Estudio comparativo entre la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada: aspectos motores, no motores, cognición y calidad de vida

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE LA
INFUSIÓN CONTINUA SUBCUTÁNEA DE
APOMORFINA Y LA ESTIMULACIÓN
CEREBRAL PROFUNDA DEL NÚCLEO
SUBTALÁMICO EN LA ENFERMEDAD DE
PARKINSON AVANZADA: ASPECTOS
MOTORES, NO MOTORES, COGNICIÓN Y
CALIDAD DE VIDA
Gus a o Fe nández Paja ín
ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE
SANTIAGO DE COMPOSTELA
PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA
SANTIAGO DE COMPOSTELA
2021
DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS
Es udio compa a i o en e la in usión con inua subcu ánea de
apomo ina y la es imulación ce eb al p o unda del núcleo
sub alámico en la en e medad de Pa kinson a anzada:
aspec os mo o es, no mo o es, cognición y calidad de ida
D. Gus a o Fe nández Paja ín
P esen o mi esis, siguiendo el p ocedimien o adecuado al
Reglamen o, y decla o que:
1) La esis aba ca los esul ados de la elabo ación de mi abajo
2) De se el caso, en la esis se hace e e encia a las colabo ación
que u o es e abajo
3) La esis es la e sión de ini i a p esen ada pa a su de ensa y
coincide con la e sión en iada en o ma o elec ónico
4) Con i mo que la esis no incu e en ningún ipo de plagio de
o os au o es ni de abajo p esen ado po mí pa a la ob ención
de o os í ulos
En San iago de Compos ela, 10 de eb e o de 2021
Fdo. Gus a o Fe nández Paja ín
AUTORIZACIÓN DE LOS DIRECTORES DE LA TESIS
D. Ángel Sesa Ignacio, doc o en Medicina, Coo dinado de la Unidad
de T as o nos del Mo imien o del Hospi al Clínico Uni e si a io de
San iago de Compos ela
D. Al onso Cas o Ga cía, doc o en Medicina y p o eso i ula de la
Uni e sidad de San iago de Compos ela
En calidad de Di ec o es de la esis:
Es udio compa a i o en e la in usión con inua subcu ánea de
apomo ina y la es imulación ce eb al p o unda del núcleo
sub alámico en la en e medad de Pa kinson a anzada:
aspec os mo o es, no mo o es, cognición y calidad de ida
INFORMAN:
Que la p esen e esis, se co esponde con el abajo
ealizado po D. Gus a o Fe nández Paja ín, bajo
nues a di ección, y au o izamos su p esen ación,
conside ando que eúne los equisi os exigidos en el
Reglamen o de Es udios de Doc o ado de la USC, y que
como di ec o es de es a no incu e en las causas de
abs ención es ablecidas en la Ley 40/2015.
En San iago de Compos ela, 10 de eb e o de 2021.
Fdo. Ángel Sesa Ignacio Fdo. Al onso Cas o Ga cía

AUTORIZACIÓN DEL TUTOR DE LA TESIS
D. Miguel Gelabe González, doc o en Medicina, P o eso i ula de
la Uni e sidad de San iago de Compos ela y Je e de Se icio de
Neu oci ugía del Hospi al Clínico Uni e si a io de San iago de
Compos ela
En calidad de Tu o de la esis:
INFORMA:
Que la p esen e esis, se co esponde con el abajo
ealizado po D. Gus a o Fe nández Paja ín, bajo mi
u o ización, y au o izo su p esen ación, conside ando que
eúne los equisi os exigidos en el Reglamen o de Es udios de
Doc o ado de la USC, y que como di ec o es de es a no
incu e en las causas de abs ención es ablecidas en la Ley
40/2015.
Es udio compa a i o en e la in usión con inua subcu ánea de
apomo ina y la es imulación ce eb al p o unda del núcleo
sub alámico en la en e medad de Pa kinson a anzada:
aspec os mo o es, no mo o es, cognición y calidad de ida
En San iago de Compos ela, 10 de eb e o de 2021.
Fdo. Miguel Gelabe González
DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS
Es udio compa a i o en e la in usión con inua subcu ánea de
apomo ina y la es imulación ce eb al p o unda del núcleo
sub alámico en la en e medad de Pa kinson a anzada:
aspec os mo o es, no mo o es, cognición y calidad de ida
El p esen e es udio ha sido ap obado po el COMITÉ AUTONÓMICO
DE ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN DE GALICIA (código de egis o
2018/339) y po la AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y
PRODUCTOS SANITARIOS (código ALC-APO-2018-01).
El doc o ando decla a no ene ningún con lic o de in e és en
elación con la esis de doc o ado.
Fdo. Gus a o Fe nández Paja ín
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
16
6.5.8. Análisis de la e olución del es ado cogni i o según
las pun uaciones no malizadas.................................... 123
6.6. Medicación ............................................................................. 124
6.6.1. Dosis dia ia equi alen e de le odopa (LEDD) ........... 124
6.6.2. Dosis de le odopa ....................................................... 126
6.7. Calidad de ida ....................................................................... 126
6.7.1. Cues iona io de calidad de ida de la En e medad de
Pa kinson (PDQ-39) ................................................... 126
6.7.1.1. Mo ilidad .............................................................. 127
6.7.1.2. Ac i idades de la ida dia ia ................................. 128
6.7.1.3. Bienes a emocional .............................................. 128
6.7.1.4. Es igma .................................................................. 129
6.7.1.5. Apoyo social .......................................................... 130
6.7.1.6. Cognición .............................................................. 130
6.7.1.7. Comunicación ........................................................ 131
6.7.1.8. Incomodidad .......................................................... 131
6.8. E ec os ad e sos de i ados de la in usión con inua
subcu ánea de apomo ina ..................................................... 132
6.9. E ec os ad e sos de i ados de la es imulación ce eb al
p o unda del núcleo sub alámico .......................................... 133
6.9.1. Complicaciones qui ú gicas ........................................ 133
6.9.2. Complicaciones du an e la ase de es imulación ........ 133
6.10. Abandonos ........................................................................... 134
7. DISCUSIÓN ................................................................................. 137
7.1. Ca ac e ís icas basales de la mues a .................................... 138
7.2. La de ección p ecoz de la en e medad de Pa kinson
a anzada ................................................................................ 140
7.3. E ec i idad clínica compa ada de la es imulación ce eb al
p o unda del núcleo sub alámico .......................................... 143
7.4. E ec i idad clínica compa ada de la in usión con inua
subcu ánea de apomo ina ..................................................... 149

ÍNDICE
17
7.5. Compa ación di ec a en e la in usión con inua subcu ánea
de apomo ina y la es imulación ce eb al p o unda del
núcleo sub alámico ............................................................... 160
7.5.1. Es ado mo o ............................................................... 161
7.5.2. Sín omas no mo o es ................................................... 164
7.5.3. Es ado cogni i o ......................................................... 168
7.5.4. Calidad de ida ........................................................... 170
7.6. La dis unción on al en la en e medad de Pa kinson y
apomo ina ............................................................................ 173
7.7. E ec os ad e sos ................................................................... 178
7.8. El empleo p ecoz de los a amien os de segunda línea ....... 179
8. LIMITACIONES .......................................................................... 183
9. CONCLUSIONES ........................................................................ 185
10. PERSPECTIVAS FUTURAS .................................................... 187
11. ANEXOS .................................................................................... 189
Anexo 1. Consen imien o in o mado. ........................................... 189
Anexo 2. Escalas empleadas. ........................................................ 195
Anexo 3. Ca ac e ís icas de la es imulación ce eb al p o unda. ... 199
Anexo 4. Análisis es adís ico del es ado cogni i o según las
pun uaciones no malizadas. .................................................. 201
Anexo 5. Ca ac e ís icas de la in usión con inua subcu ánea de
apomo ina. ........................................................................... 203
Anexo 6. De alle del empleo de medicación en cada e aluación. 205
Anexo 7. Tabla de cambio ela i o y amaño del e ec o. ............. 207
12. AGRADECIMIENTOS .............................................................. 209
13. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................ 211
19
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Indicaciones gene ales de los a amien os de segunda línea ...... 34
Tabla 2. P incipales mu aciones pa ogénicas en la EP .............................. 42
Tabla 3. Sub ipos de la EP y sus p incipales ca ac e ís icas clínicas ........ 46
Tabla 4. C i e ios pa a la de inición de la EPa .......................................... 51
Tabla 5. Resul ados del es udio de De Gaspa i e al, 2006 ....................... 69
Tabla 6. Resul ados del es udio de Aleg e e al, 2004 ............................. 70
Tabla 7. Resul ados del es udio EUROINF 2, 2019 .................................. 71
Tabla 8. Resul ados del g upo 1 del es udio de Sesa e al, 2019 ............. 73
Tabla 9. Da os demog á icos ecogidos en el es udio ............................... 85
Tabla 10. P o ocolo de e aluación neu opsicológica p equi ú gico ........... 92
Tabla 11. Tabla compa a i a de las ca ac e ís icas basales de los
pacien es en el es udio EUROINF 2 y el p esen e es udio ........ 139
Tabla 12. Tabla compa a i a de los esul ados p incipales as la
in e ención en el es udio EARLYSTIM y el p esen e
es udio ....................................................................................... 144
Tabla 13. Tabla compa a i a de los esul ados en el es udio
neu opsicológico as la in e ención en el es udio de
Ace a e al y el p esen e es udio .............................................. 148
Tabla 14. Compa ación de los esul ados más ele an es de los
es udios más ecien es con la APO ........................................... 158
21
ÍNDICE DE FIGURAS
Figu a 1. Sub ipos de la EP y su p og esión ................................................ 46
Figu a 2. Modelo eó ico de la in e elación en e las
al asincleínopa ías ........................................................................ 47
Figu a 3. Esquema gene al de la EP, es adios, sín omas de ini o ios y
a amien o .................................................................................... 52
Figu a 4. Modelo de dis unción de los ganglios basales en la EP ................ 58
Figu a 5. Resul ados del g upo 1 del es udio de Sesa e al, 2019 ............... 74
Figu a 6. Resul ados del g upo 2 del es udio de Sesa e al, 2019 ............. 75
Figu a 7. Resul ados del g upo 3 del es udio de Sesa e al, 2019 ............... 76
Figu a 8. C onog ama del es udio ................................................................ 84
Figu a 9. P o ocolo pa a el inicio del a amien o con APO ........................ 94
Figu a 10. P o ocolo pa a el inicio del a amien o con ECP-NST .............. 96
Figu a 11. Plani icación qui ú gica del pacien e nº 24 ................................ 97
Figu a 12. Compa ación del cambio en el subapa ado de discinesias
as el a amien o con APO en unción de la educción de
la dosis de le odopa alcanzada ................................................. 152
Figu a 13. Cambio ela i o ob enido en el es ado mo o y medicación
as el a amien o con APO y ECP-NST con espec o a la
e aluación basal (ON-MED) .................................................... 163
Figu a 14. E olución indi idual en la escala UPDRS IV y en el
subapa ado de discinesias ........................................................ 164

GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
22
Figu a 15. Cambio ela i o ob enido en los sín omas no mo o es as
el a amien o con APO y ECP-NST con espec o a la
e aluación basal ....................................................................... 165
Figu a 16. E olución de los dominios de la escala NMS en las es
e aluaciones ............................................................................. 166
Figu a 17. E olución indi idual en la escala MADRS y SAS .................. 167
Figu a 18. Cambio ela i o ob enido en cada uno de los dominios de
la escala PDQ-39 as el a amien o con APO y ECP-NST
con espec o a la e aluación basal .......................................... 171
Figu a 19. Compa ación de las unciones on ales en la e aluación
ON-MED y APO ...................................................................... 175
Figu a 20. Compa ación de las unciones on ales en la e aluación
ON-MED y APO ...................................................................... 176
Figu a 21. Modelo eó ico del impac o uncional de un a amien o de
segunda línea en un pacien e con EPa ..................................... 181
23
ABREVIATURAS UTILIZADAS
AD: Agonis as dopaminé gicos
AMS: A o ia mul isis ema
APO: In usión con inua subcu ánea de apomo ina
BJLO: P ueba de o ien ación de las líneas de Ben on
(Ben on Judgemen o Line O ien a ion)
BVRT: P ueba de e ención isual de Ben on (Ben on
Visual Re en ion Tes )
CAPSIT-PD: P o ocolo de e aluación p equi ú gico (Co e
Assessmen P og am o Su gical In e en ional
The apies in Pa kinson´s Disease)
CL: Cue pos de Lewy
DCL: Demencia con cue pos de Lewy
DUO: In usión in aduodenal de le odopa-ca bidopa
ECP: Es imulación ce eb al p o unda
ECP-GPi: Es imulación ce eb al p o unda del globo pálido
in e no
ECP-NST: Es imulación ce eb al p o unda del núcleo
sub alámico
EP: En e medad de Pa kinson
EPa: En e medad de Pa kinson a anzada
GBA: gen de la glucoce eb osidasa
HAD: He encia au osómica dominan e
HAR: He encia au osómica ecesi a
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
24
HIFU: Ul asonidos de al a ecuencia
L-WAIS III: P ueba de le as y núme os de la ba e ía de
in eligencia de Wechsle (Wechsle Adul
In elligence Scale)
LCR: Líquido ce alo aquídeo
LEDD: Dosis dia ia equi alen e de le odopa (Le odopa
Equi alen Daily Dose)
MADRS: Escala de dep esión de Mon gome y-Asbe g
(Mon gome y-Asbe g Dep ession Ra ing Scale)
MDRS: Escala de clasi icación de demencia de Ma is
(Ma is Demen ia Ra ing Scale)
MRgHIFU: Ul asonidos de al a ecuencia guiados po
esonancia ce eb al de 3 Tesla
NMSS: Escala de sín omas no mo o es (Non-Mo o
Symp oms Scale)
ON-MED: T a amien o médico op imizado
PDD: Demencia asociada a la en e medad de Pa kinson
PDQ-8 y PDQ-39: Cues iona io de calidad de ida de la En e medad
de Pa kinson de 8 y 39 apa ados (Pa kinson’s
disease Ques ionnai e)
PDSS-2: Escala de calidad sueño de la En e medad de
Pa kinson (Pa kinson’s Disease Sleep Scale-2)
PET-FDG: Tomog a ía po emisión de posi ones de
luo odesoxiglucosa
QUIP-RS: Cues iona io pa a el as o no impulsi o-
compulsi o de la en e medad de Pa kinson
(Ques ionnai e o Impulsi e-Compulsi e
Diso de in Pa kinson’s Disease-Ra ing Scale)
RAVLT: P ueba de ap endizaje audi i o y e bal de Rey
(Rey Audi o y-Ve bal Lea ning Tes )
ABREVIATURAS UTILIZADAS
25
RAVLT Inm: Recue do inmedia o de la p ueba RAVLT
RAVLT Di : Recue do di e ido de la p ueba RAVLT
RM: Resonancia ce eb al
SAS: Escala de apa ía de S a ks ein (S a ks ein Apa hy
Scale)
SN: Sus ancia neg a
TC: Tomog a ía compu a izada
TCI: T as o no del con ol de impulsos
UPDRS: Escala uni icada de e aluación de la en e medad
de Pa kinson (Uni ied Pa kinson’s Disease Ra ing
Scale)

33
1. INTRODUCCIÓN Y
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
La en e medad de Pa kinson (EP) es un as o no degene a i o
que a ec a a a ios sis emas neu onales y da luga a una a iada
cons elación de sín omas. Los sín omas mo o es, como el emblo , la
igidez o la acinesia, son la consecuencia de la a ec ación de la ía
nig oes iada, que iene a la dopamina como su p incipal
neu o ansmiso . En cambio, los o os sín omas, como las al e aciones
psiquiá icas, cogni i as, diges i as o au onómicas, son, en gene al,
esul ado de la dis unción de o os sis emas neu onales.
En la mayo ía de los casos el o igen de la EP es desconocido.
Exis en algunas a ian es monogénicas de la en e medad, conocidas
como PARK, que no alcanzan a jus i ica el 5% de los casos, incluso
en e los pacien es más jó enes. En los demás casos, se ha p opues o
que una se ie de ac o es ambien ales, no cla amen e es ablecidos,
in e ac úan sob e una es uc u a gené ica indi idual suscep ible.
Se puede deci que el a amien o de la al e ación nig oes iada es
e ec i o du an e una buena pa e del cu so e olu i o de la en e medad.
La p ác ica o alidad de á macos empleados basan su acción en la
es imulación dopaminé gica y p opo cionan una mejo ía sin omá ica
no able en la mayo ía de los casos. Sin emba go, con o me la
en e medad p og esa, apa ecen complicaciones mo o as ( luc uaciones
mo o as como el de e io o in de dosis, enómenos no on, las
discinesias del on y las discinesias bi ásicas), neu opsiquiá icas o
cogni i as, en e o as. Cuando el a amien o con encional no
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
34
p opo ciona un con ol adecuado de es os sín omas se habla de
En e medad de Pa kinson A anzada (EPa).
El a amien o de la EPa se basa en dos es a egias p incipales, la
es imulación dopaminé gica con inua (in usión con inua subcu ánea
de apomo ina -APO- o in usión con inua in aduodenal de le odopa-
ca bidopa -DUO-) y la es imulación ce eb al p o unda (ECP) del
núcleo sub alámico (ECP-NST) o del globo pálido in e no (ECP-GPi).
Según las ca ac e ís icas de cada una de ellas y los p opios sín omas y
condicionan es de cada pacien e, se puede a a de es ablece unas
indicaciones básicas. Los es p ocedimien os no son excluyen es
en e sí y, en de e minados con ex os, el mismo pacien e se puede
bene icia de más de uno de es os a amien os, dado el cu so
p og esi o de la en e medad.
APO
DUO
ECP-NST
Edad >70
+
+
-
Fluc uaciones mo o as
++
++
++
Fluc uaciones no mo o as
+
+
+
 Discinesias
+/-
+
++
Temblo a maco esis en e
-
-
++
T as o no ma cha, ines abilidad
+/-
+/-
-
De e io o cogni i o lige o
+
+
+
Demencia
-
-
-
Sín omas neu opsiquiá icos le es
+/-
+/-
+/-
Dep esión g a e
+/-
+/-
-
TCI
+/-
+
+
Sín omas neu opsiquiá icos con la
medicación
+/-
+
+
Dis agia / disa ia
+/-
+/-
-
Disau onomía
-
+
+/-
Lesión ce eb al / leucoa aiosis
++
++
-
Bajo apoyo amilia
-
-
+/-
Tabla 1. Indicaciones gene ales de los a amien os de segunda línea (++ muy
indicado, + indicado, +/- cues ionable, - con aindicado)
(modi icado de Dijk e al, 2020).
INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
35
La APO y la ECP-NST han demos ado su bene icio en el
a amien o de la EPa. Sin emba go, la e idencia cien í ica que apoya
a cada una de ellas es muy dis in a. Mien as nume osos ensayos
clínicos p ospec i os, alea o izados y mul icén icos a alan la ECP-
NST, solo un es udio p ospec i o y alea o izado lo hace pa a la APO,
el es udio TOLEDO (Ka zenschlage e al, 2018). Pese a con a con
una la ga ayec o ia de uso y sabiéndose e ec i a, los es udios que
espaldan la APO son de ca ác e e ospec i o y con un meno
núme o de suje os. En lo que a sín omas mo o es se e ie e, la ECP-
NST log a una mejo ía clínica mayo que la de la APO que, po un
lado, se es inge a la ho as del día y, po o o, iene un e ec o a iable
sob e las discinesias. Ambos a amien os son segu os en pacien es
con un endimien o cogni i o aco de a su edad. Sin emba go, la ECP-
NST es á o malmen e con aindicada en los casos con de e io o
cogni i o signi ica i o ligado a la EP. La ECP-NST es bene iciosa en
casos de dep esión mode ada y ansiedad, aunque puede empeo a la
apa ía. La APO esul a bene iciosa en es os supues os, aunque puede
ag a a la impulsi idad y el iesgo de psicosis.
Los es udios EUROINF (Ma inez-Ma ín e al, 2015) y
EUROINF 2 (Da sa i e al, 2019), que ecogen los da os de pacien es
a ados con los es a amien os de segunda línea pa a la EPa en
di e sos cen os de oda Eu opa, han mos ado que los pacien es con
a amien os de in usión son de mayo edad, ienen una en e medad de
más iempo de e olución y p esen an sín omas más g a es que los
pacien es in e enidos. Es o e leja la p ác ica médica habi ual ya que,
en la mayo ía de cen os especializados, un pacien e candida o a los
es a amien os suele o ien a se hacia la ECP-NST y, en
consecuencia, es ablece un sesgo impo an e a la ho a de e alua la
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
36
APO o compa a la a la in e ención qui ú gica. Un buen núme o de
los pacien es a ados con APO, o DUO, no cumplen los c i e ios pa a
ECP-NST. Has a la echa, únicamen e dos es udios no alea o izados y
p ospec i os (de 16 y 25 pacien es) han compa ado ambos
a amien os en el mismo pe il de pacien e, el pacien e candida o a
ECP-NST. Su análisis de los sín omas no mo o es y cogni i os es
escaso (Aleg e e al, 2004; De Gaspa i e al, 2006).
En los es años p e ios al inicio de es e es udio (ma zo de 2017)
un o al de 115 pacien es ecibie on un a amien o de segunda línea
en nues a unidad, 51 casos de ECP-NST, 55 casos de APO y 9 casos
de DUO. Has a en 11 casos, la ECP-NST es u o p ecedida du an e
unos meses de la APO, debido al de icien e con ol clínico de es os
pacien es y a una lis a de espe a qui ú gica más p olongada de lo
deseable, en e 10 y 14 meses. No se incluyen aquellos casos en los
que se inició la APO as un esul ado subóp imo de ECP-NST o as
e i ada empo al del disposi i o.
En nues a expe iencia pe sonal, la APO ue muy e ec i a en
es os casos. C eemos que ha mos ado un bene icio mayo sob e la
en e medad de lo que demues an los es udios. En es e con ex o, que
o ece la opo unidad de compa a has a es si uaciones médicas
dis in as en el mismo pacien e con EPa en un in e alo co o y
azonable de iempo, su ge la idea de ealiza es e es udio p ospec i o,
cen ado en la compa ación di ec a en e la APO y la ECP-NST en
aspec os mo o es, no mo o es, cogni i os y de calidad de ida. A al a
de es udios p ospec i os y alea o izados que compa en es os
a amien os en e sí, di ícilmen e imaginables ya, el diseño de nues o
es udio p opo ciona á una no able e idencia cien í ica sob e su
compa ación di ec a.
37
2. HIPÓTESIS
DEL ESTUDIO
En la EPa, las compa aciones en e ECP-NST y APO son escasas.
Mien as que la ECP-NST es á espaldada po nume osos abajos
cien í icos, la APO cuen a con un a al cien í ico meno .
En la EPa, el pacien e candida o a ECP-NST suele ene unas
ca ac e ís icas di e en es al que se a a con APO. Gene almen e el
segundo es á en una ase más g a e de la en e medad, lo que hace que
no se pueda e alua adecuadamen e la APO. Po an o, las
compa aciones di ec as en e ambos a amien os ienen g andes
limi aciones. Has a la echa, no hay es udios compa a i os en el
mismo pacien e.
Nues o es udio nace con la idea de ayuda a esol e es a
cues ión. Se a a de hace una compa ación en el mismo pacien e de
ambos a amien os. Se inclui án sín omas mo o es y no mo o es, con
especial a ención a la cognición, en un in e alo co o, aunque
su icien e, de iempo. El es udio nos p opo ciona á la posibilidad de
e alua de mane a exhaus i a y igu osa las di e encias en e ambos
a amien os.

39
3. OBJETIVO
DEL ESTUDIO
Obje i o p incipal:
1. Compa a el impac o de la in usión con inua subcu ánea de
apomo ina y la es imulación ce eb al p o unda del núcleo
sub alámico en la en e medad de Pa kinson a anzada en
cuan o a aspec os mo o es, no mo o es, cogni i os y de
calidad de ida.
Obje i os secunda ios:
1. Es ablece el bene icio de la in usión con inua subcu ánea de
apomo ina en la en e medad de Pa kinson a anzada.
2. Se el pun o de pa ida pa a la p o ocolización de la in usión
con inua subcu ánea de apomo ina p e ia a la es imulación
ce eb al p o unda, de g an ele ancia dado el c ecien e
núme o de pacien es candida os a la in e ención y el
consiguien e aumen o de la lis a de espe a.
41
4. ANTECEDENTES
Y REVISIÓN ACTUAL
4.1. ENFERMEDAD DE PARKINSON, CONSIDERACIONES GENERALES E
HISTORIA NATURAL
La en e medad de Pa kinson (EP) es la segunda en e medad
degene a i a neu onal más ecuen e. A ec a a más de 7.5 millones de
pe sonas en el mundo. La p e alencia y la incidencia de la EP se
elacionan di ec amen e con la edad. A ec a al 0.3% de la población
mayo de 40 años, al 1% de los mayo es de 60 años y a más del 3% de
los mayo es de 80 años; su incidencia se calcula en e 8 y 18 casos po
105 habi an es y año (P ingsheim e al, 2014, Lee y Gilbe , 2016).
La p incipal ca ac e ís ica neu opa ológica de la EP es la pé dida
de neu onas, dopaminé gicas y de o os sis emas neu onales, y la
ag egación in aci oplasmá ica de la p o eína al asinucleína, mal
plegada e insoluble, o mando los llamados cue pos de Lewy (CL)
(Wakabayashi e al, 2007). Los modelos animales, en los que la EP no
sucede de modo na u al, nos han pe mi ido conoce que los p oduc os
in e medios en es e p oceso de ag egación son o mas óxicas
oligomé icas y p o o ib ila es de la al asinucleína. De e io an la
unción mi ocond ial, lisosomal y p o easomal, dañan las memb anas
biológicas y el ci oesquele o y causan la mue e neu onal (Sco e al,
2010). Se conoce además que la al asinucleína ac i a la espues a
inmunológica y que las células mic ogliales ac i adas en uel en
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
48
El diagnós ico de la en e medad, eminen emen e clínico, se apoya
en la espues a, cla a y man enida en el iempo, al a amien o con
medicación dopaminé gica (Pos uma e al, 2015). En el con ex o de
un sínd ome pa kinsoniano, la espues a clínica bene iciosa al
a amien o inicial o al inc emen o de la dosis p e ia es un c i e io
necesa io pa a el diagnós ico de EP, así como la ausencia de espues a
se conside a un da o de ala ma. La p esencia de complicaciones
de i adas del a amien o con le odopa, como son las luc uaciones
mo o as o las discinesias, ienen el mismo alo diagnós ico. Sin
emba go, la espues a a la medicación dopaminé gica no es exclusi a
de la EP, y puede obse a se con ela i a ecuencia en los
pa kinsonismos a ípicos (Ma in e al, 2020).
En la ac ualidad no exis e ningún ma cado biológico que
p opo cione el diagnós ico de la EP con una segu idad azonable
(Pa ne i e al, 2019). La al asinucleína o al es á en concen aciones
bajas en el líquido ce alo aquídeo (LCR) en compa ación con los
suje os sanos, pe o no se han podido es ablece pun os de co e,
debido a una g an a iabilidad indi idual (Sako e al, 2014). Incluso
se ha comp obado en algunos pacien es con o mas espacialmen e
des a o ables de la en e medad que sus alo es de al asinucleína en el
LCR pod ían es a ce canos al de los con oles. En es os casos la
degene ación neu onal sob epasa la capacidad de ag egación. Has a el
momen o su u ilidad es como ma cado de al asinucleínopa ía, ya que
no iene el su icien e alo disc imina i o en e ellas. Los ni eles de
los p oduc os in e medios de la al asincleína, que son los oligóme os
de al asinucleína, la al asinucleína os o ilada y los ag egados de
al asinucleína, es án, al con a io, ele ados en el LCR. Han mos ado
un alo disc imina i o mayo que la al asinucleína o al. Sin

ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
49
emba go, uel en a alla a la ho a de di e encia en e las di e en es
al asinucleinopa ías (Pa ne i e al, 2019). Los ni eles de cadena lige a
del neu o ilamen o es án ele ados en la sang e y en el LCR en los
pa kinsonismos a ípicos, pe o son no males en la EP (Hansson e al,
2017).
El es ímulo dopaminé gico es la base sob e la que gi an odas los
a amien os de la en e medad. La le odopa sigue siendo hoy en día el
á maco más e ec i o pa a la EP. Sin emba go, su adminis ación
exógena es pulsá il y, con la e olución de la en e medad, su abso ción
es cada ez más e á ica e imp edecible. El momen o en que los
a amien os dopaminé gicos dejan de p opo ciona una buen con ol
de la en e medad debe ía supone un cambio de pa adigma
e apéu ico.
4.2. ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA
Se es ablece el é mino de en e medad de Pa kinson a anzada
(EPa) cuando el a amien o de p ime a línea no log a un con ol
adecuado de los sín omas de la en e medad (Kulise sky e al, 2013).
Se a a po an o de un concep o lexible y que debe ajus a se a las
necesidades indi iduales de cada pacien e.
La impo ancia de de ini la EPa adica en el cambio de
pa adigma e apéu ico que supond á. El é mino a anzado se
es ableció cuando el ajus e de medicación e a ine icaz, se eía
supe ado po los e ec os ad e sos que se de i aban y no exis ían o as
al e na i as. No es el con ex o ac ual. Pa a el Dicciona io de la Real
Academia Española, una en e medad a anzada es aquella que alcanza
cie o g ado de i e e sibilidad. Algunos au o es, en e los que se
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
50
incluye el de es e abajo, abogan po emplea o o é mino con
meno es conno aciones nega i as pa a el pacien e. Sin emba go, su
u ilización es uni e sal po lo que se espe a á a lo la go de es e ex o.
Del a amien o de la ase a anzada se de i a el é mino de e apia
a anzada. Habi ualmen e se habla de e apia a anzada pa a e e i se a
e apia celula o gené ica expe imen al. En es e abajo se habla á de
a amien os de segunda línea.
Desde que se disponen de a amien os de segunda línea es de
capi al impo ancia la iden i icación p ecoz del es adio a anzado de la
EP. Es a necesidad ha conducido a la búsqueda incesan e de c i e ios
que puedan de ini la EPa. No esul a ácil, dado el ca ác e
eminen emen e clínico de los posibles c i e ios y la g an
he e ogeneidad de la EP. El iempo que anscu e desde el
diagnós ico has a alcanza la ase a anzada de la en e medad es muy
a iable. En unos casos la apa ición de luc uaciones mo o as con
pe íodos o más o menos p olongados y la p esencia de discinesias en
el iempo en on de ine la EPa, mien as que en o os es la apa ición de
sín omas con pob e o nula espues a al a amien o dopaminé gico
(como son la ines abilidad pos u al o el de e io o cogni i o). Así, se
a i ma que sín omas mo o es y no mo o es elacionados an o con la
p og esión de la en e medad como con el a amien o dopaminé gico
son de ini i os pa a el diagnós ico de la EPa (Luquin e al, 2017,
An onini e al, 2018). Sin emba go es una de inición excesi amen e
laxa y con usa.
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
51
EPa
de inida
Tiempo en o
>25%,
limi an e
sin eque i
ayuda
Dis agia g a e
Caídas
ecuen es
Demencia
EPa
p obable
E olución >10
años
Tiempo con
discinesias
en on >25%,
discapaci an e
Dis agia
mode ada
Congelación
de la ma cha
Disa ia
mode ada
Alucinaciones
sin capacidad
de c í ica
EPa
posible
Ines abilidad
pos u al
Sín omas de
disau onomía
Excesi a
somnolencia
diu na
Apa ía mode ada
o g a e
Alucinaciones con
capacidad de
c í ica
Psicosis
De e io o
cogni i o le e
Tabla 4. C i e ios pa a la de inición de la EPa (modi icado de Luquin e al, 2017).
A eno de lo expues o, se puede de ini la EPa según sín omas
dopaminé gicos ( luc uaciones mo o as y discinesias) que end án una
buena espues a a alguno de los a amien os de segunda línea de la
en e medad, o sín omas no dopaminé gicos (demencia, caídas o
disau onomía) sin espues a al a amien o. El manejo de la EPa es
adicalmen e dis in o en ambos escena ios. Po an o, es a no es una
de inición ope a i a. Algunos es udios han demos ado la poca
co elación de es os c i e ios o simila es espec o a la opinión del
neu ólogo expe o (Fasano e al, 2019).
Desde que el a amien o con encional deja de p opo ciona un
buen con ol has a que los sín omas no dopaminé gicos in alidan es
apa ecen, pueden pasa años. Es as dos si uaciones an di e en es no
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
52
debie an ene el mismo alo de ini o io, ni es a , po an o,
englobadas en el mismo es adio de la en e medad. Es a dis inción
iene una g an impo ancia al de e mina aquellos pacien es que se
pod án bene icia de un a amien o de segunda línea de la en e medad
de aquellos que no lo ha án. Debe íamos, po an o, di e encia dos
si uaciones en lo que llamamos es adio a anzado, ese ando es e
nomb e pa a la ase en la que dominan los sín omas dopaminé gicos
que necesi an a amien o de segunda línea, y añadiendo un es adio
ul e io , que se pod ía llama sob epasado, cuando los sín omas no
dopaminé gicos in alidan es dominan el cuad o clínico.
Figu a 3. Esquema gene al de la EP, es adios, sín omas de ini o ios y a amien o
(FPL - á macos de p ime a línea).
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
53
4.2.1. P e alencia
Es di ícil encon a en la li e a u a es udios que ci en la
p e alencia de la EPa. Como se ha mencionado an e io men e, se a a
de un concep o que no es sencillo de de ini . Se conside a al menos que
el 50% de los pacien es con EP desa olla án luc uaciones mo o as y
discinesias en su e olución (Olanow e al, 2001) y que la g an mayo ía
de los pacien es con EP as 15 años de e olución p esen an un cuad o
clínico en el que p edominan los sín omas incapaci an es sin espues a a
la le odopa (Hely e al, 2004). Es p obable que, as una década de
e olución, la mayo ía de pacien es con EP alcancen la ase a anzada de
la en e medad, aunque con excepciones. Bajo es as p emisas, no es
descabellado pensa que la EPa es una condición in adiagnos icada. En
gene al, la edad a anzada al diagnós ico y los años de e olución de la
EP son los ac o es de iesgo más impo an es en el desa ollo de la EPa
(Kemps e e al, 2010). Los pacien es con EP de mayo edad p esen an
una p og esión mayo debido a la in e acción del en ejecimien o
ce eb al con el p oceso degene a i o neu onal (Le y, 2007). Hay
de e minadas ca ac e ís icas del eno ipo mo o , como los sín omas
axiales, la ausencia de emblo y una UPDRS mo o a ele ada, que se
elacionan es echamen e con el desa ollo de la EPa (Pos e al, 2011).
Los sín omas no mo o es de alo p eclínico, como la hiposmia y el
as o no de la conduc a de la ase REM del sueño, se han elacionado
con un iesgo aumen ado de padece EPa (Le aul e al, 2010,
S ephenson e al, 2011).
4.2.2. Sín omas mo o es
Los sín omas mo o es más ecuen es de la EPa son las
luc uaciones mo o as y las discinesias. T as 5 años de e olución de la
en e medad más de la mi ad de los pacien es con EP pueden

GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
54
padece las. En algunos casos se iden i ican as solo 2 años de
e olución (Olanow e al, 2001). Que un pacien e padezca
luc uaciones mo o as simples y discinesias le es no signi ica que
enga EPa, pues du an e un pe íodo de iempo más o menos la go
suelen con ola se sa is ac o iamen e con la medicación o al. La
cues ión sob e si es as complicaciones mo o as son debidas a la p opia
le odopa o a la p og esión de la en e medad es aún obje o de deba e.
Po un lado, muchos es udios han demos ado la elación de las
complicaciones mo o as con al as dosis acumuladas y con una
du ación mayo del a amien o con le odopa (Hause e al, 2006,
Olanow e al, 2013). Su apa ición incluso se ha elacionado con
de e minados umb ales de la dosis empleada (> 4 mg/kg) o la
elocidad de escalado en las p ime as ases. Es os y o os abajos han
dado luga al pa adigma del aho o de le odopa o incluso obia a es e
á maco, especialmen e en los suje os más jó enes (Espay y Lang,
2017, de Bie e al, 2020). Po o o lado, hay abajos más ecien es
que elacionan es echamen e las complicaciones mo o as con la
degene ación del sis ema nig oes ia al. Se ha cons a ado que la
le odopa p oduce complicaciones mo o as p ecoces en pacien es no
a ados y con una e olución de sus sín omas mayo de 5 años (Cilia
e al, 2014). An e io men e o os es udios habían comp obado que el
inicio de las complicaciones mo o as es independien e del inicio del
a amien o con le odopa, si se iene en conside ación la du ación de
la en e medad y la dosis o al dia ia (Cons an inescu e al, 2007).
Debemos eco da que la g a edad de la en e medad no es pa alela a
su du ación, debido a mecanismos compensado es de las neu onas
dopaminé gicas demos ados en la ase p emo o a (de la Fuen e-
Fe nández e al, 2011). Es azonable pensa que a medida que la EP
a anza la capacidad de almacenamien o y libe ación de la le odopa en
las e minaciones ne iosas se e educida po la p og esi a pé dida
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
55
neu onal y que la educción de la dopamina es ia al aumen a la
sensibilidad de los ecep o es pos sináp icos (Ca a y Beza d, 2011).
Ambos pun os de is a no son excluyen es. Sin emba go, a juicio del
au o , no pa ece que la le odopa sea el desencadenan e p incipal de
las complicaciones mo o as. A eno de odo lo expues o, cabe eseña
que en 1969 Geo ge Co zias desc ibió mo imien os in olun a ios en
los p ime os pacien es a ados con le odopa, incluso as la p ime a
dosis. Los pacien es con mayo du ación de la en e medad enían
mo imien os in olun a ios más in ensos, pe o no se co elaciona on
necesa iamen e con una mayo igidez, b adicinesia o emblo .
Las luc uaciones mo o as, de inidas como la al e nancia en e
pe iodos de buena espues a clínica u on y de mala espues a u o , son
inicialmen e p edecibles (de e io o in de dosis, acinesia ma u ina y
e aso de inicio de e ec o) pe o paula inamen e se hacen más
complejas (acinesia noc u na, allo de e ec o y luc uaciones
imp e isibles). Las discinesias son mo imien os in olun a ios
co eicos o dis ónicos que pueden in oluc a a cualquie egión del
cue po. Inicialmen e suelen apa ece en los momen os de mayo
concen ación plasmá ica de la le odopa, en lo llamado pico de dosis,
pe o con o me la EP a anza pueden hace lo en momen os o o al
inicio o inal del e ec o de la le odopa. El esul ado inal de es as
complicaciones mo o as es un no able de e io o de la calidad de ida
del pacien e al aumen a el iempo o dia io y educi la calidad del on
(Kulise sky e al, 2013). Además se inc emen a la complejidad del
manejo a macológico, al eque i ajus es p og esi os de la
medicación y muchas eces con on ados.
Apa e de las complicaciones mo o as dopaminé gicas, en la EPa
puede apa ece una se ie de sín omas mo o es de escasa o nula espues a
al a amien o dopaminé gico. Es os sín omas, denominados en ocasiones
sín omas axiales, son los bloqueos de la ma cha, la ines abilidad pos u al
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
56
y as o nos de la pos u a, la dis agia y la disa ia. Suelen apa ece en
una ase más a día den o del p opio es adio a anzado de la en e medad.
Son sín omas que p o ocan una g an discapacidad (Kulise sky e al,
2013) y son especialmen e ebeldes a los a amien os disponibles. Los
bloqueos de la ma cha y la ines abilidad pos u al se han elacionado con
el sis ema coliné gico (Bohnen e al, 2013, Mo is e al, 2017) y se c ee
que puedan ene su o igen en la degene ación del núcleo
pedunculopon ino (Ka achi e al, 2010).
4.2.3. Sín omas no mo o es
Los sín omas no mo o es pueden apa ece en cualquie ase de la EP.
P og esan según a anza la en e medad y pueden llega a p edomina en
el cuad o clínico de la EPa. El insomnio y la agmen ación del sueño, la
dep esión y la apa ía, las alucinaciones y sín omas neu opsiquiá icos
como la impulsi idad y al e aciones del compo amien o, son ecuen es
en la ase a anzada de la EP (Chaudhu i e al, 2006, Poewe, 2008). El
de e io o cogni i o es un asgo común en la EPa, con un 80% de
pacien es a ec os de demencia en las ases inales de la en e medad
(Bu e e al, 2008, Hely e al, 2008). El pe il del de e io o cogni i o en
la EP es un sínd ome on al o on osubco ical, que se acompaña de
dé ici en las unciones isuoespaciales y en meno medida de la
memo ia (Em e e al, 2007, Yang e al, 2018). De hecho, el dé ici de
memo ia en la EP es más de ecupe ación, no de codi icación y
almacenamien o. Los sín omas au onómicos ca dio ascula es
(hipo ensión o os á ica), u ina ios (nic u ia, u gencia miccional),
diges i os (gas opa esia) y sexuales son ambién más ecuen es en la
ase a anzada de la en e medad. Los sín omas no mo o es que no
esponden a la medicación dopaminé gica, undamen almen e la
demencia y la hipo ensión o os á ica g a e, ocu en en una ase a día de
la en e medad, lo que aquí hemos llamado es adio sob epasado.
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
57
4.2.4. El a amien o de segunda línea en la en e medad de
Pa kinson
En la ac ualidad exis en es a amien os disponibles pa a la ase
a anzada de la en e medad, dos de in usión con inua (apomo ina y
le odopa en gel) y la es imulación ce eb al p o unda.
4.2.4.1. Es imulación ce eb al p o unda
Los ganglios de la base desempeñan un papel cla e en la
modulación del mo imien o, haciéndolo e icien e y eliminando lo
innecesa io. La ía de salida de es os núcleos ne iosos es la unidad
uncional o mada po el globo pálido in e no y la SN pa s e icula a,
que en ía una p oyección inhibi o ia al álamo. La dopamina e ie e
es a inhibición cuando se necesi a lle a a cabo el mo imien o. Exis e
un equilib io inhibición/exci ación necesa io, que ac i a o silencia las
neu onas según las necesidades. La degene ación del sis ema
nig oes iado y el dé ici de dopamina p oducen una inhibición
insu icien e del globo pálido in e no po la ía di ec a, mediada po
ecep o es dopaminé gicos D1, y una sob ees imulación del núcleo
sub alámico po la ía indi ec a, mediada po ecep o es
dopaminé gicos D2 (Bam o d e al, 2004). La hipe ac i idad de es e
núcleo condiciona un inc emen o de la ac i idad inhibi o ia del globo
pálido in e no. El e ec o es simila po ambas ías, una inhibición
excesi a de la ía álamo-co ical y de los sis emas mo o es
oncoence álicos. No obs an e, la complejidad del uncionamien o de
los ganglios de la base es á lejos de pa ece se a un sis ema lineal y
unidi eccional. Se a a, en ealidad, de una ed neu onal al amen e
compleja, dinámica e in e elacionada. (Obeso e al, 2000).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
64
ac i idad sob e los ecep o es D1 de la ía di ec a se ha is o
adicionalmen e como una ía e apéu ica p ome edo a en la EP, ya
que se le a ibuye un e ec o an ipa kinsoniano equipa able al de la
le odopa (Mailman e al, 2001). Sin emba go, los agonis as D1 han
es ado limi ados po su escasa biodisponibilidad y ecuen es e ec os
ad e sos ( aquica dia, hipo ensión) (Blanche e al, 1998). Además, su
e ec o sob e discinesias no es á cla o, y a ios abajos señalan a es e
ecep o como cla e en la apa ición de las discinesias (Cenci, 2007,
Feyde e al, 2011). La ac i idad sob e los ecep o es D1 ambién
mejo a los sín omas no mo o es de la en e medad (Ch is mas e al,
1988). Po o o lado, la mayo ac i idad D3 se ha elacionado con un
iesgo inc emen ado de as o no del con ol de impulsos (TCI) debido
a su exp esión en egiones límbicas (Seeman, 2015). En compa ación
con los demás AD, la apomo ina iene un a io D3:D2 meno (Jenne
y Ka zenschlage , 2016).
Su pob e biodisponibilidad o al es á condicionada po un
ex ensi o me abolismo hepá ico que hace necesa ia su adminis ación
subcu ánea. Debido a su al a lipo ilia, la apomo ina se abso be y
a a iesa con acilidad la ba e a hema oence álica. Su concen ación
máxima en plasma se alcanza a los 10-20 minu os y en LCR a los 30
minu os de su adminis ación (Wenzel e al, 2004). Dichas
ca ac e ís icas a macociné icas de e minan que el empleo de la
apomo ina deba hace se en o ma de in usión con inuada subcu ánea
median e un pequeño in uso .
La in usión con inua subcu ánea de apomo ina (APO) ha
demos ado un impo an e bene icio clínico en el con ol de los
sín omas de la EPa. La APO es e icaz en el manejo de las
luc uaciones mo o as asociadas a la EPa, de mane a que educe

ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
65
signi ica i amen e el núme o de ho as o dia ias (Jenne y
Ka zenschlage , 2016). El e ec o de la APO en las discinesias es
a iable. His ó icamen e se ha suge ido que la APO es más
bene iciosa pa a las discinesias cuan o más se educe la dosis de
le odopa dia ia o si se alcanza la mono e apia (Manson e al, 2002,
Ka zenschlage e al, 2005). Los es udios más ecien es no iden i ican
al menos un empeo amien o de las discinesias, sin emba go su análisis
es limi ado (Bo gemees e y an Laa , 2016, Sesa e al, 2017). La
APO iene un buen pe il pa a algunos de los sín omas no mo o es de
la EP, en ocasiones especialmen e ebeldes a o os a amien os, como
pueden se el humo , el sueño, la a iga, los sín omas u ina ios o el
dolo (Ma ínez-Ma ín e al, 2011, Da sa i e al, 2019). En el caso de
TCI ac i o no se ecomienda inicia la APO. Sin emba go, no pa ece
inc emen a su incidencia en pacien es asin omá icos o con TCI
p e io, excep o pa a el punding (Todo o a e al, 2015, Sesa e al,
2017). En compa ación con los demás AD, el iesgo de TCI con la
APO es meno (Ba bosa e al, 2016). La calidad global de sueño
ambién se inc emen a, sob e odo en pacien es en que se p olonga la
in usión du an e la noche (Fe nández-Paja ín e al, 2016, Bhidayasi i
e al, 2016).
La APO puede ag a a los sín omas de i ados del de e io o
cogni i o y es á o malmen e con aindicada en casos de demencia
asociada a EP o sín omas neu opsiquiá icos g a es. No obs an e,
pa ece que la incidencia de es os p oblemas es meno con apomo ina
que con o os AD (Ellis e al, 1997, Deleu e al, 2004). En cambio, la
APO es segu a en pacien es sin de e io o cogni i o (Hou enaghel e
al, 2018) o incluso en casos le es o mode ados ( an Laa e al, 2010,
Bo gemees e y an Laa , 2017), donde la p og esión del de e io o
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
66
cogni i o o la p esencia de alucinaciones se elaciona más con el
p opio cu so na u al de la EP que con el p opio a amien o (Sesa e
al, 2017). Es os da os se desp enden de es udios e ospec i os, que se
basan en obse aciones clínicas o escalas no di igidas, y deben
in e p e a se con cau ela. Has a la echa, solamen e el g upo de abajo
de la Uni e sidad de Rennes ha ealizado es udios neu opsicológicos
di igidos que compa an el e ec o de la APO con espec o a la si uación
p e ia (D apie e al, 2012, Au e e al, 2017, Hou enaghel e al,
2018). Sob e es e ema, un es udio señaló el po encial e ec o de la
apomo ina como modi icado del depósi o de amiloide en la EP
(Ya nall e al, 2015). Se obse ó cómo pacien es a ados con
apomo ina p esen aban una meno ca ga de depósi o de amiloide
compa ado con aquellos que no la ecibie on. P e iamen e, in i o, se
había demos ado como la apomo ina puede educi la acumulación
de amiloide median e la p e ención de la apop osis y la lesión
sináp ica y una mayo deg adación del amiloide po egulación
posi i a de los p o eosomas (Himeno e al, 2011). Exis e el ine i able
sesgo de que aquellos pacien es que ecibie on apomo ina
p esen aban un endimien o cogni i o mejo que aquellos en los que
se desca ó.
4.2.4.3. In usión con inua in aduodenal de le odopa-
ca bidopa
Una de las causas implicadas en la apa ición de luc uaciones
mo o as y discinesias en la EP es la abso ción e á ica de la le odopa
en el in es ino. La adminis ación menos pulsá il y más man enida de
la medicación iene un e ec o bene icioso sob e los ni eles de
dopamina en el es iado, lo que se aduce en una mejo ía de los
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
67
sín omas de la EPa (Valldeo iola y Cáma a, 2010). La in usión
con inua in aduodenal de le odopa-ca bidopa (DUO) pe mi e
op imiza el égimen de medicaciones an ipa kinsonianas al educi el
impac o nega i o del aciamien o gás ico en su abso ción.
Inicialmen e se con ie e el a amien o an ipa kinsoniano en una
dosis equi alen e de le odopa-ca bidopa en gel (1 mL con iene 20 mg
de le odopa y 5 mg de ca bidopa) buscando su op imización, que
gene almen e se consigue en 3 o 4 días, median e sonda nasoduodenal
empo al ( ase de p ueba nasoduodenal). En los úl imos años se ha
implemen ado la ins au ación de la DUO de mane a ambula o ia, lo
que aumen a la pe cepción del bene icio ob enido y educe la
sob eca ga en los cuidado es así como cos es sani a ios y
complicaciones inhe en es al ing eso (Fe nández-Paja ín e al, 2018).
La DUO p opo ciona una educción signi ica i a del iempo o y
un aumen o en la calidad del iempo on así como una educción en la
in ensidad de las discinesias (Nyholm e al, 2005, An onini e al,
2007, Egge e al, 2008, Honig e al, 2009). Igualmen e, los aspec os
no mo o es de la en e medad mejo an sus ancialmen e con la DUO
(An onini e al, 2007, Honig e al, 2009). El bene icio clínico se
man iene en el iempo, como se e leja en las se ies con mayo iempo
de seguimien o (Nyholm e al, 2008).
En e los e ec os ad e sos asociados al a amien o, además de las
moles ias locales abdominales y los cuidados de i ados del sis ema
PEJ, des aca la polineu opa ía. Como consecuencia del a amien o
con dosis al as de le odopa se han desc i o o mas subclínicas y
c ónicas de polineu opa ía, pe o la DUO aumen a especialmen e las
o mas sin omá icas y subagudas o agudas de polineu opa ía
sensi i omo o a y axonal (Uncini e al, 2015). Su isiopa ología no
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
68
es á escla ecida, pe o se han elacionado con ni eles plasmá icos bajos
de B12 y B6 y ele ados de homocis eína, asociados a polimo ismos
gené icos con meno ac i idad de la enzima me ile e ahid o ola o
educ asa. Po ello se aconseja su de e minación an es del inicio del
a amien o con DUO, y el a amien o sus i u i o con i amina B12
in amuscula y ácido ólico o al en casos sin omá icos o con ni eles
bajos. En algunos casos se asocia á a amien o con i amina B6
(San os-Ga cía e al, 2012).
4.2.4.4. Compa ación en e a amien os de segunda línea,
in usión con inua subcu ánea de apomo ina y es imulación
ce eb al p o unda del núcleo sub alámico
Has a la echa, únicamen e dos es udios p ospec i os han
compa ado di ec amen e ambos a amien os en e sí.
De Gaspa i e al (2006) analiza on la e olución clínica y
neu opsicológica a los 12 meses de 13 pacien es con APO y 12 con
ECP-NST. Los pacien es de ambos g upos cumplían c i e ios es ic os
pa a ECP. Se les o eció la APO debido a una lis a de espe a
p olongada, supe io a los 18 meses. Los pacien es some idos a ECP-
NST p esen aban a los 12 meses de seguimien o mejo es esul ados en
las escalas mo o as y la educción de medicación an ipa kinsoniana que
los pacien es con APO. Sin emba go, mos aban un empeo amien o de
la luencia e bal y en la ba e ía neu opsiquiá ica (Neu o-Psychia ic
In en o y). No hay de alles de una e aluación más de allada. Los
esul ados de es e es udio se exponen en la siguien e abla.
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
69
Ho as o
Discinesias
LEDD
Fluencia
oné ica
Fluencia
semán ica
Neu o-
Psychia ic
In en o y
APO
(n =13)
3 %
-
-
10,1 → 10,9
ECP-NST
(n =12)
-
-
30,7 → 28,1
→
→
Tabla 5. Resul ados del es udio de De Gaspa i e al, 2006. (en neg i a, p <0.05)
Cinco años más a de, los au o es e alua on es a se ie de pacien es
(An onini e al, 2011). Del g upo ECP-NST, los 12 pacien es con inuaban
a los 5 años con el a amien o. Solo 2 de los 13 pacien es seguían con
APO. 3 pacien es allecie on y 1 pe dió el seguimien o. De los es an es 6,
en 3 pacien es se suspendió la APO po insu icien e con ol (2 se
in e inie on), en 1 po discinesias y en 2 po e ec os ad e sos
cu áneos. La media de a amien o en es e g upo ue de 30 meses.
Aleg e e al (2004) lle a on a cabo un es udio compa a i o en e
ambos a amien os simila al an e io . Incluye on 16 pacien es, 9
pacien es con ECP-NST y 7 con APO. Al igual que en el es udio
p e io, odos los pacien es cumplían c i e ios pa a ECP, pe o debido a
una lis a de espe a p olongada se les o eció una e apia puen e con
APO. Se les e aluó desde el pun o de is a neu opsicológico a los 6 y
12 meses, de una mane a bas an e de allada. Se analiza on dominios
de memo ia (p ueba de ap endizaje audi i o- e bal de Rey), unciones
on ales (p ueba de S oop, luencia oné ica y T ail making es ) y
habilidades isuoespaciales (p ueba de o ien ación de las líneas de
Ben on). Los au o es obse a on un empeo amien o es adís icamen e
signi ica i o en la luencia e bal y en la elocidad de denominación a
los 6 meses, que no se obse ó en el g upo a ado con APO. Los
au o es señalan que es as al e aciones se man ienen es ables o incluso
e ie en pa cialmen e a los 12 meses.

GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
70
Memo ia e bal
(RAVLT Inm)
Funciones
on ales
(Fluencia
oné ica)
Funciones
on ales
(P ueba de
S oop)
Habilidades
isuoespaciales
(BJLO)
APO
(n =7)
39,0 → 42,7
22,7 → 24,6
53,0 → 50,3
15,6 → 16,0
ECP-NST
(n =9)
38,4 → 36,0
→
→
15,3 → 13,0
Tabla 6. Resul ados del es udio de Aleg e e al, 2004. (en neg i a, p <0.05)
Va ma e al (2003) publica on el cambio en la si uación mo o a y de
medicación a los 6 meses de la ECP-NST en 6 pacien es con APO p e ia.
Como e a de espe a , la UPDRS III mejo ó signi ica i amen e en si uación
de o de medicación. Las discinesias se eduje on en casi la mi ad as
la ECP-NST. Tiene ele ancia el hecho que dos pacien es con inua on
con APO, aunque con dosis meno es. No se o ecen más da os.
El es udio mul icén ico EUROINF 2 (Da sa i e al, 2019) ha
compa ado de mane a obse acional y p ospec i a los es
a amien os de segunda línea. Se analizó un o al de 173 pacien es
epa idos de la siguien e mane a, 101 con ECP-NST, 39 con APO y
33 con DUO. Las ca ac e ís icas basales de los es g upos di e ían
signi ica i amen e. Los pacien es del g upo ECP-NST enían una
du ación de su en e medad meno y un eno ipo clínico más li iano,
con pun uaciones más bajas en las escalas UPDRS III, UPDRS IV y
NMSS, espec o a los pacien es de los o os dos g upos. Se analizó su
e olución as 6 meses de a amien o. Los pacien es con ECP-NST
mos a on una mejo ía es adís icamen e signi ica i a en las
pun uaciones de las escalas UPDRS IV y PDQ-8, y una educción de
la dosis de le odopa equi alen e dia ia (LEDD) y en los dominios de
Fa iga y sueño, Humo , P oblemas pe cep i os, Sín omas u ina ios,
Función sexual y Misceláneo de la escala NMSS. Los pacien es con
APO mos a on ambién una mejo ía signi ica i a en las escalas
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
71
UPDRS IV y PDQ-8, y meno es pun uaciones en los dominios de
Humo , P oblemas pe cep i os, A ención y memo ia, y Misceláneo de
la escala NMSS. El núme o de e ec os ad e sos g a es documen ados
pa a cada una de los a amien os ue bajo (ECP-NST 6.9%, APO
10.3%). Especí icamen e, la APO no aumen ó los casos de TCI.
ECP-NST (n =101)
APO (n =39)
Pe iodo
BASAL
6 meses
BASAL
6 meses
Edad
61.5 ±9.5
-
61.6 ±9.7
-
E olución
10.7 ±4.8
-
13.5 ±5.6
-
LEDD
1198 ±402
1334 ±481
Hoehn&Yah
2.4 ±0.6
2.3 ±0.6
UPDRS III
23.9 ±11.4
23.0 ±11.0
29.5 ±11.0
27.8 ±10.1
UPDRS IV
PDQ-8
NMSS
NMSS ca dio ascula
1.1 ±2.0
0.9 ±1.8
3.1 ±4.6
2.0 ±2.3
NMSS a iga&sueño
13.7 ±10.7
11.7 ±10.3
NMSS humo
NMSS pe cepción
NMSS a ención&memo
4.2 ±5.0
3.9 ±4.6
NMSS gas oin es inal
5.3 ±6.1
5.4 ±6.0
5.7 ±6.0
4.6 ±6.3
NMSS u ina io
10.1 ±8.8
8.5 ±9.2
NMSS sexual
2.7 ±5.3
2.3 ±3.8
NMSS misceláneo
Tabla 7. Resul ados del es udio EUROINF 2, 2019 (en neg i a se ep esen an las
a iables que alcanza on la signi icación es adís ica as el a amien o).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
72
Nues a Unidad ealizó un es udio e ospec i o que compa aba el
bene icio clínico de APO en elación a ECP-NST (Sesa e al, 2019),
has a en 4 con ex os dis in os: (1) APO an es de ECP-NST; (2) APO
as la e i ada empo al de ECP-NST; (3) APO as la e i ada
de ini i a de ECP-NST y (4) APO en combinación con ECP-NST
subóp ima. En líneas gene ales obse amos que la APO, pese a no
alcanza el ni el de e ec i idad global de la ECP-NST, log aba un
con ol acep able de la en e medad en si uaciones en que la
medicación con encional no e a ya una opción.
Conc e amen e la si uación (1) dio luga a es e abajo de
in es igación. Es e g upo lo cons i uían 27 pacien es seleccionados
pa a ECP-NST que, debido a una lis a de espe a p olongada y a su
de icien e con ol médico, se les o ecía e apia puen e con APO. Los
esul ados que se ob u ie on ue on los siguien es:
-Con ol mo o : no hubo di e encias es adís icamen e signi ica i as
en la si uación mo o a medida po UPDRS II y III (on basal, on
APO, on s im / o meds ECP-NST). Se obse ó una educción
signi ica i a de la ho as o pa a la APO (1.4 ±1.2) y la ECP-NST
(0.7 ±0.8) con espec o a si uación basal (5.4 ±1.4).
-E ec os ad e sos: se e alua on los siguien es aspec os: de e io o
cogni i o (apa ado 1 de la UPDRS I), alucinaciones (apa ado 2
de la UPDRS I), pé dida de equilib io (apa ado 13 de la UPDRS
II y 33 de la UPDRS III), g a edad de discinesias (apa ado 36 de
la UPDRS IV) y as o no de con ol de impulsos (po egis o
médico). Las discinesias se eduje on signi ica i amen e as la
ECP-NST, en compa ación con el es ado basal y con la APO.
ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL
73
-Reducción de le odopa: con espec o a la si uación basal, la
le odopa se edujo signi ica i amen e con la APO y la ECP-NST
(1232 ±372, 892 ±550 y 799±406 mg, espec i amen e).
-Abandonos: 9 pacien es abandona on la APO po los siguien es
mo i os: decisión del pacien e 4 casos, ale gia 2 casos, nódulos
subcu áneos 2 casos y empeo amien o de las discinesias 1 caso.
Basal (n =18)
APO
ECP-NST
Edad
63.0 ±7.7
-
-
E olución de la EP (años)
12.9 ±6.4
-
-
Le odopa (mg)
Ho as en o
UPDRS II
9.9 ±5.8
8.3 ±4.5
7.7 ±4.6
UPDRS III on
14.1 ±5.3
12.4 ±5.9
11.4 ±5.2
Apa ado 1 (>2 pun os)
16.7 %
22.2 %
0 %
Apa ado 2 (>3 pun os)
0 %
0 %
0 %
Apa ado 13 y 33 (>4 pun os)
22.2 %
5.6 %
22.2 %
Apa ado 36 (>2 pun os)
TCI
22.2 %
5.6 %
0 %
Tabla 8. Resul ados del g upo 1 del es udio de Sesa e al, 2019 (en neg i a se
ep esen an las a iables que alcanza on la signi icación es adís ica as el
a amien o).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
80
unila e ales implica una ase más emp ana de la en e medad. Debido
al al o iesgo de e ec os ad e sos asociados con lesiones abla i as
bila e ales, sob e odo en o ma de disa ia g a e y pe sis en e
(Al a ez e al, 2005), en g an medida sigue siendo un p ocedimien o
unila e al en una en e medad bila e al.

81
5. PACIENTES Y MÉTODOS
5.1. CONCEPCIÓN Y TIPO DE ESTUDIO
La Unidad de T as o nos del Mo imien o del Se icio de Neu ología
de la Xe encia de Xes ión In eg ada de San iago es á o mada po 3
neu ólogos. Es cen o e e encia nacional (CSUR) de ci ugía de la
en e medad de Pa kinson desde el año 2012 y cuen a con una amplia
expe iencia en diagnós ico y a amien o de la EP.
En la Unidad de T as o nos del Mo imien o del Hospi al Clínico
Uni e si a io de San iago aplicamos a pacien es con EPa los es
a amien os de segunda línea disponibles. La ECP es la écnica de
elección siemp e que el pacien e cumpla los c i e ios, basados en el
Co e Assessmen P og am o Su gical In e en ional The apies in
Pa kinson’s Disease (CAPSIT-PD) (De e e al, 1999) con algunas
modi icaciones:
(1) en e medad de Pa kinson a anzada
(2) al menos 5 años de e olución de los sín omas
(3) mejo ía de la UPDRS III de al menos el 50% en el p ueba de
le odopa o de apomo ina en bolo
(4) edad in e io a 71 años
(5) es udio de RM ce eb al sin daño ascula ni anomalías
es uc u ales ele an es
(6) ausencia de de e io o cogni i o signi ica i o e aluado po
p uebas neu opsicológicas de inidas
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
82
(7) ausencia de complicaciones psiquiá icas g a es (excep o
psicosis desencadenada po la p opia medicación
dopaminé gica)
(8) ausencia de signos axiales de la en e medad en el pe íodo on
(9) ausencia de como bilidades médicas g a es y expec a i as
eales
En gene al, cuando la lis a de espe a qui ú gica es la ga, se
plan ea a los pacien es la posibilidad de a amien o con APO has a la
in e ención, siemp e que no haya TCI ac i o o p e io g a e, o bien
psicosis po a amien o dopaminé gico.
El neu ólogo especialis a de la Unidad se enca ga de (1) la
selección de los pacien es pa a la in e ención de ECP-NST e inicio
de APO, (2) el seguimien o clínico y las decisiones sob e su
a amien o du an e es a ase y (3) el seguimien o pos e io una ez
in e enido.
En un in e alo de 12 a 18 meses, odos los pacien es se e alua on
en es si uaciones clínicas dis in as es ables al menos du an e 6
meses: (1) a amien o médico op imizado (ON-MED), (2) APO y (3)
ECP-NST. En el con ex o de la EPa, se conside a dicho in e alo
azonable pa a que el sesgo de la p opia e olución la en e medad sea
el meno y al mismo iempo se ga an ice una es abilidad clínica con
cada uno de los a amien os. El obje i o p incipal del es udio es la
compa ación di ec a en e la APO y la ECP-NST, y ambas
e aluaciones se sepa an únicamen e po 6 meses.
Realizamos, po an o, un es udio p ospec i o, no alea o izado,
obse acional y en condiciones eales que cuan i ica aspec os
mo o es, no mo o es, cogni i os y de calidad de ida elacionados con
PACIENTES Y MÉTODOS
83
cada una de los a amien os en cues ión. El eclu amien o ha sido
cons an e debido al al o lujo de pacien es de la Unidad. Dado que
odos los suje os eciben los es a amien os, de p ime a línea u ON-
MED, APO y ECP-NST, no es necesa io un g upo con ol.
5.2. SELECCIÓN DE PACIENTES, CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y
EXCLUSIÓN
En el p esen e es udio, se incluyen los pacien es en la lis a de
espe a pa a la ECP-NST, a los que se les o ece a amien o con APO.
En el momen o de inclusión en el es udio a odos los pacien es se le ha
op imizado el a amien o médico de p ime a línea.
C i e ios de inclusión:
(1) pacien es con EPa, incluidos en la lis a de espe a pa a ECP-
NST bila e al, que a c i e io de su neu ólogo inicien APO
du an e es e in e alo
(2) du ación mínima espe able de APO de 6 meses
(3) ob ención del consen imien o in o mado ( e anexo 1)
C i e ios de exclusión:
(1) pacien es que hubiesen sido in e enidos de ECP p e iamen e
(2) pacien es seleccionados pa a ECP con diana qui ú gica
dis in a al núcleo sub alámico
(3) pacien es que han ecibido APO p e iamen e (no en caso de
apomo ina en bolo)
(4) pacien es que han ecibido DUO p e iamen e
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
84
5.3. CRONOGRAMA Y EVALUACIONES
Los iempos de e aluación en el seguimien o del pacien e son los
siguien es.
(1) e aluación con a amien o médico op imizado (ON-MED)
(e aluación cogni i a ealizada pa a la inclusión en lis a de
espe a de ECP-NST y e aluación clínica an es del inicio de la
APO)
(2) e aluación con APO op imizada (en las 4 semanas an e io es a
la ci ugía de ECP)
(3) e aluación con ECP-NST (6 meses as la in e ención, +/- 2
semanas).
Figu a 8. C onog ama del es udio.
Se ecogen los da os demog á icos y epidemiológicos de cada
suje o. Se egis an las dosis de cada una de las medicaciones
empleadas, y se calcula la dosis dia ia equi alen e de le odopa
PACIENTES Y MÉTODOS
85
(LEDD) (Tomlinson e al, 2010). La sa inamida (50 o 100mg)
con abiliza como 100 mg LEDD y pa a la opicapona se emplea el
mismo ac o de con e sión que pa a la en acapona (LEDD =le odopa
x 1.3). Pa a el con ol de las a iables clínicas se emplean escalas
alidadas y de uso gene alizado en cada uno de los aspec os
mencionados. En odo momen o se ecogen da os ela i os a e ec os
secunda ios y complicaciones de cada a amien o.
Va iable
De inición
Escala
Edad
Edad al momen o
de la inclusión
Años
E olución
Tiempo de e olución
de la en e medad
Años desde
el diagnós ico
Sexo
-
Homb e / Muje
TCI
T as o no de con ol de
impulsos en el pasado
Si (especi ica ) / No
Tabla 9. Da os demog á icos ecogidos en el es udio.
Escalas empleadas ( e anexo 2):
1. Dia io de con ol mo o : dia io de uso habi ual en la ase
a anzada de la en e medad de Pa kinson. El pacien e señala en
cada ho a de igilia el es ado en el que se encuen a. Se
cuan i ican las ho as o du an e el día. P e io a cada e aluación,
el pacien e y su cuidado comple an los es días an e io es y se
emplea la media de ellos. Se e isa y se comp ueba el buen
cumplimien o y comp ensión.
2. Escala uni icada de e aluación de la en e medad de Pa kinson
(UPDRS): la escala más u ilizada en la e aluación de dis in os
aspec os de la en e medad. Cons a de 42 apa ados ag upados en

GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
86
cua o subescalas (I: aspec os cogni i os, II: limi aciones
uncionales, III: aspec os mo o es (de 0 a 108 pun os) y IV:
complicaciones del a amien o). Las escalas se ealizan en es ado
on pa a cada una de las e aluaciones, lo que signi ica que la
e aluación a los 6 meses as ECP-NST se ealiza en on
es imulación y on medicación (on s im / on meds). Se analizan,
dada su ele ancia, los siguien es subapa ados po sepa ado:
-Subapa ado axial (axial sco e): de inido como la suma de los
apa ados le an a se de una silla, pos u a, ma cha y es abilidad
pos u al de la UPDRS III.
-Subapa ado de discinesias (dyskinesia sco e): de inido como
la suma de los apa ados del subapa ado A (du ación de las
discinesias, incapacidad de las discinesias, discinesias
dolo osas y dis onía ma u ina) de la UPDRS IV.
3. Cues iona io de calidad de ida de la En e medad de Pa kinson
(PDQ-39): es una escala compues a po 39 apa ados ag upados
en 8 dominios (Mo ilidad, Ac i idades de la ida dia ia, Bienes a
emocional, Es igma, Apoyo social, Es ado cogni i o,
Comunicación e Incomodidad) que alo a la epe cusión de la EP
en el día a día del pacien e. Cada apa ado se alo a de 0 (nunca) a
4 (siemp e o incapaz de hace lo) y la pun uación pa a cada
dominio se calcula di idiendo la suma de las pun uaciones po la
máxima pun uación pa a esa dimensión, y se exp esa el esul ado
en po cen aje. Se e alúa el úl imo mes. La escala se ealiza
conjun amen e con el pacien e y el cuidado p incipal.
4. Escala de sín omas no mo o es (NMSS): escala empleada pa a
e alua el impac o de los sín omas no mo o es en la EP (Sín omas
PACIENTES Y MÉTODOS
87
ca dio ascula es, Fa iga y sueño, Humo , P oblemas pe cep i os,
A ención y memo ia, Sín omas gas oin es inales, Sín omas
u ina ios, Función sexual y Misceláneo -dolo , sudo ación y
pé dida ponde al-). Cada dominio es á de inido po a ios
apa ados. La in ensidad del sín oma se alo a de 0 (ninguna) a 3
(muy g a e) y se mul iplica po su ecuencia de 1 (muy
a amen e) a 4 (muy ecuen emen e), y se suman den o de cada
dominio. Se e alúa el úl imo mes. La escala se ealiza
conjun amen e con el pacien e y el cuidado p incipal.
5. Cues iona io pa a el as o no impulsi o-compulsi o de la
en e medad de Pa kinson (QUIP-RS): es una escala que e alúa la
impulsi idad que se puede mani es a en la EP. Cons a de 4
cues iones p incipales (pensamien o, deseos, compo amien o y
pa icipación) aplicadas a 4 as o nos del con ol de los impulsos
(ludopa ía, hipe sexualidad, comp as excesi as e hipe agia) y 3
as o nos elacionados (abuso de medicación, hobbismo y
punding). La escala se ealiza conjun amen e con el pacien e y el
cuidado p incipal. Dada la especial ele ancia de es e as o no se
e isa el his o ial médico en búsqueda de e e encias po pa e de
o os p o esionales sani a ios.
6. Escala de calidad sueño de la En e medad de Pa kinson (PDSS-
2): es una escala de e aluación de las al e aciones del sueño
noc u no. Con iene 15 apa ados que pun úan en una escala de 0
(nunca) a 4 (muy ecuen e). Pun uaciones más al as e elan una
peo calidad del sueño, esul ados ≥30 de e minan un sueño de
muy baja calidad. Se e alúa la úl ima semana. La escala se ealiza
conjun amen e con el pacien e y el cuidado p incipal.
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
88
7. Escala de dep esión de Mon gome y-Asbe g (MADRS): es una
escala de e aluación de la dep esión. Es á compues a po 10
apa ados que se pun úan de 0 (no mal) a 6 (muy g a e). Cuen a
con alo es de co e alidados an o pa a el c ibado (≥14) como
pa a el diagnós ico (≥17). La escala se ealiza conjun amen e con
el pacien e y el cuidado p incipal.
8. Escala de apa ía S a ks ein (SAS): es una escala especí ica en la
e aluación de la apa ía en la EP. Cons a de 14 apa ados que se
pun úan de 0 a 3 en unción de la g a edad. Pun uaciones más
al as indican una mayo g a edad, se ha es ablecido un pun o de
co e ≥14 pa a la apa ía en la EP. La escala se ealiza
conjun amen e con el pacien e y el cuidado p incipal.
9. P o ocolo de e aluación neu opsicológica p equi ú gico: es la
e aluación neu opsicológica que se ealiza en la e aluación p e ia
a la ci ugía. Es una ba e ía simila a la empleada en la g an
mayo ía de es udios que analizan aspec os cogni i os en la EP. La
e aluación se ealiza con el pacien e en on de medicación en odos
los casos. Además de la pun uación di ec a ob enida po el
pacien e en cada una de las p uebas, se ecoge la pun uación de la
des iación ípica pa a la p ueba con una dis ibución no mal de la
población (Z-sco e), ajus ado al ni el educa i o y a la edad pa a
cada pacien e (se conside a el esul ado de una p ueba ap o si se
encuen a po encima de -1.5 des iaciones ípicas). Todas las
e aluaciones se lle an a cabo po la misma p o esional (D a Isabel
Jiménez).
PACIENTES Y MÉTODOS
89
9.1. Escala de clasi icación de demencia de Ma is (MDRS): es una
ba e ía amplia que alo a el es ado cogni i o global. Cons a de
cinco subescalas.
A. A ención: Es a subescala con iene 8 a eas (pun uación
máxima de 37 pun os). Incluye p uebas de e ención de
dígi os, ó denes sucesi as e imi ación con ma e ial
audio isual, e bal y no e bal.
B. Iniciación y pe se e ación: Es a subescala es á o mada
po 11 a eas (pun uación máxima de 37 pun os). Valo a la
habilidad de empeza , cambia y e mina una a ea
especí ica con luencia y sin pe se e ación ni in usiones,
an o en a eas e bales como en a eas g a omo o as.
C. Cons ucción: Es a subescala se compone de 6 a eas
(pun uación máxima de 6 pun os). Se equie e la
ep oducción de dis in os es ímulos que a ían en
di icul ad.
D. Concep ualización: Es a subescala con iene 6 a eas
(pun uación máxima de 39 pun os). Valo a la habilidad de
abs acción (simili udes y di e encias, azonamien o y
elección múl iple) median e es ímulos e bales y isuales.
E. Memo ia: Es a subescala se compone de 5 a eas
(pun uación máxima de 25 pun os). Con iene a eas de
o ien ación, ecue do y econocimien o e bal y memo ia
isual. Pa a e i a el e ec o ap endizaje se ealiza una
adap ación p opia con los siguien es cambios espec o a la
p ueba o iginal. En la a ea de ecue do lib e se cambia la
ase El niño iene un pe o ma ón po La niña iene un
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
96
la egión in acla icula de echa. Los gene ado es implan ados ue on
Lib aXP o B io (S . Jude Medical Inc, Minneapolis-Sain Paul, MN,
USA) y Ve cise PC o Ve cise Ge ia (Bos on-Scien i ic, Ma lbo ough,
MA, USA). Pa a más de alle, e anexo 3.
El pacien e pe manece en la unidad de eanimación du an e 24
ho as. Se ealiza una TC de ce eb o de con ol du an e ese in e alo
pa a desca a complicaciones, p incipalmen e hemo ágicas. Una ez
en la plan a de hospi alización cada con ac o se e isa en modo
monopola , con ancho de pulso y ecuencia p ede inidas (60 o 90 μs
y 130 o 180 Hz). Los con ac os óp imos se p eseleccionan eniendo en
cuen a la espues a ob enida du an e la in e ención. En o de
medicación desde el día an e io , se a ía la ampli ud de la co ien e
en búsqueda de una ap opiada espues a mo o a y de e ec os ad e sos.
Se ajus an los pa áme os du an e el ing eso y se ajus a la medicación
a c i e io del neu ólogo especialis a ( e apa ado 5.7, T ansición
desde la in usión con inua subcu ánea de apomo ina a la
es imulación ce eb al p o unda del núcleo sub alámico).
Figu a 10. P o ocolo pa a el inicio del a amien o con ECP-NST.

PACIENTES Y MÉTODOS
97
Figu a 11. Plani icación qui ú gica del pacien e nº 24.
5.7. T RANSICIÓN DESDE LA INFUSIÓN CONTINUA SUBCUTÁNEA DE
APOMORFINA A LA ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DEL
NÚCLEO SUBTALÁMICO
T as la ci ugía y du an e la es ancia en la unidad de eanimación,
se con inua con la APO al igual que en domicilio los días p e ios al
ing eso hospi ala io. Una ez e isada e iniciada la es imulación, se
educe paula inamen e el lujo de apomo ina y se ajus a la in ensidad
de co ien e de la es imulación de mane a indi idualizada pa a cada
caso, buscando en odo momen o el con ol óp imo mo o del
pacien e. Es p eciso sub aya que es necesa io educi el lujo de
apomo ina pa a obse a el e ec o de la ECP-NST. Es habi ual e i a
la APO 4 o 5 días después de la ci ugía. El lujo de apomo ina se
educe a i mo de 1-2 mg/h po día.
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
98
5.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
5.8.1. Análisis desc ip i o
Se han gene ado ablas desc ip i as de las dis in as a iables
obje o de es udio, an o de las a iables e aluadas basalmen e, como
de las a iables espues a. Pa a las a iables con inuas se p esen a la
media, la des iación ípica y el ango in e cuan ílico (Q1: alo que
deja po debajo el 25% de los da os y Q3: alo que deja po debajo el
75% de los da os), y los alo es mínimo y máximo. Pa a las a iables
ca egó icas se p esen an las ecuencias absolu as y ela i as.
5.8.2. Análisis explo a o io
Pa a ealiza los con as es en e a amien os hay que ene en
cuen a que las dis in as a iables espues a se e alúan a ias eces a
lo la go del iempo en cada uno de los pacien es, po lo que nos
encon amos an e da os longi udinales ( ambién denominados da os de
medidas epe idas).
Las di e encias en las a iables espues a en los es momen os de
a amien o se e alúan median e ANOVA de medidas epe idas,
cuando las a iables siguen una dis ibución no mal, y median e la
p ueba de F iedman (equi alen e al ANOVA de medidas epe idas
pa a da os no pa amé icos) si alguna de las a iables no sigue una
dis ibución no mal. T as la ealización de es as p uebas, se lle an a
cabo los con as es a pos e io i (p ueba pos -hoc), pa a e alua la
di e encia en e pa es de a amien os: - es pa eado ( as el ANOVA
de medidas epe idas) o p ueba de Du bin-Cono e ( as la p ueba de
PACIENTES Y MÉTODOS
99
F iedman). Los alo es p de es as p uebas a pos e io i se ajus a on
median e el mé odo de Benjamini y Hochbe g (1995), que con ola la
asa de alsos descub imien os.
Pa a e alua la incidencia del cambio en una a iable sob e el
compo amien o de o a a iable se ealiza un análisis independien e.
Con el in de man ene homogeneidad con los análisis p e ios, se
de ine de un modo ca egó ico el cambio en una de las a iables de
in e és explo ando di e en es pun os de co e, y se comp ueba si
exis en di e encias en la a iable de in e és median e una p ueba de
Mann-Whi ney-Wilcoxon (equi alen e no pa áme ico del - es ).
Pa a e alua la magni ud del cambio de cada uno de los
a amien os espec o a la si uación basal, además de la di e encia de
medias se calcula el Cambio Rela i o [CR = media ( a amien o -
basal) x 100 / media basal] y el Tamaño del E ec o de Cohen [TE =
media ( a amien o - basal) / des iación ípica de la media basal]
(Cohen, 1977). Los alo es pa a el TE comp endidos en e 0.20 y 0.49
se conside an de pequeño e ec o, en e 0.50 y 0.79 de mode ado e ec o
y ≥0.80 de g an e ec o (Kazis e al, 1989).
Como pa e del análisis explo a o io se p esen an los siguien es
g á icos:
1. G á icos de caja (boxplo s) de las a iables espues a
ag egados según la ase de a amien o. Es os g á icos
pe mi en e alua la dis ibución de las a iables (mediana,
ango, alo es a ípicos, dispe sión), y pe mi en e alua , de
mane a desc ip i a, las di e encias en e a amien os.
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
100
2. G á icos de líneas de las a iables espues a ag egados según la
ase de a amien o. Se ha empleado con las p uebas del examen
neu opsicológico co egido po pun uaciones no malizadas.
3. G á icos de ba as que mues an el cambio ela i o en
po cen aje en e dos a amien os pa a las a iables espues a.
4. G á icos de líneas que ep esen an la e olución indi idual de
las a iables espues a.
Todos los análisis se han lle ado a cabo con el so wa e lib e R
(R Co e Team, 2020). Pa a es ima los con as es de la di e encias de
medias se ha u ilizado el paque e emmeans (Len h, 2020).
5.9. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES
A los pacien es que cumplen los c i e ios de inclusión se les
p opone en a en el es udio. Los pacien es que acep an i man un
consen imien o in o mado diseñado especí icamen e pa a el es udio.
En el consen imien o se les indica que acceden olun a iamen e a
some e se a las p uebas del es udio, que sus da os es a án debidamen e
codi icados, la impo ancia del es udio y que, en cualquie caso, ellos
no se bene icia án di ec amen e del esul ado del es udio. Los
pacien es pod án abandona el es udio en cualquie momen o, sin
necesidad de jus i icación alguna. Dicha decisión no a ec a á en modo
alguno a su elación con su médico ni a su asis encia médica ( e
anexo 1).
Los in es igado es pa icipan es en es e es udio se comp ome en a
que odos los da os clínicos ecogidos de los pacien es incluidos en el
es udio se codi ican espe ando la Ley de P o ección de Da os de
Ca ác e Pe sonal (Ley O gánica 15/1999, de 13 de diciemb e), el RD
PACIENTES Y MÉTODOS
101
1720/2007 de 21 de diciemb e, po el que se ap ueba el Reglamen o
de desa ollo de Ley O gánica 15/1999, la Ley 41/2002, de 14 de
no iemb e (básica egulado a de la au onomía del pacien e y de
de echos y obligaciones en ma e ia de in o mación y documen ación
clínica), así como a Ley 3/2001, de 28 de mayo, ( egulado a del
consen imien o in o mado y de la clínica de los pacien es), la Ley
3/2005, de 7 de ma zo, de modi icación de la Ley 3/2001 y el Dec e o
29/2009 de 5 de eb e o, po el que se egula el acceso a la his o ia
clínica elec ónica.
Los da os clínicos de los pacien es se incluyen en una base de
da os especí ica del es udio codi icada, p o egiendo la iden idad del
pacien e. Solo el equipo in es igado y las au o idades sani a ias, que
ienen debe de gua da la con idencialidad, ienen acceso a odos los
da os ecogidos pa a el es udio. Sólo se ansmi e in o mación a
e ce os que no se pueda iden i ica . Una ez e minado el es udio, los
da os se anonimizan.

103
6. RESULTADOS
6.1. CARACTERÍSTICAS BASALES
Las ca ac e ís icas basales de los pacien es es udiados se mues an
en la siguien e abla.
N =20
Edad
59.30 ±6.40
Sexo (masculino)
10 (50%)
E olución de la EP
8.40 ±3.60
UPDRS III en o
38.41 ±10.91
TCI p e io
(po his o ia clínica)
3 (15%)
6.2. ESTADO MOTOR
6.2.1. Ho as en o
ECP-NST p opo cionó el meno núme o de ho as en o (0.55
±0.84) y ue signi ica i amen e in e io en compa ación a ON-MED
(5.15 ±2.41, p ≤0.001) y APO (1.52 ±1.53, p =0.012). APO edujo a
su ez signi ica i amen e las ho as en o con espec o a ON-MED (p
≤0.001).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
104
6.2.2. UPDRS II
ECP-NST ob u o la pun uación más baja en la UPDRS II (4.90
±4.68) y ue signi ica i amen e in e io en compa ación a ON-MED (8.20
±3.83, p ≤0.001) y APO (6.40 ±3.72, p =0.033). A su ez, APO edujo de
mane a signi ica i a la UPDRS II con espec o a ON-MED (p =0.033).
RESULTADOS
105
6.2.3. UPDRS III
ECP-NST ob u o la pun uación más baja en la UPDRS III (9.90
±6.03) y ue signi ica i amen e in e io en compa ación a ON-MED
(12.75 ±5.41, p =0.004) y APO (11.60 ±6.43, p =0.022). No hubo
di e encias es adís icamen e signi ica i as en e ON-MED y APO.
6.2.4. Subapa ado axial (axial sco e)
No hubo di e encias signi ica i as en el subapa ado axial en e
los es a amien os.
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
112
El análisis compa a i o pa a los dominios sob e Sín omas
ca dio ascula es, P oblemas pe cep i os y Memo ia de la escala NMSS
es á condicionado po el al o núme o de alo es igual a 0, po ello se
o ece únicamen e un análisis desc ip i o.
NMSS
ON-MED
APO
ECP-NST
Dominio
Ca dio ascula
1.10 (0, 6)
0.30 (0, 4)
0.00 (0, 0)
Dominio
P oblemas pe cep i os
0.20 (0, 4)
0.30 (0, 6)
0.35 (0, 7)
Dominio
Memo ia
0.70 (0, 6)
1.20 (0, 9)
0.60 (0, 7)
6.3.2. Dep esión y apa ía
6.3.2.1. Escala de dep esión de Mon gome y-Asbe g (MADRS)
ECP-NST ue la que p esen ó una pun uación meno en la
escala MADRS (8.20 ±8.38) y ue signi ica i amen e in e io a ON-
MED (13.45 ±10.98, p =0.024). No se halla on di e encias signi ica i as
espec o a APO (12.45 ±9.29), ni ampoco en e es a y ON-MED.

RESULTADOS
113
Se ha analizado el cambio en la escala MADRS as APO en
unción de si se alcanza (g upo 0) o no (g upo 1) el pun o de co e
es ablecido pa a dep esión (≥14) en ON-MED. Se ha alo ado el
cambio en la escala as APO pa a los dos g upos (la educción en la
pun uación oma alo es nega i os). El e ec o de APO es mayo en el
g upo 0, sin emba go no se alcanza una di e encia es adís icamen e
signi ica i a (p =0.063) en e los dos g upos.
6.3.2.2. Escala de apa ía de S a ks ein (SAS)
APO p esen ó la pun uación más baja en la escala SAS y ON-
MED la más al a, sin emba go no hubo di e encias es adís icamen e
signi ica i as en e los es a amien os.
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
114
6.3.3. T as o no del con ol de los impulsos (TCI)
6.3.3.1. Cues iona io pa a el as o no impulsi o-compulsi o
de la en e medad de Pa kinson (QUIP-RS)
No hubo di e encias signi ica i as en el cues iona io QUIP-
RS en e los es a amien os.
RESULTADOS
115
No se pudo ealiza un análisis compa a i o pa a cada uno de los
apa ados de la escala QUIP-RS debido al al o núme o de alo es
igual a 0 y solo se o ece un análisis desc ip i o.
T as o no
ON-MED
APO
ECP-NST
Ludopa ía (≥ 6)
0
0
0
Hipe sexualidad (≥ 8)
0
1 (5%)
0
Comp as excesi as (≥ 8)
0
0
0
Ea ing (≥ 7)
0
0
0
TCI (≥ 10)
1 (5%)
2 (10%)
0
Hobbismo-Punding (≥ 7)
1 (5%)
1 (5%)
0
Abuso de medicación (≥ 6)
0
0
0
6.4. CALIDAD DEL SUEÑO
6.4.1. Escala de calidad sueño de la En e medad de Pa kinson
(PDSS-2)
ECP-NST ob u o la pun uación más baja en la PDSS-2 (9.85
±5.57) y ue signi ica i amen e in e io en compa ación a ON-MED
(22.75 ±8.33, p ≤0.001) y APO (16.90 ±8.63, p ≤0.001). La di e encia
en e APO y ON-MED ue ambién signi ica i a (p ≤0.001).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
116
6.5. ESTADO COGNITIVO
6.5.1. Escala de clasi icación de demencia de Ma is (MDRS)
No se halla on di e encias signi ica i as en e los es
a amien os en la escala MDRS. No se egis a on di e encias
signi ica i as en el análisis indi idual de cada una de las subescalas.
ON-MED
APO
ECP-NST
A ención
35.00 ±1.59
35.70 ±0.92
35.40 ±1.23
Iniciación - Pe se e ación
34.95 ±2.82
34.90 ±2.79
34.70 ±3.40
Cons ucción
5.65 ±0.75
5.45 ±1.10
5.10 ±1.12
Concep ualización
36.25 ±2.26
36.50 ±1.54
35.80 ±3.09
Memo ia
23.90 ±1.25
23.15 ±2.41
24.20 ±1.40
MDRS
135.75 ±4.29
135.70 ±5.66
135.20 ±7.14
RESULTADOS
117
6.5.2. To e de Hanoi
APO ob u o la pun uación más baja, medida en segundos, pa a
esol e la To e de Hanoi de 3 piezas, y ON-MED la más al a. No
obs an e, no se ob u ie on di e encias es adís icamen e signi ica i as
en e los es a amien os.
Pa a la To e de Hanoi de 4 piezas (n =16), APO p esen ó la
pun uación meno (168.87 ±78.46) y ue signi ica i amen e in e io en
compa ación con ON-MED (268.44 ±103.45, p =0.012). La di e encia
en e ECP-NST (173.94 ±113.47) y ON-MED ambién ue
es adís icamen e signi ica i a (p =0.008).

GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
118
6.5.3. P ueba de ap endizaje audi i o y e bal de Rey
(RAVLT)
ON-MED p esen ó la pun uación más al a en el ecue do
inmedia o de la p ueba RAVLT (RAVLT Inm), mien as que ECP-
NST la más baja.
RESULTADOS
119
Al igual que pa a el ecue do inmedia o, las di e encias en e los
es a amien os ue on pequeñas en el ecue do di e ido de la p ueba
RAVLT (RAVLT Di ). En es e caso, ue APO la que p esen ó una
pun uación mayo .
6.5.4. P ueba de le as y núme os de la ba e ía de in eligencia
de Wechsle (L-WAIS III)
Las di e encias ue on mínimas en la p ueba L-WAIS III en e los
es a amien os y no hubo di e encias signi ica i as (n =18).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
120
6.5.5. P ueba de e ención isual de Ben on (BVRT)
ON-MED ob u o la pun uación más al a en la p ueba BVRT, pe o no
hubo di e encias es adís icamen e signi ica i as en e los es a amien os.
RESULTADOS
121
6.5.6. P ueba de o ien ación de las líneas de Ben on (BJLO)
ON-MED egis ó la pun uación más al a en la p ueba BJLO y
ECP-NST la más baja. No se halla on di e encias signi ica i as en e
los es a amien os (n =19).
6.5.7. Fluencia e bal
APO ob u o una pun uación mayo en la Fluencia e bal en cla e
oné ica (13.50 ±4.08) y ue signi ica i amen e supe io a la ob enida
con ECP-NST (10.80 ±4.72, p =0.022). No se halla on di e encias
signi ica i as espec o a ON-MED (12.40 ±4.73, p =0.07) ni ampoco
en e és a y ECP-NST (p =0.07).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
128
6.7.1.2. Ac i idades de la ida dia ia
ECP-NST ue la que una pun uación más baja ob u o en el
dominio Ac i idades de la Vida Dia ia de la PDQ-39 (10.21 ±12.44),
signi ica i amen e in e io en compa ación a ON-MED (39.98 ±22.03,
p ≤0.001) y APO (19.17 ±15.96, p =0.003). La di e encia en e APO y
ON-MED ambién ue signi ica i a (p ≤0.001).
6.7.1.3. Bienes a emocional
ECP-NST p esen ó la pun uación más baja en el dominio
Bienes a emocional de la PDQ-39 (21.48 ±15.56) y ue
signi ica i amen e in e io a la pun uación en ON-MED (39.56
±19.00, p =0.006). La ECP-NST, pese a se in e io , no ob u o
di e encias signi ica i as con espec o a APO (30.62 ±19.42, p
=0.064), al igual que en e es a úl ima y ON-MED (p =0.071).

RESULTADOS
129
6.7.1.4. Es igma
ECP-NST ob u o la meno pun uación en el dominio
Es igma de la PDQ-39 (4.38 ±9.54), signi ica i amen e in e io en
compa ación a ON-MED (22.51 ±32.98, p =0.009). La di e encia
en e APO (15.31 ±24.79) y ON-MED no alcanzó la signi icación
es adís ica (p =0.058) al igual que espec o a ECP-NST.
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
130
6.7.1.5. Apoyo social
No se obse a on di e encias signi ica i as en el dominio
Apoyo social de la PDQ-39 en e los es a amien os.
6.7.1.6. Cognición
ECP-NST p esen ó la pun uación más baja y APO la más al a
en el dominio Cognición de la PDQ-39, pe o no se obse a on
di e encias es adís icamen e signi ica i as en e ellas (p =0.086) ni
con espec o a ON-MED.
RESULTADOS
131
6.7.1.7. Comunicación
No hubo di e encias signi ica i as en el dominio
Comunicación de la PDQ-39 en e los es a amien os.
6.7.1.8. Incomodidad
ECP-NST ob u o la pun uación meno en el dominio
Incomodidad de la PDQ-39 (8.76 ±14.93) y su esul ado ue
signi ica i amen e in e io a ON-MED (34.99 ±25.73, p ≤0.001) y
APO (20.00 ±21.02, p =0.002). La di e encia en e APO y ON-MED
ue signi ica i a (p ≤0.001).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
132
6.8. EFECTOS ADVERSOS DERIVADOS DE LA INFUSIÓN CONTINUA
SUBCUTÁNEA DE APOMORFINA
Seis pacien es desa olla on e ec os ad e sos en elación a la APO
( e anexo 5). Todos los e ec os ad e sos se con ola on con los
ajus es médicos y maniob as opo unas y solo uno de ellos ue
conside ado como g a e.
-Pacien e nº11: desa olló un TCI clínicamen e ele an e,
consis en e en hipe sexualidad y hobbismo-punding. Fue
p eciso el a amien o con que iapina y educi el lujo de
apomo ina pa a log a un con ol adecuado, pe o no ue
necesa io sup imi la APO.
RESULTADOS
133
6.9. EFECTOS ADVERSOS DERIVADOS DE LA ESTIMULACIÓN
CEREBRAL PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO
6.9.1. Complicaciones qui ú gicas
Dos pacien es p esen a on complicaciones pos qui ú gicas
inmedia as. En ninguno de los dos casos hubo abandono del es udio.
-Pacien e nº20: p esen ó una c isis con ulsi a gene alizada
as el implan e del p ime elec odo. Se desca a on
complicaciones hemo ágicas agudas. Inició a amien o con
an iepilép ico y se implan ó el segundo elec odo 4 semanas
después, sin complicaciones.
-Pacien e nº24: p esen ó una hemo agia al ededo del
elec odo izquie do, asin omá ica. Los con oles adiológicos
pos e io es ue on sa is ac o ios.
6.9.2. Complicaciones du an e la ase de es imulación
Una pacien e no ha enido una espues a que se pueda conside a
sa is ac o ia as la ci ugía.
-Pacien e nº6: ha desa ollado en los meses sucesi os a la
ci ugía un mode ado as o no axial esis en e a le odopa y
un decli e signi ica i o en su endimien o cogni i o. Es el
suje o con un subapa ado axial más ele ado (7) y una
pun uación más baja en la MDRS (116) y en la luencia
oné ica (4) as la ECP-NST de oda la mues a.

GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
134
6.10. ABANDONOS
Un o al de 4 pacien es abandona on el es udio. Tal y como se
jus i ica en el apa ado 5.4 no se han conside ado pa a el análisis
es adís ico. Sus ca ac e ís icas basales se exponen en la siguien e
abla.
N =4
Edad
55.25 (46, 67)
Sexo (masculino)
3 (75%)
E olución de la EP
8.25 (7, 10)
UPDRS III en o
39.75 (31, 51)
TCI p e io (po his o ia clínica)
1 (25%)
Los mo i os de abandono del es udio ue on los siguien es:
-Pacien e nº5: abandonó la APO a las 2 semanas de su inicio
po olun ad p opia. El pacien e se in e ino de ECP-NST.
-Pacien e nº14: se le implan ó un ma capasos ca díaco po lo
que se deses imó la in e ención de ECP-NST. El pacien e
sigue ac ualmen e con la APO (33 meses) con una mode ada
mejo ía aunque, ecien emen e, debido a la p esencia de
alucinaciones isuales simples ha debido de ajus a se, sin
necesidad de in e umpi se.
-Pacien e nº16: en el es udio olumé ico de RM ce eb al
p e io a la in e ención se obse ó una lesión no umo al en
la glándula pineal, mo i o po el cual se e asó la
in e ención de ECP-NST. El pacien e inalmen e se pod á
in e eni , pe o la APO se p olongó más de 12 meses.
RESULTADOS
135
-Pacien e nº17: se e i ó la APO po p esen a sín omas
psiquiá icos g a es ( as o no pa anoide). La clínica pe sis ió
y la pacien e se deses imó pa a la in e ención de ECP-NST.
Ha p ecisado de a ios ing esos en una unidad psiquiá ica de
agudos. No p esen aba an eceden es de TCI p e io al inicio
de la APO.
137
7. DISCUSIÓN
Es e es el p ime es udio que compa a la in usión con inua
subcu ánea de apomo ina y la es imulación ce eb al p o unda del
núcleo sub alámico en el mismo pacien e con en e medad de
Pa kinson a anzada. Se analiza on de o ma exhaus i a nume osos
pa áme os mo o es y no mo o es, en un con ex o de p ác ica clínica
dia ia, cuyas condiciones no se modi ica on en ningún momen o. Se
ha desc i o la ealidad de los pacien es con EPa que se incluyen en el
p og ama qui ú gico desde el inicio has a los 6 meses después del
implan e del sis ema de ECP-NST.
Con el in de e i a el sesgo de la p og esión de la en e medad, la
sepa ación en e la alo ación del pacien e con APO y con ECP-NST
no ue nunca mayo a los 6 meses. De es e modo ambién se asegu ó
que la ECP-NST se había op imizado.
El es udio abunda en la e ec i idad de la APO y de la ECP-NST en
la EPa. El bene icio sob e el es ado mo o y sín omas no mo o es es
muy impo an e en compa ación con el a amien o con encional.
Globalmen e, ninguno de los dos a amien os p oduce un e ec o
dele é eo signi ica i o en la cognición, ni en asgos complejos de la
en e medad, como es el caso de las mani es aciones neu opsiquiá icas.
Ob iando la e ien e académica de un abajo como es e, desde
el pun o de is a p ác ico, ambos a amien os han sido e ec i os en
cada uno de los 20 pacien es incluidos en es e es udio. De los 4
abandonos del es udio, 3 han sido po mo i os ajenos a la en e medad
y no elacionados con un e ec o ad e so mayo .
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
144
EARLYSTIM
P esen e es udio
N
124
20
Edad
52.9
59.3
E olución EP
7.3
8.4
UPDRS III o
33.2
38.4
BASAL
ECP-NST
(24 meses)
BASAL
(ON-MED)
ECP-NST
(12-18 meses)
LEDD (mg)
Ho as o
UPDRS II on
4.9
4.9
UPDRS III on
UPDRS IV
PDQ-39
MADRS
6.7
5.6
SAS
9.9
12.7
6.9
4.2
MDRS
140.3
139.0
135.8
135.2
Tabla 12. Tabla compa a i a de los esul ados p incipales as la in e ención en el
es udio EARLYSTIM y el p esen e es udio (en neg i a, p <0.05).
La ECP-NST ha log ado una g an mejo ía clínica en los aspec os
mo o es de la en e medad en nues o es udio. La educción del iempo
o es del 89% con espec o a la si uación basal, supe io al 39%
obse ado en el es udio EARLYSTIM. La educción del núme o de
ho as o al día en los es udios de Deuschl e al (2006) y Øs e gaa d y
Aa Sunde (2006) alcanzan el 68% a los 6 meses y 67% al año,
espec i amen e. Hemos obse ado una mejo ía signi ica i a en la
UPDRS III en la si uación on s im / on meds ce cana a los 3 pun os
con espec o a la mejo si uación on basal. El es udio EARLYSTIM y
el es udio de Deuschl e al (2006) encuen an el mismo cambio en e
las dos e aluaciones. La pun uación en la escala UPDRS IV se edujo
en un 81% con espec o a la si uación inicial, supe io a su ez a la
mejo ía del 67% epo ada en el es udio EARLYSTIM. La mejo ía en

DISCUSIÓN
145
la UPDRS IV alcanza el 83% en el es udio de Schpbach e al (2007).
Hemos obse ado que las discinesias, medidas po el subapa ado de
discinesias, mues an a su ez una educción que alcanza el 79%. Es e
da o es á en la línea de muchos de los abajos, que señalan una
educción media en e el 60 y el 90% si bien la escala empleada es
dis in a (Rod íguez-O oz e al, 2000, K ack e al, 2003, Deuschl e al,
2006, Øs e gaa d y Aa Sunde, 2006).
Pa a e alua el bene icio de la ECP-NST los pacien es deben se
e aluados en on s im / o meds. Es la mane a de alo a
adecuadamen e si la ECP-NST es e ec i a. Hay algunos abajos
ecien es que mues an UPDRS III bien dis in as dependiendo de si el
pacien e oma o no la medicación as la in e ención, incluso con
alo aciones de on s im / o meds que son muy simila es a la si uación
de o p e ia a la in e ención (Ramdhani e al, 2015, Di Gliulio e al,
2019). Cuando es así la ECP-NST no es á siendo e ec i a,
segu amen e po una mala selección de con ac os o una mala
colocación de los elec odos. En nues o abajo la UPDRS III se
ealiza as la in e ención en on s im / on meds. Se hace así pa a que
el es udio neu opsicológico se lle e a cabo en si uación de medicación
en los es escena ios. También se e ec úa p e iamen e a la e aluación
médica pa a e i a en la medida de lo posible la a iga del pacien e. En
la Unidad, sob e odo en los p ime os años as la in e ención,
e aluamos a los pacien es in e enidos en si uación de on s im / o
meds. Es como en endemos que se debe hace . Como medida
complemen a ia, en el anexo 3 se mues a la UPDRS III de cada
pacien e en si uación de on s im / o meds en la e aluación médica
inmedia amen e pos e io en cada caso, en 19 de los 20 pacien es
in e enidos la UPDRS III no a ió en más de 3 pun os.
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
146
La LEDD se edujo en nues o es udio un 46% as la
in e ención, po cen aje lige amen e supe io al es udio EARLYSTIM,
si bien la LEDD basal es signi ica i amen e mayo en nues o caso.
En la mayo ía de es udios la LEDD se llega a educi po encima del
30%. Conc e amen e, en los es udios de K ack e al (2003) y Deuschl
e al (2006), con alo es de LEDD ela i amen e al as se alcanza on
educciones del 58 y 49%, espec i amen e. Signi ica i amen e, 7 de
los 20 pacien es in e enidos oman menos de 500 mg de le odopa a
los seis meses de la in e ención. La educción de la medicación
dopaminé gica as la ECP-NST es á en g an medida mo i ada po los
e ec os ad e sos que p o oca, sob e odo las discinesias. Fue a de es e
con ex o la educción de medicación no es an impe a i a, de se lo a
buen segu o se pod ían ob ene educciones mayo es.
En lo e e en e a los sín omas no mo o es hemos obse ado cómo
la ECP-NST da luga una mejo ía muy no able. La escala NMSS se
edujo un 49% con espec o a la si uación basal. La mejo ía ue
especialmen e signi ica i a en los dominios de Fa iga y sueño, Humo
y Misceláneo. En los dominios Función sexual y Sín omas
gas oin es inales hubo mejo ía pe o no se alcanzó la signi icación
es adís ica, debido a la al a dispe sión de alo es en la e aluación en
ON-MED. Los sín omas u ina ios no expe imen a on apenas cambios.
La escala NMSS alcanza una mejo ía del 31% en el es udio
EUROINF 2, con mejo ías no ables en los dominios de Fa iga y
sueño, Humo y Misceláneo, aunque ambién en el de Función
u ina ia. O os es udios que emplea on el cambio en la escala NMSS
como obje i o inicial halla on mejo ías del 36 y 42% (Reich e al,
2011; Da sa i e al, 2016).
DISCUSIÓN
147
La escala MADRS mejo ó de mane a signi ica i a en nues o
es udio as la in e ención. His ó icamen e la dep esión ha mos ado
esul ados a iables as la in e ención. Hoy en día la ECP-NST se
conside a una écnica segu a y segu amen e bene iciosa pa a los es ados
dep esi os. En es e sen ido, los es udios de Deuschl e al (2006) y el
EARLYSTIM comunican mejo ías en la escala MADRS. La apa ía, en
cambio, ha mos ado una endencia des a o able en muchas ocasiones
as la in e ención, y se ha elacionado con la e i ada de medicación,
sob e odo de los AD (Thobois e al, 2010). Sin emba go en muchos
pacien es la si uación no mejo a as ein oduci el a amien o, po lo
que la apa ía pod ía debe se a la p opia es imulación del NST (Le Jeune
e al, 2009), si bien no se ha iden i icado di e encias en la localización
de los elec odos que lo jus i iquen (Ki sch-Da ow e al, 2011). En
nues o es udio la escala SAS no ha empeo ado as la in e ención. De
hecho el alo medio es in e io que en la e aluación en ON-MED. En
el es udio EARLYSTIM se ad ie e un empeo amien o as la
in e ención, aunque no signi ica i o. No hemos iden i icado da os de
impulsi idad as la in e ención.
La calidad del sueño ha mejo ado de mane a muy impo an e as
la in e ención. Va ios es udios han demos ado la g an u ilidad de la
ECP-NST en la calidad del sueño, an o desde un pun o de is a
subje i o como polisomnog á ico (A nul e al, 2000; I anzo e al,
2002). Un es udio ecien e ha empleado la escala PDSS-2 pa a alo a
la mejo ía del sueño as la in e ención, con esul ados muy simila es
a los obse ados en nues o es udio (Deli e al, 2015). A nues o
juicio, la mejo ía en la calidad del sueño se debe p incipalmen e a la
mejo ía mo o a que supone la in e ención. En la ase a anzada de la
en e medad, la noche ep esen a una g an luc uación mo o a,
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
148
p olongada e insu icien emen e medicada, que mejo a mucho con un
a amien o que unciona las 24 ho as del día.
No hemos obse ado un de e io o en el endimien o cogni i o
global as la ECP-NST. La escala MDRS no mos ó cambios as la
in e ención, al igual que los es udios EARLYSTIM y de Deuschl e al
(2006). Los es udios sob e el e ec o de la ECP-NST sob e la cognición
han mos ado consis en emen e un empeo amien o en las unciones
on ales, más in enso en el caso de la luencia e bal (Aleg e e al,
2001, Daniele e al, 2003, Pa sons e al, 2006, Heo e al, 2008, Ace a
e al, 2019). En nues o es udio, pese a no alcanza la signi icación
es adís ica, la luencia e bal empeo ó as la in e ención.
En el es udio de Ace a e al (2019) se analiza el impac o de la
ECP-NST sob e la cognición en 50 pacien es in e enidos, al año de la
in e ención y a los 5 años. Las escalas empleadas son en g an medida
las mismas que las u ilizadas en es e es udio. Tan o en el endimien o
basal como al año de la in e ención, los da os son muy simila es.
Ace a e al, 2019 (N =50)
P esen e es udio (N =20)
BASAL
ECP-NST
(12 meses)
BASAL
(ON-MED)
ECP-NST
(12-18 meses)
MDRS
132.2
129.9
135.8
135.2
RAVLT Inm
38.4
35.9
L-WAIS III
7.2
7.8
8.4
8.5
BJLO
21.4
21.6
24.5
22.0
F Foné ica
12.4
10.8 (p =0.07)
F Semán ica
16.6
14.8 (p
=0.091)
MADRS
Tabla 13. Tabla compa a i a de los esul ados en el es udio neu opsicológico as
la in e ención en el es udio de Ace a e al y el p esen e es udio
(en neg i a, p <0.05).
DISCUSIÓN
149
Conjun amen e, el impac o en la calidad de ida as la
in e ención ha sido muy no able. La mejo ía medida po la escala
PDQ-39 en nues o es udio alcanza el 65%, supe io al 33% ob enida
en el es udio EARLYSTIM, al 25% del es udio de Deuschl e al (2006)
y al 24% del es udio de Schpbach e al (2007). En odos ellos, los
dominios que expe imen an una mayo mejo ía son los de Mo ilidad,
Ac i idades de la ida dia ia, Bienes a emocional, Es igma,
Cognición e Incomodidad, al igual que en nues o es udio.
7.4. EFECTIVIDAD CLÍNICA COMPARADA DE LA INFUSIÓN CONTINUA
SUBCUTÁNEA DE APOMORFINA
La APO ha p opo cionado un impo an e bene icio en el con ol
mo o de la en e medad. El núme o de ho as o al día se ha educido
en un 70% espec o a la si uación basal con medicación con encional.
Es a educción en las ho as en o es simila a la obse ada en las
se ies más ex ensas que son nues a se ie his ó ica (93 pacien es, de
5.4 a 1.2 ho as) (Sesa e al, 2017) y el es udio mul icén ico español
(82 pacien es, de 6.3 a 1.4 ho as) (Ga cía Ruiz e al, 2008). Desde
inales de la década de los 80 se han publicado al ededo de una
ein ena de es udios con APO y la educción del iempo o media se
ace ca al 60% (Jenne y Ka zenschlage , 2016). No se puede ob ia el
hecho que es os abajos son e ospec i os y po an o analizan el
e ec o de la APO en pacien es a ados de mane a p olongada, con una
buena espues a y lib e de e ec os ad e sos mayo es. La asa de
e i ada de la APO es al a en las se ies his ó icas, sob e odo en el
p ime año y debidas p incipalmen e a e ec os ad e sos o decisión del
pacien e (Sesa e al, 2017). También, los pacien es que pie den la
espues a as un cie o iempo dejan de ecibi la medicación.

GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
150
La educción del iempo o es muy simila a la iden i icada en
nues o es udio e ospec i o de pacien es con APO p e ia a la ECP-
NST (5.4 a 1.4 ho as) (Sesa e al, 2019). No en ano, pese a se un
es udio menos de allado y ealizado de mane a e ospec i a, la
mues a analizada es simila , el pacien e candida o a la in e ención.
El iempo en o se educe una media de 3.63 ho as, supe io a lo
comunicado el es udio TOLEDO a las 12 semanas de iniciada la APO
(2.47 ho as) (Ka zenschlage e al, 2018). Es el único es udio
p ospec i o y alea o izado en e a placebo ealizado. Los pacien es
incluidos en es e es udio enían una edad media de 63.6 años y una
e olución media de la en e medad de 11.8 años. La MDS-UPDRS III
en on e a supe io a los 30 pun os y los pacien es p esen aban un
iempo medio en o de casi 7 ho as. Los pacien es del es udio
TOLEDO enían complicaciones mo o as más g a es que los incluidos
en nues o es udio, lo que sin duda epe cu e nega i amen e en el
bene icio ob enido as la APO. Recien emen e se han publicado los
esul ados del es udio de ex ensión a 64 semanas, en el cual se ha
obse ado como la educción del iempo o incluso se ha
inc emen ado (-3.66 ho as, lo que signi ica una educción del iempo
o del 53%) (Ka zenschlage e al, 2021).
La escala UPDRS II ha mejo ado de mane a signi ica i a con
espec o a la si uación basal, en la línea de la mejo ía obse ada en
nues os dos abajos p e ios. Hemos obse ado una mejo ía de 1.15
pun os en la UPDRS III con espec o a la si uación basal, de escasa
conside ación al se ealizadas las e aluaciones bajo el e ec o de la
medicación en ambos casos.
Nues o abajo e ela una educción signi ica i a en la escala
UPDRS IV, lo que con i ma la meno asa de complicaciones
de i adas de la APO obse ada en los es udios EUROINF 2 y de
Hou enaghel e al (2018). Sin emba go, la mejo ía en la escala
DISCUSIÓN
151
UPRDS IV no es a ibuible a la educción en las discinesias, ya que el
subapa ado de discinesias no se modi icó con espec o a la si uación
basal. Es e da o es á en línea con los esul ados publicados po nues o
g upo p e iamen e (Sesa e al, 2017), sin emba go:
-El análisis de las discinesias es dis in o. En el abajo p e io se
analizó el apa ado incapacidad de la discinesias mien as que
aho a es la suma de 4 apa ados de la UPDRS IV.
-El eno ipo del pacien e en el abajo ac ual es más jo en, con
una du ación de la en e medad meno y una mejo espues a
dopaminé gica, lo que puede suge i ambién una mayo
p edisposición a las luc uaciones mo o as y po an o ambién
las discinesias po medicación (Thengana y Janko ic, 2014).
La dosis empleada de apomo ina ue de 75.5 ±20.73 mg du an e
15.6 ±2.78 ho as al día, que gua da ela i a semejanza con lo publicado
en la li e a u a. En 2 pacien es se p olongó la in usión po la noche. La
dosis de le odopa se edujo un 26% en nues o es udio as el inicio de
la APO, en línea de la documen ado p e iamen e po nues a Unidad en
sus dos abajos p e ios (Sesa e al, 2017, Sesa e al, 2019) y en
consonancia a la obse ada en el es o de es udios. Además, de los 13
pacien es que ecibían o o AD solo en 2 casos se man u o as la
ins au ación de la APO ( e anexo 6). La LEDD aumen ó un 20% con
espec o a la si uación basal. Y es que pese a la educción del
a amien o de p ime a línea, el lujo de apomo ina empleado es al o
debido a la in ención de op imiza al máximo una e apia que es muy
e icaz y a la mayo ole ancia del pacien e más jo en y menos
e olucionado. Es con lic i o compa a es e da o di ec amen e en e
es udios ya que en ocasiones la dosis de apomo ina no se incluye
(Ka zenschlage e al, 2005, Ka zenschlage e al, 2018).
GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN
152
Pa a analiza la educción de le odopa con la APO y el cambio en
el subapa ado de discinesias se ha di idido la mues a según si se
alcanza o no un 25% de educción de la dosis de le odopa (10
pacien es en cada g upo). Se ha alo ado el cambio en el subapa ado
de discinesias en los dos g upos con espec o a la e aluación en ON-
MED (la educción en la pun uación oma alo es nega i os). No se
alcanza una di e encia es adís icamen e signi ica i a (p =0.878) en e
los dos g upos y po an o no se puede echaza la hipó esis nula. Sin
emba go podemos obse a cómo en los pacien es en los que apenas
se edujo la le odopa las discinesias endie on a empeo a , po lo que
pa a log a un cie o con ol es necesa ia una educción de la le odopa
sus ancial. Se comp oba on ambién o os pun os de co e pe o se
ob u ie on esul ados simila es.
Figu a 12. Compa ación del cambio en el subapa ado de discinesias as el
a amien o con APO en unción de la educción de la dosis de le odopa alcanzada.
DISCUSIÓN
153
Po lo an o, la APO se asocia a una impo an e mejo ía del
iempo o y a una educción de las complicaciones de i adas del
a amien o, sin empeo amien o de las discinesias, pese al aumen o de
la dosis o al equi alen e de le odopa. P obablemen e es e e ec o se
debe a la disminución del es ímulo dopaminé gico pulsá il. Sin
emba go, la hipe sensibilidad compensa o ia de los ecep o es D1 en
la EP se ha elacionado con la apa ición de discinesias (Cenci, 2007),
y no podemos ol ida la a inidad de la apomo ina po es e ecep o .
La op imización de la APO y el ajus e del es o de la medicación en
un pacien e con EPa condicionan el esul ado que se llegue a alcanza .
En nues a opinión, es p obable que a mayo bene icio con la APO y
mayo educción de la dosis de le odopa se ob enga un mayo
bene icio sob e las discinesias.
La APO ambién mejo ó los sín omas no mo o es de la
en e medad. Se obse ó una mejo ía en la pun uación global de la
escala NMSS, especialmen e en los dominios de Fa iga y sueño,
Humo y Misceláneo. En el es udio de Ma ínez-Ma ín e al (2011),
pione o en es e sen ido, la ca ga de sín omas no mo o es medida po la
escala NMSS es muy al a en compa ación con nues o es udio y
p ác icamen e odos los dominios explo ados mejo an as el
a amien o (a excepción de la Función sexual). Los es udios
pos e io es sob e es e ema no mos a on una mejo ía an no able. En
el es udio EUROINF 2 el e ec o de la APO es más modes o, aunque
signi ica i o en los dominios de Humo , P oblemas pe cep i os,
A ención y memo ia y Misceláneo. Además de a a se de pacien es
con meno iempo de e olución de la en e medad, el hecho de que los
pacien es incluidos en nues o es udio sean pacien es en lis a de espe a
pa a ECP-NST hace que de e minados sín omas no mo o es,