Estudio comparativo entre la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada: aspectos motores, no motores, cognición y calidad de vida

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR ESTUDIO COMPARATIVO ENTRE LA INFUSIÓN CONTINUA SUBCUTÁNEA DE APOMORFINA Y LA ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA: ASPECTOS MOTORES, NO MOTORES, COGNICIÓN Y CALIDAD DE VIDA Gustavo Fernández Pajarín ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL DE LA UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA SANTIAGO DE COMPOSTELA 2021 DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS Estudio comparativo entre la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada: aspectos motores, no motores, cognición y calidad de vida D. Gustavo Fernández Pajarín Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que: 1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo 2) De ser el caso, en la tesis se hace referencia a las colaboración que tuvo este trabajo 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide con la versión enviada en formato electrónico 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros autores ni de trabajo presentado por mí para la obtención de otros títulos En Santiago de Compostela, 10 de febrero de 2021 Fdo. Gustavo Fernández Pajarín AUTORIZACIÓN DE LOS DIRECTORES DE LA TESIS D. Ángel Sesar Ignacio, doctor en Medicina, Coordinador de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela D. Alfonso Castro García, doctor en Medicina y profesor titular de la Universidad de Santiago de Compostela En calidad de Directores de la tesis: Estudio comparativo entre la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada: aspectos motores, no motores, cognición y calidad de vida INFORMAN: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por D. Gustavo Fernández Pajarín, bajo nuestra dirección, y autorizamos su presentación, considerando que reúne los requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como directores de esta no incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. En Santiago de Compostela, 10 de febrero de 2021. Fdo. Ángel Sesar Ignacio Fdo. Alfonso Castro García AUTORIZACIÓN DEL TUTOR DE LA TESIS D. Miguel Gelabert González, doctor en Medicina, Profesor titular de la Universidad de Santiago de Compostela y Jefe de Servicio de Neurocirugía del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela En calidad de Tutor de la tesis: INFORMA: Que la presente tesis, se corresponde con el trabajo realizado por D. Gustavo Fernández Pajarín, bajo mi tutorización, y autorizo su presentación, considerando que reúne los requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como directores de esta no incurre en las causas de abstención establecidas en la Ley 40/2015. Estudio comparativo entre la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada: aspectos motores, no motores, cognición y calidad de vida En Santiago de Compostela, 10 de febrero de 2021. Fdo. Miguel Gelabert González DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS Estudio comparativo entre la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada: aspectos motores, no motores, cognición y calidad de vida El presente estudio ha sido aprobado por el COMITÉ AUTONÓMICO DE ÉTICA DE LA INVESTIGACIÓN DE GALICIA (código de registro 2018/339) y por la AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS (código ALC-APO-2018-01). El doctorando declara no tener ningún conflicto de interés en relación con la tesis de doctorado. Fdo. Gustavo Fernández Pajarín GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 16 6.5.8. Análisis de la evolución del estado cognitivo según las puntuaciones normalizadas.................................... 123 6.6. Medicación ............................................................................. 124 6.6.1. Dosis diaria equivalente de levodopa (LEDD) ........... 124 6.6.2. Dosis de levodopa ....................................................... 126 6.7. Calidad de vida ....................................................................... 126 6.7.1. Cuestionario de calidad de vida de la Enfermedad de Parkinson (PDQ-39) ................................................... 126 6.7.1.1. Movilidad .............................................................. 127 6.7.1.2. Actividades de la vida diaria ................................. 128 6.7.1.3. Bienestar emocional .............................................. 128 6.7.1.4. Estigma .................................................................. 129 6.7.1.5. Apoyo social .......................................................... 130 6.7.1.6. Cognición .............................................................. 130 6.7.1.7. Comunicación ........................................................ 131 6.7.1.8. Incomodidad .......................................................... 131 6.8. Efectos adversos derivados de la infusión continua subcutánea de apomorfina ..................................................... 132 6.9. Efectos adversos derivados de la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico .......................................... 133 6.9.1. Complicaciones quirúrgicas ........................................ 133 6.9.2. Complicaciones durante la fase de estimulación ........ 133 6.10. Abandonos ........................................................................... 134 7. DISCUSIÓN ................................................................................. 137 7.1. Características basales de la muestra .................................... 138 7.2. La detección precoz de la enfermedad de Parkinson avanzada ................................................................................ 140 7.3. Efectividad clínica comparada de la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico .......................................... 143 7.4. Efectividad clínica comparada de la infusión continua subcutánea de apomorfina ..................................................... 149 ÍNDICE 17 7.5. Comparación directa entre la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico ............................................................... 160 7.5.1. Estado motor ............................................................... 161 7.5.2. Síntomas no motores ................................................... 164 7.5.3. Estado cognitivo ......................................................... 168 7.5.4. Calidad de vida ........................................................... 170 7.6. La disfunción frontal en la enfermedad de Parkinson y apomorfina ............................................................................ 173 7.7. Efectos adversos ................................................................... 178 7.8. El empleo precoz de los tratamientos de segunda línea ....... 179 8. LIMITACIONES .......................................................................... 183 9. CONCLUSIONES ........................................................................ 185 10. PERSPECTIVAS FUTURAS .................................................... 187 11. ANEXOS .................................................................................... 189 Anexo 1. Consentimiento informado. ........................................... 189 Anexo 2. Escalas empleadas. ........................................................ 195 Anexo 3. Características de la estimulación cerebral profunda. ... 199 Anexo 4. Análisis estadístico del estado cognitivo según las puntuaciones normalizadas. .................................................. 201 Anexo 5. Características de la infusión continua subcutánea de apomorfina. ........................................................................... 203 Anexo 6. Detalle del empleo de medicación en cada evaluación. 205 Anexo 7. Tabla de cambio relativo y tamaño del efecto. ............. 207 12. AGRADECIMIENTOS .............................................................. 209 13. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................ 211 19 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Indicaciones generales de los tratamientos de segunda línea ...... 34 Tabla 2. Principales mutaciones patogénicas en la EP .............................. 42 Tabla 3. Subtipos de la EP y sus principales características clínicas ........ 46 Tabla 4. Criterios para la definición de la EPa .......................................... 51 Tabla 5. Resultados del estudio de De Gaspari et al, 2006 ....................... 69 Tabla 6. Resultados del estudio de Alegret et al, 2004 ............................. 70 Tabla 7. Resultados del estudio EUROINF 2, 2019 .................................. 71 Tabla 8. Resultados del grupo 1 del estudio de Sesar et al, 2019 ............. 73 Tabla 9. Datos demográficos recogidos en el estudio ............................... 85 Tabla 10. Protocolo de evaluación neuropsicológica prequirúrgico ........... 92 Tabla 11. Tabla comparativa de las características basales de los pacientes en el estudio EUROINF 2 y el presente estudio ........ 139 Tabla 12. Tabla comparativa de los resultados principales tras la intervención en el estudio EARLYSTIM y el presente estudio ....................................................................................... 144 Tabla 13. Tabla comparativa de los resultados en el estudio neuropsicológico tras la intervención en el estudio de Acera et al y el presente estudio .............................................. 148 Tabla 14. Comparación de los resultados más relevantes de los estudios más recientes con la APO ........................................... 158 21 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Subtipos de la EP y su progresión ................................................ 46 Figura 2. Modelo teórico de la interrelación entre las alfasincleínopatías ........................................................................ 47 Figura 3. Esquema general de la EP, estadios, síntomas definitorios y tratamiento .................................................................................... 52 Figura 4. Modelo de disfunción de los ganglios basales en la EP ................ 58 Figura 5. Resultados del grupo 1 del estudio de Sesar et al, 2019 ............... 74 Figura 6. Resultados del grupo 2 del estudio de Sesar et al, 2019 ............. 75 Figura 7. Resultados del grupo 3 del estudio de Sesar et al, 2019 ............... 76 Figura 8. Cronograma del estudio ................................................................ 84 Figura 9. Protocolo para el inicio del tratamiento con APO ........................ 94 Figura 10. Protocolo para el inicio del tratamiento con ECP-NST .............. 96 Figura 11. Planificación quirúrgica del paciente nº 24 ................................ 97 Figura 12. Comparación del cambio en el subapartado de discinesias tras el tratamiento con APO en función de la reducción de la dosis de levodopa alcanzada ................................................. 152 Figura 13. Cambio relativo obtenido en el estado motor y medicación tras el tratamiento con APO y ECP-NST con respecto a la evaluación basal (ON-MED) .................................................... 163 Figura 14. Evolución individual en la escala UPDRS IV y en el subapartado de discinesias ........................................................ 164 GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 22 Figura 15. Cambio relativo obtenido en los síntomas no motores tras el tratamiento con APO y ECP-NST con respecto a la evaluación basal ....................................................................... 165 Figura 16. Evolución de los dominios de la escala NMS en las tres evaluaciones ............................................................................. 166 Figura 17. Evolución individual en la escala MADRS y SAS .................. 167 Figura 18. Cambio relativo obtenido en cada uno de los dominios de la escala PDQ-39 tras el tratamiento con APO y ECP-NST con respecto a la evaluación basal .......................................... 171 Figura 19. Comparación de las funciones frontales en la evaluación ON-MED y APO ...................................................................... 175 Figura 20. Comparación de las funciones frontales en la evaluación ON-MED y APO ...................................................................... 176 Figura 21. Modelo teórico del impacto funcional de un tratamiento de segunda línea en un paciente con EPa ..................................... 181 23 ABREVIATURAS UTILIZADAS AD: Agonistas dopaminérgicos AMS: Atrofia multisistema APO: Infusión continua subcutánea de apomorfina BJLO: Prueba de orientación de las líneas de Benton (Benton Judgement of Line Orientation) BVRT: Prueba de retención visual de Benton (Benton Visual Retention Test) CAPSIT-PD: Protocolo de evaluación prequirúrgico (Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson´s Disease) CL: Cuerpos de Lewy DCL: Demencia con cuerpos de Lewy DUO: Infusión intraduodenal de levodopa-carbidopa ECP: Estimulación cerebral profunda ECP-GPi: Estimulación cerebral profunda del globo pálido interno ECP-NST: Estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico EP: Enfermedad de Parkinson EPa: Enfermedad de Parkinson avanzada GBA: gen de la glucocerebrosidasa HAD: Herencia autosómica dominante HAR: Herencia autosómica recesiva GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 24 HIFU: Ultrasonidos de alta frecuencia L-WAIS III: Prueba de letras y números de la batería de inteligencia de Wechsler (Wechsler Adult Intelligence Scale) LCR: Líquido cefalorraquídeo LEDD: Dosis diaria equivalente de levodopa (Levodopa Equivalent Daily Dose) MADRS: Escala de depresión de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) MDRS: Escala de clasificación de demencia de Mattis (Mattis Dementia Rating Scale) MRgHIFU: Ultrasonidos de alta frecuencia guiados por resonancia cerebral de 3 Tesla NMSS: Escala de síntomas no motores (Non-Motor Symptoms Scale) ON-MED: Tratamiento médico optimizado PDD: Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson PDQ-8 y PDQ-39: Cuestionario de calidad de vida de la Enfermedad de Parkinson de 8 y 39 apartados (Parkinson’s disease Questionnaire) PDSS-2: Escala de calidad sueño de la Enfermedad de Parkinson (Parkinson’s Disease Sleep Scale-2) PET-FDG: Tomografía por emisión de positrones de fluorodesoxiglucosa QUIP-RS: Cuestionario para el trastorno impulsivocompulsivo de la enfermedad de Parkinson (Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorder in Parkinson’s Disease-Rating Scale) RAVLT: Prueba de aprendizaje auditivo y verbal de Rey (Rey Auditory-Verbal Learning Test) ABREVIATURAS UTILIZADAS 25 RAVLT Inm: Recuerdo inmediato de la prueba RAVLT RAVLT Dif: Recuerdo diferido de la prueba RAVLT RM: Resonancia cerebral SAS: Escala de apatía de Starkstein (Starkstein Apathy Scale) SN: Sustancia negra TC: Tomografía computarizada TCI: Trastorno del control de impulsos UPDRS: Escala unificada de evaluación de la enfermedad de Parkinson (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) 33 1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno degenerativo que afecta a varios sistemas neuronales y da lugar a una variada constelación de síntomas. Los síntomas motores, como el temblor, la rigidez o la acinesia, son la consecuencia de la afectación de la vía nigroestriada, que tiene a la dopamina como su principal neurotransmisor. En cambio, los otros síntomas, como las alteraciones psiquiátricas, cognitivas, digestivas o autonómicas, son, en general, resultado de la disfunción de otros sistemas neuronales. En la mayoría de los casos el origen de la EP es desconocido. Existen algunas variantes monogénicas de la enfermedad, conocidas como PARK, que no alcanzan a justificar el 5% de los casos, incluso entre los pacientes más jóvenes. En los demás casos, se ha propuesto que una serie de factores ambientales, no claramente establecidos, interactúan sobre una estructura genética individual susceptible. Se puede decir que el tratamiento de la alteración nigroestriada es efectivo durante una buena parte del curso evolutivo de la enfermedad. La práctica totalidad de fármacos empleados basan su acción en la estimulación dopaminérgica y proporcionan una mejoría sintomática notable en la mayoría de los casos. Sin embargo, conforme la enfermedad progresa, aparecen complicaciones motoras (fluctuaciones motoras como el deterioro fin de dosis, fenómenos no on, las discinesias del on y las discinesias bifásicas), neuropsiquiátricas o cognitivas, entre otras. Cuando el tratamiento convencional no GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 34 proporciona un control adecuado de estos síntomas se habla de Enfermedad de Parkinson Avanzada (EPa). El tratamiento de la EPa se basa en dos estrategias principales, la estimulación dopaminérgica continua (infusión continua subcutánea de apomorfina -APOo infusión continua intraduodenal de levodopacarbidopa -DUO-) y la estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico (ECP-NST) o del globo pálido interno (ECP-GPi). Según las características de cada una de ellas y los propios síntomas y condicionantes de cada paciente, se puede tratar de establecer unas indicaciones básicas. Los tres procedimientos no son excluyentes entre sí y, en determinados contextos, el mismo paciente se puede beneficiar de más de uno de estos tratamientos, dado el curso progresivo de la enfermedad. APO DUO ECP-NST Edad >70 + + - Fluctuaciones motoras ++ ++ ++ Fluctuaciones no motoras + + +  Discinesias +/- + ++ Temblor farmacorresistente - - ++ Trastorno marcha, inestabilidad +/- +/- - Deterioro cognitivo ligero + + + Demencia - - - Síntomas neuropsiquiátricos leves +/- +/- +/- Depresión grave +/- +/- - TCI +/- + + Síntomas neuropsiquiátricos con la medicación +/- + + Disfagia / disartria +/- +/- - Disautonomía - + +/- Lesión cerebral / leucoaraiosis ++ ++ - Bajo apoyo familiar - - +/- Tabla 1. Indicaciones generales de los tratamientos de segunda línea (++ muy indicado, + indicado, +/- cuestionable, - contraindicado) (modificado de Dijk et al, 2020). INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO 35 La APO y la ECP-NST han demostrado su beneficio en el tratamiento de la EPa. Sin embargo, la evidencia científica que apoya a cada una de ellas es muy distinta. Mientras numerosos ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y multicéntricos avalan la ECPNST, solo un estudio prospectivo y aleatorizado lo hace para la APO, el estudio TOLEDO (Katzenschlager et al, 2018). Pese a contar con una larga trayectoria de uso y sabiéndose efectiva, los estudios que respaldan la APO son de carácter retrospectivo y con un menor número de sujetos. En lo que a síntomas motores se refiere, la ECPNST logra una mejoría clínica mayor que la de la APO que, por un lado, se restringe a la horas del día y, por otro, tiene un efecto variable sobre las discinesias. Ambos tratamientos son seguros en pacientes con un rendimiento cognitivo acorde a su edad. Sin embargo, la ECPNST está formalmente contraindicada en los casos con deterioro cognitivo significativo ligado a la EP. La ECP-NST es beneficiosa en casos de depresión moderada y ansiedad, aunque puede empeorar la apatía. La APO resulta beneficiosa en estos supuestos, aunque puede agravar la impulsividad y el riesgo de psicosis. Los estudios EUROINF (Martinez-Martín et al, 2015) y EUROINF 2 (Dafsari et al, 2019), que recogen los datos de pacientes tratados con los tres tratamientos de segunda línea para la EPa en diversos centros de toda Europa, han mostrado que los pacientes con tratamientos de infusión son de mayor edad, tienen una enfermedad de más tiempo de evolución y presentan síntomas más graves que los pacientes intervenidos. Esto refleja la práctica médica habitual ya que, en la mayoría de centros especializados, un paciente candidato a los tres tratamientos suele orientarse hacia la ECP-NST y, en consecuencia, establece un sesgo importante a la hora de evaluar la GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 36 APO o compararla a la intervención quirúrgica. Un buen número de los pacientes tratados con APO, o DUO, no cumplen los criterios para ECP-NST. Hasta la fecha, únicamente dos estudios no aleatorizados y prospectivos (de 16 y 25 pacientes) han comparado ambos tratamientos en el mismo perfil de paciente, el paciente candidato a ECP-NST. Su análisis de los síntomas no motores y cognitivos es escaso (Alegret et al, 2004; De Gaspari et al, 2006). En los tres años previos al inicio de este estudio (marzo de 2017) un total de 115 pacientes recibieron un tratamiento de segunda línea en nuestra unidad, 51 casos de ECP-NST, 55 casos de APO y 9 casos de DUO. Hasta en 11 casos, la ECP-NST estuvo precedida durante unos meses de la APO, debido al deficiente control clínico de estos pacientes y a una lista de espera quirúrgica más prolongada de lo deseable, entre 10 y 14 meses. No se incluyen aquellos casos en los que se inició la APO tras un resultado subóptimo de ECP-NST o tras retirada temporal del dispositivo. En nuestra experiencia personal, la APO fue muy efectiva en estos casos. Creemos que ha mostrado un beneficio mayor sobre la enfermedad de lo que demuestran los estudios. En este contexto, que ofrece la oportunidad de comparar hasta tres situaciones médicas distintas en el mismo paciente con EPa en un intervalo corto y razonable de tiempo, surge la idea de realizar este estudio prospectivo, centrado en la comparación directa entre la APO y la ECP-NST en aspectos motores, no motores, cognitivos y de calidad de vida. A falta de estudios prospectivos y aleatorizados que comparen estos tratamientos entre sí, difícilmente imaginables ya, el diseño de nuestro estudio proporcionará una notable evidencia científica sobre su comparación directa. 37 2. HIPÓTESIS DEL ESTUDIO En la EPa, las comparaciones entre ECP-NST y APO son escasas. Mientras que la ECP-NST está respaldada por numerosos trabajos científicos, la APO cuenta con un aval científico menor. En la EPa, el paciente candidato a ECP-NST suele tener unas características diferentes al que se trata con APO. Generalmente el segundo está en una fase más grave de la enfermedad, lo que hace que no se pueda evaluar adecuadamente la APO. Por tanto, las comparaciones directas entre ambos tratamientos tienen grandes limitaciones. Hasta la fecha, no hay estudios comparativos en el mismo paciente. Nuestro estudio nace con la idea de ayudar a resolver esta cuestión. Se trata de hacer una comparación en el mismo paciente de ambos tratamientos. Se incluirán síntomas motores y no motores, con especial atención a la cognición, en un intervalo corto, aunque suficiente, de tiempo. El estudio nos proporcionará la posibilidad de evaluar de manera exhaustiva y rigurosa las diferencias entre ambos tratamientos. 39 3. OBJETIVO DEL ESTUDIO Objetivo principal: 1. Comparar el impacto de la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en la enfermedad de Parkinson avanzada en cuanto a aspectos motores, no motores, cognitivos y de calidad de vida. Objetivos secundarios: 1. Establecer el beneficio de la infusión continua subcutánea de apomorfina en la enfermedad de Parkinson avanzada. 2. Ser el punto de partida para la protocolización de la infusión continua subcutánea de apomorfina previa a la estimulación cerebral profunda, de gran relevancia dado el creciente número de pacientes candidatos a la intervención y el consiguiente aumento de la lista de espera. 41 4. ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 4.1. ENFERMEDAD DE PARKINSON, CONSIDERACIONES GENERALES E HISTORIA NATURAL La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad degenerativa neuronal más frecuente. Afecta a más de 7.5 millones de personas en el mundo. La prevalencia y la incidencia de la EP se relacionan directamente con la edad. Afecta al 0.3% de la población mayor de 40 años, al 1% de los mayores de 60 años y a más del 3% de los mayores de 80 años; su incidencia se calcula entre 8 y 18 casos por 105 habitantes y año (Pringsheim et al, 2014, Lee y Gilbert, 2016). La principal característica neuropatológica de la EP es la pérdida de neuronas, dopaminérgicas y de otros sistemas neuronales, y la agregación intracitoplasmática de la proteína alfasinucleína, mal plegada e insoluble, formando los llamados cuerpos de Lewy (CL) (Wakabayashi et al, 2007). Los modelos animales, en los que la EP no sucede de modo natural, nos han permitido conocer que los productos intermedios en este proceso de agregación son formas tóxicas oligoméricas y protofibrilares de la alfasinucleína. Deterioran la función mitocondrial, lisosomal y proteasomal, dañan las membranas biológicas y el citoesqueleto y causan la muerte neuronal (Scott et al, 2010). Se conoce además que la alfasinucleína activa la respuesta inmunológica y que las células microgliales activadas envuelven GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 48 El diagnóstico de la enfermedad, eminentemente clínico, se apoya en la respuesta, clara y mantenida en el tiempo, al tratamiento con medicación dopaminérgica (Postuma et al, 2015). En el contexto de un síndrome parkinsoniano, la respuesta clínica beneficiosa al tratamiento inicial o al incremento de la dosis previa es un criterio necesario para el diagnóstico de EP, así como la ausencia de respuesta se considera un dato de alarma. La presencia de complicaciones derivadas del tratamiento con levodopa, como son las fluctuaciones motoras o las discinesias, tienen el mismo valor diagnóstico. Sin embargo, la respuesta a la medicación dopaminérgica no es exclusiva de la EP, y puede observarse con relativa frecuencia en los parkinsonismos atípicos (Martin et al, 2020). En la actualidad no existe ningún marcador biológico que proporcione el diagnóstico de la EP con una seguridad razonable (Parnetti et al, 2019). La alfasinucleína total está en concentraciones bajas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en comparación con los sujetos sanos, pero no se han podido establecer puntos de corte, debido a una gran variabilidad individual (Sako et al, 2014). Incluso se ha comprobado en algunos pacientes con formas espacialmente desfavorables de la enfermedad que sus valores de alfasinucleína en el LCR podrían estar cercanos al de los controles. En estos casos la degeneración neuronal sobrepasa la capacidad de agregación. Hasta el momento su utilidad es como marcador de alfasinucleínopatía, ya que no tiene el suficiente valor discriminativo entre ellas. Los niveles de los productos intermedios de la alfasincleína, que son los oligómeros de alfasinucleína, la alfasinucleína fosforilada y los agregados de alfasinucleína, están, al contrario, elevados en el LCR. Han mostrado un valor discriminativo mayor que la alfasinucleína total. Sin ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 49 embargo, vuelven a fallar a la hora de diferenciar entre las diferentes alfasinucleinopatías (Parnetti et al, 2019). Los niveles de cadena ligera del neurofilamento están elevados en la sangre y en el LCR en los parkinsonismos atípicos, pero son normales en la EP (Hansson et al, 2017). El estímulo dopaminérgico es la base sobre la que giran todas los tratamientos de la enfermedad. La levodopa sigue siendo hoy en día el fármaco más efectivo para la EP. Sin embargo, su administración exógena es pulsátil y, con la evolución de la enfermedad, su absorción es cada vez más errática e impredecible. El momento en que los tratamientos dopaminérgicos dejan de proporcionar una buen control de la enfermedad debería suponer un cambio de paradigma terapéutico. 4.2. ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA Se establece el término de enfermedad de Parkinson avanzada (EPa) cuando el tratamiento de primera línea no logra un control adecuado de los síntomas de la enfermedad (Kulisevsky et al, 2013). Se trata por tanto de un concepto flexible y que debe ajustarse a las necesidades individuales de cada paciente. La importancia de definir la EPa radica en el cambio de paradigma terapéutico que supondrá. El término avanzado se estableció cuando el ajuste de medicación era ineficaz, se veía superado por los efectos adversos que se derivaban y no existían otras alternativas. No es el contexto actual. Para el Diccionario de la Real Academia Española, una enfermedad avanzada es aquella que alcanza cierto grado de irreversibilidad. Algunos autores, entre los que se GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 50 incluye el de este trabajo, abogan por emplear otro término con menores connotaciones negativas para el paciente. Sin embargo, su utilización es universal por lo que se respetará a lo largo de este texto. Del tratamiento de la fase avanzada se deriva el término de terapia avanzada. Habitualmente se habla de terapia avanzada para referirse a terapia celular o genética experimental. En este trabajo se hablará de tratamientos de segunda línea. Desde que se disponen de tratamientos de segunda línea es de capital importancia la identificación precoz del estadio avanzado de la EP. Esta necesidad ha conducido a la búsqueda incesante de criterios que puedan definir la EPa. No resulta fácil, dado el carácter eminentemente clínico de los posibles criterios y la gran heterogeneidad de la EP. El tiempo que transcurre desde el diagnóstico hasta alcanzar la fase avanzada de la enfermedad es muy variable. En unos casos la aparición de fluctuaciones motoras con períodos off más o menos prolongados y la presencia de discinesias en el tiempo en on define la EPa, mientras que en otros es la aparición de síntomas con pobre o nula respuesta al tratamiento dopaminérgico (como son la inestabilidad postural o el deterioro cognitivo). Así, se afirma que síntomas motores y no motores relacionados tanto con la progresión de la enfermedad como con el tratamiento dopaminérgico son definitivos para el diagnóstico de la EPa (Luquin et al, 2017, Antonini et al, 2018). Sin embargo es una definición excesivamente laxa y confusa. ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 51 EPa definida Tiempo en off >25%, limitante sin requerir ayuda Disfagia grave Caídas frecuentes Demencia EPa probable Evolución >10 años Tiempo con discinesias en on >25%, discapacitante Disfagia moderada Congelación de la marcha Disartria moderada Alucinaciones sin capacidad de crítica EPa posible Inestabilidad postural Síntomas de disautonomía Excesiva somnolencia diurna Apatía moderada o grave Alucinaciones con capacidad de crítica Psicosis Deterioro cognitivo leve Tabla 4. Criterios para la definición de la EPa (modificado de Luquin et al, 2017). A tenor de lo expuesto, se puede definir la EPa según síntomas dopaminérgicos (fluctuaciones motoras y discinesias) que tendrán una buena respuesta a alguno de los tratamientos de segunda línea de la enfermedad, o síntomas no dopaminérgicos (demencia, caídas o disautonomía) sin respuesta al tratamiento. El manejo de la EPa es radicalmente distinto en ambos escenarios. Por tanto, esta no es una definición operativa. Algunos estudios han demostrado la poca correlación de estos criterios o similares respecto a la opinión del neurólogo experto (Fasano et al, 2019). Desde que el tratamiento convencional deja de proporcionar un buen control hasta que los síntomas no dopaminérgicos invalidantes aparecen, pueden pasar años. Estas dos situaciones tan diferentes no GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 52 debieran tener el mismo valor definitorio, ni estar, por tanto, englobadas en el mismo estadio de la enfermedad. Esta distinción tiene una gran importancia al determinar aquellos pacientes que se podrán beneficiar de un tratamiento de segunda línea de la enfermedad de aquellos que no lo harán. Deberíamos, por tanto, diferenciar dos situaciones en lo que llamamos estadio avanzado, reservando este nombre para la fase en la que dominan los síntomas dopaminérgicos que necesitan tratamiento de segunda línea, y añadiendo un estadio ulterior, que se podría llamar sobrepasado, cuando los síntomas no dopaminérgicos invalidantes dominan el cuadro clínico. Figura 3. Esquema general de la EP, estadios, síntomas definitorios y tratamiento (FPL - fármacos de primera línea). ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 53 4.2.1. Prevalencia Es difícil encontrar en la literatura estudios que cifren la prevalencia de la EPa. Como se ha mencionado anteriormente, se trata de un concepto que no es sencillo de definir. Se considera al menos que el 50% de los pacientes con EP desarrollarán fluctuaciones motoras y discinesias en su evolución (Olanow et al, 2001) y que la gran mayoría de los pacientes con EP tras 15 años de evolución presentan un cuadro clínico en el que predominan los síntomas incapacitantes sin respuesta a la levodopa (Hely et al, 2004). Es probable que, tras una década de evolución, la mayoría de pacientes con EP alcancen la fase avanzada de la enfermedad, aunque con excepciones. Bajo estas premisas, no es descabellado pensar que la EPa es una condición infradiagnosticada. En general, la edad avanzada al diagnóstico y los años de evolución de la EP son los factores de riesgo más importantes en el desarrollo de la EPa (Kempster et al, 2010). Los pacientes con EP de mayor edad presentan una progresión mayor debido a la interacción del envejecimiento cerebral con el proceso degenerativo neuronal (Levy, 2007). Hay determinadas características del fenotipo motor, como los síntomas axiales, la ausencia de temblor y una UPDRS motora elevada, que se relacionan estrechamente con el desarrollo de la EPa (Post et al, 2011). Los síntomas no motores de valor preclínico, como la hiposmia y el trastorno de la conducta de la fase REM del sueño, se han relacionado con un riesgo aumentado de padecer EPa (Levault et al, 2010, Stephenson et al, 2011). 4.2.2. Síntomas motores Los síntomas motores más frecuentes de la EPa son las fluctuaciones motoras y las discinesias. Tras 5 años de evolución de la enfermedad más de la mitad de los pacientes con EP pueden GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 54 padecerlas. En algunos casos se identifican tras solo 2 años de evolución (Olanow et al, 2001). Que un paciente padezca fluctuaciones motoras simples y discinesias leves no significa que tenga EPa, pues durante un período de tiempo más o menos largo suelen controlarse satisfactoriamente con la medicación oral. La cuestión sobre si estas complicaciones motoras son debidas a la propia levodopa o a la progresión de la enfermedad es aún objeto de debate. Por un lado, muchos estudios han demostrado la relación de las complicaciones motoras con altas dosis acumuladas y con una duración mayor del tratamiento con levodopa (Hauser et al, 2006, Olanow et al, 2013). Su aparición incluso se ha relacionado con determinados umbrales de la dosis empleada (> 4 mg/kg) o la velocidad de escalado en las primeras fases. Estos y otros trabajos han dado lugar al paradigma del ahorro de levodopa o incluso fobia a este fármaco, especialmente en los sujetos más jóvenes (Espay y Lang, 2017, de Bie et al, 2020). Por otro lado, hay trabajos más recientes que relacionan estrechamente las complicaciones motoras con la degeneración del sistema nigroestriatal. Se ha constatado que la levodopa produce complicaciones motoras precoces en pacientes no tratados y con una evolución de sus síntomas mayor de 5 años (Cilia et al, 2014). Anteriormente otros estudios habían comprobado que el inicio de las complicaciones motoras es independiente del inicio del tratamiento con levodopa, si se tiene en consideración la duración de la enfermedad y la dosis total diaria (Constantinescu et al, 2007). Debemos recordar que la gravedad de la enfermedad no es paralela a su duración, debido a mecanismos compensadores de las neuronas dopaminérgicas demostrados en la fase premotora (de la FuenteFernández et al, 2011). Es razonable pensar que a medida que la EP avanza la capacidad de almacenamiento y liberación de la levodopa en las terminaciones nerviosas se ve reducida por la progresiva pérdida ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 55 neuronal y que la reducción de la dopamina estriatal aumenta la sensibilidad de los receptores postsinápticos (Carta y Bezard, 2011). Ambos puntos de vista no son excluyentes. Sin embargo, a juicio del autor, no parece que la levodopa sea el desencadenante principal de las complicaciones motoras. A tenor de todo lo expuesto, cabe reseñar que en 1969 George Cotzias describió movimientos involuntarios en los primeros pacientes tratados con levodopa, incluso tras la primera dosis. Los pacientes con mayor duración de la enfermedad tenían movimientos involuntarios más intensos, pero no se correlacionaron necesariamente con una mayor rigidez, bradicinesia o temblor. Las fluctuaciones motoras, definidas como la alternancia entre periodos de buena respuesta clínica u on y de mala respuesta u off, son inicialmente predecibles (deterioro fin de dosis, acinesia matutina y retraso de inicio de efecto) pero paulatinamente se hacen más complejas (acinesia nocturna, fallo de efecto y fluctuaciones imprevisibles). Las discinesias son movimientos involuntarios coreicos o distónicos que pueden involucrar a cualquier región del cuerpo. Inicialmente suelen aparecer en los momentos de mayor concentración plasmática de la levodopa, en lo llamado pico de dosis, pero conforme la EP avanza pueden hacerlo en momentos off o al inicio o final del efecto de la levodopa. El resultado final de estas complicaciones motoras es un notable deterioro de la calidad de vida del paciente al aumentar el tiempo off diario y reducir la calidad del on (Kulisevsky et al, 2013). Además se incrementa la complejidad del manejo farmacológico, al requerir ajustes progresivos de la medicación y muchas veces confrontados. Aparte de las complicaciones motoras dopaminérgicas, en la EPa puede aparecer una serie de síntomas motores de escasa o nula respuesta al tratamiento dopaminérgico. Estos síntomas, denominados en ocasiones síntomas axiales, son los bloqueos de la marcha, la inestabilidad postural GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 56 y trastornos de la postura, la disfagia y la disartria. Suelen aparecer en una fase más tardía dentro del propio estadio avanzado de la enfermedad. Son síntomas que provocan una gran discapacidad (Kulisevsky et al, 2013) y son especialmente rebeldes a los tratamientos disponibles. Los bloqueos de la marcha y la inestabilidad postural se han relacionado con el sistema colinérgico (Bohnen et al, 2013, Morris et al, 2017) y se cree que puedan tener su origen en la degeneración del núcleo pedunculopontino (Karachi et al, 2010). 4.2.3. Síntomas no motores Los síntomas no motores pueden aparecer en cualquier fase de la EP. Progresan según avanza la enfermedad y pueden llegar a predominar en el cuadro clínico de la EPa. El insomnio y la fragmentación del sueño, la depresión y la apatía, las alucinaciones y síntomas neuropsiquiátricos como la impulsividad y alteraciones del comportamiento, son frecuentes en la fase avanzada de la EP (Chaudhuri et al, 2006, Poewe, 2008). El deterioro cognitivo es un rasgo común en la EPa, con un 80% de pacientes afectos de demencia en las fases finales de la enfermedad (Buter et al, 2008, Hely et al, 2008). El perfil del deterioro cognitivo en la EP es un síndrome frontal o frontosubcortical, que se acompaña de déficit en las funciones visuoespaciales y en menor medida de la memoria (Emre et al, 2007, Yang et al, 2018). De hecho, el déficit de memoria en la EP es más de recuperación, no de codificación y almacenamiento. Los síntomas autonómicos cardiovasculares (hipotensión ortostática), urinarios (nicturia, urgencia miccional), digestivos (gastroparesia) y sexuales son también más frecuentes en la fase avanzada de la enfermedad. Los síntomas no motores que no responden a la medicación dopaminérgica, fundamentalmente la demencia y la hipotensión ortostática grave, ocurren en una fase tardía de la enfermedad, lo que aquí hemos llamado estadio sobrepasado. ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 57 4.2.4. El tratamiento de segunda línea en la enfermedad de Parkinson En la actualidad existen tres tratamientos disponibles para la fase avanzada de la enfermedad, dos de infusión continua (apomorfina y levodopa en gel) y la estimulación cerebral profunda. 4.2.4.1. Estimulación cerebral profunda Los ganglios de la base desempeñan un papel clave en la modulación del movimiento, haciéndolo eficiente y eliminando lo innecesario. La vía de salida de estos núcleos nerviosos es la unidad funcional formada por el globo pálido interno y la SN pars reticulata, que envía una proyección inhibitoria al tálamo. La dopamina revierte esta inhibición cuando se necesita llevar a cabo el movimiento. Existe un equilibrio inhibición/excitación necesario, que activa o silencia las neuronas según las necesidades. La degeneración del sistema nigroestriado y el déficit de dopamina producen una inhibición insuficiente del globo pálido interno por la vía directa, mediada por receptores dopaminérgicos D1, y una sobreestimulación del núcleo subtalámico por la vía indirecta, mediada por receptores dopaminérgicos D2 (Bamford et al, 2004). La hiperactividad de este núcleo condiciona un incremento de la actividad inhibitoria del globo pálido interno. El efecto es similar por ambas vías, una inhibición excesiva de la vía tálamo-cortical y de los sistemas motores troncoencefálicos. No obstante, la complejidad del funcionamiento de los ganglios de la base está lejos de parecerse a un sistema lineal y unidireccional. Se trata, en realidad, de una red neuronal altamente compleja, dinámica e interrelacionada. (Obeso et al, 2000). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 64 actividad sobre los receptores D1 de la vía directa se ha visto tradicionalmente como una vía terapéutica prometedora en la EP, ya que se le atribuye un efecto antiparkinsoniano equiparable al de la levodopa (Mailman et al, 2001). Sin embargo, los agonistas D1 han estado limitados por su escasa biodisponibilidad y frecuentes efectos adversos (taquicardia, hipotensión) (Blanchet et al, 1998). Además, su efecto sobre discinesias no está claro, y varios trabajos señalan a este receptor como clave en la aparición de las discinesias (Cenci, 2007, Feyder et al, 2011). La actividad sobre los receptores D1 también mejora los síntomas no motores de la enfermedad (Christmas et al, 1988). Por otro lado, la mayor actividad D3 se ha relacionado con un riesgo incrementado de trastorno del control de impulsos (TCI) debido a su expresión en regiones límbicas (Seeman, 2015). En comparación con los demás AD, la apomorfina tiene un ratio D3:D2 menor (Jenner y Katzenschlager, 2016). Su pobre biodisponibilidad oral está condicionada por un extensivo metabolismo hepático que hace necesaria su administración subcutánea. Debido a su alta lipofilia, la apomorfina se absorbe y atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su concentración máxima en plasma se alcanza a los 10-20 minutos y en LCR a los 30 minutos de su administración (Wenzel et al, 2004). Dichas características farmacocinéticas determinan que el empleo de la apomorfina deba hacerse en forma de infusión continuada subcutánea mediante un pequeño infusor. La infusión continua subcutánea de apomorfina (APO) ha demostrado un importante beneficio clínico en el control de los síntomas de la EPa. La APO es eficaz en el manejo de las fluctuaciones motoras asociadas a la EPa, de manera que reduce ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 65 significativamente el número de horas off diarias (Jenner y Katzenschlager, 2016). El efecto de la APO en las discinesias es variable. Históricamente se ha sugerido que la APO es más beneficiosa para las discinesias cuanto más se reduce la dosis de levodopa diaria o si se alcanza la monoterapia (Manson et al, 2002, Katzenschlager et al, 2005). Los estudios más recientes no identifican al menos un empeoramiento de las discinesias, sin embargo su análisis es limitado (Borgemeester y van Laar, 2016, Sesar et al, 2017). La APO tiene un buen perfil para algunos de los síntomas no motores de la EP, en ocasiones especialmente rebeldes a otros tratamientos, como pueden ser el humor, el sueño, la fatiga, los síntomas urinarios o el dolor (Martínez-Martín et al, 2011, Dafsari et al, 2019). En el caso de TCI activo no se recomienda iniciar la APO. Sin embargo, no parece incrementar su incidencia en pacientes asintomáticos o con TCI previo, excepto para el punding (Todorova et al, 2015, Sesar et al, 2017). En comparación con los demás AD, el riesgo de TCI con la APO es menor (Barbosa et al, 2016). La calidad global de sueño también se incrementa, sobre todo en pacientes en que se prolonga la infusión durante la noche (Fernández-Pajarín et al, 2016, Bhidayasiri et al, 2016). La APO puede agravar los síntomas derivados del deterioro cognitivo y está formalmente contraindicada en casos de demencia asociada a EP o síntomas neuropsiquiátricos graves. No obstante, parece que la incidencia de estos problemas es menor con apomorfina que con otros AD (Ellis et al, 1997, Deleu et al, 2004). En cambio, la APO es segura en pacientes sin deterioro cognitivo (Houvenaghel et al, 2018) o incluso en casos leves o moderados (van Laar et al, 2010, Borgemeester y van Laar, 2017), donde la progresión del deterioro GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 66 cognitivo o la presencia de alucinaciones se relaciona más con el propio curso natural de la EP que con el propio tratamiento (Sesar et al, 2017). Estos datos se desprenden de estudios retrospectivos, que se basan en observaciones clínicas o escalas no dirigidas, y deben interpretarse con cautela. Hasta la fecha, solamente el grupo de trabajo de la Universidad de Rennes ha realizado estudios neuropsicológicos dirigidos que comparan el efecto de la APO con respecto a la situación previa (Drapier et al, 2012, Auffret et al, 2017, Houvenaghel et al, 2018). Sobre este tema, un estudio señaló el potencial efecto de la apomorfina como modificador del depósito de amiloide en la EP (Yarnall et al, 2015). Se observó cómo pacientes tratados con apomorfina presentaban una menor carga de depósito de amiloide comparado con aquellos que no la recibieron. Previamente, in vitro, se había demostrado como la apomorfina puede reducir la acumulación de amiloide mediante la prevención de la apoptosis y la lesión sináptica y una mayor degradación del amiloide por regulación positiva de los proteosomas (Himeno et al, 2011). Existe el inevitable sesgo de que aquellos pacientes que recibieron apomorfina presentaban un rendimiento cognitivo mejor que aquellos en los que se descartó. 4.2.4.3. Infusión continua intraduodenal de levodopacarbidopa Una de las causas implicadas en la aparición de fluctuaciones motoras y discinesias en la EP es la absorción errática de la levodopa en el intestino. La administración menos pulsátil y más mantenida de la medicación tiene un efecto beneficioso sobre los niveles de dopamina en el estriado, lo que se traduce en una mejoría de los ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 67 síntomas de la EPa (Valldeoriola y Cámara, 2010). La infusión continua intraduodenal de levodopa-carbidopa (DUO) permite optimizar el régimen de medicaciones antiparkinsonianas al reducir el impacto negativo del vaciamiento gástrico en su absorción. Inicialmente se convierte el tratamiento antiparkinsoniano en una dosis equivalente de levodopa-carbidopa en gel (1 mL contiene 20 mg de levodopa y 5 mg de carbidopa) buscando su optimización, que generalmente se consigue en 3 o 4 días, mediante sonda nasoduodenal temporal (fase de prueba nasoduodenal). En los últimos años se ha implementado la instauración de la DUO de manera ambulatoria, lo que aumenta la percepción del beneficio obtenido y reduce la sobrecarga en los cuidadores así como costes sanitarios y complicaciones inherentes al ingreso (Fernández-Pajarín et al, 2018). La DUO proporciona una reducción significativa del tiempo off y un aumento en la calidad del tiempo on así como una reducción en la intensidad de las discinesias (Nyholm et al, 2005, Antonini et al, 2007, Eggert et al, 2008, Honig et al, 2009). Igualmente, los aspectos no motores de la enfermedad mejoran sustancialmente con la DUO (Antonini et al, 2007, Honig et al, 2009). El beneficio clínico se mantiene en el tiempo, como se refleja en las series con mayor tiempo de seguimiento (Nyholm et al, 2008). Entre los efectos adversos asociados al tratamiento, además de las molestias locales abdominales y los cuidados derivados del sistema PEJ, destaca la polineuropatía. Como consecuencia del tratamiento con dosis altas de levodopa se han descrito formas subclínicas y crónicas de polineuropatía, pero la DUO aumenta especialmente las formas sintomáticas y subagudas o agudas de polineuropatía sensitivomotora y axonal (Uncini et al, 2015). Su fisiopatología no GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 68 está esclarecida, pero se han relacionado con niveles plasmáticos bajos de B12 y B6 y elevados de homocisteína, asociados a polimorfismos genéticos con menor actividad de la enzima metiletetrahidrofolato reductasa. Por ello se aconseja su determinación antes del inicio del tratamiento con DUO, y el tratamiento sustitutivo con vitamina B12 intramuscular y ácido fólico oral en casos sintomáticos o con niveles bajos. En algunos casos se asociará tratamiento con vitamina B6 (Santos-García et al, 2012). 4.2.4.4. Comparación entre tratamientos de segunda línea, infusión continua subcutánea de apomorfina y estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico Hasta la fecha, únicamente dos estudios prospectivos han comparado directamente ambos tratamientos entre sí. De Gaspari et al (2006) analizaron la evolución clínica y neuropsicológica a los 12 meses de 13 pacientes con APO y 12 con ECP-NST. Los pacientes de ambos grupos cumplían criterios estrictos para ECP. Se les ofreció la APO debido a una lista de espera prolongada, superior a los 18 meses. Los pacientes sometidos a ECPNST presentaban a los 12 meses de seguimiento mejores resultados en las escalas motoras y la reducción de medicación antiparkinsoniana que los pacientes con APO. Sin embargo, mostraban un empeoramiento de la fluencia verbal y en la batería neuropsiquiátrica (Neuro-Psychiatric Inventory). No hay detalles de una evaluación más detallada. Los resultados de este estudio se exponen en la siguiente tabla. ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 69 Horas off Discinesias LEDD Fluencia fonética Fluencia semántica NeuroPsychiatric Inventory APO (n =13) 3 % - - 10,1 → 10,9 ECP-NST (n =12) - - 30,7 → 28,1 → → Tabla 5. Resultados del estudio de De Gaspari et al, 2006. (en negrita, p <0.05) Cinco años más tarde, los autores revaluaron esta serie de pacientes (Antonini et al, 2011). Del grupo ECP-NST, los 12 pacientes continuaban a los 5 años con el tratamiento. Solo 2 de los 13 pacientes seguían con APO. 3 pacientes fallecieron y 1 perdió el seguimiento. De los restantes 6, en 3 pacientes se suspendió la APO por insuficiente control (2 se intervinieron), en 1 por discinesias y en 2 por efectos adversos cutáneos. La media de tratamiento en este grupo fue de 30 meses. Alegret et al (2004) llevaron a cabo un estudio comparativo entre ambos tratamientos similar al anterior. Incluyeron 16 pacientes, 9 pacientes con ECP-NST y 7 con APO. Al igual que en el estudio previo, todos los pacientes cumplían criterios para ECP, pero debido a una lista de espera prolongada se les ofreció una terapia puente con APO. Se les evaluó desde el punto de vista neuropsicológico a los 6 y 12 meses, de una manera bastante detallada. Se analizaron dominios de memoria (prueba de aprendizaje auditivo-verbal de Rey), funciones frontales (prueba de Stroop, fluencia fonética y Trail making test) y habilidades visuoespaciales (prueba de orientación de las líneas de Benton). Los autores observaron un empeoramiento estadísticamente significativo en la fluencia verbal y en la velocidad de denominación a los 6 meses, que no se observó en el grupo tratado con APO. Los autores señalan que estas alteraciones se mantienen estables o incluso revierten parcialmente a los 12 meses. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 70 Memoria verbal (RAVLT Inm) Funciones frontales (Fluencia fonética) Funciones frontales (Prueba de Stroop) Habilidades visuoespaciales (BJLO) APO (n =7) 39,0 → 42,7 22,7 → 24,6 53,0 → 50,3 15,6 → 16,0 ECP-NST (n =9) 38,4 → 36,0 → → 15,3 → 13,0 Tabla 6. Resultados del estudio de Alegret et al, 2004. (en negrita, p <0.05) Varma et al (2003) publicaron el cambio en la situación motora y de medicación a los 6 meses de la ECP-NST en 6 pacientes con APO previa. Como era de esperar, la UPDRS III mejoró significativamente en situación de off de medicación. Las discinesias se redujeron en casi la mitad tras la ECP-NST. Tiene relevancia el hecho que dos pacientes continuaron con APO, aunque con dosis menores. No se ofrecen más datos. El estudio multicéntrico EUROINF 2 (Dafsari et al, 2019) ha comparado de manera observacional y prospectiva los tres tratamientos de segunda línea. Se analizó un total de 173 pacientes repartidos de la siguiente manera, 101 con ECP-NST, 39 con APO y 33 con DUO. Las características basales de los tres grupos diferían significativamente. Los pacientes del grupo ECP-NST tenían una duración de su enfermedad menor y un fenotipo clínico más liviano, con puntuaciones más bajas en las escalas UPDRS III, UPDRS IV y NMSS, respecto a los pacientes de los otros dos grupos. Se analizó su evolución tras 6 meses de tratamiento. Los pacientes con ECP-NST mostraron una mejoría estadísticamente significativa en las puntuaciones de las escalas UPDRS IV y PDQ-8, y una reducción de la dosis de levodopa equivalente diaria (LEDD) y en los dominios de Fatiga y sueño, Humor, Problemas perceptivos, Síntomas urinarios, Función sexual y Misceláneo de la escala NMSS. Los pacientes con APO mostraron también una mejoría significativa en las escalas ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 71 UPDRS IV y PDQ-8, y menores puntuaciones en los dominios de Humor, Problemas perceptivos, Atención y memoria, y Misceláneo de la escala NMSS. El número de efectos adversos graves documentados para cada una de los tratamientos fue bajo (ECP-NST 6.9%, APO 10.3%). Específicamente, la APO no aumentó los casos de TCI. ECP-NST (n =101) APO (n =39) Periodo BASAL 6 meses BASAL 6 meses Edad 61.5 ±9.5 - 61.6 ±9.7 - Evolución 10.7 ±4.8 - 13.5 ±5.6 - LEDD 1198 ±402 1334 ±481 Hoehn&Yahr 2.4 ±0.6 2.3 ±0.6 UPDRS III 23.9 ±11.4 23.0 ±11.0 29.5 ±11.0 27.8 ±10.1 UPDRS IV PDQ-8 NMSS NMSS cardiovascular 1.1 ±2.0 0.9 ±1.8 3.1 ±4.6 2.0 ±2.3 NMSS fatiga&sueño 13.7 ±10.7 11.7 ±10.3 NMSS humor NMSS percepción NMSS atención&memo 4.2 ±5.0 3.9 ±4.6 NMSS gastrointestinal 5.3 ±6.1 5.4 ±6.0 5.7 ±6.0 4.6 ±6.3 NMSS urinario 10.1 ±8.8 8.5 ±9.2 NMSS sexual 2.7 ±5.3 2.3 ±3.8 NMSS misceláneo Tabla 7. Resultados del estudio EUROINF 2, 2019 (en negrita se representan las variables que alcanzaron la significación estadística tras el tratamiento). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 72 Nuestra Unidad realizó un estudio retrospectivo que comparaba el beneficio clínico de APO en relación a ECP-NST (Sesar et al, 2019), hasta en 4 contextos distintos: (1) APO antes de ECP-NST; (2) APO tras la retirada temporal de ECP-NST; (3) APO tras la retirada definitiva de ECP-NST y (4) APO en combinación con ECP-NST subóptima. En líneas generales observamos que la APO, pese a no alcanzar el nivel de efectividad global de la ECP-NST, lograba un control aceptable de la enfermedad en situaciones en que la medicación convencional no era ya una opción. Concretamente la situación (1) dio lugar a este trabajo de investigación. Este grupo lo constituían 27 pacientes seleccionados para ECP-NST que, debido a una lista de espera prolongada y a su deficiente control médico, se les ofrecía terapia puente con APO. Los resultados que se obtuvieron fueron los siguientes: -Control motor: no hubo diferencias estadísticamente significativas en la situación motora medida por UPDRS II y III (on basal, on APO, on stim / off meds ECP-NST). Se observó una reducción significativa de la horas off para la APO (1.4 ±1.2) y la ECP-NST (0.7 ±0.8) con respecto a situación basal (5.4 ±1.4). -Efectos adversos: se evaluaron los siguientes aspectos: deterioro cognitivo (apartado 1 de la UPDRS I), alucinaciones (apartado 2 de la UPDRS I), pérdida de equilibrio (apartado 13 de la UPDRS II y 33 de la UPDRS III), gravedad de discinesias (apartado 36 de la UPDRS IV) y trastorno de control de impulsos (por registro médico). Las discinesias se redujeron significativamente tras la ECP-NST, en comparación con el estado basal y con la APO. ANTECEDENTES Y REVISIÓN ACTUAL 73 -Reducción de levodopa: con respecto a la situación basal, la levodopa se redujo significativamente con la APO y la ECP-NST (1232 ±372, 892 ±550 y 799±406 mg, respectivamente). -Abandonos: 9 pacientes abandonaron la APO por los siguientes motivos: decisión del paciente 4 casos, alergia 2 casos, nódulos subcutáneos 2 casos y empeoramiento de las discinesias 1 caso. Basal (n =18) APO ECP-NST Edad 63.0 ±7.7 - - Evolución de la EP (años) 12.9 ±6.4 - - Levodopa (mg) Horas en off UPDRS II 9.9 ±5.8 8.3 ±4.5 7.7 ±4.6 UPDRS III on 14.1 ±5.3 12.4 ±5.9 11.4 ±5.2 Apartado 1 (>2 puntos) 16.7 % 22.2 % 0 % Apartado 2 (>3 puntos) 0 % 0 % 0 % Apartado 13 y 33 (>4 puntos) 22.2 % 5.6 % 22.2 % Apartado 36 (>2 puntos) TCI 22.2 % 5.6 % 0 % Tabla 8. Resultados del grupo 1 del estudio de Sesar et al, 2019 (en negrita se representan las variables que alcanzaron la significación estadística tras el tratamiento). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 80 unilaterales implica una fase más temprana de la enfermedad. Debido al alto riesgo de efectos adversos asociados con lesiones ablativas bilaterales, sobre todo en forma de disartria grave y persistente (Alvarez et al, 2005), en gran medida sigue siendo un procedimiento unilateral en una enfermedad bilateral. 81 5. PACIENTES Y MÉTODOS 5.1. CONCEPCIÓN Y TIPO DE ESTUDIO La Unidad de Trastornos del Movimiento del Servicio de Neurología de la Xerencia de Xestión Integrada de Santiago está formada por 3 neurólogos. Es centro referencia nacional (CSUR) de cirugía de la enfermedad de Parkinson desde el año 2012 y cuenta con una amplia experiencia en diagnóstico y tratamiento de la EP. En la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Clínico Universitario de Santiago aplicamos a pacientes con EPa los tres tratamientos de segunda línea disponibles. La ECP es la técnica de elección siempre que el paciente cumpla los criterios, basados en el Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson’s Disease (CAPSIT-PD) (Defer et al, 1999) con algunas modificaciones: (1) enfermedad de Parkinson avanzada (2) al menos 5 años de evolución de los síntomas (3) mejoría de la UPDRS III de al menos el 50% en el prueba de levodopa o de apomorfina en bolo (4) edad inferior a 71 años (5) estudio de RM cerebral sin daño vascular ni anomalías estructurales relevantes (6) ausencia de deterioro cognitivo significativo evaluado por pruebas neuropsicológicas definidas GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 82 (7) ausencia de complicaciones psiquiátricas graves (excepto psicosis desencadenada por la propia medicación dopaminérgica) (8) ausencia de signos axiales de la enfermedad en el período on (9) ausencia de comorbilidades médicas graves y expectativas reales En general, cuando la lista de espera quirúrgica es larga, se plantea a los pacientes la posibilidad de tratamiento con APO hasta la intervención, siempre que no haya TCI activo o previo grave, o bien psicosis por tratamiento dopaminérgico. El neurólogo especialista de la Unidad se encarga de (1) la selección de los pacientes para la intervención de ECP-NST e inicio de APO, (2) el seguimiento clínico y las decisiones sobre su tratamiento durante esta fase y (3) el seguimiento posterior una vez intervenido. En un intervalo de 12 a 18 meses, todos los pacientes se evaluaron en tres situaciones clínicas distintas estables al menos durante 6 meses: (1) tratamiento médico optimizado (ON-MED), (2) APO y (3) ECP-NST. En el contexto de la EPa, se considera dicho intervalo razonable para que el sesgo de la propia evolución la enfermedad sea el menor y al mismo tiempo se garantice una estabilidad clínica con cada uno de los tratamientos. El objetivo principal del estudio es la comparación directa entre la APO y la ECP-NST, y ambas evaluaciones se separan únicamente por 6 meses. Realizamos, por tanto, un estudio prospectivo, no aleatorizado, observacional y en condiciones reales que cuantifica aspectos motores, no motores, cognitivos y de calidad de vida relacionados con PACIENTES Y MÉTODOS 83 cada una de los tratamientos en cuestión. El reclutamiento ha sido constante debido al alto flujo de pacientes de la Unidad. Dado que todos los sujetos reciben los tres tratamientos, de primera línea u ONMED, APO y ECP-NST, no es necesario un grupo control. 5.2. SELECCIÓN DE PACIENTES, CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN En el presente estudio, se incluyen los pacientes en la lista de espera para la ECP-NST, a los que se les ofrece tratamiento con APO. En el momento de inclusión en el estudio a todos los pacientes se le ha optimizado el tratamiento médico de primera línea. Criterios de inclusión: (1) pacientes con EPa, incluidos en la lista de espera para ECPNST bilateral, que a criterio de su neurólogo inicien APO durante este intervalo (2) duración mínima esperable de APO de 6 meses (3) obtención del consentimiento informado (ver anexo 1) Criterios de exclusión: (1) pacientes que hubiesen sido intervenidos de ECP previamente (2) pacientes seleccionados para ECP con diana quirúrgica distinta al núcleo subtalámico (3) pacientes que han recibido APO previamente (no en caso de apomorfina en bolo) (4) pacientes que han recibido DUO previamente GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 84 5.3. CRONOGRAMA Y EVALUACIONES Los tiempos de evaluación en el seguimiento del paciente son los siguientes. (1) evaluación con tratamiento médico optimizado (ON-MED) (evaluación cognitiva realizada para la inclusión en lista de espera de ECP-NST y evaluación clínica antes del inicio de la APO) (2) evaluación con APO optimizada (en las 4 semanas anteriores a la cirugía de ECP) (3) evaluación con ECP-NST (6 meses tras la intervención, +/- 2 semanas). Figura 8. Cronograma del estudio. Se recogen los datos demográficos y epidemiológicos de cada sujeto. Se registran las dosis de cada una de las medicaciones empleadas, y se calcula la dosis diaria equivalente de levodopa PACIENTES Y MÉTODOS 85 (LEDD) (Tomlinson et al, 2010). La safinamida (50 o 100mg) contabiliza como 100 mg LEDD y para la opicapona se emplea el mismo factor de conversión que para la entacapona (LEDD =levodopa x 1.3). Para el control de las variables clínicas se emplean escalas validadas y de uso generalizado en cada uno de los aspectos mencionados. En todo momento se recogen datos relativos a efectos secundarios y complicaciones de cada tratamiento. Variable Definición Escala Edad Edad al momento de la inclusión Años Evolución Tiempo de evolución de la enfermedad Años desde el diagnóstico Sexo - Hombre / Mujer TCI Trastorno de control de impulsos en el pasado Si (especificar) / No Tabla 9. Datos demográficos recogidos en el estudio. Escalas empleadas (ver anexo 2): 1. Diario de control motor: diario de uso habitual en la fase avanzada de la enfermedad de Parkinson. El paciente señala en cada hora de vigilia el estado en el que se encuentra. Se cuantifican las horas off durante el día. Previo a cada evaluación, el paciente y su cuidador completan los tres días anteriores y se emplea la media de ellos. Se revisa y se comprueba el buen cumplimiento y comprensión. 2. Escala unificada de evaluación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS): la escala más utilizada en la evaluación de distintos aspectos de la enfermedad. Consta de 42 apartados agrupados en GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 86 cuatro subescalas (I: aspectos cognitivos, II: limitaciones funcionales, III: aspectos motores (de 0 a 108 puntos) y IV: complicaciones del tratamiento). Las escalas se realizan en estado on para cada una de las evaluaciones, lo que significa que la evaluación a los 6 meses tras ECP-NST se realiza en on estimulación y on medicación (on stim / on meds). Se analizan, dada su relevancia, los siguientes subapartados por separado: -Subapartado axial (axial score): definido como la suma de los apartados levantarse de una silla, postura, marcha y estabilidad postural de la UPDRS III. -Subapartado de discinesias (dyskinesia score): definido como la suma de los apartados del subapartado A (duración de las discinesias, incapacidad de las discinesias, discinesias dolorosas y distonía matutina) de la UPDRS IV. 3. Cuestionario de calidad de vida de la Enfermedad de Parkinson (PDQ-39): es una escala compuesta por 39 apartados agrupados en 8 dominios (Movilidad, Actividades de la vida diaria, Bienestar emocional, Estigma, Apoyo social, Estado cognitivo, Comunicación e Incomodidad) que valora la repercusión de la EP en el día a día del paciente. Cada apartado se valora de 0 (nunca) a 4 (siempre o incapaz de hacerlo) y la puntuación para cada dominio se calcula dividiendo la suma de las puntuaciones por la máxima puntuación para esa dimensión, y se expresa el resultado en porcentaje. Se evalúa el último mes. La escala se realiza conjuntamente con el paciente y el cuidador principal. 4. Escala de síntomas no motores (NMSS): escala empleada para evaluar el impacto de los síntomas no motores en la EP (Síntomas PACIENTES Y MÉTODOS 87 cardiovasculares, Fatiga y sueño, Humor, Problemas perceptivos, Atención y memoria, Síntomas gastrointestinales, Síntomas urinarios, Función sexual y Misceláneo -dolor, sudoración y pérdida ponderal-). Cada dominio está definido por varios apartados. La intensidad del síntoma se valora de 0 (ninguna) a 3 (muy grave) y se multiplica por su frecuencia de 1 (muy raramente) a 4 (muy frecuentemente), y se suman dentro de cada dominio. Se evalúa el último mes. La escala se realiza conjuntamente con el paciente y el cuidador principal. 5. Cuestionario para el trastorno impulsivo-compulsivo de la enfermedad de Parkinson (QUIP-RS): es una escala que evalúa la impulsividad que se puede manifestar en la EP. Consta de 4 cuestiones principales (pensamiento, deseos, comportamiento y participación) aplicadas a 4 trastornos del control de los impulsos (ludopatía, hipersexualidad, compras excesivas e hiperfagia) y 3 trastornos relacionados (abuso de medicación, hobbismo y punding). La escala se realiza conjuntamente con el paciente y el cuidador principal. Dada la especial relevancia de este trastorno se revisa el historial médico en búsqueda de referencias por parte de otros profesionales sanitarios. 6. Escala de calidad sueño de la Enfermedad de Parkinson (PDSS2): es una escala de evaluación de las alteraciones del sueño nocturno. Contiene 15 apartados que puntúan en una escala de 0 (nunca) a 4 (muy frecuente). Puntuaciones más altas revelan una peor calidad del sueño, resultados ≥30 determinan un sueño de muy baja calidad. Se evalúa la última semana. La escala se realiza conjuntamente con el paciente y el cuidador principal. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 88 7. Escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS): es una escala de evaluación de la depresión. Está compuesta por 10 apartados que se puntúan de 0 (normal) a 6 (muy grave). Cuenta con valores de corte validados tanto para el cribado (≥14) como para el diagnóstico (≥17). La escala se realiza conjuntamente con el paciente y el cuidador principal. 8. Escala de apatía Starkstein (SAS): es una escala específica en la evaluación de la apatía en la EP. Consta de 14 apartados que se puntúan de 0 a 3 en función de la gravedad. Puntuaciones más altas indican una mayor gravedad, se ha establecido un punto de corte ≥14 para la apatía en la EP. La escala se realiza conjuntamente con el paciente y el cuidador principal. 9. Protocolo de evaluación neuropsicológica prequirúrgico: es la evaluación neuropsicológica que se realiza en la evaluación previa a la cirugía. Es una batería similar a la empleada en la gran mayoría de estudios que analizan aspectos cognitivos en la EP. La evaluación se realiza con el paciente en on de medicación en todos los casos. Además de la puntuación directa obtenida por el paciente en cada una de las pruebas, se recoge la puntuación de la desviación típica para la prueba con una distribución normal de la población (Z-score), ajustado al nivel educativo y a la edad para cada paciente (se considera el resultado de una prueba apto si se encuentra por encima de -1.5 desviaciones típicas). Todas las evaluaciones se llevan a cabo por la misma profesional (Dra Isabel Jiménez). PACIENTES Y MÉTODOS 89 9.1. Escala de clasificación de demencia de Mattis (MDRS): es una batería amplia que valora el estado cognitivo global. Consta de cinco subescalas. A. Atención: Esta subescala contiene 8 tareas (puntuación máxima de 37 puntos). Incluye pruebas de retención de dígitos, órdenes sucesivas e imitación con material audiovisual, verbal y no verbal. B. Iniciación y perseveración: Esta subescala está formada por 11 tareas (puntuación máxima de 37 puntos). Valora la habilidad de empezar, cambiar y terminar una tarea específica con fluencia y sin perseveración ni intrusiones, tanto en tareas verbales como en tareas grafomotoras. C. Construcción: Esta subescala se compone de 6 tareas (puntuación máxima de 6 puntos). Se requiere la reproducción de distintos estímulos que varían en dificultad. D. Conceptualización: Esta subescala contiene 6 tareas (puntuación máxima de 39 puntos). Valora la habilidad de abstracción (similitudes y diferencias, razonamiento y elección múltiple) mediante estímulos verbales y visuales. E. Memoria: Esta subescala se compone de 5 tareas (puntuación máxima de 25 puntos). Contiene tareas de orientación, recuerdo y reconocimiento verbal y memoria visual. Para evitar el efecto aprendizaje se realiza una adaptación propia con los siguientes cambios respecto a la prueba original. En la tarea de recuerdo libre se cambia la frase El niño tiene un perro marrón por La niña tiene un GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 96 la región infraclavicular derecha. Los generadores implantados fueron LibraXP o Brio (St. Jude Medical Inc, Minneapolis-Saint Paul, MN, USA) y Vercise PC o Vercise Gevia (Boston-Scientific, Marlborough, MA, USA). Para más detalle, ver anexo 3. El paciente permanece en la unidad de reanimación durante 24 horas. Se realiza una TC de cerebro de control durante ese intervalo para descartar complicaciones, principalmente hemorrágicas. Una vez en la planta de hospitalización cada contacto se revisa en modo monopolar, con ancho de pulso y frecuencia predefinidas (60 o 90 μs y 130 o 180 Hz). Los contactos óptimos se preseleccionan teniendo en cuenta la respuesta obtenida durante la intervención. En off de medicación desde el día anterior, se varía la amplitud de la corriente en búsqueda de una apropiada respuesta motora y de efectos adversos. Se ajustan los parámetros durante el ingreso y se ajusta la medicación a criterio del neurólogo especialista (ver apartado 5.7, Transición desde la infusión continua subcutánea de apomorfina a la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico). Figura 10. Protocolo para el inicio del tratamiento con ECP-NST. PACIENTES Y MÉTODOS 97 Figura 11. Planificación quirúrgica del paciente nº 24. 5.7. T RANSICIÓN DESDE LA INFUSIÓN CONTINUA SUBCUTÁNEA DE APOMORFINA A LA ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO Tras la cirugía y durante la estancia en la unidad de reanimación, se continua con la APO al igual que en domicilio los días previos al ingreso hospitalario. Una vez revisada e iniciada la estimulación, se reduce paulatinamente el flujo de apomorfina y se ajusta la intensidad de corriente de la estimulación de manera individualizada para cada caso, buscando en todo momento el control óptimo motor del paciente. Es preciso subrayar que es necesario reducir el flujo de apomorfina para observar el efecto de la ECP-NST. Es habitual retirar la APO 4 o 5 días después de la cirugía. El flujo de apomorfina se reduce a ritmo de 1-2 mg/h por día. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 98 5.8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 5.8.1. Análisis descriptivo Se han generado tablas descriptivas de las distintas variables objeto de estudio, tanto de las variables evaluadas basalmente, como de las variables respuesta. Para las variables continuas se presenta la media, la desviación típica y el rango intercuantílico (Q1: valor que deja por debajo el 25% de los datos y Q3: valor que deja por debajo el 75% de los datos), y los valores mínimo y máximo. Para las variables categóricas se presentan las frecuencias absolutas y relativas. 5.8.2. Análisis exploratorio Para realizar los contrastes entre tratamientos hay que tener en cuenta que las distintas variables respuesta se evalúan varias veces a lo largo del tiempo en cada uno de los pacientes, por lo que nos encontramos ante datos longitudinales (también denominados datos de medidas repetidas). Las diferencias en las variables respuesta en los tres momentos de tratamiento se evalúan mediante ANOVA de medidas repetidas, cuando las variables siguen una distribución normal, y mediante la prueba de Friedman (equivalente al ANOVA de medidas repetidas para datos no paramétricos) si alguna de las variables no sigue una distribución normal. Tras la realización de estas pruebas, se llevan a cabo los contrastes a posteriori (prueba post-hoc), para evaluar la diferencia entre pares de tratamientos: t-test pareado (tras el ANOVA de medidas repetidas) o prueba de Durbin-Conover (tras la prueba de PACIENTES Y MÉTODOS 99 Friedman). Los valores p de estas pruebas a posteriori se ajustaron mediante el método de Benjamini y Hochberg (1995), que controla la tasa de falsos descubrimientos. Para evaluar la incidencia del cambio en una variable sobre el comportamiento de otra variable se realiza un análisis independiente. Con el fin de mantener homogeneidad con los análisis previos, se define de un modo categórico el cambio en una de las variables de interés explorando diferentes puntos de corte, y se comprueba si existen diferencias en la variable de interés mediante una prueba de Mann-Whitney-Wilcoxon (equivalente no parámetrico del t-test). Para evaluar la magnitud del cambio de cada uno de los tratamientos respecto a la situación basal, además de la diferencia de medias se calcula el Cambio Relativo [CR = media (tratamiento - basal) x 100 / media basal] y el Tamaño del Efecto de Cohen [TE = media (tratamiento - basal) / desviación típica de la media basal] (Cohen, 1977). Los valores para el TE comprendidos entre 0.20 y 0.49 se consideran de pequeño efecto, entre 0.50 y 0.79 de moderado efecto y ≥0.80 de gran efecto (Kazis et al, 1989). Como parte del análisis exploratorio se presentan los siguientes gráficos: 1. Gráficos de caja (boxplots) de las variables respuesta agregados según la fase de tratamiento. Estos gráficos permiten evaluar la distribución de las variables (mediana, rango, valores atípicos, dispersión), y permiten evaluar, de manera descriptiva, las diferencias entre tratamientos. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 100 2. Gráficos de líneas de las variables respuesta agregados según la fase de tratamiento. Se ha empleado con las pruebas del examen neuropsicológico corregido por puntuaciones normalizadas. 3. Gráficos de barras que muestran el cambio relativo en porcentaje entre dos tratamientos para las variables respuesta. 4. Gráficos de líneas que representan la evolución individual de las variables respuesta. Todos los análisis se han llevado a cabo con el software libre R (R Core Team, 2020). Para estimar los contrastes de la diferencias de medias se ha utilizado el paquete emmeans (Lenth, 2020). 5.9. ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES A los pacientes que cumplen los criterios de inclusión se les propone entrar en el estudio. Los pacientes que aceptan firman un consentimiento informado diseñado específicamente para el estudio. En el consentimiento se les indica que acceden voluntariamente a someterse a las pruebas del estudio, que sus datos estarán debidamente codificados, la importancia del estudio y que, en cualquier caso, ellos no se beneficiarán directamente del resultado del estudio. Los pacientes podrán abandonar el estudio en cualquier momento, sin necesidad de justificación alguna. Dicha decisión no afectará en modo alguno a su relación con su médico ni a su asistencia médica (ver anexo 1). Los investigadores participantes en este estudio se comprometen a que todos los datos clínicos recogidos de los pacientes incluidos en el estudio se codifican respetando la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre), el RD PACIENTES Y MÉTODOS 101 1720/2007 de 21 de diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de Ley Orgánica 15/1999, la Ley 41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica), así como a Ley 3/2001, de 28 de mayo, (reguladora del consentimiento informado y de la clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de modificación de la Ley 3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el acceso a la historia clínica electrónica. Los datos clínicos de los pacientes se incluyen en una base de datos específica del estudio codificada, protegiendo la identidad del paciente. Solo el equipo investigador y las autoridades sanitarias, que tienen deber de guardar la confidencialidad, tienen acceso a todos los datos recogidos para el estudio. Sólo se transmite información a terceros que no se pueda identificar. Una vez terminado el estudio, los datos se anonimizan. 103 6. RESULTADOS 6.1. CARACTERÍSTICAS BASALES Las características basales de los pacientes estudiados se muestran en la siguiente tabla. N =20 Edad 59.30 ±6.40 Sexo (masculino) 10 (50%) Evolución de la EP 8.40 ±3.60 UPDRS III en off 38.41 ±10.91 TCI previo (por historia clínica) 3 (15%) 6.2. ESTADO MOTOR 6.2.1. Horas en off ECP-NST proporcionó el menor número de horas en off (0.55 ±0.84) y fue significativamente inferior en comparación a ON-MED (5.15 ±2.41, p ≤0.001) y APO (1.52 ±1.53, p =0.012). APO redujo a su vez significativamente las horas en off con respecto a ON-MED (p ≤0.001). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 104 6.2.2. UPDRS II ECP-NST obtuvo la puntuación más baja en la UPDRS II (4.90 ±4.68) y fue significativamente inferior en comparación a ON-MED (8.20 ±3.83, p ≤0.001) y APO (6.40 ±3.72, p =0.033). A su vez, APO redujo de manera significativa la UPDRS II con respecto a ON-MED (p =0.033). RESULTADOS 105 6.2.3. UPDRS III ECP-NST obtuvo la puntuación más baja en la UPDRS III (9.90 ±6.03) y fue significativamente inferior en comparación a ON-MED (12.75 ±5.41, p =0.004) y APO (11.60 ±6.43, p =0.022). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ON-MED y APO. 6.2.4. Subapartado axial (axial score) No hubo diferencias significativas en el subapartado axial entre los tres tratamientos. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 112 El análisis comparativo para los dominios sobre Síntomas cardiovasculares, Problemas perceptivos y Memoria de la escala NMSS está condicionado por el alto número de valores igual a 0, por ello se ofrece únicamente un análisis descriptivo. NMSS ON-MED APO ECP-NST Dominio Cardiovascular 1.10 (0, 6) 0.30 (0, 4) 0.00 (0, 0) Dominio Problemas perceptivos 0.20 (0, 4) 0.30 (0, 6) 0.35 (0, 7) Dominio Memoria 0.70 (0, 6) 1.20 (0, 9) 0.60 (0, 7) 6.3.2. Depresión y apatía 6.3.2.1. Escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) ECP-NST fue la que presentó una puntuación menor en la escala MADRS (8.20 ±8.38) y fue significativamente inferior a ONMED (13.45 ±10.98, p =0.024). No se hallaron diferencias significativas respecto a APO (12.45 ±9.29), ni tampoco entre esta y ON-MED. RESULTADOS 113 Se ha analizado el cambio en la escala MADRS tras APO en función de si se alcanza (grupo 0) o no (grupo 1) el punto de corte establecido para depresión (≥14) en ON-MED. Se ha valorado el cambio en la escala tras APO para los dos grupos (la reducción en la puntuación toma valores negativos). El efecto de APO es mayor en el grupo 0, sin embargo no se alcanza una diferencia estadísticamente significativa (p =0.063) entre los dos grupos. 6.3.2.2. Escala de apatía de Starkstein (SAS) APO presentó la puntuación más baja en la escala SAS y ONMED la más alta, sin embargo no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tres tratamientos. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 114 6.3.3. Trastorno del control de los impulsos (TCI) 6.3.3.1. Cuestionario para el trastorno impulsivo-compulsivo de la enfermedad de Parkinson (QUIP-RS) No hubo diferencias significativas en el cuestionario QUIPRS entre los tres tratamientos. RESULTADOS 115 No se pudo realizar un análisis comparativo para cada uno de los apartados de la escala QUIP-RS debido al alto número de valores igual a 0 y solo se ofrece un análisis descriptivo. Trastorno ON-MED APO ECP-NST Ludopatía (≥ 6) 0 0 0 Hipersexualidad (≥ 8) 0 1 (5%) 0 Compras excesivas (≥ 8) 0 0 0 Eating (≥ 7) 0 0 0 TCI (≥ 10) 1 (5%) 2 (10%) 0 Hobbismo-Punding (≥ 7) 1 (5%) 1 (5%) 0 Abuso de medicación (≥ 6) 0 0 0 6.4. CALIDAD DEL SUEÑO 6.4.1. Escala de calidad sueño de la Enfermedad de Parkinson (PDSS-2) ECP-NST obtuvo la puntuación más baja en la PDSS-2 (9.85 ±5.57) y fue significativamente inferior en comparación a ON-MED (22.75 ±8.33, p ≤0.001) y APO (16.90 ±8.63, p ≤0.001). La diferencia entre APO y ON-MED fue también significativa (p ≤0.001). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 116 6.5. ESTADO COGNITIVO 6.5.1. Escala de clasificación de demencia de Mattis (MDRS) No se hallaron diferencias significativas entre los tres tratamientos en la escala MDRS. No se registraron diferencias significativas en el análisis individual de cada una de las subescalas. ON-MED APO ECP-NST Atención 35.00 ±1.59 35.70 ±0.92 35.40 ±1.23 Iniciación - Perseveración 34.95 ±2.82 34.90 ±2.79 34.70 ±3.40 Construcción 5.65 ±0.75 5.45 ±1.10 5.10 ±1.12 Conceptualización 36.25 ±2.26 36.50 ±1.54 35.80 ±3.09 Memoria 23.90 ±1.25 23.15 ±2.41 24.20 ±1.40 MDRS 135.75 ±4.29 135.70 ±5.66 135.20 ±7.14 RESULTADOS 117 6.5.2. Torre de Hanoi APO obtuvo la puntuación más baja, medida en segundos, para resolver la Torre de Hanoi de 3 piezas, y ON-MED la más alta. No obstante, no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los tres tratamientos. Para la Torre de Hanoi de 4 piezas (n =16), APO presentó la puntuación menor (168.87 ±78.46) y fue significativamente inferior en comparación con ON-MED (268.44 ±103.45, p =0.012). La diferencia entre ECP-NST (173.94 ±113.47) y ON-MED también fue estadísticamente significativa (p =0.008). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 118 6.5.3. Prueba de aprendizaje auditivo y verbal de Rey (RAVLT) ON-MED presentó la puntuación más alta en el recuerdo inmediato de la prueba RAVLT (RAVLT Inm), mientras que ECPNST la más baja. RESULTADOS 119 Al igual que para el recuerdo inmediato, las diferencias entre los tres tratamientos fueron pequeñas en el recuerdo diferido de la prueba RAVLT (RAVLT Dif). En este caso, fue APO la que presentó una puntuación mayor. 6.5.4. Prueba de letras y números de la batería de inteligencia de Wechsler (L-WAIS III) Las diferencias fueron mínimas en la prueba L-WAIS III entre los tres tratamientos y no hubo diferencias significativas (n =18). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 120 6.5.5. Prueba de retención visual de Benton (BVRT) ON-MED obtuvo la puntuación más alta en la prueba BVRT, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tres tratamientos. RESULTADOS 121 6.5.6. Prueba de orientación de las líneas de Benton (BJLO) ON-MED registró la puntuación más alta en la prueba BJLO y ECP-NST la más baja. No se hallaron diferencias significativas entre los tres tratamientos (n =19). 6.5.7. Fluencia verbal APO obtuvo una puntuación mayor en la Fluencia verbal en clave fonética (13.50 ±4.08) y fue significativamente superior a la obtenida con ECP-NST (10.80 ±4.72, p =0.022). No se hallaron diferencias significativas respecto a ON-MED (12.40 ±4.73, p =0.07) ni tampoco entre ésta y ECP-NST (p =0.07). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 128 6.7.1.2. Actividades de la vida diaria ECP-NST fue la que una puntuación más baja obtuvo en el dominio Actividades de la Vida Diaria de la PDQ-39 (10.21 ±12.44), significativamente inferior en comparación a ON-MED (39.98 ±22.03, p ≤0.001) y APO (19.17 ±15.96, p =0.003). La diferencia entre APO y ON-MED también fue significativa (p ≤0.001). 6.7.1.3. Bienestar emocional ECP-NST presentó la puntuación más baja en el dominio Bienestar emocional de la PDQ-39 (21.48 ±15.56) y fue significativamente inferior a la puntuación en ON-MED (39.56 ±19.00, p =0.006). La ECP-NST, pese a ser inferior, no obtuvo diferencias significativas con respecto a APO (30.62 ±19.42, p =0.064), al igual que entre esta última y ON-MED (p =0.071). RESULTADOS 129 6.7.1.4. Estigma ECP-NST obtuvo la menor puntuación en el dominio Estigma de la PDQ-39 (4.38 ±9.54), significativamente inferior en comparación a ON-MED (22.51 ±32.98, p =0.009). La diferencia entre APO (15.31 ±24.79) y ON-MED no alcanzó la significación estadística (p =0.058) al igual que respecto a ECP-NST. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 130 6.7.1.5. Apoyo social No se observaron diferencias significativas en el dominio Apoyo social de la PDQ-39 entre los tres tratamientos. 6.7.1.6. Cognición ECP-NST presentó la puntuación más baja y APO la más alta en el dominio Cognición de la PDQ-39, pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ellas (p =0.086) ni con respecto a ON-MED. RESULTADOS 131 6.7.1.7. Comunicación No hubo diferencias significativas en el dominio Comunicación de la PDQ-39 entre los tres tratamientos. 6.7.1.8. Incomodidad ECP-NST obtuvo la puntuación menor en el dominio Incomodidad de la PDQ-39 (8.76 ±14.93) y su resultado fue significativamente inferior a ON-MED (34.99 ±25.73, p ≤0.001) y APO (20.00 ±21.02, p =0.002). La diferencia entre APO y ON-MED fue significativa (p ≤0.001). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 132 6.8. EFECTOS ADVERSOS DERIVADOS DE LA INFUSIÓN CONTINUA SUBCUTÁNEA DE APOMORFINA Seis pacientes desarrollaron efectos adversos en relación a la APO (ver anexo 5). Todos los efectos adversos se controlaron con los ajustes médicos y maniobras oportunas y solo uno de ellos fue considerado como grave. -Paciente nº11: desarrolló un TCI clínicamente relevante, consistente en hipersexualidad y hobbismo-punding. Fue preciso el tratamiento con quetiapina y reducir el flujo de apomorfina para lograr un control adecuado, pero no fue necesario suprimir la APO. RESULTADOS 133 6.9. EFECTOS ADVERSOS DERIVADOS DE LA ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO 6.9.1. Complicaciones quirúrgicas Dos pacientes presentaron complicaciones postquirúrgicas inmediatas. En ninguno de los dos casos hubo abandono del estudio. -Paciente nº20: presentó una crisis convulsiva generalizada tras el implante del primer electrodo. Se descartaron complicaciones hemorrágicas agudas. Inició tratamiento con antiepiléptico y se implantó el segundo electrodo 4 semanas después, sin complicaciones. -Paciente nº24: presentó una hemorragia alrededor del electrodo izquierdo, asintomática. Los controles radiológicos posteriores fueron satisfactorios. 6.9.2. Complicaciones durante la fase de estimulación Una paciente no ha tenido una respuesta que se pueda considerar satisfactoria tras la cirugía. -Paciente nº6: ha desarrollado en los meses sucesivos a la cirugía un moderado trastorno axial resistente a levodopa y un declive significativo en su rendimiento cognitivo. Es el sujeto con un subapartado axial más elevado (7) y una puntuación más baja en la MDRS (116) y en la fluencia fonética (4) tras la ECP-NST de toda la muestra. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 134 6.10. ABANDONOS Un total de 4 pacientes abandonaron el estudio. Tal y como se justifica en el apartado 5.4 no se han considerado para el análisis estadístico. Sus características basales se exponen en la siguiente tabla. N =4 Edad 55.25 (46, 67) Sexo (masculino) 3 (75%) Evolución de la EP 8.25 (7, 10) UPDRS III en off 39.75 (31, 51) TCI previo (por historia clínica) 1 (25%) Los motivos de abandono del estudio fueron los siguientes: -Paciente nº5: abandonó la APO a las 2 semanas de su inicio por voluntad propia. El paciente se intervino de ECP-NST. -Paciente nº14: se le implantó un marcapasos cardíaco por lo que se desestimó la intervención de ECP-NST. El paciente sigue actualmente con la APO (33 meses) con una moderada mejoría aunque, recientemente, debido a la presencia de alucinaciones visuales simples ha debido de ajustarse, sin necesidad de interrumpirse. -Paciente nº16: en el estudio volumétrico de RM cerebral previo a la intervención se observó una lesión no tumoral en la glándula pineal, motivo por el cual se retrasó la intervención de ECP-NST. El paciente finalmente se podrá intervenir, pero la APO se prolongó más de 12 meses. RESULTADOS 135 -Paciente nº17: se retiró la APO por presentar síntomas psiquiátricos graves (trastorno paranoide). La clínica persistió y la paciente se desestimó para la intervención de ECP-NST. Ha precisado de varios ingresos en una unidad psiquiátrica de agudos. No presentaba antecedentes de TCI previo al inicio de la APO. 137 7. DISCUSIÓN Este es el primer estudio que compara la infusión continua subcutánea de apomorfina y la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico en el mismo paciente con enfermedad de Parkinson avanzada. Se analizaron de forma exhaustiva numerosos parámetros motores y no motores, en un contexto de práctica clínica diaria, cuyas condiciones no se modificaron en ningún momento. Se ha descrito la realidad de los pacientes con EPa que se incluyen en el programa quirúrgico desde el inicio hasta los 6 meses después del implante del sistema de ECP-NST. Con el fin de evitar el sesgo de la progresión de la enfermedad, la separación entre la valoración del paciente con APO y con ECP-NST no fue nunca mayor a los 6 meses. De este modo también se aseguró que la ECP-NST se había optimizado. El estudio abunda en la efectividad de la APO y de la ECP-NST en la EPa. El beneficio sobre el estado motor y síntomas no motores es muy importante en comparación con el tratamiento convencional. Globalmente, ninguno de los dos tratamientos produce un efecto deletéreo significativo en la cognición, ni en rasgos complejos de la enfermedad, como es el caso de las manifestaciones neuropsiquiátricas. Obviando la vertiente académica de un trabajo como este, desde el punto de vista práctico, ambos tratamientos han sido efectivos en cada uno de los 20 pacientes incluidos en este estudio. De los 4 abandonos del estudio, 3 han sido por motivos ajenos a la enfermedad y no relacionados con un efecto adverso mayor. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 144 EARLYSTIM Presente estudio N 124 20 Edad 52.9 59.3 Evolución EP 7.3 8.4 UPDRS III off 33.2 38.4 BASAL ECP-NST (24 meses) BASAL (ON-MED) ECP-NST (12-18 meses) LEDD (mg) Horas off UPDRS II on 4.9 4.9 UPDRS III on UPDRS IV PDQ-39 MADRS 6.7 5.6 SAS 9.9 12.7 6.9 4.2 MDRS 140.3 139.0 135.8 135.2 Tabla 12. Tabla comparativa de los resultados principales tras la intervención en el estudio EARLYSTIM y el presente estudio (en negrita, p <0.05). La ECP-NST ha logrado una gran mejoría clínica en los aspectos motores de la enfermedad en nuestro estudio. La reducción del tiempo off es del 89% con respecto a la situación basal, superior al 39% observado en el estudio EARLYSTIM. La reducción del número de horas off al día en los estudios de Deuschl et al (2006) y Østergaard y Aa Sunde (2006) alcanzan el 68% a los 6 meses y 67% al año, respectivamente. Hemos observado una mejoría significativa en la UPDRS III en la situación on stim / on meds cercana a los 3 puntos con respecto a la mejor situación on basal. El estudio EARLYSTIM y el estudio de Deuschl et al (2006) encuentran el mismo cambio entre las dos evaluaciones. La puntuación en la escala UPDRS IV se redujo en un 81% con respecto a la situación inicial, superior a su vez a la mejoría del 67% reportada en el estudio EARLYSTIM. La mejoría en DISCUSIÓN 145 la UPDRS IV alcanza el 83% en el estudio de Schpbach et al (2007). Hemos observado que las discinesias, medidas por el subapartado de discinesias, muestran a su vez una reducción que alcanza el 79%. Este dato está en la línea de muchos de los trabajos, que señalan una reducción media entre el 60 y el 90% si bien la escala empleada es distinta (Rodríguez-Oroz et al, 2000, Krack et al, 2003, Deuschl et al, 2006, Østergaard y Aa Sunde, 2006). Para evaluar el beneficio de la ECP-NST los pacientes deben ser evaluados en on stim / off meds. Es la manera de valorar adecuadamente si la ECP-NST es efectiva. Hay algunos trabajos recientes que muestran UPDRS III bien distintas dependiendo de si el paciente toma o no la medicación tras la intervención, incluso con valoraciones de on stim / off meds que son muy similares a la situación de off previa a la intervención (Ramdhani et al, 2015, Di Gliulio et al, 2019). Cuando es así la ECP-NST no está siendo efectiva, seguramente por una mala selección de contactos o una mala colocación de los electrodos. En nuestro trabajo la UPDRS III se realiza tras la intervención en on stim / on meds. Se hace así para que el estudio neuropsicológico se lleve a cabo en situación de medicación en los tres escenarios. También se efectúa previamente a la evaluación médica para evitar en la medida de lo posible la fatiga del paciente. En la Unidad, sobre todo en los primeros años tras la intervención, evaluamos a los pacientes intervenidos en situación de on stim / off meds. Es como entendemos que se debe hacer. Como medida complementaria, en el anexo 3 se muestra la UPDRS III de cada paciente en situación de on stim / off meds en la evaluación médica inmediatamente posterior en cada caso, en 19 de los 20 pacientes intervenidos la UPDRS III no varió en más de 3 puntos. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 146 La LEDD se redujo en nuestro estudio un 46% tras la intervención, porcentaje ligeramente superior al estudio EARLYSTIM, si bien la LEDD basal es significativamente mayor en nuestro caso. En la mayoría de estudios la LEDD se llega a reducir por encima del 30%. Concretamente, en los estudios de Krack et al (2003) y Deuschl et al (2006), con valores de LEDD relativamente altas se alcanzaron reducciones del 58 y 49%, respectivamente. Significativamente, 7 de los 20 pacientes intervenidos toman menos de 500 mg de levodopa a los seis meses de la intervención. La reducción de la medicación dopaminérgica tras la ECP-NST está en gran medida motivada por los efectos adversos que provoca, sobre todo las discinesias. Fuera de este contexto la reducción de medicación no es tan imperativa, de serlo a buen seguro se podrían obtener reducciones mayores. En lo referente a los síntomas no motores hemos observado cómo la ECP-NST da lugar una mejoría muy notable. La escala NMSS se redujo un 49% con respecto a la situación basal. La mejoría fue especialmente significativa en los dominios de Fatiga y sueño, Humor y Misceláneo. En los dominios Función sexual y Síntomas gastrointestinales hubo mejoría pero no se alcanzó la significación estadística, debido a la alta dispersión de valores en la evaluación en ON-MED. Los síntomas urinarios no experimentaron apenas cambios. La escala NMSS alcanza una mejoría del 31% en el estudio EUROINF 2, con mejorías notables en los dominios de Fatiga y sueño, Humor y Misceláneo, aunque también en el de Función urinaria. Otros estudios que emplearon el cambio en la escala NMSS como objetivo inicial hallaron mejorías del 36 y 42% (Reich et al, 2011; Dafsari et al, 2016). DISCUSIÓN 147 La escala MADRS mejoró de manera significativa en nuestro estudio tras la intervención. Históricamente la depresión ha mostrado resultados variables tras la intervención. Hoy en día la ECP-NST se considera una técnica segura y seguramente beneficiosa para los estados depresivos. En este sentido, los estudios de Deuschl et al (2006) y el EARLYSTIM comunican mejorías en la escala MADRS. La apatía, en cambio, ha mostrado una tendencia desfavorable en muchas ocasiones tras la intervención, y se ha relacionado con la retirada de medicación, sobre todo de los AD (Thobois et al, 2010). Sin embargo en muchos pacientes la situación no mejora tras reintroducir el tratamiento, por lo que la apatía podría deberse a la propia estimulación del NST (Le Jeune et al, 2009), si bien no se ha identificado diferencias en la localización de los electrodos que lo justifiquen (Kirsch-Darrow et al, 2011). En nuestro estudio la escala SAS no ha empeorado tras la intervención. De hecho el valor medio es inferior que en la evaluación en ON-MED. En el estudio EARLYSTIM se advierte un empeoramiento tras la intervención, aunque no significativo. No hemos identificado datos de impulsividad tras la intervención. La calidad del sueño ha mejorado de manera muy importante tras la intervención. Varios estudios han demostrado la gran utilidad de la ECP-NST en la calidad del sueño, tanto desde un punto de vista subjetivo como polisomnográfico (Arnulf et al, 2000; Iranzo et al, 2002). Un estudio reciente ha empleado la escala PDSS-2 para valorar la mejoría del sueño tras la intervención, con resultados muy similares a los observados en nuestro estudio (Deli et al, 2015). A nuestro juicio, la mejoría en la calidad del sueño se debe principalmente a la mejoría motora que supone la intervención. En la fase avanzada de la enfermedad, la noche representa una gran fluctuación motora, GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 148 prolongada e insuficientemente medicada, que mejora mucho con un tratamiento que funciona las 24 horas del día. No hemos observado un deterioro en el rendimiento cognitivo global tras la ECP-NST. La escala MDRS no mostró cambios tras la intervención, al igual que los estudios EARLYSTIM y de Deuschl et al (2006). Los estudios sobre el efecto de la ECP-NST sobre la cognición han mostrado consistentemente un empeoramiento en las funciones frontales, más intenso en el caso de la fluencia verbal (Alegret et al, 2001, Daniele et al, 2003, Parsons et al, 2006, Heo et al, 2008, Acera et al, 2019). En nuestro estudio, pese a no alcanzar la significación estadística, la fluencia verbal empeoró tras la intervención. En el estudio de Acera et al (2019) se analiza el impacto de la ECP-NST sobre la cognición en 50 pacientes intervenidos, al año de la intervención y a los 5 años. Las escalas empleadas son en gran medida las mismas que las utilizadas en este estudio. Tanto en el rendimiento basal como al año de la intervención, los datos son muy similares. Acera et al, 2019 (N =50) Presente estudio (N =20) BASAL ECP-NST (12 meses) BASAL (ON-MED) ECP-NST (12-18 meses) MDRS 132.2 129.9 135.8 135.2 RAVLT Inm 38.4 35.9 L-WAIS III 7.2 7.8 8.4 8.5 BJLO 21.4 21.6 24.5 22.0 F Fonética 12.4 10.8 (p =0.07) F Semántica 16.6 14.8 (p =0.091) MADRS Tabla 13. Tabla comparativa de los resultados en el estudio neuropsicológico tras la intervención en el estudio de Acera et al y el presente estudio (en negrita, p <0.05). DISCUSIÓN 149 Conjuntamente, el impacto en la calidad de vida tras la intervención ha sido muy notable. La mejoría medida por la escala PDQ-39 en nuestro estudio alcanza el 65%, superior al 33% obtenida en el estudio EARLYSTIM, al 25% del estudio de Deuschl et al (2006) y al 24% del estudio de Schpbach et al (2007). En todos ellos, los dominios que experimentan una mayor mejoría son los de Movilidad, Actividades de la vida diaria, Bienestar emocional, Estigma, Cognición e Incomodidad, al igual que en nuestro estudio. 7.4. EFECTIVIDAD CLÍNICA COMPARADA DE LA INFUSIÓN CONTINUA SUBCUTÁNEA DE APOMORFINA La APO ha proporcionado un importante beneficio en el control motor de la enfermedad. El número de horas off al día se ha reducido en un 70% respecto a la situación basal con medicación convencional. Esta reducción en las horas en off es similar a la observada en las series más extensas que son nuestra serie histórica (93 pacientes, de 5.4 a 1.2 horas) (Sesar et al, 2017) y el estudio multicéntrico español (82 pacientes, de 6.3 a 1.4 horas) (García Ruiz et al, 2008). Desde finales de la década de los 80 se han publicado alrededor de una treintena de estudios con APO y la reducción del tiempo off media se acerca al 60% (Jenner y Katzenschlager, 2016). No se puede obviar el hecho que estos trabajos son retrospectivos y por tanto analizan el efecto de la APO en pacientes tratados de manera prolongada, con una buena respuesta y libre de efectos adversos mayores. La tasa de retirada de la APO es alta en las series históricas, sobre todo en el primer año y debidas principalmente a efectos adversos o decisión del paciente (Sesar et al, 2017). También, los pacientes que pierden la respuesta tras un cierto tiempo dejan de recibir la medicación. GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 150 La reducción del tiempo off es muy similar a la identificada en nuestro estudio retrospectivo de pacientes con APO previa a la ECPNST (5.4 a 1.4 horas) (Sesar et al, 2019). No en vano, pese a ser un estudio menos detallado y realizado de manera retrospectiva, la muestra analizada es similar, el paciente candidato a la intervención. El tiempo en off se reduce una media de 3.63 horas, superior a lo comunicado el estudio TOLEDO a las 12 semanas de iniciada la APO (2.47 horas) (Katzenschlager et al, 2018). Es el único estudio prospectivo y aleatorizado frente a placebo realizado. Los pacientes incluidos en este estudio tenían una edad media de 63.6 años y una evolución media de la enfermedad de 11.8 años. La MDS-UPDRS III en on era superior a los 30 puntos y los pacientes presentaban un tiempo medio en off de casi 7 horas. Los pacientes del estudio TOLEDO tenían complicaciones motoras más graves que los incluidos en nuestro estudio, lo que sin duda repercute negativamente en el beneficio obtenido tras la APO. Recientemente se han publicado los resultados del estudio de extensión a 64 semanas, en el cual se ha observado como la reducción del tiempo off incluso se ha incrementado (-3.66 horas, lo que significa una reducción del tiempo off del 53%) (Katzenschlager et al, 2021). La escala UPDRS II ha mejorado de manera significativa con respecto a la situación basal, en la línea de la mejoría observada en nuestros dos trabajos previos. Hemos observado una mejoría de 1.15 puntos en la UPDRS III con respecto a la situación basal, de escasa consideración al ser realizadas las evaluaciones bajo el efecto de la medicación en ambos casos. Nuestro trabajo revela una reducción significativa en la escala UPDRS IV, lo que confirma la menor tasa de complicaciones derivadas de la APO observada en los estudios EUROINF 2 y de Houvenaghel et al (2018). Sin embargo, la mejoría en la escala DISCUSIÓN 151 UPRDS IV no es atribuible a la reducción en las discinesias, ya que el subapartado de discinesias no se modificó con respecto a la situación basal. Este dato está en línea con los resultados publicados por nuestro grupo previamente (Sesar et al, 2017), sin embargo: -El análisis de las discinesias es distinto. En el trabajo previo se analizó el apartado incapacidad de la discinesias mientras que ahora es la suma de 4 apartados de la UPDRS IV. -El fenotipo del paciente en el trabajo actual es más joven, con una duración de la enfermedad menor y una mejor respuesta dopaminérgica, lo que puede sugerir también una mayor predisposición a las fluctuaciones motoras y por tanto también las discinesias por medicación (Thenganatt y Jankovic, 2014). La dosis empleada de apomorfina fue de 75.5 ±20.73 mg durante 15.6 ±2.78 horas al día, que guarda relativa semejanza con lo publicado en la literatura. En 2 pacientes se prolongó la infusión por la noche. La dosis de levodopa se redujo un 26% en nuestro estudio tras el inicio de la APO, en línea de la documentado previamente por nuestra Unidad en sus dos trabajos previos (Sesar et al, 2017, Sesar et al, 2019) y en consonancia a la observada en el resto de estudios. Además, de los 13 pacientes que recibían otro AD solo en 2 casos se mantuvo tras la instauración de la APO (ver anexo 6). La LEDD aumentó un 20% con respecto a la situación basal. Y es que pese a la reducción del tratamiento de primera línea, el flujo de apomorfina empleado es alto debido a la intención de optimizar al máximo una terapia que es muy eficaz y a la mayor tolerancia del paciente más joven y menos evolucionado. Es conflictivo comparar este dato directamente entre estudios ya que en ocasiones la dosis de apomorfina no se incluye (Katzenschlager et al, 2005, Katzenschlager et al, 2018). GUSTAVO FERNÁNDEZ PAJARÍN 152 Para analizar la reducción de levodopa con la APO y el cambio en el subapartado de discinesias se ha dividido la muestra según si se alcanza o no un 25% de reducción de la dosis de levodopa (10 pacientes en cada grupo). Se ha valorado el cambio en el subapartado de discinesias en los dos grupos con respecto a la evaluación en ONMED (la reducción en la puntuación toma valores negativos). No se alcanza una diferencia estadísticamente significativa (p =0.878) entre los dos grupos y por tanto no se puede rechazar la hipótesis nula. Sin embargo podemos observar cómo en los pacientes en los que apenas se redujo la levodopa las discinesias tendieron a empeorar, por lo que para lograr un cierto control es necesaria una reducción de la levodopa sustancial. Se comprobaron también otros puntos de corte pero se obtuvieron resultados similares. Figura 12. Comparación del cambio en el subapartado de discinesias tras el tratamiento con APO en función de la reducción de la dosis de levodopa alcanzada. DISCUSIÓN 153 Por lo tanto, la APO se asocia a una importante mejoría del tiempo off y a una reducción de las complicaciones derivadas del tratamiento, sin empeoramiento de las discinesias, pese al aumento de la dosis total equivalente de levodopa. Probablemente este efecto se debe a la disminución del estímulo dopaminérgico pulsátil. Sin embargo, la hipersensibilidad compensatoria de los receptores D1 en la EP se ha relacionado con la aparición de discinesias (Cenci, 2007), y no podemos olvidar la afinidad de la apomorfina por este receptor. La optimización de la APO y el ajuste del resto de la medicación en un paciente con EPa condicionan el resultado que se llegue a alcanzar. En nuestra opinión, es probable que a mayor beneficio con la APO y mayor reducción de la dosis de levodopa se obtenga un mayor beneficio sobre las discinesias. La APO también mejoró los síntomas no motores de la enfermedad. Se observó una mejoría en la puntuación global de la escala NMSS, especialmente en los dominios de Fatiga y sueño, Humor y Misceláneo. En el estudio de Martínez-Martín et al (2011), pionero en este sentido, la carga de síntomas no motores medida por la escala NMSS es muy alta en comparación con nuestro estudio y prácticamente todos los dominios explorados mejoran tras el tratamiento (a excepción de la Función sexual). Los estudios posteriores sobre este tema no mostraron una mejoría tan notable. En el estudio EUROINF 2 el efecto de la APO es más modesto, aunque significativo en los dominios de Humor, Problemas perceptivos, Atención y memoria y Misceláneo. Además de tratarse de pacientes con menor tiempo de evolución de la enfermedad, el hecho de que los pacientes incluidos en nuestro estudio sean pacientes en lista de espera para ECP-NST hace que determinados síntomas no motores,