09/11
0
20
40
60
80
100
120
140
160
núme o
de publicaciones
año
Figu a II.37.- Núme o de publicaciones que incluyen el é mino “ca aniónico” du an e el pe íodo
comp endido en e 1988 y 2011 usando el p og ama de búsqueda Sci inde .
La e minología ambién ha e olucionado du an e los años, y hoy no sólo uno, sino
dos é minos desc iben mezclas de su ac an es ca gados de mane a opues a: (i) las
mezclas ca aniónicas y (ii) los an í ilos de pa iónico (IPA’s), cuyo é mino lo u ilizó po
p ime a ez Fukuda e al78 en 1990. Du an e los p ime os años hubo cie a con usión
ace ca del signi icado de los dos é minos, pe o hoy en día se es á de acue do en que la
di e encia adica en que los con aiones de los dos su ac an es se han eliminado en los
IPA’s, mien as que coexis en en una mezcla ca aniónica.
Las sales bilia es na u ales, ca gadas nega i amen e, se han mezclado con
su ac an es de cadena la ga con ca ga posi i a. Es e es el caso del desoxicola o sódico y
el b omu o de ce il ime ilamonio, mezcla es udiada po Manna y Panda,79 quienes se
pe ca a on de la ue e sine gia exis en e en e su ac an es ca gados opues amen e. De
una mane a simila , Manna e al80 es udia on mezclas ca aniónicas o madas po
b omu os de ime ilamonio con cadenas la gas (CnTAB , donde n = 12,14 y 16) y cola o
y desoxicola o sódicos. Liu e al81 han obse ado que con una p opo ción equimola de la
mezcla ca aniónica del ácido li ocólico (LCA) y el hid óxido de e adecil- y ce il-
ime ilamonio se p oduce la o mación de esículas unilamina es. En el caso del
e adecil- ime ilamonio (TTAOH) las esículas se ans o man en ubos a las pocas
ho as de p epa a la mues a, siendo es e p oceso e e sible cuando se aumen a la
empe a u a ( igu a II.38a). Cuando se usa ce il- ime ilamonio (CTAOH) las esículas se
con ie en en cin as helicoidales después de a ios días ( igu a II.38b). También se ha
es udiado la in luencia de los ácidos cólico y desoxicólico en las p opiedades de los
sis emas su ac an es ca aniónicos sin la p esencia de sales.82-83
Po o o lado, las sales bilia es pueden juga papeles impo an es en la ag egación de
los sis emas de los su ac an es ca aniónicos, ales como el aumen o del á ea media de la
cabeza del su ac an e.84
Has a donde sabemos, sólo se ha es udiado una única mezcla ca aniónica o mada
exclusi amen e po de i ados de sales bilia es. El es udio ha sido lle ado a cabo po
Manghisi e al,65 quienes emplea on dos de i ados p- -bu il enílicos del cola o de sodio
con ca ga opues a ( igu a II.39). Su sín esis ha sido desa ollada en nues o g upo de
41
in es igación (uno de ellos se co esponde con el compues o II-2). Es a mezcla o ma
ubos a concen aciones (≈8×10-4 M) a las que cada uno de los de i ados po sí mismo no
lo hace, y la ca ga de aquellos puede se con olada con la p opo ción de los de i ados
ca iónico y aniónico.
(a)
(b)
Figu a II.38.- (a) Fo mación de esículas y su pos e io ans o mación en ubos en la mezcla LCA/TTAOH,
y (b) o mación de esículas y su ans o mación en cin as helicoidales en la mezcla LCA/CTAOH,
obse adas po Liu e al.81
Figu a II.39.- De i ados del cola o sódico que o man la mezcla ca aniónica es udiada po Manghisi e
al65 que da luga a la o mación de ubos molecula es. A la izquie da se puede e el de i ado aniónico (II-
2) y a la de echa el de i ado ca iónico.
Como ya hemos dicho, se conocen di e en es mecanismos en la o mación de ubos
molecula es po pa e de de i ados hid ó obos de sales bilia es ca gados
nega i amen e.35,42,64,85 Sin emba go, pa a los de i ados ca gados posi i amen e, ni se ha
desc i o la o mación de es as es uc u as ni, po supues o, el mecanismo de su o mación.
Como hemos is o en el apa ado an e io , se sabe que an o la es uc u a del g upo
hid ó obo como el núme o y localización de los g upos hid oxilo en el núcleo es e oide
ienen in luencia an o en los mecanismos de o mación de los ubos como en sus
diáme os esul an es. Sin emba go, aun no es posible ealiza p edicciones y cada nue o
de i ado p ecisa de una ca ac e ización comple a. Con mayo mo i o sucede es o pa a los
de i ados ca iónicos, po lo que el siguien e obje i o plan eado ue el es udio de la
ag egación en agua y de la mo ología de los ag egados o mados po un compues o de
es e ipo, el II-6 ( igu a II.40), cuya sín esis se de alla en el apéndice A. Se ha elegido
es e de i ado po que ecien emen e ha sido publicado un es udio simila de su análogo
aniónico.86
O
ONa
O
HO
OH
NH
O
N
HO
OH
NH
I

42
N
OH
HN OH
I
O
Figu a II.40.- Es uc u a molecula del nue o de i ado ca iónico del cola o sódico, denominado II-6.
En agua, a 25ºC, la solubilidad del compues o II-6 es baja y es a se encuen a po
debajo de su cac. Sin emba go, la solubilidad se e inc emen ada cuando añadimos a la
disolución elec oli os ine es, lo que nos pe mi i á la de e minación de dicha
ca ac e ís ica. Así, el es udio se lle ó a cabo en p esencia de NaCl 0.1 M. Las medidas de
ensión supe icial se ealiza on en un ensióme o de go a a dos empe a u as, 25 y 50ºC.
La elección de es e equipo se debe a que a una empe a u a de 50ºC, con el mé odo de la
placa de Wilhelmy, se pueden p oduci e ec os no deseados de e apo ación del disol en e
con los consiguien es e o es en las medidas.
En la igu a II.41 se ep esen an los esul ados expe imen ales ob enidos, donde
podemos obse a de nue o el compo amien o ípico de un su ac an e en disolución
acuosa. A pa i de los pun os de up u a de la ensión supe icial, γ, con el loga i mo
nepe iano de la concen ación del compues o II-6, se de e mina la cac y la ensión
supe icial en la cac, γcac. Los esul ados ob enidos se mues an en la abla II.11.
Figu a II.41.- Rep esen acion de los da os de ension supe icial pa a el compues o II-6 en NaCl 0.1 M a
25ºC (cuad ados) y a 50ºC ( ombos).
Tabla II.11.- Pa áme os deducidos de los expe imen os de ensión supe icial pa a la adso ción
en la in e ase ai e-agua del compues o II-6 en NaCl 0.1 M.
T (oC)
103cac (M)
106Γ (mol/m2)
ao (Å2)
25
0.80
1.52
109
50
1.39
1.55
107
43
Los alo es de cac ob enidos son p óximos a los encon ados pa a o os de i ados
hid ó obos del ácido cólico (como II-1 y II-2, ide sup a).35,56 Po o a pa e, los alo es
de la cac pa a el de i ado II-6 son in e io es a los del cola o sódico,16 lo que demues a
que p esen a un ca ác e más hid ó obo y es un mejo su ac an e.
El compo amien o supe icial se analiza po medio de la iso e ma de adso ción de
Gibbs (ecuación [II.3]), y el á ea po molécula en la in e ase ai e-agua se de e mina a
a és de la ecuación [II.4], ob eniéndose los esul ados ecogidos en la Tabla II.11.
Recien emen e hemos esuel o las es uc u as c is alinas de la o ma ácida del
su ac an e II-2 ec is alizado an o de clo obenceno como de ace ona87. De sus análisis
se ob ienen alo es de 147 y 145 Å2, espec i amen e, pa a el á ea molecula p oyec ada
de una molécula que se disponga ho izon almen e en la supe icie. Como el á ea del
es e oide con la cadena la e al pa cialmen e plegada, es imada a pa i de nume osos
da os c is alinos ob enidos en nues o g upo de in es igación,† es de unos 100 Å2,
signi ica que la adición de la egión hid ó oba ep esen a un aumen o de 46 Å2 con
espec o al á ea del es e oide, aunque el á ea del g upo p- -bu il enilo en una disposición
ho izon al en la supe icie sea de 55 Å2. Es a di e encia se debe a que el g upo enilo
o ma un ángulo de en e 44 y 59º con espec o al plano ho izon al que o man los anillo
B, C y D del es e oide.55 Pues o que el á ea del g upo na ilo es de 62 Å2 en una
disposición ho izon al y de 35 Å2 en una o ien ación e ical (apéndice B), podemos
es ima que el alo eó ico del á ea ocupada po la molécula en la in e ase es a ía en
o no a los 135-162 Å2, un alo que se encuen a cla amen e po encima del alo
ob enido expe imen almen e, que es de 108 Å2. Es e hecho puede se in e p e ado como
el esul ado del apilamien o de dos a cua o g upos na ilo en la in e ase, con lo que de
es a mane a se educe la con ibución de es e g upo al á ea o al po molécula. Po lo
an o, el á ea supe icial ob enida a pa i de las medidas de ensión supe icial nos
sugie e que las moléculas es án dispues as ho izon almen e sob e la supe icie con un
apilamien o de los g upos a omá icos o mando una capa es echamen e empaque ada al
y como sucede en los c is ales líquidos. Reco demos que una mane a adecuada de
desc ibi la memb ana bicapa lipídica es como si se a ase de una doble capa esméc ica-
A de un c is al líquido.88 Cuando ele amos la empe a u a a 50ºC no obse amos ningún
cambio en el á ea supe icial, aunque la cac aumen a has a un alo de 1.39×10-3 M ( abla
II.11).
Hemos ealizado los espec os de luo escencia de pi eno solubilizado en
disoluciones del compues o II-6 en p esencia de 0.1 M de NaCl a 50ºC. A pa i de ellos
se ha calculado la elación de in ensidades I1/I3, y su ep esen ación en e a la
concen ación de su ac an e se obse a en la igu a II.42, mos ando el ípico pe il
sigmoide con un pun o de in lexión en 1.68×10-3 M. Es e alo co esponde a la cac del
su ac an e y es simila al ob enido median e medidas de ensión supe icial. A ele adas
concen aciones de su ac an e la elación I1/I3 alcanza un alo lími e igual a 1.3, que es
compa able con el obse ado pa a el compues o II-2 a 45-55 ºC35, y sugie e que la sonda
se encuen a en un en o no más pola que en las sales bilia es na u ales como que el
compues o II-6 o ma ag egados di e en es a los pequeños ag egados o mados po el
NaC y el NaDC.16 El alo mencionado es compa ible con es uc u as menos ce adas,
como esículas y ubos molecula es, donde la sonda se encuen a en ambien es menos
apola es.
† Tesis Doc o al de San iago de F u os del Río, desa ollada pa alelamen e a la p esen e.
44
Figu a II.42.- Dependencia de la elación de in ensidades I1/I3 de luo escencia del pi eno con la
concen ación del compues o II-6.
De los esul ados de cac ob enidos a 25 y 50ºC, podemos de e mina aho a las
magni udes e modinámicas asociadas al p oceso de ag egación en es e in e alo de
empe a u a median e las siguien es ecuaciones bien conocidas pa a un su ac an e de
es equiome ia 1:1:
∆
𝐺𝑎𝑔𝑔
0=𝑅𝑇(1 +
β
)ln 𝑐𝑎𝑐 ecuación [II.6]
∆
𝐻𝑎𝑔𝑔
0=−𝑅(1 +
β
)𝜕ln𝑐𝑎𝑐
𝜕(1
𝑇) ecuación [II.7]
∆
𝐺𝑎𝑔𝑔
0=
∆
𝐻𝑎𝑔𝑔
0−𝑇
∆
𝑆𝑎𝑔𝑔
0 ecuación [II.8]
donde
β
es la acción de con aiones asociados al ag egado, y
∆
𝐺𝑎𝑔𝑔
0 ,
∆
𝐻𝑎𝑔𝑔
0 y
∆
𝑆𝑎𝑔𝑔
0 la
ene gía lib e de Gibbs, la en alpía y la en opía pa a la ag egación, espec i amen e.
La acción de con aiones asociados a los ag egados se puede deduci a pa i de los
alo es de cac ob enidos a di e en es concen aciones de un elec oli o ine e añadido al
sis ema median e la ecuación:89
log 𝑐𝑎𝑐 = 1
𝑁𝑙𝑜𝑔[𝑎𝑔𝑟𝑒𝑔𝑎𝑑𝑜𝑠]
𝐾−
β
log[𝑋] ecuación [II.9]
donde K es la cons an e de equilib io en e monóme os y ag egados que ienen un núme o
de ag egación medio de N, y [X] es la concen ación de con aiones. En es e caso hemos
u ilizado los da os ob enidos a 50ºC en p esencia de 0.1 M ( abla II.11) y 0.050 M de
NaCl. Pa a es a úl ima concen ación de elec óli o hemos ob enido una cac de 1.92×10-3
M. Los cálculos dan un alo de
β
= 0.47, que podemos u iliza en la ecuación [II.6] pa a
ob ene
∆
𝐺𝑎𝑔𝑔
0 a las dos empe a u as es udiadas, siendo ambos alo es p ác icamen e
idén icos e iguales a -26 kJ mol-1. Po o a lado, la aplicación de la ecuación [II.7]
conduce a un alo de -26 kJ mol-1 pa a
∆
𝐻𝑎𝑔𝑔
0, lo que signi ica que den o del e o
expe imen al, la en opía asociada al p oceso de ag egación es
∆
𝑆𝑎𝑔𝑔
0 ≈ 0. El alo
ob enido pa a
β
es igual a los ob enidos pa a los su ac an es e aca boxílicos o mados
po díme os de los ácidos cólico y desoxicólico con un puen e de unión basado en el
ácido e ilendiamino e aacé ico,90 y den o del ango de los alo es publicados (
β
= 0.3-
0.6) pa a las sales bilia es na u ales y compues os elacionados.16,22,47,91-95 Blume e al96-97
0 1 2 3 4 5
1,3
1,4
1,5
1,6
1,7
1,8
I
1
/I
3
c (mM)
45
han medido los pa áme os e modinámicos de desmicelización del NaC y del NaDC po
calo ime ía de alo ación iso é mica, encon ando alo es medios de 21.8 y 24.9 kJ mol-
1, espec i amen e, en un in e alo de 60ºC (de hecho, la ene gía lib e de desmicelización
aumen a len amen e con la empe a u a, a pesa de que es e inc emen o ep esen a una
des iación máxima de sólo un 8% de los alo es medios). Se concluyó que como el
NaDC es más hid ó obo que el NaC, la o mación de micelas se e a o ecida cuando la
hid o obia de los su ac an es aumen a. Los esul ados que aquí se p esen an es án de
acue do an o con es a in e p e ación como con los es udios an e io es de los su ac an es
e aca boxílicos mencionados.90 Sin emba go, pa a el su ac an e II-6 el p oceso es
en álpicamen e di igido mien as que pa a las sales bilia es na u ales el é mino en ópico
es más impo an e96-97 e incluso compensa los alo es de en alpía endo é mica.
Hemos es udiado la mo ología de los ag egados del compues o II-6, median e TEM.
Sabiendo de an emano que en los de i ados aniónicos de sales bilia es la mo ología del
ag egado puede depende , incluso signi ica i amen e, del iempo, concen ación de
su ac an e, pH, concen ación de sales ine es y empe a u a, se ealiza on unos es udios
p elimina es modi icando algunas de es as condiciones. Se concluyó que una
concen ación de 4.98×10-3 M de II-6 en 0.1 M de NaCl a 50ºC co esponden a
condiciones expe imen ales ideales pa a el es udio. En es as condiciones las imágenes
TEM ponen de mani ies o la coexis encia de ib as y de cin as helicoidales una ho a
después de p epa ada la mues a ( igu a II.43a).
El ancho de las ib as es á en e los 20 y 60 nm, y en el caso de las cin as helicoidales
su ancho es de en e 60 y 100 nm, con un paso de hélice de en e 500 y 700 nm.
Asimismo se obse a una usión la e al de ib as que da luga a ib as más anchas. Se
sabe que de i ados neu os de sales bilia es ambién o man ib as.98 Después de 3.3
ho as las cin as helicoidales se con ie en en las es uc u as p edominan es ( igu a
II.43b). La linealidad del eje se sigue man eniendo, pe o su ancho aumen a has a los 190
nm mien as que el paso de hélice disminuye. Es e hecho nos sugie e una e olución de las
cin as helicoidales hacia ubos molecula es, y de hecho podemos obse a algunos en las
imágenes TEM, cuyos diáme os oscilan en e los 100 y 150 nm. En una meno
p opo ción hemos obse ado hojas en olladas, con uno o a ios gi os y cuyos diáme os
a ían conside ablemen e desde los 190 has a los 1500 nm. Después de 6.8 ho as ( igu a
II.43c) podemos obse a como coexis en cin as helicoidales, ubos y cin as en olladas.
Obse amos ambién como una g an p opo ción de cin as helicoidales se encuen an en
un es ado a anzado hacia su ans o mación a ubos molecula es, algunos de los cuales
p esen an ma cas helicoidales. Como consecuencia, la p opo ción de ubos ha aumen ado,
al mismo iempo que los anchos de las láminas en olladas han disminuido. Al cabo de un
día ( igu a II.43d) se hace e iden e el inc emen o en la p opo ción de ubos y la
con acción de las láminas en olladas. El diáme o de es as úl imas es á aho a en e los
200 y 300 nm. Después de 2 días, los po cen ajes de los ubos, cin as helicoidales y
láminas en olladas son de >85%, <14% y <1% espec i amen e.
Todos los comen a ios ealizados a pa i de las imágenes TEM se esumen en la
igu a II.44.
52
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15, 7560.
(87) Meijide, F.; T illo, J. V.; So o, V. H.; Jo e , A.; Vázquez Ta o, J. Chi ali y 2011, 23, 940.
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(92) Galan ini, L.; Giampaolo, S. M.; Mannina, L.; Pa el, N. V.; Viel, S. J. Phys. Chem. B 2004,
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(94) Cozzolino, S.; Galan ini, L.; Leggio, C.; Pa el, N. V. J. Phys. Chem. B 2005, 109, 6111.
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(99) Te ech, P.; Sangee ha, N. M.; Bha , S.; Alleg aud, J.-J.; Buhle , E. So Ma e 2006, 2, 517.

53
III DENDRÍMEROS
En los úl imos años, nues o g upo de in es igación ha enido diseñando y
ca ac e izando nue os monóme os1-4 y oligóme os de sales bilia es, como díme os4-8 y
íme os,9 en los que los esiduos es e oides es án ligados median e puen es de unión
ap opiados. Del mismo modo, si se pa e de un puen e e a uncionalizado se pod án
ob ene e áme os y, dependiendo de la es uc u a de aquel, el nue o oligóme o pod a se
con emplado como un dend íme o de p ime a gene ación. Hemos p e e ido da es a
segunda isión po conside a la más aco de con el pe il de la in es igación que hemos
enido desa ollando en es e capí ulo. Además de los dend íme os de sales bilia es,
inicialmen e hemos diseñado ambién compues os de la misma na u aleza dend íme a
pe o que, sin ene la na u aleza es e oide; es án basados en el mismo núcleo empleado
pa a la ob ención de los oligóme os de sal bilia . Aunque c onológicamen e ue on
sin e izados an es, po cues iones simplemen e o ganiza i as, se e án al inal del capí ulo
ya que nos pa ece lógico es ablece una con inuidad en el a amien o de los de i ados de
sales bilia es comenzado en el capí ulo an e io .
III.1 INTRODUCCIÓN GENERAL A LOS DENDRÍMEROS
En química o gánica sin é ica, las es uc u as dend í icas eme gie on como una
nue a clase de políme os llamados moléculas “cascada”, p ime amen e eseñadas po
Vö gle y su g upo.10 Más a de, el desa ollo de es os diseños molecula es, jun o con
écnicas sin é icas a anzadas, die on luga a es uc u as dend í icas,11 y es a clase de
moléculas se enomb a on como dend íme os. La palab a dend íme o p o iene del
G iego dend ón, que signi ica “á bol” o “ ama”, y me os que signi ica “pa e”.12 O os
nomb es con los que se conocen los dend íme os son a bo oles,13 po su semejanza con
las aíces de los á boles, y moléculas ipo cascada o coli lo ( igu a III.1).
Los dend íme os son mac omoléculas monodispe sas, globula es, al amen e
ami icadas y cuyos amaños oscilan ípicamen e en e 1 y 10 nm. Es a mac oes uc u a
globula es el esul ado de la es uc u a in e na en la cual, odos los enlaces eme gen de
o ma adial desde un núcleo cen al o pun o ocal al que se unen g upos que cons i uyen,
a su ez, pun os de ami icación, de modo que se p oduce un pa ón egula de capas
a bo escen es al ededo del mismo. Así, podemos deci que los dend íme os se ob ienen
po la polime ización i e a i a y adial de los monóme os al ededo del núcleo. La igu a
III.2 mues a los pa áme os esenciales de un dend íme o: (i) núme o de amas que su gen
del núcleo, (ii) núme o de amas que su gen en cada pun o de ami icación, (iii) longi ud
de cada ama, y (i ) núme o de capas de amas que nacen en cada pun o de ami icación.
Es os pa áme os es án elacionados en e sí ya que amas demasiado co as o un excesi o
núme o de ami icaciones en cada nudo puede conduci a una conges ión de la supe icie
que impida el pos e io c ecimien o de odas las amas. El esul ado se ía la o mación de
un dend íme o polidispe so.
Las di e sas “capas” de monóme os eciben el nomb e de gene aciones pudiéndose
ob ene de 2 (G2), 3 (G3), 4 (G4), 5(G5) o más gene aciones según la can idad de
monóme os al ededo del núcleo cen al (a eces el núcleo se deno a como gene ación
ce o, (G0). Al e na i amen e, la es uc u a dend í ica puede se isualizada como la unión
54
de una se ie de g upos al amen e ami icados denominados dend ones a un núcleo
cen al.
Figu a III.1.- Simili ud en e un á bol y una
es uc u a dend í ica.
Figu a III.2.- Rep esen ación esquemá ica
de un dend íme o14 con los concep os
gene ales que lo de inen.
El diseño de dend íme os puede basa se en una g an a iedad de uniones. Así
enemos, po ejemplo, poliaminos (dend íme os ipo polip opileno-imina, PPI), mezclas
de poliamidas y aminas (dend íme os ipo poliamidoamina, PAMAM11) ( igu a III.3) o
aquellos cons uidos con subunidades más hid ó obas como poli(a il é e es).15 Ejemplos
más ecien es de dend íme os son los basados en ca bohid a os,16 los que usan como
núcleo los calixa enos,17 o los que con ienen elemen os del e ce pe iodo como silicio o
ós o o18 ( igu a III.4).
(a)
(b)
Figu a III.3.- (a) dend íme o ipo poliamido amina (PAMAM) de 3ª gene ación, y (b) dend íme o ipo
polip opileno-imina (PPI) de 5ª gene ación.
55
(a) (b) (c)
Figu a III.4.- Va ios diseños de dend íme os: (a) dend íme o con ca bohid a os, (b) dend íme o poli (a il
é e ), y (c) dend íme o basado en el silicio.
Pa a la ob ención de dend íme os se han empleado una se ie de p ocedimien os que
pueden ag upa se en es es a egias básicas: (i) con e gen e,19 (ii) di e gen e11,20 ( igu a
III.5), y (iii) en un solo paso o hipe - ami icada21 ( igu a III.6). En la es a egia di e gen e
la cons ucción es á basada en una adición secuencial de monóme os que comienza en la
molécula empleada como núcleo y que se ex iende adialmen e hacia la supe icie de la
mac omolécula, p oduciendo las capas o gene aciones del dend íme o. Sin emba go, el
ele ado núme o de eacciones que ienen que ealiza se demanda ans o maciones muy
e ec i as (>99% de endimien o) pa a e i a de ec os. Incluso pa a ans o maciones muy
e icien es po gene ación, el endimien o de un dend íme o G5-PPI “pe ec o” se á sólo
ap oximadamen e del 25%.
Figu a III.5.- Sín esis de dend íme os: es a egias di e gen e (a iba) y con e gen e (abajo).
B
B
B
B(OH)
2
B
B
B
B
MgB
Ni(II)
Na2CO3(aq)
Pd(PPh
3
)
4
Disol en e
O gánico
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Figu a III.6.- Dend íme o ob enido po el mé odo de la policondensación.
56
En la sín esis con e gen e, los dend ones que componen la es uc u a o al, se
cons uyen de aden o hacia a ue a pa iendo de una molécula cen al, o bien, se
sin e izan con enien emen e y, pos e io men e, se unen al núcleo seleccionado. Median e
es a es a egia, sólo un núme o pequeño de cen os eac i os son uncionalizados en cada
paso, lo que o igina un núme o pequeño de eacciones la e ales. Con la pu i icación
adecuada se pueden ob ene , po es e mé odo, dend íme os sin de ec os.
La es a egia de un solo paso (hipe - ami icada) gene a los dend íme os en una sola
e apa a pa i de un p oceso de policondensación. Aunque las es uc u as ob enidas
poseen un ca ác e dend í ico, no ienen una es uc u a an pe ec a como la de los
compues os ob enidos po los an e io es mé odos. Así, suelen posee de un 55 a un 70%
de hipe - ami icación, independien emen e de su peso molecula .
A medida que la es uc u a dend í ica c ece, se p oduce la gene ación de di e en es
“compa imen os”, de mane a que la es uc u a del dend íme o se puede di idi en es
pa es: (i) la supe icie, con un ele ado núme o de si ios eac i os, (ii) la “ba e a
ex e io ”, jus o debajo de la supe icie, que posee un mic oen o no p o egido del ex e io
po la supe icie del dend íme o, y (iii) el núcleo, que en dend íme os de muchas
gene aciones, es á p o egido de los al ededo es en un mic oen o no odeado po las amas
del dend íme o. El in e io se con ie e así en un luga ideal pa a la encapsulación de
moléculas huésped de dis in o amaño, hecho que ue desc i o po p ime a ez po Meije
e al22 en el año 1995 ( igu a III.7).
Figu a III.7.- Encapsulación de di e sas moléculas en dend íme os ipo polie ilenglicol (PEG).
La supe icie del dend íme o con iene una ele ada can idad de g upos uncionales
que, en el caso de los dend ime os PPI y PAMAM, son g upos amino p ima ios. Como
es os g upos son p o onables, dependiendo del alo de pH del medio, el dend íme o
pod á exhibi di e en es con o maciones como esul ado de las in e acciones
elec os á icas epulsi as en e g upos ca gados con el mismo signo. En consecuencia, los
dend íme os se con ie en en p ome edo es dosi icado es de á macos, con dos
ca ac e ís icas impo an es: (i) poseen un luga donde albe ga los, y (ii) se pueden
p oduci cambios con o macionales (que ayudan a expulsa el huésped) debido a la
in e acción con el en o no. También cabe des aca que la mul i uncionalidad supe icial
acili a la in e acción con ecep o es.
METOTREXATO( MTX)
ADRIAMICINA
NANOPARTÍCULA
DE ORO
PROTOPORFIRINA IX
ROSA BENGALA
FULLERENO
METOTREXATO( MTX)
ADRIAMICINA
NANOPARTÍCULA
DE ORO
PROTOPORFIRINA IX
ROSA BENGALA
FULLERENO
57
T as la apa ición de las es uc u as dend í icas, se sugi ió que la nanoes uc u a
idimensional de mayo gene ación ha ía a es as es uc u as simila es en cie a o ma a
las p o eínas.23 Sin emba go, a di e encia de és as, que consis en en cadenas
polipep ídicas plegadas, la es uc u a poli- ami icada del in e io de los dend íme os es
menos lexible ya que es á mayo i a iamen e o mada po enlaces co alen es. Además, un
dend íme o es en p omedio menos compac o que una p o eína (el in e io no es á
compac ado an e icien emen e como en una p o eína) y, po úl imo, el dend íme o
con iene un núme o sus ancialmen e mayo de g upos uncionales en la supe icie que
una p o eína de un peso molecula simila .
La écnica TEM, pe mi e ob ene una imagen indi idual de un dend íme o, dando así
in o mación di ec a de su amaño, o ma, polidispe sidad y alineamien o de las
moléculas. Jackson e al24 consiguie on isualiza con éxi o di e en es gene aciones del
dend íme o PAMAM u ilizando es a écnica ( igu a III.8).
Figu a III.8.- Imágenes TEM de
dend íme os de PAMAM eñidos
posi i amen e con una disolución
acuosa al 2% de os o ungs a o
sódico. Dend íme os de di e en es
gene aciones (a) G10, (b) G9, (c)
G8, (d) G7 (e) G6 ( ) G5. Pa a (e) y
( ), se ha añadido un dend íme o
G10 con ines compa a i os. La
escala co esponde a 50 nm.
Debido a es as ca ac e ís icas es uc u ales y asgos uncionales, los dend íme os
es án siendo empleados en di e sos campos del quehace cien í ico como Ciencia de
Ma e iales, Física, Química, Ingenie ía o Ciencias Biológicas. Has a la echa,* se han
publicado mas de 35000 abajos e e en es a la sín esis y p opiedades de es as moléculas,
y es de esal a el hecho de que mas de la mi ad se han publicado en los úl imos 7 años, lo
cual es una mues a cla a del auge que ha omado el es udio de es as especies. O o hecho
que p opicia el aumen o de los es udios mencionados es que ya se puede dispone de
dend íme os come ciales con p ecios asequibles.
III.1.1 Dend íme os y sus aplicaciones
La igu a III.9 mues a un me alo-dend íme o gene ado po el au oensamblaje de es
ligandos dend í icos de ipo ca boxila o. Es os dend ones poseen uncionalidades
a omá icas y de ipo é e que pe mi en el aislamien o de los á omos emiso es con lo cual
se e i a el au o-quenching y se mejo a la calidad y la in ensidad de la señal. Los
*01-10-2014

58
lan ánidos son ampliamen e usados como emiso es en comunicaciones ía ib a óp ica, de
mane a que, debido a las ca ac e ís icas mencionadas, el dend íme o pod ía se usado
como un ampli icado de señales óp icas.25
Figu a III.9.- Me alo-dend íme o
de in e és en la ansmisión de
da os po ib a óp ica.
Los dend íme os se pueden emplea ambién como an enas ecep o as de o ones
capaces de emi i pos e io men e la ene gía en o ma de adiación o con e i la en
elec icidad o ene gía química. En una an ena dend í ica, los g upos e minales donado es
colec an los o ones y los ans ie en a una unidad ecep o a localizada en el núcleo o en
algún pun o ocal del dend íme o. Es a egión pa icipa ambién en la cap ación de los
o ones po se exci ada de o ma independien e. Las an enas desc i as se cons i uyen
en onces en concen ado es de ene gía. La igu a III.10 mues a de un modo esquemá ico
el p oceso desc i o.26 La igu a III.11 mues a o a an ena dend í ica capaz de abso be
o ones de di e en e ecuencia y emi i los econ e idos po un p oceso no adiac i o de
esonancia luo escen e.
Figu a III.10.- Esquema del modo de
uncionamien o de un ecolec o
o ónico o an ena ecolec o a de
o ones.
Figu a III.11.- Molécula ecep o a-emiso a
de o ones.
26
El desa ollo de nue os dend íme os biocompa ibles se ha con e ido en un
impo an e obje i o de las compañías dedicadas a la Bio ecnología. Las posibles
aplicaciones bio a macéu icas de es os nue os de i ados han mos ado se múl iples. Po
ejemplo, en el campo de los an i i ales ac úan como imi ado es a i iciales de las
supe icies aniónicas de las células. De es a mane a los dend íme os se diseñan pa a que
engan en su supe icie g upos aniónicos, como sul ona os, o es os de ácido siálico, que
An ena
dend í ica
acumulado -
libe ado de
o ones
Emisión
luz
T ans e encia
de ene gía
An ena
dend í ica
acumulado -
libe ado de
o ones
Emisión
luz
Emisión
luz
T ans e encia
de ene gía
FRET
hν(NARANJA
)
2hν(IR)
hν(UV-VIS)
Ó
FRET
hν(NARANJA
)
2hν(IR)
hν(UV-VIS)
Ó
59
son ca bohid a os p esen es en las supe icies celula es de los mamí e os, y así los
dend íme os compi en con la supe icie celula pa a uni se al i us lo que se aduce en
una meno p obabilidad de in ección ( igu a III.12).
Figu a III.12.- Esquema de ac uación de un dend íme o an i i al.
Algunos dend íme os de polilisina modi icados con esiduos na ilo y que poseen
g upos sul ona o en la supe icie son inhibido es del i us del He pes Simplex in i o
( igu a III.13a),27 inhibiendo no sólo la en ada sino ambién pasos pos e io es de la
eplicación i al.28 Lo mismo ocu e con dend íme os PAMAM modi icados
co alen emen e con esiduos na il-sul ona o que, en es e caso, son capaces de inhibi la
eplicación del VIH an o a ni el de la en ada celula como ambién en pasos
pos e io es.29 Se ha diseñado asimismo un dend íme o con una supe icie amida que es un
inhibido del i us espi a o io sinci ial (VRS)30 ( igu a III.13b). Dend íme os PAMAM
uncionalizados con ácido siálico inhiben e icien emen e la in ección po in luenza A
H3N2.31
(a)
(b)
Figu a III.13.- (a) Dend íme o an i i al con a el i us He pes Simplex; (b) dend íme o an i i al
con a el i us espi a o io Sinci ial.
O a aplicación de los dend íme os es en el campo de los an ibac e ianos. Aquí
poseen g upos e minales ca iónicos, como aminas o g upos e aalquilamonio, en
con aposición con los dend íme os an i i ales. El modo de acción de es e ipo de
dend íme os es adhi iéndose y dañando la memb ana aniónica bac e iana causando su
lisis. Dend íme os ipo PPI con g upos e cia ios alquilamonio son po en es biocidas
an ibac e ianos con a bac e ias G am-posi i as y G am-nega i as ( igu a III.14).32-34 Es
impo an e menciona además que los con aiones son undamen ales en es e p oceso,
siendo los b omu os, en el caso de las sales de alquilamonio, más ac i os que los
co espondien es clo u os.33
60
Figu a III.14.- Dend íme o an ibac e iano
con a la E. coli.33
El ca ác e mul i alen e de los dend íme os ha posicionado a es as mac omoléculas a
la angua dia en el desa ollo de nue os agen es de con as e pa a la écnica de MRI. Es a
écnica de imagen se ha con e ido en una de las mejo es pa a el diagnós ico de
en e medades. La mayo limi ación de la misma es debida a su inhe en e baja
sensibilidad, po lo que pa a log a inc emen a la se han enido diseñando du an e las
úl imas décadas agen es de con as e. Ac ualmen e sólo es á ap obado el uso de
complejos con Gd (III) de bajo peso molecula , los cuales ienen una ápida eliminación
enal, po lo que al eque i se ele adas dosis el uso de es os complejos en MRI es
limi ado. Po ello, se es án p oponiendo dend íme os que o man complejos obus os con
gadolinio que poseen el amaño ap opiado pa a es a en la co ien e sanguínea el iempo
su icien e como pa a log a imágenes ap opiadas pa a los es udios de MRI. Además, los
dend íme os log an ac ecen a los pa áme os de con as e de o ma d ás ica,
alcanzándose una mayo esolución en un iempo de análisis más co o ( igu a III.15).35
Figu a III.15.- Complejos de Gd (III) p opues os como agen es de con as e pa a MRI.35
Como ya hemos comen ado, los dend íme os de ipo PAMAM y PPI con pesos
molecula es g andes y supe icies mul i alen es son mac omoléculas con po encial
aplicación en el anspo e de á macos. La in e acción con el á maco puede ene luga
bien en las ca idades del núcleo del dend íme o (endo- ecep o ) o bien en la supe icie
mul i alen e del a mazón ex e no del dend íme o (exo- ecep o ). Un ejemplo de
dend íme o endo- ecep o es la “caja dend í ica”36 de la igu a III.16, donde un PPI G5 es
61
modi icado en su supe icie con g upos enil-alanina que p o egen el a mazón ex e no
haciéndolo más denso. Du an e el p oceso de c ecimien o del dend íme o se encapsulan
en su in e io moléculas de di e en e amaño. El dend íme o puede po a 4 moléculas
g andes (Rosa de Bengala) y 8-10 pequeñas. Cuando es e dend íme o se a a con ácido
ó mico, el a mazón ex e io se ab e pe mi iendo la libe ación de las moléculas
hospedadas en su in e io .
Figu a III.16.- Caja dend í ica que
con iene moléculas g andes de Rosa
Bengala y o as más pequeñas.
Una o ma de di ecciona los dend íme os hacia las células deseadas es la de
uncionaliza los con ácido ólico, que es cap ado po las células po la ía del ecep o de
ola o, el cual es á sob e-exp esado en las células umo ales. Los dend íme os
uncionalizados de es a o ma end ían p e e encia po en a en las células umo ales
sob e las células no males, con lo cual se con e i ían en excelen es moléculas base pa a
el anspo e de á macos ci o óxicos.37-38 Recien emen e, en e apias an icance ígenas
median e cap u a de neu ones, se han u ilizado dend íme os PAMAM modi icados con
ola o en su supe icie como anspo ado es de isó opos de bo o.39 Los dend íme os
PAMAM conjugados con cispla ino ac úan como un anspo ado mac omolecula de
pla ino, un á maco an i umo al. Uno de los mayo es e ec os secunda ios de es e
medicamen o es su ci o oxicidad en los ejidos no cance osos. Po lo an o, el
encapsulamien o de cispla ino con dend íme os con ie e a es os complejos una meno
oxicidad, una mayo acumulación en los umo es sólidos y una libe ación más len a del
medicamen o con espec o al cispla ino sin compleja .40 Es e ipo de complejos es án
o mados po uniones no co alen es. O o ipo de ap oximación es la unión co alen e ía
o mación de enlaces biodeg adables, como po ejemplo dend íme os basados en el
núcleo 1,4,7,10- e aazociclododecano con aminas p ima ias. Su supe icie ha sido
pa cialmen e modi icada con 1-b omoace il-5- luo ou acilo ( igu a III.17) pa a o ma
una unión imina lábil. En condiciones isiológicas, se p oduce la hid ólisis del enlace
imida y se libe a in i o el po en e medicamen o an icance ígeno 5- luo o-u acilo.41
Po úl imo, podemos ci a el empleo de dend íme os en la e apia o odinámica
(PDT) pa a el a amien o del cánce . Es a écnica se basa en la exci ación, median e
i adiación de luz, de un o osensibilizado que ans ie e la ene gía a una molécula de
oxígeno ce cana pa a gene a una molécula de oxígeno singule e que eacciona
ápidamen e con células cance osas ce canas ( igu a III.18).
68
Figu a III.29.- Dend ón III-1 sin e izado que cons a de es esiduos de sal bilia
Una ez ob enido III-1 se p ocedió a la sín esis de los dend íme os III-2 (que cons a
de seis esiduos bilia es) y III-3 (que iene 9 esiduos bilia es) empleando los puen es y
condiciones de acoplamien o desc i as en la igu a III.30. Los endimien os de ambos
dend íme os ue on del 30 y del 5%, espec i amen e. Es e úl imo bajo endimien o es
p obablemen e debido a que el puen e es demasiado pequeño pa a la unión de los es
dend ones aminados. Aunque se han ob enido buenos esul ados en las sín esis de los
compues os diseñados, no se ha ealizado una ca ac e ización isicoquímica de los
mismos.
HN
O
O
OCH
3
O
OH
OH
HN
OCH
3
O
HO
OH
HN
O
OH
HO
H
2
N
+O
OH
O
HO
O
O
H
N
O
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OCH
3
O
OH
HO
HN
H
3
CO O
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OHO
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HN
OO
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H
3
CO
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HO
HO
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O
OH
HO
HN
DEPC/TEA
DMF
III-2
HN
O
O
OCH
3
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OCH
3
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HN
O
OH
HO
H2N
+
DEPC/TEA
DMF
OOH
HOOH
OO
O
OO
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HO
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H
3
CO O
HO
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NH
OCH
3
O
HO
OH
HN
O
OH
OH
HN
HN
O
O
OCH
3
O
OH
OH
HN
OCH
3
O
HO
OH
HN
O
OH
HO
HN
HN
OO
OCH
3
O
OH
HO
HN
H
3
CO
O
HO
HO
NH
O
OH
HO
HN
III-3
Figu a III.30.- Ru as de ob ención de los dend íme os III-2 y III-3 (an e io es a es a Tesis) que se
lle a on a cabo en el seno de nues o g upo de in es igación.
HN
O
O
OCH
3
O
OH
HO
HN
OCH
3
O
HO
HO
H
N
O
OH
HO
H
2
N

69
III.2.3 Nue os dend íme os sin e izados en la p esen e Tesis
Los buenos esul ados sin é icos ob enidos con los dend íme os III-2 y III-3,
acabados de comen a , nos impulsó hacia la ob encion de nue os dend íme os de i ados
de sales bilia es. El p ime p oblema al que nos en en amos e a el de selecciona un
núcleo adecuado que pudie a po a los esiduos bilia es, a ando de e i a bajos
endimien os como el comen ado en la ob ención de III-3 (achacado al g an impedimen o
es é ico que supone uni a un núcleo an pequeño an as moléculas de sal bilia ). Po ello,
se pensó en un núcleo a omá ico que, po o a pa e, cons i ui ía un magní ico pun o de
apoyo pa a la ca ac e ización de los nue os de i ados ya que posee señales muy bien
di e enciables po la écnica de RMN y, al mismo iempo, áciles de in e p e a . Aunque
lo ideal se ía ene un núcleo que ue a come cial, no encon amos ninguno que eunie a
las ca ac e ís icas que buscábamos, po lo que el candida o seleccionado ue el ácido
4,4',4'',4'''-me ano e ail e abenzoico, sin e izado po G imm e al,61 que denomina emos
de aho a en adelan e como III-4 ( igu a III.31).
O
O
O
O
HO
HO
OH
HO
Figu a III.31.- Núcleo empleado
pa a la sín esis de dend íme os
de i ados de sales bilia es
denominado 4,4',4'',4'''-
me ano e ail e abenzoico, III-4.
Si a como ejemplo el uso del ácido III-4 como ligando pa a cons ui edes unidas
po coo dinación de me ales (MOF’s: me al-o ganic amewo ks), con lo que se o iginan
es uc u as de una, dos o es dimensiones que pueden se po osas. En algunos casos es os
po os son es ables cuando se eliminan las moléculas de disol en e po lo que, de es a
mane a, los nue os ma e iales pueden ene aplicaciones po enciales en el in e cambio
iónico, ca álisis he e ogénea, almacenamien o de gases o ab icación de nanopa ículas
me álicas.62-65 Po ejemplo, p esen an un compo amien o selec i o en la adso ción de
gases como el H2, O2 o CO2 sob e el N2 y CH4, lo que sugie e posibles aplicaciones en la
sepa ación de es os gases del ai e. En la igu a III.32a se mues a un ejemplo de un MOF
o mado po el 4,4',4'',4'''-me ano e abenzoa o (MTB4-) y un complejo mac ocíclico de
NiII. Se o igina una ed donde cada ion me álico es á coo dinado con dos ligandos de
MTB- di e en es o mando una geome ía de coo dinación oc aéd ica y una ed de ipo
diaman oide, con unas dimensiones de las ca idades o madas de 34 Å2 ( igu a III.32b).
Una ez que hemos seleccionado el núcleo, sólo nos queda uni és e con cua o
unidades del de i ado aminado po la posición 3 del ácido cólico y así ob end emos el
dend íme o de p ime a gene ación III-5 ( igu a III.33). Su sín esis se explica
de alladamen e en el apéndice A y sus p opiedades isicoquímicas son es udiadas más
adelan e.
Una ez ob enido es e nue o de i ado, pensamos en aumen a el núme o de esiduos
bilia es unidos al núcleo III-4. Pa a ello, como g upo amino eac i o usamos el dend ón
de i ado del ácido cólico III-6 ( igu a III.34), sin e izado p e iamen e en nues o g upo
de in es igación.9 En es e caso, as p oba a ios mé odos de acoplamien o usados
habi ualmen e en nues o labo a o io (DEPC/TEA; DIC/HOB ; clo o o mia o de e ilo/ i-
n-bu ilamina) se comp obó que los mejo es esul ados se ob enían p epa ando el clo u o
de ácido de III-4 y haciéndolo eacciona con el dend ón III-6. El nue o dend íme o de
p ime a gene ación III-7 con 8 esiduos bilia es ( igu a III.35) se ob iene con un
70
endimien o del 78%. En la igu a III.36 se mues a el espec o de masas que co obo a la
ob encion del dend íme o III-7.
(a)
(b)
(c)
Figu a III.32.- (a) Ejemplo de un MOF sin e izado po Cheon y Suh64. (b) Es uc u a c is alina del mismo
donde se obse a el amaño de las ca idades o madas. (c) Vis a del plano ab donde se obse a la
gene ación de canales de una dimensión en la ed.
O
O
O
O
OH
O
OH
OH
HN
HO
O
HO
HO
NH
HOO
OH
HO
HN
OH
O
HO
OH
HN
Figu a III.33.- Dend íme o con 4 esiduos de sal bilia , III-5.
NH
2
O
O
H
3
CO
O
HO
HO
NH
OCH
3
O
OH
OH
HN
Figu a III.34.- Es uc u a del dend ón aminado III-6 usado en la sín esis de dend íme os de sales bilia es.
71
x 4
N
HO
O
H
3
CO O
HO
OH
NH
OCH
3
O
HO
OH
HN
=
III-7
o
Figu a III.35.- Dend íme o III-7 con 8 esiduos de sal bilia .
Figu a III.36.- Espec o MALDI-TOF del dend íme o III-7 con 8 esiduos de sal bilia .
Llegados a es e pun o, sólo queda desp o ege los me ilos e minales de las sales
bilia es pa a pode ene los g upos ca boxílicos lib es. Es e paso, que a p io i debe ía se
el más ácil (ya que así sucede con odos los de i ados de sales bilia es, monóme os,
díme os y íme os que se habían sin e izado an e io men e en el g upo de in es igación),
se con i ió en imposible a pesa de habe in en ado di e en es mé odos y condiciones de
hid ólisis: (i) el clásico con KOH/MeOH 1M (con el que habíamos hid olizado odos los
compues os de i ados de sales bilia es has a aho a), en el que se a ia on iempos de
eacción y concen aciones de KOH; y (ii) un mé odo más sua e con LiOH/MeOH-
H2O.66 Los esul ados ob enidos ue on siemp e los mismos: a medida que anscu e la
eacción de desp o ección de los me ilos e minales se obse aba median e c oma og a ía
de capa ina la o mación de un nue o compues o con un R = 0.36 ( igu a III.37), que
median e RMN comp obamos que e a el dend ón III-6. Po lo an o, podemos conclui
que a medida que anscu e la eacción de desp o ección de los me ilos e minales del
dend íme o III-7 se a p oduciendo la o u a de los enlaces amida de la molécula.
Es e hecho, que e a la p ime a ez que nos ocu ía, y di ícil de asimila debido a la
es abilidad química que c eíamos que poseía el enlace amida, ue ambién epo ado
ecien emen e po A ie a e al,67 en cuyo abajo se desc ibe la o u a de enlaces amida
en el Ke la © pa a da ácidos ca boxílicos e minales median e una deg adación
o oquímica. Es e es udio se ealizó median e ensayos de en ejecimien o de las mues as
[M]+=4377[M-2H]+=4375
[M+7Na-2H]+=4536
x 4
N
HO
O
H3CO O
HO
OH
NH
OCH3
O
HO
OH
HN
B.7
o
III-7
72
some iéndolas a di e en es g ados de humedad y empe a u as bajo la aplicación de
adiación UV. La causa de la o u a de los enlaces amida pa ace se una combinación de
un p oceso oxida i o y una eacción de eo denamien o de enlaces (del ipo Pho o-F ies)
su ido po las moléculas de Ke la © e iniciado po la o u a del enlace amida inducido
po la adiacion UV ( igu a III.38).
1 ho a
2 ho as
3 ho as
4 ho as
Figu a III.37.- Secuencia empo al de la c oma og a ía de capa ina en la eacción de desp o ección de los
me ilos e minales del dend íme o III-7 en una mezcla 1:1 ace a o de e ilo:me anol. Se obse a la
apa ición de una nue a mancha con un R = 0.36, que median e RMN se de e minó que e a el dend ón III-
6.
Figu a III.38.- Mecanismo p opues o po A ie a e al67 pa a el en ejecimien o o oquímico del Ke la ©.
Asimismo, en el es udio de A ie a e al se indica la necesidad de la p esencia de
medios ácidos o básicos como ca alizado es de la eacción de hid ólisis ya que en medios
neu os és a no ocu e. Como se puede e en la igu a III.39, la es uc u a del Ke la © es,
en su pa e a omá ica, simila a la del compues o III-7. Pensamos po ello que en nues o
caso puede es a sucediendo un p oceso simila ya que la eaccion de hid ólisis de III-7
se lle ó a cabo en p esencia de luz na u al.
(a)
(b)
Figu a III.39.-Simili ud en las es uc u as del (a) Ke la © y (b) dend íme o III-7.
Es e hecho nos mos ó que no debíamos segui usando la base III-4 pa a gene a
nue os dend íme os de mayo es gene aciones, al y como plan eamos inicialmen e.
73
Pensando en la ob ención de es os de i ados, eco demos que nues a iloso ía se
basa en hace eacciona un de i ado aminado con una base que enga g upos ca boxilo
lib es pa a pode o man un enlace amida. Pe o… ¿y si pensamos al e és? Pod íamos
modi ica nues o de i ado aminado de sal bilia uniendo un g upo ca boxilo en la
posición 3, busca una nue a base que po e los g upos amino lib es, y hace eacciona
ambos compues os. La p ime a pa e no ep esen a ningun p oblema, pues o que el
de i ado plan eado ya había sido sin e izado den o de nues o g upo de in es igación.68
En cuan o a la segunda pa e ampoco se espe a ían p oblemas ya que, como se ha is o al
inicio del p esen e capí ulo, exis en dend íme os come ciales ipo PAMAM (poliamido
amina) de di e en es gene aciones con g upos amino lib es en su supe icie ( ecué dese la
igu a III.3, po ejemplo). Pa a la sín esis de es os nue os dend íme os segui emos la u a
de la igu a III.40 donde, en p ime luga , el 3β-amino cola o de me ilo se hace eacciona
con anhíd ido succínico pa a gene a el compues o III-8 con un g upo ca boxilo lib e en
la posición 3 del esquele o bilia , el cual se hace eacciona con un PAMAM de
gene ación 0 median e el sis ema DEPC/TEA pa a ob ene un nue o dend íme o de ipo
G-1 con un núcleo de ipo PAMAM y cua o esiduos de sal bilia (compues o III-9). El
espec o de MALDI ( igu a III.41) así lo con i ma.
NH
2
4
=
OCH
3
O
OH
OH
H
2
N
+
OCH
3
O
OH
OH
HN
O
OH
O
+
O
O
ODMF/ TEA
50ºC
NH
2
4
NH
OCH
3
O
OH
OH
N
H
O
O
4
NN
O
H
N
O
HN
O
NH
O
HN
NH
2
NH
2
H
2
N
H
2
N
DEPC,TEA
DMF 24h T.A.
III-8PAMAM
III-9
Figu a III.40.- Ru a
sin é ica seguida
pa a la ob ención del
dend íme o III-9,
de i ado de un
PAMAM de
gene ación 0 con
cua o sales bilia es.
Las espe anzas ob enidas a la is a de los esul ados log ados con la sín esis del
compues o III-9 se des anecie on nue amen e al ealiza la hid ólisis de los g upos
me ilos de la posición 24 de las sales bilia es, ya que se cons a ó la ob ención de una señal
a 51 ppm en el espec o de 13C-RMN y de o a a 3.6 ppm en el espec o 1H-RMN, que
co esponden a los g upos me ilo de la sal bilia . Desconocemos los mo i os po los que
en es e caso no se p oduce la hid ólisis, y po al a de iempo no se pudo p o undiza en
o os posibles mé odos pa a lle a la a cabo.

74
Figu a III.41.-
Espec o MALDI-TOF
del dend íme o III-9
Como al e na i a decidimos en onces sin e iza un nue o dend íme o con 8 sales
bilia es usando como núcleo un PAMAM de gene ación 1. Siguiendo la misma es a egia
que en el dend íme o III-9, sin e izamos el dend íme o III-10 ( igu a III.42). Aunque en
el espec o de masas ( igu a III.43) se con i ma la p esencia del mismo, se obse an
ambién mul i ud de picos algunos de los cuales co esponden a agmen os de la
molécula y o os son de p ocedencia sin escla ece , aunque pensamos que son debidos a
impu ezas que no han podido se eliminadas con el a amien o de pu i icación habi ual
median e c oma og a ía en columna. Pa a es e ipo de compues os de ele ado peso
molecula se ía más adecuada una pu i icación median e dialisis52,65 o ul a il ación con
un equipo Amicon©. Desg aciadamen e, al no dispone del equipamien o necesa io,
u imos que abandona la ob encion de es e de i ado.
Figu a III.42.- Ru a pa a la ob ención de un dend íme o G-1 usando como núcleo un PAMAN de
p ime a gene ación con 8 sales bilia es, denominado III-10.
[M]
+
=2531 [M+Na]
+
=2554
NH
OCH3
O
OH
OH
N
H
O
O
4
III-9
NH
28
=
OCH
3
O
OH
OH
HN
O
OH
O
+
NH
28
NH
OCH
3
O
OH
OH
N
H
O
O
8
DEPC,TEA
DMF
24 h T.A.
III-8PAMAMIII-10
75
Figu a III.43.- Espec o MALDI-TOF del dend íme o III-10 de i ado de un PAMAN de p ime a
gene ación con 8 sales bilia es.
III.3 ESTUDIO FISICOQUÍMICO DE UN DENDRÍMERO G-1 DERIVADO DEL
ÁCIDO CÓLICO, III-5
Quedó pendien e en el apa ado III.2.3 el es udio isicoquímico de disoluciones del
dend íme o III-5, y es momen o de abo da lo. Se ealiza on medidas de ensión
supe icial con el mé odo del pla o de Wilhelmy de disoluciones acuosas de III-5
p epa adas en NaOH 0.010 M (pH 12) pa a asegu a que el dend íme o se encuen e
comple amen e en su o ma aniónica. Con espec o al pH, debemos menciona que
inicialmen e se abajó con una disolucion de NaOH 0.1 M (pH 13), ya que pod ía
sucede que un pH de 12 no uese su icien e pa a ga an iza la ionizacion comple a de los
cua o g upos ca boxílicos de la molécula. Sin emba go, las medidas ealizadas no e an
ep oducibles, lo que nos lle ó a pensa que se es u ie a p oduciendo la o u a del enlace
amida, como ya había ocu ido an e io men e con del dend íme o III-7. De es a mane a,
es a íamos ealizando medidas sob e una disolución que pod ía con ene e áme o,
íme o, díme o o monóme o en di e en es can idades, a ec ando cada uno de ellos de
mane a di e en e a la ensión supe icial. La con i mación de la o u a del enlace amida se
ealizó a a és de una c oma og a ía de capa ina de una de las disoluciones de
su ac an e. El e elado con ninhid ina, eac i o especí ico de g upos amino, a ojó un
esul ado posi i o. La o u a del enlace amida a pH ele ado y a empe a u a ambien e ue
obse ada ambién ecien emen e po Jackson e al69 en amidas poli luo inadas que se
ompen dando ácido pe luo o-oc anoico. Es a o u a del enlace amida se p oduce en un
98% al cabo de 24 ho as. Po o a pa e, inicialmen e el expe imen o se lle ó a cabo a 25
ºC, pe o en es as condiciones obse amos que con una concen ación de 3×10-3 M de III-
5 la disolución o maba un gel ( igu a III.44), y las medidas de ensión supe icial no son
ealis as, al y como se obse a en la igu a III.45, po encima de una concen ación de
1.5×10-3 M. La capacidad de o macion de geles en de i ados de sales bilia es no debe
so p ende nos, ya que es e es un enómeno que se conoce desde hace décadas,70 aunque
su es udio cayó en el ol ido y no se e omó has a hace ela i amen e poco.71 Quizás la sal
bilia no modi icada mas es udiada en es e aspec o sea el desoxicola o sódico.72-74
76
Figu a III.44. Fo og a ía del gel que se
o ma en una disolución de III-5 a 25ºC y pH =
12 (NaOH 0.010 M).
-6 -5 -4 -3 -2 -1 012
54
56
58
60
62
64
66
68
70
72
74
γ (mN/m)
Ln C (mM)
Figu a III.45.- Rep esen ación g á ica de
la ensión supe icial γ en e al loga i mo
nepe iano de la concen ación pa a el
compues o III-5 en NaOH 0.010 M a 25ºC. Se
obse a que las medidas a concen aciones
ele adas son comple amen e incohe en es
con el compo amien o no mal de un
su ac an e. Es debido a la o mación de un
gel a concen aciones al as.
Los esul ados expe imen ales ob enidos ya a pH 12 y a 35oC se mues an en la
igu a III.46. Los mismos mues an que al menos has a una concen ación de 2.8×10-3 M
no se obse a ningún p oceso de ag egación c í ico. Po o a pa e, la ensión supe icial
sólo disminuye has a unos 55 mN/m, lo que indica que el compues o III-5 no es muy
buen su ac an e. Es o mismo sucede con dos e áme os de sales bilia es con núcleos
a omá ico, uno, y po i ínico, el o o, es udiados po nues o g upo de in es igación†
( igu a III.47).
† San iago de F u os, Tesis ealizada simul áneamen e con la que aquí se p esen a.
77
-5 -4 -3 -2 -1 012
52
54
56
58
60
62
64
66
68
70
γ (mN/m)
Ln C(mM)
Figu a III.46.-
Rep esen ación g á ica de la
ensión supe icial γ en e al
loga i mo nepe iano de la
concen ación pa a el
compues o III-5 en NaOH 0.010
M a 35ºC.
O
HOOH
HO
H
N
O
O
OOH
OH
OH
H
N
OOH
OH
OH
N
H
OO
O
HOOH
HO
N
HNH
O
ONH
O
OH
OH
HO
HN O
N
N
HN
H
N
O
HO
OH
HO
H
NO
OOH
HO
OH
N
H
O
OOH
HO
OH
NH
O
Figu a III.47.-
Te áme os sin e izados
po San iago de F u os
( e no a a pié de
página).
La ausencia de una ag egación c í ica no signi ica que el su ac an e no o me
ag egados en disolución, ya que es os pueden o igina se en un p oceso no c í ico o
con inuo. Pa a es udia la na u aleza de los posibles ag egados o mados po III-5 en
disolución (35ºC y pH 12) ecu imos a la écnica de luo escencia empleando como
sonda el pi eno, ya que como hemos comen ado an e io men e es muy sensible a la
pola idad del medio. La ep esen ación de la a iación de la elación I1/I3 de luo escencia
del pi eno con el loga i mo nepe iano de la concen ación de III-5 se mues a en la igu a
III.48.
-4 -3 -2 -1 0 1 2
1,2
1,4
1,6
1,8
I
1
/I
3
Ln C(mM)
Figu a III.48.- Va iación de la
elación I1/I3 de luo escencia
del pi eno con el loga i mo
nepe iano de la concen ación
de III-5 a una empe a u a de
35ºC y pH 12.
84
unidades de cons ucción ac i as que poseen in o mación de econocimien o y son
capaces de econoce se los unos a los o os.80 Al mismo iempo, poseen mul i ud de si ios
de enlace unidos a un núcleo que los man iene en una o ien ación adecuada.82 Los
ec ones ienden a o ma edes abie as en las que se encuen an disponibles g andes
olúmenes pa a la inclusión de huéspedes.83 La gene ación de edes molecula es debe se
a ibuida a un p oceso de ensamblaje i e a i o, bien debido a un ec ón au o-
complemen a io (sis ema monocomponen e o mado po un único mo i o) o bien po
a ios módulos complemen a ios (sis ema mul icomponen e). En es e úl imo caso el
en oque más iable se ía uni dos ec ones complemen a ios ( igu a III.58).
(a)
(b)
Figu a III.58.- Rep esen ación esquemá ica de una ed (a) mono y (b) bidimensional, basadas en la
asocioación de ec ones au o-complemen a ios.84
El e a enilme ano se puede conside a como la molécula de e e encia a la ho a del
diseño de ec ones con cua o b azos o amas. Su es uc u a c is alina ue publicada po
Sumsion y McLachlan en 195085 y e inada más a de po Robbins e al.86 Los es udios de
di acción de ayos X mues an que el c is al es e agonal, del g upo espacial P4
�21c. Se
han diseñado a ios ec ones median e la unión de g upos uncionales, capaces de o ma
enlaces de hid ógeno, en los anillos a omá icos. Ejemplos de ello son g upos hid oxilo,83
halógeno,87 ca boxilo,88 e inilpi idinona,89 ace amido y aminobenzamido,90 y sus
es uc u as c is alinas ya han sido esuel as. Po lo gene al, poseen g andes
compa imien os,88 y en ellas el enlace de hid ógeno, la coo dinación con me ales o las
in e acciones débiles juegan un papel decisi o. El á omo de ca bono cen al se ha
sus i uido po Si, Sn y Pb,81,83,91-92 y además ambién se han usado o os núcleos como
adaman ilos e a-a mados,93 2,2',6,6'- e aca boxibi enilos94 y é e es de pen ae i i il-
e a enil.82,95 También se han sin e izado compues os en los que los b azos no implican
es os enilo96, así como o os núcleos con di e en es g ados de ami icación.76 La
es uc u a c is alina del ácido 4,4',4'',4'''-me ano e ail e abenzoico ha sido publicada po
Malek e al88 así como la del compues o análogo con silano.91
El c is al de III-11, ecis alizado de e anol, es e agonal (al igual que el del ácido
4,4',4'',4'''-me ano e ail e abenzoico), del g upo espacial I4
�2d. La es uc u a c is alina se
mues a en la igu a III.59 y en la abla III.2 se mues an los da os de la celda unidad del
c is al y o os pa áme os de in e és.
El á omo cen al de la molécula es un ca bono e aéd ico y po ello la es uc u a
c is alina es de ipo diaman oide.97 Los angulos C-C-C poseen alo es de 113.4 y 101.9º
( igu a III.60), lejos de los de un e aed o egula (109.5º). Los anillos a omá icos que
es án di ec amen e unidos al á omo cen al son cuasiplanos, siendo la dis ancia máxima
desde cualquie á omo de ca bono al plano de 0.005 Å. Po o o lado, es as dis ancias son
mayo es en los anillos iso álicos, alcanzando alo es máximos de 0.019 Å. Los ángulos
en e los planos de los anillos a omá icos in e io es son de 88.9º y 60.8º ( igu a III.61), y
el ángulo en e los planos de los dos anillos a omá icos que pe enecen a la misma ama
es de 70.9º.

85
Figu a III.59.- Es uc u a c is alina del dend íme o III-11. Los pun os ojos ep esen an moléculas de agua.
Tabla III.2.-. Da os c is alog á icos del compues o III-11.
Fo mula empí ica
C
61
H
40
N
4
O
20
Coe icien e de abso ción
(mm
-1
)
0.068
Peso molecula
1148.99
F(000)
2376
Tempe a u a (K)
100(2)
Tamaño del c is al (mm3)
0.30×0.25×0.14
Longi ud de onda (Å) 0.71073
In e alo The a ( ecogida de
da os) (º)
1.38 a 26.46
Sis ema c is alino Te agonal In e alo de los índices
-16<=h<=16 -
23<=k<=23 -
29<=l<=29
G upo espacial I -4 2 d
Da os/ es icciones/
pa ame os
2402/1/196
a (Å)
18.9585(16)
Bondad del ajus e en F2
1.113
b (Å) 18.9585(16) Índices R inales [I>2σ(I)]
R1 = 0.0342
wR2 = 0.1049
c (Å) 23.703(2) Índices R (da os comple os)
R1 = 0.0377 wR2
= 0.1065
α, β, γ (º)
90°
Coe icien e de ex inción
2.2(12)
Volumen (Å3)
8519.6(12)
Máxima di e encia (Å-3)
0.168 y -0.299
Z/ densidad calculada
(g/cm
3
)
0.896
Figu a III.60.- De alle del á omo de ca bono cen al en la molécula de III-11.
86
(a)
(b)
Figu a III.61.- Ángulos o mados po los planos de los anillos a omá icos in e io es.
Los enlaces de hid ógeno p esen es en el c is al se mues an en la igu a III.62 jun o
con sus pa áme os geomé icos al pié de la misma. En ealidad sólo exis e un único ipo
de enlace de hid ógeno, N-H→O, en el que el á omo de ni ógeno ac úa como donan e y
un á omo de oxígeno de uno de los g upos ca boxilo del amino iso álico ac úa como
acep o . De es a o ma, cada ama de la molécula queda unida a o as dos moléculas,
siendo de des aca que el o o g upo ca boxílico no pa icipa en la o mación de los
enlaces de hid ógeno.
Donan e  H··Acep o
D  H
H ·· A
D ·· A
Ángulo D  H A
N(1)  H(1)···O(2) 0.863(18) 2.185(18) 3.024(2) 164(2)
Figu a III.62.- Enlaces de hid ógeno en el c is al de III-11 y sus co espondien es pa áme os geomé icos.
En la igu a III.63a-b se mues a el empaque amien o de las moléculas en el c is al
is o a lo la go de los ejes c is alog á icos b y c (el empaque amine o a lo la go del eje a
es igual al empaque amien o a lo la go de b pe o gi ado 90º). En ella puede obse a se la
exis encia de canales a lo la go de los ejes b y c. En la igu a III.63c se mues a una is a
ampliada de la seccion ans e sal a lo la go del eje b (o su equi alen e a lo la go del eje
a). La sección ans e sal del canal es casi una elipse pe ec a con adios de 6.1 y 3.7 Å,
lo que da un á ea de 71 Å2. En es os canales hay espacio su icien e pa a la inclusión de
casi es moléculas de agua deso denadas ( igu a III.63d y e).
87
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
Figu a III.63.- (a)-(b) Vis as de la es uc u a c is alina del dend íme o III-11 a lo la go de los ejes b y c,
espec i amen e (se ha omi ido la inclusión del disol en e pa a una mayo cla idad). (c) Dimensiones de
los canales o mados según las is as de los ejes a y b. (d)-(e) Vis as de los canales que se o man en el
empaque amien o de III-11 a lo la go de los ejes a y b con moléculas de agua en su in e io .
La abla III.3 con iene un esumen de los esul ados encon ados en la bibliog a ía de
los sis emas c is alinos, g upos espaciales y alo es de secciones ans e sales pa a
ec ones simila es. Asimismo, la igu a III.64 mues a, a modo de ejemplo, la es uc u a
c is alina de los canales que o man algunos de i ados de pen ae i i il- e a enil é e , así
como los alo es de sus secciones an e sales.
6.1 Å
3.7 Å
88
Tabla III.3- Sis emas c is alinos, g upos espaciales y alo es pa a las secciones ans e sales
publicados pa a a ios c is ales de ec ones.
COMPUESTO
Sis ema
c is alino
G upo espacial
Sección/Å2 Re .
III-4
Monoclínico
C2/c 5.4×4 = 22 88
NN
NNH2
NH2
X=
O
OO
O
X
XX
X
O o ómbico
P21212 9×5 = 45
82
O
OO
OX
X
X
X
Te agonal
I1/a 4×2 = 8
O
OO
O
N
NN
N
Complejo con Cu(NO
3
)
2
a
pa i de CH
3
CH
2
OH/H
2
O
O o ómbico
Cccm
6.4×7.3 =
47
95
Complejo con
Cu(OOCCH3)2 a pa i de
CH3CH2OH/CH3OH/H2O
Te agonal
I41/a 8.5×8.5 =
72
CuBF4 y PETPE* a pa i
de CH2Cl2/CH3CN
PETPE=pen ae i i il
e akis(4-pi idil) é e .
Monoclínico
C2/c 4.4×4.4 =
19
O
O
O
O
N
N
N
N
R
R
R
R
Complejo con CuBF4
a pa i de CH2Cl2/CH3CN
CuBF4
Te agonal
P4/n 6.9×6.9 =
48
R = H. Cu(NO3)2 a pa i
de DMF/H2O O o ómbico
Pban 5.5×5.5 =
30
R = CH
3.
Cu(OOCCH
3
)
2
a
pa i de e anol/me anol
Te agonal
P42/n
22.7×22.7 =
515
Te agonal
P4/n
Ca idades
ipo ja a
con una
en ada
es echa
(2.05×2.05
= 4.2) y una
ca idad
in e io más
amplia
(13.36×13.3
6 = 178)
97
III-11
Te agonal
I-4 2d
6.1×3.7 =
71
89
Figu a III.64.- Moléculas de i adas de pen ae i i il- e a enil é e que o man canales en la es uc u a
c is alina.82,95 En la ampliación se mues an las dimensiones de la sección ans e sal de los canales más
g andes.
III.5 BIBLIOGRAFÍA
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93
IV SURFACTANTES DERIVADOS
DE ADAMANTANO
IV.1 INTRODUCCIÓN
En es e capí ulo analiza emos el es udio de las p opiedades su ac an es de di e en es
de i ados de adaman ano sin e izados en nues o labo a o io. Den o de la química de
su ac an es el g upo adaman ilo se ha enido usando de a ias mane as: (i) como núcleo
a pa i del cual eme gen cadenas alquílicas y g upos iónicos;1-3 (ii) como g upo
hid ó obo po sí mismo;4-5 (iii) como sus i uyen e oluminoso que aumen a la egión
hid ó oba de o os su ac an es, modi icando así el balance hid ó obo/hid ó ilo6-7 ( igu a
IV.1). En cualquie caso, debemos menciona que en la bibliog a ía no se ha
p o undizado en las p opiedades su ac an es de de i ados de adaman ano, quizá debido a
la muy escasa solubilidad en agua que p esen an debido a la g an hid o obia del g upo
adaman ilo.
Figu a IV.1.- Di e en es usos del g upo adaman ilo den o de la química de su ac an es.
El adaman ano es la molécula más simple de una amilia de moléculas denominadas
diaman oides, a la que pe enecen ambién sus homólogos diaman ano y iaman ano, que
no son más que la unión de 2 y 3 celdas de adaman ano espec i amen e ( igu a IV.2).
Exis en ambién es uc u as más complejas en las que el o denamien o espacial de la
celda del adaman ano puede da luga a es uc u as isóme as. Po ejemplo el e aman ano
posee es es uc u as isóme as dis in as ( igu a IV.3). El núme o de isóme os de los
diaman oides, como cab ía espe a , aumen a conside ablemen e después del
e aman ano.
Figu a IV.2.- Es uc u as molecula es del adaman ano, diaman ano y iaman ano, los diaman oides más
sencillos. No es án ep esen ados los á omos de hid ogeno pa a una mayo cla idad.
100
(a)
(b)
Figu a IV.16.- (a) Es uc u as de los p ecu so es usados pa a la ob ención de políme os sup amolecula es
basados en β-CD y adaman ano. (b) Imagen AFM del políme o sup amolecula del ipo á bol de Cayley
o mado po la eacción en e el díme o huésped de adaman ano y el íme o hospedado β-CD3.
Más ecien emen e, Tao e al30 han sin e izado moléculas an í ilas lineales
hipe ami icadas consis en es po un lado en una β-CD que iene inje ado un poliglice ol
ami icado y po o o lado se acopla un adaman ano con una cadena alquílica la ga de 18
á omos de ca bono ( igu a IV.17a). Es as nue as en idades sin e izadas se au oasocian en
agua gene ando esículas, que se puede desmon a ácilmen e median e la in oducción
de huéspedes compe i i os. Las esículas son unilamina es con una es uc u a de bicapa
al y como se mues a en la igu a IV.17b, y p esen an una g an es abilidad pe sis iendo
incluso has a medio año después de p epa a la mues a. También son lexibles y
mues an una g an duc ilidad bajo una ue za ex e na, po ejemplo bajo la acción de la
pun a en los expe imen os de AFM.
(a)
(b)
Figu a VI.17.- Ob ención de esículas median e moléculas an i ílicas lineales ami icadas. (a) Esquema de
sín esis. (b) imagen c io-TEM de las esículas o madas.
Uno de los obje i os pa icula es de a ención po pa e de nues o g upo de
in es igación y po ende del p esen e abajo, es la sín esis de nue os de i ados de
adaman ano con cualidades su ac an es que p esen en bajos alo es de cac3
ap o echando la na u aleza hid ó oba de dicho g upo. De es a mane a pod íamos
consegui compues os con po enciales aplicaciones en el campo indus ial, como po
ejemplo como agen es de lo ación en mine ía, demulsi ican es o p ecu so es de
supe icies supe hid o obas,31 sin ol ida las aplicaciones ya is as en los campos
a macológico y médico (an i i ales y libe ación y abso ción de á macos).

101
Como ya hemos comen ado, la na u aleza hid ó oba del adaman ano hace que sus
compues os sean muy poco solubles en agua (excep o que posean g upos ca gados en la
molécula), lo que di icul a el es udio de sus p opiedades su ac an es en disolución
acuosa. Po es e mo i o, son pocos los abajos publicados a es e espec o. Uno de los
p ime os se debe a Menge y Migulin,1 quienes sin e izan moléculas gemini usando como
núcleo un adaman ano al cual le unen cua o cadenas alquílicas que poseen ni ógenos
cua e na ios que le apo an solubilidad ( igu a IV.18). Aun así, no odos los de i ados que
sin e iza on pudie on se es udiados ya que algunos p esen aban una solubilidad muy baja
en agua, sob e odo los de i ados con cadenas a pa i de 10 á omos de ca bono. Los
esul ados ob enidos pa a los compues os solubles p esen aban, e ec i amen e, alo es
bajos de cac. Po ejemplo, en el caso del gemini con una cadena de 8 á omos de ca bono
el alo de la misma es 6×10-3 M, cla amen e in e io a la del b omu o de
ime iloc ilamonio (0.5 M), su ac an e con que compa an los au o es los de i ados
sin e izados.
Figu a IV.18.- Ru a sin é ica pa a la ob ención de moléculas gemini con adaman ano u ilizada po Menge
y Migulin.1
Pos e io men e, en año 2001, Vashke ich e al4 sin e iza on sales cua e na ias de
amonio de i adas de adaman ano ( igu a IV.19) con muy buenas solubilidades y
ca ac e ís icas su ac an es. Es udia on sus capacidades de lo ación, siendo uno de los
de i ados capaz de ex ae el KCl en los mine ales de sil ini a. Es e hecho es impo an e
po que las sales cua e na ias de amonio son ampliamen e u ilizadas en di e sas amas de
la indus ia como an ies á icos, de e gen es o como eac i os que con ie en hid o obia a
las impu ezas de la a cilla pa a su pos e io sepa ación.
Figu a IV.19.- De i ados de adaman ano sin e izados po Vashke ich e al.4
No es has a el año 2012 cuando Guo e al3 e oman de nue o la sín esis de nue as
sales cua e na ias de amonio de i adas de adaman ano con cadenas alquílicas de di e en e
longi ud ( igu a IV.20). Lle an a cabo es udios de ensión supe icial, y encuen an
alo es de cac en el in e alo 12-2×10-3 M, espec i amen e pa a los de i ados con las
cadena más co a (8 á omos de ca bono) y más la ga (16 á omos de ca bono). Pues o que
la cac del su ac an e DTAB (ca iónico con una cadena alquílica de 12 á omos de
ca bono) es de 0.016 M, comp ueban que la inco po ación del g upo adaman ano mejo a
cla amen e el compo amien o supe icial.
102
Figu a IV.20.- Su ac an es de i ados de
sales cua e na ias de amonio con
dis in as longi udes de cadenas alquílicas
sin e izados po Guo e al.3
Recien emen e, Zhu e al2 han sin e izado su ac an es ca iónicos imé icos basados
en el adaman ano con cadenas de ocho a doce á omos de ca bono, cuya cac posee alo es
en el in e alo 2-0.5×10-3 M, igu a IV.21.
Figu a IV.21.- Su ac an es sin e izados
po Guo e al.
3
Has a aho a hemos is o ejemplos de su ac an es ca iónicos a los que se añade un
g upo adaman ilo, o bien se emplea el adaman ano como un núcleo al que se le unen
esiduos ca iónicos pa a ob ene nue os de i ados con una ac i idad supe icial mejo ada.
Sin emba go, en nues o g upo in es igación se ha sin e izado un díme o de adaman ano
de na u aleza aniónica (con un puen e de AEDT, IV-1, igu a IV.22a) pe ec amen e
soluble en agua y con buenas cualidades su ac an es. En una concen ación de 0.020 M,
es e de i ado ebaja la ensión supe icial del agua29 has a un alo de 49 mN m-1, cuando
el ácido adaman ano acé ico a la misma concen ación5 la educe an sólo has a 62 mN m-
1. Reco demos que es e de i ado se empleó ambién pa a la ob ención de políme os
sup amolecula es median e la complejación con β-CD.
(a)
(b)
Figu a IV.22.- (a) Díme o de adaman ano (IV-1) sin e izado en nues o g upo de in es igación, y (b)
es uc u a del p oduc o come cial, ácido adaman ano acé ico.
Po úl imo el g upo adaman ilo, al y como se comen ó al inicio de es e capí ulo, se
ha usado pa a modi ica el balance hid ó obo/hid ó ilo de las sales bilia es.7 Debido a es a
modi icación se p oduce una ue e educción de la cac al mismo iempo que se p oduce
la o mación de nue as es uc u as lamina es ( ecué dese igu a II.13 del capí ulo II).
IV.2 ESTUDIO DE SURFACTANTES DERIVADOS DEL ADAMANTANO Y
CADENAS ALQUÍLICAS DE DIFERENTE LONGITUD USANDO COMO
GRUPO DE CABEZA EL ÁCIDO NITRILOTRIACÉTICO
Los os olípidos son diglicé idos que pueden se conside ados como de i ados de las
g asas en las que uno de los ácidos g asos ha sido sus i uido po un es o os ó ico y,
p obablemen e, son los su ac an es más impo an es de las memb anas biológicas. Tan o
en los ácidos g asos como en los os olípidos la columna e eb al es el glice ol. El
N
H
N
HO
O
O
H
N
N
OH
O
O
IV-1
HOO
103
esiduo os ó ico inco po a aminas como la colina (leci inas), e anolamina (ce alina), o
se ina ( os á idos se ina) como g upos de cabeza. A pa i de glice ol, se pueden diseña
muchos su ac an es di e en es. Po ejemplo, Zhu e al32 han p epa ado se ies de
su ac an es con dobles y iples cadenas basados en glice ol con dos g upos iónicos (ya
sea sul ona o, sul a o o ca boxila o). En compa ación con los co espondien es
su ac an es de cadena simple y doble, los su ac an es de cadena de iple mues an
excelen es p opiedades su ac an es.
La na u aleza nos o ece o as al e na i as en el uso del glice ol como columna
e eb al. Ejemplo de ello son los es ingolípidos que se de i an de la es ingosina, en luga
de glice ol. En la es ingomielina el g upo hid oxilo e minal es á unido a os ocolina
mien as que el g upo amino es á unido a un ácido g aso a a és de un enlace amida,
igu a IV.23. Muchos o os de i ados se encuen an en la na u aleza como son las
ce amidas y glicoes ingolípidos (ce eb ósidos y globósidos).
(a)
(b)
Figu a IV.23.- (a) Es uc u a gene al de un es ingolípido y (b) es uc u a de la es ingomielina.
Es os su ac an es p esen es en la na u aleza han inspi ado un abajo que se discu i á
ampliamen e en el capí ulo VI en el que se diseñan nue os su ac an es en los que el
ácido ni ilo iacé ico cons i uye la columna e eb al de dichas moléculas. La es a egia
sin é ica lle ada a cabo es un ejemplo de la biomimé ica molecula ya que el diseño es á
inspi ado en el conocimien o de la es uc u a y las p opiedades de los os olípidos
na u ales. El glice ol y el ácido ni ilo iacé ico poseen en común un á omo cen al,
ca bono pa a el glice ol y ni ógeno pa a el ácido ni ilo iacé ico, del que eme gen es
unciones o gánicas (que son g upos hid oxilo o ca boxilo, espec i amen e), igu a
IV.24.
OHNOH
O
HO
O
O
OH
H
C
OH
HO
(a)
(b)
(c)
Figu a IV.24.-Es uc u as del (a) ácido ni ilo iacé ico, (b) glice ol y (c) un os olípido
En es e apa ado se da cuen a de los esul ados alcanzados con su ac an es que
hemos diseñado a pa i del ácido ni ilo iacé ico con sus i uyen es hid ó obos a base de
adaman ano y cadenas alquílicas de di e en e na u aleza y longi ud. De es a mane a,
hemos sin e izado un de i ado simé ico en el cual R1 = R2 = adaman ilo, y es de i ados
asimé icos (R1 = CH3(CH2)11, CH3(CH2)17, CH3(CH2)7CH=(CH2)8; R2 = adaman ilo),
odos ellos ecogidos en la igu a IV.25.
Ácido g aso
es ingosina
ácido g aso
os ocolina
104
NO
-
O
NH HN O
O
R
1
R
2
R
1
=R
2
=
(CH
2
)
11
CH
3
R
2
=
(CH
2
)
17
CH
3
(CH
2
)
8
CHCH(CH
2
)
7
CH
3
R1=
R1=
R1=
IV-10
IV-8
IV-9*
*
IV-3
Figu a IV.25.- Es uc u a gene al de los su ac an es sin e izados y es udiados en es e apa ado.
El g upo adaman ilo ue elegido ya que es e g upo hid ó obo apenas ha sido el núcleo
de la in es igación sis emá ica en química de su ac an es, aunque odos los ejemplos
conocidos sugie en que se debe ía p es a más a ención a es e g upo oluminoso.
Todos los expe imen os desc i os en es e apa ado se han lle ado a cabo a 25 ºC y en
una disolución de NaOH 0.010 M (pH=12) pa a asegu a la comple a ionización del
g upo ca boxílico, ya que hemos es imado alo es de pKa de 3.01 pa a IV-3 y 3.03 pa a
los de i ados IV-8 a IV-10 median e el so wa e Ma inSke ch.
Los esul ados ob enidos de las medidas de ensión supe icial con el mé odo del
pla o de Wilhelmy se mues an en la igu a IV.26, en la que se obse a la p esencia de
dos egiones lineales cuyo pun o de co e nos pe mi e ob ene el alo de la cac así como
la ensión supe icial co espondien e a es a cac,
γ
cac.
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
γ (mN/m)
Ln C (mM)
IV-3
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 012
32
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
76
80
IV-8
IV-10
IV-9
γ (mN/m)
Ln C (mM)
Figu a IV.26.- Dependencia de la ensión supe icial de los su ac an es IV-3 (izquie da) y la se ie IV-8 a
IV-10 (de echa) con la concen ación en disoluciones de NaOH 0.010 M a una empe a u a de 25 ºC.
Los alo es ob enidos se esumen en la abla IV.1, así como o os da os
bibliog á icos pa a su ac an es simila es.
De acue do con la igu a IV.26 y lo ecogido en la abla IV.1 se pueden obse a es
hechos undamen ales:
(i) El de i ado IV-3 posee una cac de 1.3×10-3 M, po encima de la cual se o man
ag egados. Es e hecho no se obse a en el de i ado IV-1 de la igu a IV.22a que posee un
puen e de AEDT. Aunque ambos compues os poseen dos g upos adaman ilo, di ie en en
el núme o de g upos iónicos. El de i ado IV-3, con un único g upo iónico, es más
hid ó obo que el díme o IV-1, que posee dos y, po lo an o posee un ca ác e más
hid ó ilo. De hecho IV-3 a una concen ación de 1×10-3 M ebaja la ensión supe icial
del agua a 44 mN m-1, mien as que el alo que se alcanza con IV-1 es 64 mN m-1. Pa a
105
el caso del adaman il ca boxila o se ob iene p ác icamen e el alo del agua, usando las
mencionadas condiciones expe imen ales.
Tabla IV.1.- Pa áme os deducidos de expe imen os de ensión supe icial pa a la ag egación y
adso ción en la in e ase ai e-agua del díme o de adaman ano IV-3, de los de i ados IV-8, IV-9 y IV-10,
y de o os compues os publicados.
Su ac an e 10
3
cac
(M) γ
cac
(mNm
-1
) a
o
(Å
2
)
Á ea
molecula
p oyec ada
(Å
2*
)
Re .
Sodio-2-
dodecanoaminoace a o
8.3-14 39 63
33-34
Lau aea o sodico(25ºC)
25.2
36.8
46.9
35
Olea o sódico (con NaCl) 0.40-2.7
47, 40
H
2
O/ben
ceno
36-
38,39
Es ea a o sódico
1.8
37
VI-1
0.0476
40.2
49
40
IV-3
1.3
41
47
96
IV-8
0.010
37
40
83
IV-9
0.16
50
72
80
IV-10
0.03
44
31
93
C8H17
C10H21
C12H25
C
16
H
33
12
8
4
2
3
1a= 2
1b= 1
1c=0,5
2
(ii) El alo de la cac co espondien e a IV-8 es es ó denes de magni ud in e io que
la cac del sodio-2-dodecanoaminoace a o,33 que es el N-dodecil de i ado de la glicina y
que posee un g upo amida como puen e en e la cadena hid ó oba de 12 á omos de
ca bono y el g upo hid ó ilo. Po o a pa e, la cac de IV-10 es al menos un o den de
magni ud más baja que la del olea o sódico (pa a el que se han publicado alo es en el
in e alo 0.4-2.7×10-3 M)36-39 y la cac de IV-9 es 10 eces meno que pa a el es ea a o
sódico.37 Po lo an o, los nue os de i ados sin e izados son del o den de 1 a 3 ó denes de
magni ud más e icien es en la o mación de ag egados con espec o a su ac an es
alquilca boxila o con una longi ud de cadena simila .
No es ácil compa a los alo es de cac ob enidos po los su ac an es sin e izados
con o os su ac an es ami icados (incluyendo a los gemini) ya que odos ellos lle an dos
cadenas hid oca bonadas y la compa ación, al no se di ec a, se ía de alguna mane a
a i icial. Los su ac an es más ce canos a los es udiados aquí pe enecen a una se ie de
su ac an es de amonio cua e na io sin e izados po Guo e al,3 a pa i del ácido 1-
adaman anoca boxilico ( e abla IV.1, penúl ima ila). En es e caso an o el g upo
adaman ilo como las cadenas alquílicas es án unidos di ec amen e a un á omo de
ni ógeno que posee la ca ga posi i a. Los alo es de cac es án en el ango de 2-12×10-3
M a lo la go de la se ie C8-C16 y siguen la endencia espe ada pa a los su ac an es
con encionales, en los cuales se asocia una cac ele ada con una cadena hid oca bonada
* Calculadas según lo comen ado en el apéndice B.
NR
B

106
co a,41-42 Los alo es que se han ob enido pa a los su ac an es aquí sin e izados son
mucho más pequeños que los publicados po Guo e al. Po ejemplo el alo pa a IV-8 es
400 eces más pequeño que el de i ado C12 amonio cua e na io.
(iii) Si se compa an los alo es de las cac de los de i ados IV-8, IV-9 y IV-10, se
obse an anomalías e iden es, ya que IV-8 (con una cadena de 12 á omos de ca bono)
posee una cac meno que IV-9 (con 18 á omos de ca bono), es deci la cadena más co a
a asociada al alo de cac más bajo, hecho con a io al obse ado en su ac an es con
una cadena alquílica sin ami icaciones (en los que la cac disminuye siguiendo un pa ón
egula con el aumen o del núme o de á omos de ca bonos en la cadena).41 Además, los
de i ados IV-9 y IV-10, que únicamen e se di e encian en un doble enlace en la cadena
hid oca bonada, uel en a p esen a un compo amien o anómalo en sus cac, pues o que
es un hecho conocido que la in oducción de un doble enlace en la cadena iende a
inc emen a el alo de la cac en compa ación con el su ac an e co espondien e sin el
doble enlace37 y, en es e caso, se obse a el compo amien o in e so: cac IV-10 ˂˂ cac
IV-9.
El compo amien o supe icial ue analizado median e la iso e ma de adso ción de
Gibss (ecuación [A.4]) pa a la ob ención del á ea que ocupa cada una de las moléculas en
la in e ase, ao. Los alo es ob enidos pa a cada uno de los su ac an es se esumen en la
abla IV.1.
Resul a ilus a i o compa a algunos pa áme os geomé icos con el á ea de
equilib io en la in e ase, a0. La sección ans e sal de una cadena hid oca bonada,43
Ac≈20 Å2, coincide con el á ea que ocupa una molécula en una monocapa de alcoholes de
cadena alquílica la ga. Po ejemplo, pa a el 1-oc adecanol44 se ha ob enido un alo de 23
± 0.1 Å2/molécula, una coincidencia espe ada ya que la monocapa se encuen a al amen e
o denada. Sin emba go el alo de Ac es mucho más pequeño que los alo es de a0 (47
Å2) pa a las sales sódicas del lau ea o, olea o45-50 y 2-dodecanoaminoace a o (63 Å2).34 La
di e encia se debe p incipalmen e a las epulsiones elec os á icas en e los g upos de
cabeza iónicos. Incluso pa a los os olípidos, po ado es de una doble cadena, la sección
ans e sal de las dos cadenas (2Ac≈42 Å2)51 es ambién meno que los alo es de a0, que
se encuen an en el in e alo de 60-67 Å2.52-54 Podemos adelan a que pa a el caso del
compues o VI-140 ( éase igu a VI-5 en el capí ulo VI pa a su es uc u a), con dos
cadenas de doce á omos de ca bono, 2Ac ≈ a0 = 49 Å2.
Po o a pa e, la sección ans e sal co espondien e a dos g upos adaman ilo
ce canamen e empaque ados deducida de la es uc u a c is alina55 del díme o de
adaman ano IV-1 posee un alo de 89.7 Å2. A pa i de modelos molecula es ob enemos
un alo de 96 Å2 pa a IV-3 ( igu a IV.27) muy ce cano al an e io . Po lo an o, se puede
acep a un alo de Aad ≈ 45 Å2 pa a cada esiduo de adaman ano.
Pa a el caso de IV-3, si se o ma a una monocapa de esiduos adaman ilo, incluso sin
conside a ninguna epulsión ion-ion, 2Aad debe ía se el alo mínimo que p esen ase a0,
debido a eque imien os es é icos. Sin emba go el alo expe imen al de a0 (=47 Å2) es á
más p óximo a Aad. Es e hecho sugie e que se es á p oduciendo la o mación de una
bicapa en la in e ase ai e-agua es uc u a que implica una disposición óp ima de
empaque amien o que a o ece la in e acción hid ó oba en e los esiduos de adaman ilo
y que al mismo iempo no impide la in e acción del g upo ca boxila o con el agua ( igu a
IV.28).
107
Figu a IV.27.- Á ea eó ica que ocupa ía la
molécula de IV-3, calculada según mé odos
molecula es indicados en el apéndice B.
Figu a IV.28.- Rep esen ación esquemá ica de la bicapa o mada po IV-3 en la in e ase ai e-agua.
Pa a el caso de los su ac an es IV-8 y IV-10 podemos asumi los mismos
comen a ios que pa a IV-3 oda ez que sus á eas p oyec adas se ían 20+45 = 65 Å2,
mien as que los alo es de a0 de e minados ue on de 40 y 31 Å2, espec i amen e.
E ec i amen e, es os alo es uel en a suge i la o mación de una mul icapa en la
in e ase ai e/disolución (p obablemen e con dos o es capas), que pod ía se po
supe posición de los g upos adaman ilo de moléculas adyacen es al y como se mues a
en la igu a IV.29. Po el con a io, el alo ob enido pa a el su ac an e IV-9, a0 = 72 Å2,
es compa able al del á ea p oyec ada (65 Å2) y compa ible con la o mación de una
monocapa en la in e ase. Es e compo amien o di e en e al de los o os dos de i ados IV-
8 y IV-10 se jus i ica más adelan e.
La ag egación de es os su ac an es ambién se es udió median e medidas de
luo escencia en p esencia de pi eno. La dependencia de la elación I1/I3 con la
concen ación de cada uno de los su ac an es se ep esen a en la igu a IV-30, y los
alo es de cac ob enidos a pa i de los pun os de in lexión de cada g á ica con el ípico
pe il sigmoide56 son del o den de magni ud que los ob enidos a pa i de las medidas de
ensión supe icial.
La elación I1/I3 oma alo es en e 1.7 y 1.9 cuando la concen ación de los
su ac an e es baja y sólo exis en monóme os en la disolución, encon ándose el pi eno en
un medio acuoso pola .57 Po o a pa e, a concen aciones de su ac an e ele adas, la
elación I1/I3 oma alo es en e 0.95 y 1.1, que son ap oximadamen e iguales a los
ob enidos pa a el caso del de i ado VI-1 (I1/I3 = 1.0) que es udia emos más
de alladamen e en el capí ulo VI, y a los co espondien es al lau ea o sódico58 (1.1) y al
dodecil sul a o sódico57 (1.16). Es os alo es sugie en que el pi eno se acomoda en un
Ai e
Agua Bicapa
108
mic oen o no lige amen e apola gene ado po los ag egados de los nue os compues os
sin e izados.59-61
Figu a IV.29.- Disposiciones p opues as pa a las moléculas de su ac an e en la in e ase ai e/disolución
pa a los de i ados IV-9 (monocapa), y IV-8 y IV-10 (mul icapa).
-1,6 -0,8 0,0 0,8 1,6 2,4 3,2 4,0
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
I
1
/I
3
LnC(mM)
IV-3
Figu a IV.30.- Dependencia de la elación de in ensidades de luo escencia, I1/I3 pa a cada uno de los
cua o su ac an es (en disoluciones de NaOH 0,01 M) es udiados en es e apa ado.
Al es udia el compo amien o de la o mación de micelas de dos se ies de
su ac an es ca iónicos gemini median e medidas de ensión supe icial, Song y Rosen62
obse a on el aumen o espe ado en la ac i idad supe icial al aumen a la longi ud de la
cadena alquílica con espec o al homólogo de cadena más co a. Es a es la misma
endencia obse ada pa a los su ac an es con encionales, ya que es bien sabido que
exis e una elación lineal en e el loga i mo de la cmc y el núme o de á omos de ca bono
en la cadena de alquilo.63 Sin emba go, se obse a on des iaciones de es a egula idad
con un aumen o de la longi ud de la cadena cuando el núme o de á omos de ca bono
excede de un cie o núme o (que a ía con el con enido de elec oli o y la empe a u a de
la disolución). Ejemplos de es e compo amien o abe an e a añen an o a la cac como al
á ea po molécula. Anomalías simila es han sido obse adas po Menge y Li au64 y Li e
al65 pa a su ac an es gemini, en pa icula pa a los que ienen cadenas alquílicas de 18
á omos de ca bono.
El compo amien o ano mal en cuan o a la ag egación ue con i mado pos e io men e
po Rosen e al66 median e medidas de luo escencia en es ado es aciona io usando el
pi eno-3-ca boxaldehído como sonda. Obse a on pe iles sigmoidales y no a on que el
g ado de cu a u a en e las dos mese as es muy di e en e pa a algunos su ac an es
gemini con encionales. De es a mane a, la pendien e en el pun o de in lexión pe manece
Agua
Ai e
Monocapa Bicapa T icapa
(CH
2
)
8
CH
CH
3
(CH
2
)
7
CH
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
12-ida-ad
18-ida-ad
18=-ida-ad
I
1
/I
3
Ln C(mM)
IV-8
IV-9
IV-10
109
ela i amen e cons an e (independien emen e de la longi ud de cadena) pa a los
su ac an es monoalquilo pe o se uel e p og esi amen e más sua e cuando aumen a la
longi ud de la cadena de los gemini.
Todos es os y o os compo amien os ano males62,64-67 se han in e p e ado sob e la
base de la o mación de es uc u as mul icapa o submicelas y ag egados no ac i os
supe icialmen e, p e ios a la o mación de las e dade as micelas.
La p opues a de o mación de mul icapas o ag egación p e-micela puede se álida
pa a en ende el compo amien o de IV-8 y IV-10 y ambién explica ía la ausencia de
pun os de in lexión p onunciados en las g á icas de ensión supe icial (Figu a IV.26). A
concen aciones ce ca de la cac, la composición de la in e ase ai e-agua pod ía cambia
debido a una mig ación g adual de moléculas hacia ag egados sub-micela es en solución,
lo que esul a en un inc emen o del á ea supe icial po molécula y pendien es
p og esi amen e más bajas ce ca de la cac, al y como se obse ó.
Po o o lado, de acue do con Menge y Li au64 es e compo amien o anómalo es á
ligado a la es uc u a de los su ac an es gemini ya que es os pod ían au o-en olla se
debido a in e acciones in e molecula es68 y las cadenas la gas pod ían e se a ec adas po
los eque imien os ene gé icos pa a desen olla se y eo ganiza se an es de la o mación
de las micelas. Conside amos que es a in e p e ación es ambién aplicable a los
su ac an es que es amos es udiando en es e apa ado. La cadena g ande y lexible del
compues o IV-9 puede au o-en olla se sob e los adaman anos (Figu a IV.29, izquie da)
e i ando así un apilamien o de g upos adaman ilo de moléculas adyacen es y la o mación
de mul icapas en la in e ase ai e-agua. Sin emba go, las cadenas de los compues os IV-8
y IV-10 se ían demasiado co as o demasiado ígidas, espec i amen e, pa a el p oceso de
au o-en ollamien o, po lo que se ía posible la supe posición de g upos adaman ilo y la
consiguien e o mación de mul icapas.
Hemos es udiado la mo ología y amaño de es os ag egados median e expe imen os
de dispe sión de luz y mic oscopía TEM en disolución. Po encima de la cac se obse a
que odos los su ac an es o man g andes ag egados que c ecen con el iempo. En la
igu a IV.31 se mues an algunas imágenes TEM, ípicas en e las egis adas, pa a el
compues o IV-3. A la is a de ellas podemos deci que: (1) coexis en pequeños ag egados
(40-50 nm), con una o ma globula y un con o no di uminado, con ag egados de mayo
amaño, incluso supe io a 1µm ( igu a IV.31a); y (2) con el iempo los ag egados más
pequeños ienden a asocia se pa a o ma ag egados más g andes ( igu a IV.31b).
Las es uc u as gene adas po es e compues o ecue dan eno memen e las es uc u as
( igu a IV.32) del díme o de adaman ano IV-1.55
El compues o IV-8 ambién da luga a ag egados es é icos cuyos amaños a ían en
el in e alo de 10 a 280 nm ( igu a IV.33a), con un diáme o medio de 131±57 nm
(ob enido a pa i del análisis de 80 ag egados). Es e alo concue da con el alo del
adio hid odinámico deducido a pa i de medidas de DLS (159±3 nm, ob enido después
de 19 ho as). Asimismo, se obse a un p oceso de ag egación con el paso del iempo que
da luga a pa ículas de amaño mic omé ico ( igu a IV.33b). Las imágenes egis adas
pe mi en hace una p opues a más de allada de es e p oceso: cuando las pa ículas se
ap oximan se p oduce una de o mación de la memb ana, que después se ompe
o iginando la usión de ag egados pequeños en o os más g andes.
116
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119
V SURFACTANTES DERIVADOS
DE ÉTERES CORONA
En es e capí ulo in oduci emos una nue a amilia de compues os: los é e es co ona.
Es os compues os, al y como e emos más de alladamen e, son mac ociclos que poseen
la capacidad in ínseca de compleja iones o pequeñas moléculas o gánicas y
selec i amen e ex ae dichas especies de sis emas mul icomponen es. Es a p opiedad la
explo a emos con la sín esis de dos nue os de i ados ipo dend íme o usando como base
el ácido 4,4',4'',4'''-me ano e ail e abenzoico (III-4), empleada an e io men e pa a la
sín esis de dend íme os de i ados de sales bilia es (capí ulo III). La unión de una cadena
alquílica de na u aleza hid ó oba al é e co ona, al y como hicimos en los su ac an es
con un g upo adaman ilo del capí ulo an e io , gene a los denominados su ac an es
de i ados de é e es co ona, capaces de o ma micelas de una mane a simila a los
su ac an es iónicos o es uc u as sup amolecula es más complejas en agua.1 Desde un
pun o de is a de la ciencia de su ac an es los é e es co ona uncionalizados con cadenas
alquílicas son impo an es ionó o os* que pe mi en el anspo e iónico a a és de
memb anas.2
V.1 ÉTERES CORONA. HISTORIA
An es del descub imien o de los é e es co ona po Pede sen en el año 1961, la
li e a u a cien í ica con aba con e e encias a polié e es mac ocíclicos que con enían
cua o o más á omos de oxígeno. Desa o unadamen e, los au o es de es os abajos no se
pe ca a on de la po encialidad de los compues os cuyas sín esis habían desc i o. Los
p ime os polié e es mac ocíclicos ue on ob enidos en 1937 po Lü inghaus3 en o ma
de ciclos de múl iples eslabones con bajo endimien o en la eacción de de i ados del 1,3-
dihid oxibenceno ( eso cinol) monosus i uido ( igu a V.1).
O
XB
OH
O
X
OO
X
O
K
2
CO
3
1-pen anol
Figu a V.1.- Polié e mac ocíclico ob enido po Lü inghaus.
En el año 1955 Ackman3 sin e izó el de i ado de e a u anilo de la igu a V.2 a
pa i de la condensación de u ano con ace ona en medio ácido, y ep esen a el p ime
sis ema en el que exis ía un ni el de o ganización ela i amen e al o en el que los cua o
á omos de oxígeno es án o ien ados hacia el cen o de la ca idad. Es os nue os de i ados
se denomina on anhid o e áme os y, aunque la es uc u a es simila a las po i inas, en
es e compues o no exis e ealmen e una conjugación ex endida ( igu a V.2).
En el año 1957 S ewa e al4 lle a on a cabo el p oceso de ciclooligome ización del
óxido de e ileno. El a amien o del oxido de e ileno con ácidos de Lewis (AlE 3 y ZnE 2)
en benceno p odujo dioxano y o a se ie de compues os mac ocíclicos, en e los que se
* Moléculas solubles en lípidos que gene almen e son sin e izadas po mic oo ganismos y que se enca gan del
anspo e de iones a a és de la doble capa lipídica de la memb ana celula .
120
encon aba el e áme o del óxido de e ileno ( igu a V.3). Llega on a in ui que es e
mac ociclo poseía p opiedades in e esan es, pe o no descub ie on su po encial, indicando
únicamen e las posibilidades de empleo como disol en e de al o pun o de ebullición. Sin
emba go, Down e al5 encon a on que es e e áme o disol ía pequeñas can idades de
po asio pa a da disoluciones azules ines ables de elec ones y ca iones sol a ados.
Figu a V.2.- Simili ud en e el de i ado de e a u anilo sin e izado po Ackman (izquie da) y el núcleo de
la po i ina (de echa), aunque en el e a u anilo no exis e una conjugación ex endida.
O
AlE
3
o ZnE
2
OO
O
O
Figu a V.3.- Te áme o del óxido de e ileno
ob enido po S ewa e al.
4
Ninguna de las especies que se habían desc i o has a ese momen o hacía e e encia a
la o mación de complejos es ables en e los compues os sin e izados y sales de elemen os
alcalinos y alcalino- é eos. Tu o que se en 1961 cuando el químico indus ial Cha les J.
Pede sen (P emio Nobel en 1987), que se encon aba abajando en el labo a o io de
elas óme os de la compañía Dupon Chemical, descub ie a de o ma acciden al unos
compues os que denominó como ‘compues os co ona’.6-7† Su obje i o se cen aba
inicialmen e en la sín esis de compues os enólicos acíclicos que pudie an compleja o
coo dina complejos ca iónicos y, asumiendo que se ía necesa ia la p esencia de ca gas
nega i as pa a es abiliza los ca iones, comenzó la sín esis de bis enol de i ados que
pudie an desp o ona se a pH mode ado. Du an e la p epa ación del compues o di enólico
a pa i del ca ecol monop o egido y del bis(2-clo oe il) é e ob u o, después de la
desp o ección de los g upos enólicos, los dos compues os de la igu a V.4. El mino i a io
c is alizaba muy bien en o ma de c is ales blancos ib osos y e a poco soluble en
me anol, pe o si se añadían sales de sodio se disol ía so p enden emen e ápido, hecho
que llamó su a ención has a el pun o de a i ma que: ‘el ion sodio había caído en un
aguje o en el cen o de la molécula’.7 La ob ención de es e p oduc o de i aba de la
p esencia de ca ecol desp o egido como con aminan e del ca ecol monop o egido. Po lo
an o, el descub imien o de es a amilia de oligo-e ilen-glicol é e es y de sus p opiedades
de complejación de ca iones supuso un hecho cie amen e o ui o pe o de ningún modo
casual.
† “My exci emen , which had been ising du ing his in es iga ion, now eached i s peak and ideas swa med in my
b ain. I applied he epi he CROWN o he i s membe o his class o mac ocyclic polye he s because i s molecula
model looked like one, and wi h i , ca ions could be c owned and unc owned wi hou physical damage o ei he , jus as
he heads o oyal y”
O
O
O
O
121
OH
OO
+
O
ClCl
OH
O
O
HO
O
con ca ecol desp o egido
+
O
O
O
O
O
O
1. NaOH/n-BuOH
2. H2O/H+
Figu a V.4.- Secuencia
sin é ica empleada pa a la
ob ención del p ime é e
co ona descubie o po
Pede sen.
Es e iden e3 la impo ancia de es as moléculas como compues os modelo pa a ac ua
como po ado es de iones en las memb anas, y su simili ud undamen al con los
an ibió icos na u ales como la nonac ina y la alinomicina de la igu a V.5 (que son
capaces de inco po a los me ales alcalinos Na+ y K+ y, de es a mane a, in oduci los en el
in e io de sis emas biológicos, po ejemplo a a és de memb anas). El abajo pione o
de Pede sen p opo cionó así un sis ema c ucial pa a hace en e a los concep os clásicos
de la química y medidas con el campo ecién abie o de la pe meación de iones en las
memb anas lipídicas. El conocimien o de cómo los iones in e ac úan selec i amen e con
las moléculas descubie as po Pede sen sigue siendo undamen al pa a en ende la unión
de los iones al esquele o pep ídico, una ca ac e ís ica impo an e de los si ios de unión de
iones en enzimas p o eicas y sus canales.8
(a)
(b)
Figu a V.5.- Ionó o os na u ales: (a) nonac ina y (b) alinomicina.
A día de hoy, aún no se ha llegado a p opone una de inición es ic a de los
compues os co ona. La de inición o iginal desc i a po Pede sen se e ie e a compues os
con á omos de oxígeno inco po ados en un esquele o monocíclico. Sin emba go, exis e la
ambigüedad en e los é minos é e co ona y compues o mac ocíclico, po lo que de un
modo más gene al se pueden desc ibi como compues os mac ocíclicos que poseen en su
es uc u a á omos de O, N, ó S como dado es de elec ones, po que oda ía no se ha
llegado a un acue do sob e qué ipo de compues os mac ocíclicos deben se excluidos de
la ca ego ía de los é e es co ona.
Los compues os co ona se clasi ican en es g upos dis in os según el ipo de
es uc u a que engan:9 (i) sis emas monociclos conocidos como co onandos, que pueden
con ene cualquie he e oá omo; (ii) ligandos oligociclos que se denominan c ip andos,
que ambién pueden con ene cualquie he e oá omo y que ue on in oducidos po Lehn10
en la década de los 70; y (iii) compues os de cadena abie a conocidos como podandos
(análogos de co onandos y c ip andos). Po mo i os his ó icos aquellos co onandos que

122
con ienen únicamen e oxígenos como he e oá omos se conocen como é e es co ona. La
igu a V.6 nos da una idea de las múl iples es uc u as posibles con ejemplos de las
es uc u as desc i as. El amaño de los anillos de los é e es co ona a ía gene almen e
desde los 12 a los 30 á omos, eniendo de 4 a 10 á omos dado es.
Cadena abie a
Ligando monociclo
Ligando oligociclo
Podando
Co onando
C ip ando
D: á omo dado
D = O: é e co ona
B: á omo puen e
(a)
(b)
Figu a V.6.- (a iba) Clasi icación de los compues os co ona. (abajo) Es uc u as molecula es de dos
compues os co ona, (a) un podando y (b) un c ip ando.
A la ho a de nomb a los compues os co ona, Pede sen siguió una se ie de no mas
que siguen usándose ac ualmen e debido a su emenda sencillez.6 Así, el amaño del
anillo se esc ibe con un núme o en e co che es que co esponde al núme o o al de
á omos de la molécula; después se añade el nomb e co ona, y po úl imo se da el núme o
de he e oá omos. Las en ajas de es a nomencla u a se hacen e iden es cuando
compa amos, po ejemplo, el nomb e i ial p opues o pa a el dibenzo[18] co ona 6 con
su nomb e IUPAC: 2,5,8,15,18,21-hexaoxa iciclo[20.4.0.0]hexacosa-1(22),9,11,13,23,25
hexaeno. También es habi ual usa ac ónimos como ‘18C6’, pa a nomb a al [18]-co ona-
6 o ‘DB18C6’, pa a nomb a al dibenzo[18]-co ona-6. La igu a V.7 ecoge algunos
ejemplos de es as nomencla u as.
[18] co ona 6
18C6
Diciclohexano[18] co ona 6
DCH18C6
Dibenzo[18] co ona 6
DB18C6
Figu a V.7.- Ejemplos de la nomencla u a usada en é e es co ona.
Una de las des en ajas de es a nomencla u a es que no hace e e encia a la posición
de los á omos de oxígeno en el anillo. Aún así, su simplicidad y el hecho de que
ob engamos in o mación sob e el amaño del anillo y el núme o de he e oá omos
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
123
p esen es hace que es a nomencla u a siga siendo muy usada en la ac ualidad. Cuando
enemos mac ociclos con he e oá omos dis in os de oxígeno, como pueden se azu e o
ni ógeno, el nomb e que se le da a los compues os es el de ioé e es co ona o azaé e es
co ona espec i amen e ( igu a V.8a). También exis en sis emas mix os en donde es án
p esen es oxígeno, azu e y ni ógeno den o de la misma molécula, o incluso se pueden
in oduci en los anillos és e es, amidas y ce onas como g upos donan es ( igu a V.8b).
S
S
S
SS
S
O
N
HO
OO H
N
NH
N
HHN
HNNH H
N
S O
SNH
(a)
O
O
O
OO
O
OO
OO
NH
N
HN
OO
O
O O
(b)
Figu a V.8.- (a) Ejemplos de ioé e es co ona, azaé e es co ona y compues os mix os donde es án
p esen es á omos de O, N y S. (b) É e es co ona con g upos uncionales como ce onas y amidas.
V.2 PROPIEDADES DE LOS COMPUESTOS CORONA
La ca ac e ís ica más in e esan e de los compues os co ona es su habilidad pa a
o ma complejos es ables con ca iones de sales me álicas, sales de amonio o compues os
o gánicos iónicos que se unen al compues o co ona. La in luencia de las p opiedades
ísicas del disol en e, el amaño del anillo del é e co ona con espec o al amaño del ion,
el núme o y ipo de á omos donan es (ín imamen e ligados con el amaño del anillo), la
lexibilidad del anillo, sus sus i uyen es, la na u aleza del ca ión, y la densidad elec ónica
de la ca idad del anillo son ac o es a ene en cuen a en la o mación de dichos
complejos.11 Aún con odo, uno de los ac o es más impo an es a la ho a de la
complejación y la selec i idad de iones es la compa ibilidad de amaños en e el ca ión y
la ca idad del é e co ona, sob e odo pa a ca iones pequeños que en an comple amen e
en la ca idad del é e co ona. Sin emba go, pa a ca iones más g andes, los ac o es más
impo an es son una mezcla en e la elación de amaños del ion/é e co ona y la
lexibilidad que pueda ene el anillo debido p incipalmen e a la p esencia de
sus i uyen es en el ciclo.
Según la escala de lipo ília de Hansch, los é e es co ona p esen an un alo de ce o,
es deci , exis e un equilib io en e hid o ília y lipo ília, lo que explica que sean ácilmen e
solubles an o en medios hid ó ilos (agua y alcoholes) como en medios hid ó obos
(benceno y clo o o mo). En es e ipo de medios, los pa es soli a ios de los oxígenos
apun an hacia den o de la ca idad o mándose, de es a mane a, una zona hid ó ila ica en
elec ones ( igu a V.9) con lo que se a o ece la complejación con los ca iones. Es po
ello que el ipo de disol en e eje ce una g an in luencia a la ho a de o ma complejos.
Po ejemplo, un mismo complejo se á más es able en un disol en e no pola que en uno
pola ,12-13 como se puede obse a en la abla V.1.
124
Figu a V.9.- Dis ibución de ca ga del é e
co ona 12C4. En la zona oja se indican
egiones de ca ga nega i a, las zonas
e des co esponden a á eas neu as y las
azules son egiones de ca ga posi i a.
Tabla V.1.- E ec o del disol en e en la complejación de ca iones con é e es co ona.
a Da os ob enidos con un elec odo selec i o de iones a 25ºC.13
O
O
O
O
O
O
CH18C6
Log K
a
Na+ K+
H2O 0.80 1.90
MeOH 4.09 5.89
Como ya hemos indicado, uno de los ac o es más impo an es a la ho a de o ma
complejos po pa e de es os compues os es la elación de amaños en e el ion y el anillo
del é e co ona. Cuando el adio del ca ión coincide con el adio de la ca idad del é e
co ona el complejo que se o ma suele se más es able que los complejos que se o man
con o os ca iones de di e en e amaño pe o de igual ca ga. Pa ece lógico pensa que
cuando sus adios coinciden, el ca ión se posiciona en el cen o de la ca idad y del plano
del é e co ona, ob eniéndose así una dis ancia óp ima en e el ión y los á omos donan es
y p oduciéndose, de es a mane a, la máxima es abilidad del complejo. Po ejemplo, el
ca ión po asio posee el diáme o óp imo (2.66 Å) pa a acomoda se den o de la ca idad
del 18C6 (2.6-3.2 Å). La igu a V.10 mues a esquemá icamen e el amaño de las
ca idades de di e en es é e es co ona y los alo es del diáme o de algunos ca iones.
Cuando el diáme o del ca ión coincide con el del é e co ona se o ma un complejo de
ipo 1:1.14 Si la ca idad es demasiado pequeña pa a el ca ión se pueden o ma un
complejo ipo “sándwich” 2:1 o incluso complejos 3:2.14 Si la ca idad es muy g ande, se
pueden acomoda dos ca iones simul áneamen e den o de la misma (complejos
binuclea es).15 La igu a V.11 mues a esquemas de es as si uaciones.
Diáme o del ca ión (Å)
Li+(1.56)
Na+(1.94)
K+(2.66)
Cs+(3.34)
Figu a V.10.- Esquema del diáme o de la ca idad de di e en es é e es co ona y alo es de diáme os de
ca iones.16-17
125
(a)
(b)
(c)
(d)
Figu a V.11.- Rep esen ación esquemá ica de di e en es ipos de complejos que se pueden o ma en la
complejación de un ca ión po un é e co ona: (a) 1:1, (b) 2:1 o “sándwich”, (c) 3:2, y (d) binuclea .
A medida que el amaño de la ca idad del é e co ona aumen a, los ca iones mas
g andes debe ían ene unas cons an es de complejación más ele adas, y en la abla V.2 se
ecogen algunos ejemplos de la selec i idad de é e es co ona en e a algunos ca iones.17
En el abajo de A naud-Neu e al18 se puede encon a una ecopilación mucho más
ex ensa de da os de cons an es, en alpías y en opías pa a la complejación de muchos
ca iones con di e en es é e es co ona.
Tabla V.2.- In luencia del amaño del anillo en la cons an e de complejación de algunos é e es co ona
con di e sos ca iones. Da os a 25ºC y en MeOH.17
Ligando y adio
de la ca idad (Å)
Radio del ca ión (Å)
Na
+
: 1.02 K
+
: 1.38 Cs
+
: 1.70 Ag
+
: 1.15 S
2+
:1.16
Log K
O O
O
O
O
15C5 (0.86-0.92)
3.48 3.72 2.18 3.62 2.63
O
O
O
OO
O
18C6 (1.34-1.43)
4.36 6.06 4.79 4.58 ›5.5
O
O O
O
O
O
O
21C7
(≈1.70)
1.73 4.22 5.01 2.46 1.73
Tal y como se puede comp oba en dicha abla, la selec i idad mos ada po algunos
é e es co ona hacia algunos ca iones no sigue el p incipio del amaño que hemos
comen ado. Y aunque es di ícil en muchos casos es ima el amaño de la ca idad de los
mac ociclos, es p obable que la selec i idad hacia los di e en es ca iones es e in luenciada
ambién po o os ac o es, como pueden se : (i) la sol a ación de las especies
in oluc adas (el compues o co ona, el ion y el complejo), (ii) la con o mación del
compues o co ona an es y después de la complejación, y (iii) el núme o y na u aleza de
los anillos o mados en la complejación.11 De en e es os es ac o es, el e ec o de la
sol a ación me ece una explicación adicional. En disol en es su icien emen e pola es,
donde las in e acciones con los con aiones son desp eciables, la es abilidad del complejo
es á elacionada con la ene gía lib e de Gibbs de sol a ación de las di e en es especies a
a és de la ecuación [V-1]:
132
con o man los de i ados. El p ime compues o obje o de es udio es el que se ep esen a
en la igu a V.20 en su o ma de sal sódica, V-3.
H
N
ON
O
O
NaO
O
O
O
O
O
O
H
N
Figu a V.20.- Su ac an e sin e izado (V-3) en su o ma de sal sódica, con una cadena alquílica de 12
á omos de ca bono y con un g upo 4-aminobenzo 18C6.
La de e minación de su cac se lle ó a cabo median e medidas de la ensión
supe icial, γ, de disoluciones de di e en e concen ación con el mé odo del pla o de
Wilhelmy. La igu a V.21 ecoge los esul ados expe imen ales ob enidos a una
empe a u a de 25ºC y ep esen ados en la o ma habi ual. Las disoluciones de V-3 se
p epa a on en la p esencia de NaOH 0.010 M (pH ≈ 12) pa a asegu a que el su ac an e
se encuen e comple amen e en su o ma aniónica. Es impo an e des aca que en los
alo es de γ ce canos a la cac1 no se mani ies a un mínimo, lo que es indica i o de la
ausencia de con aminan es supe icialmen e ac i os en el sis ema que se es udia.
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
76
γ (mN/m)
LnC (mM)
(1)
(2)
Figu a V.21.- Rep esen ación g á ica de la ensión supe icial, γ, en e al loga i mo nepe iano de la
concen ación de V-3 en una disolución de NaOH 0.010 M a 25ºC.
En la ep esen ación podemos conside a dos egiones lineales an es de alcanza el
mínimo de ensión supe icial. Del análisis de los da os expe imen ales en la egión (1)
con las ecuaciones [II-1] a [II-4] se ob iene un á ea supe icial po molécula en la
in e ase de 127 Å2. Es e alo coincide ap oximadamen e con el alo eó ico del á ea
calculado a pa i de modelos molecula es siguiendo la o ma de p ocede explicada en el
apéndice B pa a una disposición de la molécula en la que el mac ociclo y la cadena
hid oca bonada es án pe pendicula men e o ien adas ( igu a V.22a). De es a mane a, la
molécula o ma ía una monocapa en la in e ase con el é e co ona yaciendo sob e la
supe icie y la cadena hid oca bonada dispues a hacia la ase ai e, al y como se mues a
en la igu a V.22b.
Al aumen a la concen ación de su ac an e se llega a la egión (2), donde el
análisis con la iso e ma de adso ción de Gibbs a oja aho a un á ea supe icial de 62 Å2,
ap oximadamen e la mi ad del á ea supe icial de la egión (1). Pa a explica es e hecho

133
esul a lógico pensa que, a medida que la concen ación de su ac an e aumen a y la
in e ase se a sa u ando con menos espacio disponible en la supe icie pa a que las
moléculas se acomoden, és as adop en disposiciones más adecuadas sob e la in e ase
an es de p oduci se la ag egación en disolución.
(a)
(b)
Figu a V.22.- (a) Á ea supe icial eó ica calculada median e mé odos molecula es; (b) disposición
p opues a pa a V-3 en la in e ase en el p ime amo de la g á ica de la ensión supe icial ( egión (1) en
el ex o).
Podemos pensa en onces en una disposición al que dos moléculas de su ac an e
ocupa ían ap oximadamen e el á ea de una. Es a posibilidad se desc ibe median e el
apilamien o de los é e es co ona, o mando una bicapa de moléculas con las cadenas
alquílicas ap oximadamen e pa alelas hacia el ai e, al y como se ep esen a en la igu a
V.23. Po ejemplo, pa a disoluciones acuosas del su ac an e 18 co ona 6 unido median e
un enlace é e a una cadena hid oca bonada de 12 á omos de ca bono Ozeky e al22
jus i ican el á ea supe icial po molécula ob enida (29 Å2) suponiendo que los é e es
co ona poseen una ca a hid ó oba donde se si úan los g upos me ileno y una ca a hid ó ila
donde se disponen los oxígenos. De es a mane a las ca as hid ó obas de dos é e es co ona
se en en a ían la una con la o a quedando los oxígenos expues os hacia la ase acuosa, al
mismo iempo las cadenas alquílicas se disponen e icalmen e hacia la ase ai e, como se
mues a en la igu a V.24a (el á ea del anillo de é e co ona es de ap oximadamen e de
78,5 Å2 es imada median e el modelo CPK§).39 Po o a pa e, Wojciechowski e al40
ambién han p opues o pa a un de i ado del diaza é e co ona con dos cadenas alquílicas
de 10 á omos de ca bono disposiciones simila es en una in e ase ai e- olueno, al y como
se mues a en la igu a V.24b. Finalmen e, la esolución c is alina del compues o N-N’-
didodeciladiaza 18C6 e ue za la disposición p opues a pa a V-3 en la in e ase ya que
pone de mani ies o que las cadenas alquílicas se disponen de mane a alineada una con la
o a ( igu a V.25).39
§ En química, el esquema o sis ema de colo es CPK es una popula con ención de colo es pa a dis ingui á omos de
di e en es elemen os químicos en modelos molecula es. El esquema ecibe su nomb e de los químicos Robe Co ey,
Linus
Pauling y Wal e Kol un, c eado es del modelo de espacio lleno y su pale a de colo es. El esquema de colo es incluye:
blanco pa a el hid ógeno, neg o pa a el ca bono, ojo pa a el oxígeno y azul pa a el ni ógeno.
Ai e
Agua O
-
134
Figu a V.23.- Rep esen ación esquemá ica de la disposición en la in e ase ai e-disolución pa a el
compues o V-3. Los é e es co ona se apilan uno encima del o o o mando una bicapa con las cadenas
alquílicas pa alelas hacia el ai e.
(a)
(b)
Figu a V.24.- (a) Es uc u a del de i ado sin e izado y es udiado po Ozeki e al22 (izquie da) y disposición
p opues a en la in e ase ai e-agua (de echa). (b) Posibles disposiciones en la in e ase olueno-agua que
p oponen Wojciechowski e al40 pa a el de i ado es udiado.
(a)
(b)
(c)
Figu a V.25.- (a) Es uc u a de la molécula N-N’-didodeciladiaza 18C6. (b) Es uc u a c is alina donde se
obse a que las cadenas alquílicas se disponen de o ma pa alela. (c) Empaque amien o del c is al
ob enido po De Wall.39
Ai e
Agua
O
-
O
-
135
Con inuando con el análisis de la igu a V.21, al segui aumen ando la concen ación
de su ac an e la ensión supe icial se hace cons an e a pa i de un alo de 9.0×10-5 M,
alo que se puede conside a como la cac. La abla V.4 esume odos los esul ados
ob enidos median e la écnica de ensión supe icial. En la bibliog a ía se han
de e minado los alo es de cmc de algunos su ac an es basados en é e es co ona. Uno de
los p ime os ue el compues o ya p esen ado en la igu a V.24a pa a el que Ozeki e al22
ob u ie on una cmc de 8.5×10-5 M, muy simila a la ob enida po noso os pa a V-3.
O os alo es se indican a con inuación con ines compa a i os. Tu o e al41
de e mina on po medidas de luo escencia una cmc de 3×10-3 M en agua pa a el
su ac an e ca iónico con una cadena de 10 á omos de ca bono de la igu a V.26a; Shinkai
e al,42 ambién po luo escencia, de e mina on una cmc en agua de 7.5×10-4 M pa a el
su ac an e de la igu a V.26b que posee un g upo sul ona o y una cadena de 11 á omos
de ca bono; y, po úl imo, pa a el su ac an e ipo “bola o m”1 con dos é e es co ona
unidos po una cadena de 16 á omos de ca bono de la igu a V.26c se de e minó una cmc
de 4.7×10-3 M median e medidas de ensión supe icial con el mé odo del anillo de Du
Noüy. La compa ación en e odos es os su ac an es pe mi e conclui que el sin e izado
po noso os, V-3, jun o al de la igu a V.24a de Ozeki e al son los mejo es su ac an es.
Tabla V.4.- Pa áme os deducidos de los expe imen os de ensión supe icial pa a la ag egación y
adso ción en la in e ase ai e-agua de V-3.
105 cac (M)
106 Γ1 (mol m-2)
a1 (Å2)
106 Γ2 (mol m-2)
a2 (Å2)
V-3
9.0
1.3
127
2.68
62
(a)
(b)
(c)
Figu a V.26.- (a) Su ac an e es udiado po Tu o e al.41 (b) Su ac an e sin e izado po Shinkai e al.42
(c) Ejemplo de un su ac an e ipo “bola o m”.
Po úl imo, pa a de e mina la es uc u a de los ag egados o mados, hemos usado la
écnica TEM omando imágenes de una disolución de concen ación 7.8×10-4 M de V-3
en NaOH 0.010 M, a una empe a u a de 25ºC, y as un día después de habe p epa ado
la disolución. En ellas obse amos la p esencia de ag egados es é icos con diáme os que
oscilan en e 55 nm ( igu a V.27a) y 140 nm ( igu a V.27b).
(a)
(b)
Figu a V.27.- Imágenes TEM omadas sob e una mues a de V-3 con una concen ación 7.8×10-4 en NaOH
0.010 M a 25 ºC y un día después de p epa ada la disolución.
CON
OO
HN
OO
(H2C)
10
H3CSO3
136
V.5.2 Es udio del de i ado adaman il-benzo18C6, V-4
A la is a de los buenos esul ados ob enidos pa a el compues o an e io en lo que a
sus p opiedades su ac an es se e ie e, decidimos sin e iza un nue o de i ado en el que
sus i uimos la cadena alquílica po un g upo adaman ilo man eniendo la pa e del é e
co ona. El nue o de i ado sin e izado, denominado V-4, se p esen a en la igu a V.28 en
su o ma de sal sódica.
N
H
O
N
O
O
ONa
O
O
O
O
O
O
HN
Figu a V.28.- Su ac an e sin e izado en su o ma de sal sódica, denominado V-4, con el g upo 4-
aminobenzo 18C6 y un adaman ano.
Los esul ados de las medidas de la ensión supe icial con el mé odo del pla o de
Wilhelmy encaminadas a la de e minación de la cac se mues an en la igu a V.29 como
ep esen ación de
γ
en e al loga i mo nepe iano de la concen ación del su ac an e a la
empe a u a de 25ºC y en una disolución de NaOH 0.010 M (pH≈12) pa a asegu a que
aquel se encuen e comple amen e en su o ma aniónica.
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
76
80
γ (mN/m)
Ln C (mM)
Figu a V.29.- Rep esen ación g á ica de la ensión supe icial, γ, en e al loga i mo nepe iano de la
concen ación pa a el de i ado V-4 en una disolución de NaOH 0.010 M a 25ºC.
En la ep esen ación se obse a aho a el pe il más ípico de los su ac an es, con una
p ime a zona de descenso de la ensión supe icial que co esponde a la egión de
concen aciones donde sólo exis en monóme os y que e leja la adso ción del su ac an e
en la in e ase disolución-ai e, y una segunda donde la ensión supe icial no a ía con el
aumen o de concen ación, que indica que la in e ase se encuen a sa u ada y que iene
luga la o mación de ag egados del su ac an e (que no son supe icialmen e ac i os). El
pun o de co e de ambas ec as co esponde a la concen ación c í ica de ag egación cac,
cuyo alo se ecoge en la abla V.5, y es del o den de 100 eces supe io al
co espondien e al de i ado V-3, esul ado de habe cambiado una cadena alquílica po
un g upo adaman ilo.
Tabla V.5.- Pa áme os deducidos de los expe imen os de ensión supe icial pa a la ag egación y
adso ción en la in e ase ai e-agua de V-4.
103cac (M)
106 Γ1 (mol m-2)
a0 (Å2)
V-4
9.9
2.44
68
137
La iso e ma de adso ción de Gibss, ecuaciones [II-1] a [II-4], aplicada a es e caso
pe mi e ob ene la concen ación supe icial de exceso y el á ea supe icial po molécula
de V-4. Los alo es se ecogen ambién en la abla V.5. Con el in de ene una guía pa a
es ima á eas supe iciales se in en ó ec is aliza el compues o como paso p e io a su
esolución c is alina median e di acción de ayos X. Sin emba go, ello no ue posible aun
habiendo empleado mul i ud de disol en es y condiciones. La es imación del á ea
supe icial se lle ó a cabo haciendo uso de in o mación c is alina pe o de una mane a
di e en e a lo explicado en el apéndice B. Se calculó po un lado el á ea que ocupa ía la
pa e del 4 amino-benzo18C6 jun o con el enlace amida (114 Å2) y, po o o, el á ea del
g upo adaman ilo (37 Å2, alo ob enido a pa i del c is al del díme o de adaman ano
sin e izado po So o).43 Sumando ambos alo es se ob iene un á ea o al ap oximada pa a
V-4 de 151 Å2 ( igu a V.30).
Al compa a es e alo con el expe imen al (68 Å2), podemos conclui que el
compues o V-4 se dispone en la in e ase de una mane a muy simila a como lo hacía el
compues o V-3, es o es, o mando una bicapa donde los é e es co ona se apilan uno
encima del o o y los g upos adaman ilo se disponen alineados y en en ados hacia el ai e,
( igu a V.31).
Figu a V.30.- Á ea supe icial eó ica calculada pa a la molécula V-4, suponiendo que es á o mada po
dos agmen os: el es o 4 amino-benzo18C6 jun o con el enlace amida, y el g upo adaman ilo.
Figu a V.31.- Rep esen ación esquemá ica de la disposición p opues a en la in e ase ai e-disolución pa a
el compues o V-4. Los é e es co ona se disponen apilados uno encima del o o o mando una bicapa con
los g upos adaman ilo hacia el ai e.
Po úl imo, hemos es udiado la geome ía que mues an en disolución los ag egados
de V-4 median e la écnica de TEM. Las imágenes se ecogie on después de 24 ho as de
habe p epa ado la disolución, con una concen ación de 0.0104 M. Se puede obse a la
p esencia de ag egados cuasi-es é icos, más pequeños que en el compues o an e io , con
Agua
Ai e
O-O-

138
diáme os que a ían en e los 15 y los 50 nm ( igu a V.32). La dis ibución de amaños
co espondien e, ob enida sob e un ecuen o de 110 ag egados, se mues a en la igu a
V.33, y supone un diáme o medio de 28.0±8.1 nm.
Figu a V.32.- Imágenes TEM omadas de una mues a de V-4 con una concen ación de 0.0104 M (en NaOH
0.010 M a 25ºC) a las 24 ho as de se p epa ada.
10 20 30 40 50
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
nº de ag egados
Diáme o (nm)
Figu a V.33.- Dis ibución de amaños
ob enida as el análisis de 110 de
ag egados de una mues a de V-4 de
concen ación de 0.0104 M (en NaOH 0.010
M y a 25ºC), después de 24 ho as.
V.5.3 Es udio del de i ado alquíl-diaza18C6, V-5
Habiendo comp obado que el mejo su ac an e es el de i ado con la cadena alquílica
de 12 á omos de ca bono (V-3), y eniendo en men e además el hecho de que la
in oducción de ni ógenos en el é e co ona mejo a la cons an e de complejación con los
me ales de ansición ( ecué dese la igu a V.12), decidimos sin e iza un nue o
compues o en el cual se man iene dicha cadena y se sus i uye el benzo 18C6 po un diaza
18C6 (de i ado V-5, igu a V.34). Desg aciadamen e no pudimos llega a ealiza
es udios con es e compues o debido básicamen e a que el bajo endimien o de la eacción
(10%, éase apéndice A), unido al hecho de que el compues o come cial de pa ida posee
un ele ado p ecio (200€+IVA, 1g), los ha ían demasiado ca os y, po lo an o, in iables
dada la si uación económica del g upo de in es igación.
Figu a V.34.- Su ac an e V-5 con el g upo 1,10-diaza 18C6 y una cadena alquílica de 12 á omos de
ca bono.
H
N
ON
O
O
OH
O
N
O
O
O
NH
139
V.6 BIBLIOGRAFÍA
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141
VI SURFACTANTES DIALQUÍLICOS
Y ALQUIL-SULFOBETAÍNICOS
DERIVADOS DEL ÁCIDO
NITRILOTRIACÉTICO COMO
GRUPO DE CABEZA
VI.1 INTRODUCCIÓN
Inspeccionando la bibliog a ía de los úl imos años se puede cons a a que los
su ac an es dimé icos (géminis,1 híb idos2 y os olípidos) es án a ayendo un g an in e és
debido a que las concen aciones de ag egación c í icas que p esen an son uno o dos
ó denes de magni ud in e io es a las de los co espondien es su ac an es monomé icos.
Al mismo iempo, son mucho más e icien es en la disminución de la ensión supe icial
del agua.1 Algunos su ac an es zwi e iónicos ipo gemini con g upos iónicos de ipo
os a o y amonio ecogidos po Menge 3 p esen an p opiedades ex ao dina ias y
es uc u as que o man geles, micelas, esículas y coace ados. En la egión del diag ama
de ases de los coace ados, cuando es os se disuel en en agua, apa ecen go as de
na u aleza acei osa. Es as go as es án o madas po un 85% de agua, y son inmiscibles en
ella. La explicación se ob iene con la ayuda de imágenes egis adas con la écnica c io-
SEM de al a esolución, que ponen de mani ies o una mo ología que se asemeja a una
esponja ( igu a VI.1) en la que las moléculas gemini se au o-asocian en una ed po osa
compues a de bicapas planas al amen e in e conec adas que impiden la mezcla del agua
a apada en el in e io con la del disol en e donde las go as de coace ado se encuen an
en suspensión. Como esul ado del análisis de di e en es de i ados, Menge es capaz de
p edeci qué compues os desconocidos se au o-asocia án con una mo ología de ipo
esponja.
Figu a VI.1.- Es uc u a ipo esponja que o man algunas moléculas gemini en la egión de los coace ados
es udiados po Menge .3
La os a idilcolina es un de i ado g aso del glice ol que es á compues o po ácido
palmí ico (ácido sa u ado), ácido oleico (insa u ado) y un g upo os a o que o ma un
enlace és e con la colina ( igu a VI.2).
La os a idilcolina es el os olípido más abundan e en las plan as y los animales.
Como consecuencia de su es uc u a, en la cual la cabeza hid ó ila posee an o una ca ga
posi i a como o a nega i a, la os a idilcolina es un su ac an e zwi e iónico. Se debe
des aca ambién la di e en e na u aleza de las dos cadenas g asas. Es e y o os
os olípidos ienen una ue e endencia a la au o-ag egación en agua o mando bicapas,