scieee Science in your language
[es] (orig)

Efectividade da quimioterapia intravítrea de precisión fronte ao tratamento clásico no Retinoblastoma

Author: Fraga Louzán, Laura
Year: 2023
Source: https://minerva.usc.es/bitstreams/336bf3d6-f9f1-492b-b17b-7da93f2fbc3f/download
T aballo de
in de g ao
E ec i idade da quimio e apia in a í ea de
p ecisión on e ao a amen o clásico no
Re inoblas oma
E ec i idad de la quimio e apia in a í ea de
p ecisión en e al a amien o clásico en el
Re inoblas oma
E ec i eness o in a i eal p ecision
chemo he apy compa ed o classical
ea men in Re inoblas oma
Au o a: Lau a F aga Louzán
Ti o : Adol o Lau eano Bau is a Casasno as
Ti o a: Ana Conchei o Guisán
Depa amen o: Ciencias Fo enses,
Ana omía Pa ológica, Ginecología y
Obs e icia, y Pedia ía
Xuño de 2023
T aballo de Fin de G ao p esen ado na Facul ade de Medicina e Odon oloxía da Uni e sidade de
San iago de Compos ela pa a a ob ención do G ao en Medicina
RESUMEN
In oducción: El Re inoblas oma es el cánce in aocula más ecuen e en los niños meno es de 5
años. Es á elacionado con mu aciones en el gen RB1, pudiendo se espo ádicas (mayo i a iamen e) o
congéni as. El diagnos ico se basa en la de ección de los p incipales signos y sín omas de ala ma. Es un
umo muy ag esi o, po lo que el p ime a amien o empleado ue la enucleación. Con el paso de los
años se ue on mejo ando las écnicas, eniendo un amplio espec o de opciones e apéu icas como
la quimio e apia sis émica in a enosa, la quimio e apia in aa e ial o álmica, la quimio e apia
in a í ea y la adio e apia, en e o as. En los úl imos años ambién se desa olló la quimio e apia
in a í ea de p ecisión, una écnica inno ado a que busca una mayo supe i encia con meno es
e ec os secunda ios.
Obje i os: De e mina la supe io idad o no de la quimio e apia in a í ea de p ecisión en cuan o a
e ec i idad y ole ancia, en e a los a amien os clásicos en el a amien o del e inoblas oma en los
p ime os 10 años de ida.
Ma e ial y mé odos: Se a a de una e isión sis emá ica desa ollada a pa i de las bases de da os
PubMed y Google Académico, siguiendo las indicaciones es ablecidas po el mé odo PRISMA.
Pos e io men e se aplican il os de inclusión y exclusión y se e isan los a ículos pa a selecciona los
más adecuados.
Resul ados: Con la búsqueda se ob ienen 102 documen os que, as el c ibado, se educen a 30 que
se analizan pa a, inalmen e, inclui 6 en la e isión sis emá ica. En el análisis de los documen os se
u o en cuen a la calidad y me odología empleadas y su con enido, buscando los que mejo se
adap asen a la emá ica a a a .
Conclusiones: La quimio e apia in a í ea de p ecisión (p-IVi C) p ome e se una écnica que pod ía
mejo a la e icacia y segu idad en el a amien o del e inoblas oma, g acias a su mayo exac i ud, con
meno es e ec os ad e sos. Aun así, son necesa ios más es udios ace ca de es a écnica an ecien e.
Palab as cla e: In a í ea, Inyección, P ecisión, Quimio e apia, Niños, Re inoblas oma.
RESUMO
In odución: O Re inoblas oma é o canc o in aocula máis ecuen e nos nenos meno es de 5 anos.
Es á elacionado con mu acións no xene RB1, podendo se espo ádicas (maio i a iamen e) ou
conxéni as. O diagnos ico baséase na de ección dos p incipais signos e sín omas de ala ma. É un umo
moi ag esi o, polo que o p imei o a amen o emp egado oi a enucleación. Co paso dos anos ó onse
mello ando as écnicas, endo un amplo espec o de opcións e apéu icas como a quimio e apia
sis émica in a enosa, a quimio e apia in aa e ial o álmica, a quimio e apia in a í ea e a
adio e apia, en e ou as. Nos úl imos anos amén se desen ol eu a quimio e apia in a í ea de
p ecisión, unha écnica inno ado a que busca unha maio supe i encia con meno es e ec os
secunda ios.
Obxec i os: De e mina a supe io idade ou non da quimio e apia in a í ea de p ecisión en can o a
e ec i idade e ole ancia, on e aos a amen os clásicos no a amen o do e inoblas oma nos
p imei os 10 anos de ida.
Ma e ial e mé odos: T á ase dunha e isión sis emá ica desen ol a a pa i das bases de da os
PubMed e Google Académico, seguindo as indicacións es ablecidas polo mé odo PRISMA.
Pos e io men e aplícanse il os de inclusión e exclusión e e ísanse os a igos pa a selecciona os máis
adecuados.
Resul ados: Coa búsqueda ob éñense 102 documen os que, as o c ibado, edúcense a 30 que se
analizan pa a, inalmen e, incluí 6 na e isión sis emá ica. Na análise dos documen os í ose en con a
a calidade e me odoloxía emp egadas e o seu con ido, buscando os que mello se adap asen á emá ica
a a a .
Conclusións: A quimio e apia in a í ea de p ecisión (p-IVi C) p ome e se unha écnica que pode ía
mello a a e icacia e segu idade no a amen o do e inoblas oma, g azas á súa maio exac i ude, con
meno es e ec os ad e sos. Aínda así, son necesa ios máis es udos ace ca des a écnica an ecen e.
Palab as cha e: In a í ea, Inxección, P ecisión, Quimio e apia, Nenos, Re inoblas oma.
ABSTRACT
In oduc ion: Re inoblas oma is he mos equen in aocula cance in child en unde 5 yea s. I is
ela ed o mu a ions in he RB1 gene and can be spo adic (mos ly) o congeni al. Diagnosis is based on
he de ec ion o he main wa ning signs and symp oms. I is a e y agg essi e umo , so he i s
ea men used was enuclea ion. O e he yea s, echniques ha e been imp o ed, wi h a wide ange
o he apeu ic op ions such as in a enous sys emic chemo he apy, in a-a e ial oph halmic
chemo he apy, in a i eal chemo he apy and adio he apy, among o he s. In ecen yea s,
in a i eal p ecision chemo he apy has also been de eloped, an inno a i e echnique ha aims o
achie e a longe su i al wi h ewe side e ec s.
Objec i es: To de e mine he supe io i y o no o in a i eal p ecision chemo he apy in e ms o
e ec i eness and ole ance compa ed o classic ea men s in he ea men o e inoblas oma in he
i s 10 yea s o li e.
Ma e ial and me hods: This is a sys ema ic e iew de eloped om he PubMed and Google Schola
da abases, ollowing he indica ions es ablished by he PRISMA me hod. Subsequen ly, inclusion and
exclusion il e s we e applied and he a icles we e e iewed o selec he mos app op ia e ones.
Resul s: The sea ch allowed o ob ain 102 documen s which, a e sc eening, we e educed o 30 and
analyzed o inally include 6 in he sys ema ic e iew. In he analysis o he documen s, he quali y and
me hodology used and hei con en we e aken in o accoun , looking o hose ha bes adap ed o
he subjec .
Conclusions: P ecision in a i eal chemo he apy (p-IVi C) p omises o be a echnique ha could
imp o e e icacy and sa e y in he ea men o e inoblas oma, hanks o i s g ea e accu acy, wi h
ewe ad e se e ec s. E en so, mo e s udies a e needed on his e y ecen echnique.
Keywo ds: In a i eal, Injec ion, P ecision, Chemo he apy, Child en, Re inoblas oma.

ABREVIATURAS
IAC: Quimio e apia In aa e ial em A e ia O álmica
IcamC: Quimio e apia In acame al
IIRC: In aocula Re inoblas oma Classi ica ion
IVC: Quimio e apia Sis émica In a enosa
I i C: Quimio e apia In a í ea
MeSH: Medical Subjec Heading
mm: Milíme os
nm: Nanóme os
OCT: Tomog a ía de Cohe encia Óp ica
PET: Tomog a ía po Emisión de Posi ones
PICoR: Pa ien In e en ion Compa a ion Ou come
P-I i C: Quimio e apia In a í ea de P ecisión
PRISMA: P e e ed Repo ing I ems o Sys ema ic Re iews on Me a-Analyses
RB: Re inoblas oma
RDT: Radio e apia
RNM: Resonancia Nuclea Magné ica
SNC: Sis ema Ne ioso Cen al
TC: Tomog a ía Compu a izada
TTT: Te mo e apia T anspupila
UBM: Mic oscopía Ul asónica
µg: Mic og amos
1
Con enido
ÍNDICE DE FIGURAS ....................................................................................................................... 2
ÍNDICE DE TABLAS ......................................................................................................................... 3
1. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 4
1.1. Epidemiología y p e alencia del Re inoblas oma ......................................................... 4
1.2. O igen gené ico del e inoblas oma ............................................................................. 4
1.2.1. Mu aciones en el gen RB1 ..................................................................................... 4
1.2.2. Sínd ome de deleción 13q..................................................................................... 5
1.3. Sín omas y signos clínicos ............................................................................................. 6
1.4. Pa ones de ex ensión en el e inoblas oma ................................................................ 6
1.5. Diagnós ico .................................................................................................................... 7
1.5.1. Sc eening poblacional y an e his o ia amilia ...................................................... 7
1.5.2. Diagnós ico de con i mación: o almoscopia indi ec a y p uebas de imagen ...... 7
1.5.3. Diagnós ico de ex ensión de la en e medad ......................................................... 8
1.6. Es adiaje de la en e medad ........................................................................................... 8
1.7. T a amien o ................................................................................................................... 9
1.7.1. Enucleación ........................................................................................................... 9
1.7.2. Quimio e apia sis émica in a enosa (IVC) ........................................................... 9
1.7.3. Quimio e apia ocal ............................................................................................. 10
1.7.4. Te apias ocales ................................................................................................... 11
1.7.5. Radio e apia ........................................................................................................ 11
1.7.6. E ec os secunda ios de los a amien os ............................................................ 13
2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 14
3. MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................................... 15
3.1. Diseño .......................................................................................................................... 15
3.2. Es a egia de búsqueda ............................................................................................... 15
4. RESULTADOS ....................................................................................................................... 17
5. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 22
6. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 26
7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................................... 27
2
ÍNDICE DE FIGURAS
Figu a 1. G á ico de p obabilidad de supe i encia en unción de los ing esos económicos y del
iempo. Adap ado de [1] ............................................................................................................... 4
Figu a 2. Mu aciones en el gen RB1. Adap ado de [2] .................................................................. 5
Figu a 3. Leucoco ia. [6] ................................................................................................................ 6
Figu a 4. P op osis. [2] .................................................................................................................. 6
Figu a 5. Di ec ices pa a el c ibado de amilias con e inoblas oma en la in ancia. Adap ado de
[8] .................................................................................................................................................. 7
Figu a 6. Fondo de ojo is o en o almoscopio indi ec o. [7] ....................................................... 7
Figu a 7. Inse ción del ca é e en la a e ia o álmica a a és de la a e ia emo al. [9] .......... 10
Figu a 8. Algo i mo de a amien o del e inoblas oma. Adap ado de [5] ................................. 12
Figu a 9. Diag ama PRISMA pa a la selección de documen os. .................................................. 17
Figu a 10. Adminis ación de la inyección en la p-I i C. [5] ........................................................ 23
Figu a 11. P oli e ación umo al in aocula y me ás asis ce eb ales de a ones po ado es de
e inoblas oma al inal del a amien o. [15].............................................................................. 25
3
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Clasi icación in e nacional del e inoblas oma. Adap ado de [3] .................................. 9
Tabla 2. E ec os secunda ios de los a amien os empleados en el e inoblas oma. Adap ado de
[5] ................................................................................................................................................ 13
Tabla 3. Desc ip o es u ilizados en la búsqueda. ........................................................................ 16
Tabla 4. Documen os ob enidos en unción de la base de da os o buscado y de la combinación
de desc ip o es. ........................................................................................................................... 16
Tabla 5. In o mación de los documen os a inclui en la e isión. ............................................... 18
10
un papel p o ec o en la p e ención a la go plazo de cánce es secunda ios, me ás asis y
Pineoblas oma.
1.7.3. Quimio e apia ocal
1.7.3.1. Quimio e apia in aa e ial en a e ia o álmica (IAC)
Es una quimio e apia compleja y cos osa, po lo que equie e g an
can idad de ecu sos y una o mación especí ica. Po ello, no es
una buena opción en países en ías de desa ollo. En es a écnica
ambién se hace una adminis ación de 2, 3 o 4 quimio e ápicos
una ez al mes, en es e caso a a és de un mic oca é e ,
habi ualmen e colocado en la emo al, guiado po luo oscopia
(Figu a 7). La combinación más empleada es Mel alan +
Topo ecan + Ca bopla ino du an e 4 ciclos.
Es á especialmen e indicada en: umo es unila e ales, RB sin
mu ación ge minal, g upos B/C/D/E, umo es e ac a ios y
a anzados o como e apia secunda ia en en e medad
ecalci an e bila e al o unila e al que se en en a a enucleación.
Además, es e ec i a con a las siemb as sub e inianas y í eas,
especialmen e cuando es as es án p óximas a la e ina.
1.7.3.2. Quimio e apia in a í ea (I i C)
La I i C es una e apia que se in odujo en el año 2003. Las d ogas que emplea son Mel alán y
Topo ecan, po sepa ado o en combinación, du an e 2-4 semanas. La écnica se ealiza
median e una inyección en la ca idad í ea, pos e io men e se agi a el ojo pa a que la
medicación se dis ibuya de o ma homogénea en su in e io .
Es á indicada en casos e ac a ios o ecu en es de siemb as í eas después de o os
a amien os. No se suele emplea como a amien o p ima io, sino más bien como una e apia
pa a in en a sal a el ojo. En e sus con aindicaciones se incluyen la p esencia de un umo o
siemb as í eas en el pun o de en ada, in asión de la pa s plana y siemb as en la cáma a
an e io .
En el 2018 se in odujo la Quimio e apia in a í ea de p ecisión (p-I i C), de g an u ilidad en
el a amien o de las siemb as í eas localizadas. Se inyec a el quimio e ápico ce ca de un g upo
localizado de siemb as í eas en ez de ealiza una inyección que se espa ce po oda la
ca idad. Con es a écnica se minimiza la exposición del ojo al á maco, con los iesgos que eso
conlle a.
1.7.3.3. Quimio e apia in acame al (IcamC)
Se in odujo en 2017 con el in de ga an iza la can idad de á maco su icien e en el humo
acuoso, en cáma a an e io o pos e io , e i ando así la enucleación del ojo. Es á indicado como
a amien o coadyu an e en casos de siemb as in acame ales. P ime o se adminis a
Ace azolamida o al, e i ando una mayo o mación de humo acuoso y la dilución del á maco.
A con inuación, se ex ae el humo acuoso y se inyec a Mal alán o Topo ecán, dis ibuyéndose
un e cio de la medicación en la cáma a an e io y los o os 2/3 en la pos e io .
Figu a 7. Inse ción del ca é e en la a e ia
o álmica a a és de la a e ia emo al. [9]

11
1.7.4. Te apias ocales
Las e apias ocales son empleadas en combinación con la quimio e apia in a enosa o la
quimio e apia in aa e ial o álmica. No se deben emplea en umo es que a ec en a la ó ea,
sob e odo si es en ambos ojos, ya que es as e apias p o ocan una cica iz que, en ese caso,
pod ía p o oca una disminución de la agudeza isual.
1.7.4.1. C io e apia
Es a écnica emplea una empe a u a de -80°C, o mando hielo en el in e io de la célula
umo al, lo que p o oca la up u a de su memb ana. Suelen se necesa ias 2 o 3 sesiones de
iple congelación-descongelación con in e alos de un mes. Su uso más común es en el
a amien o de umo es pequeños pe i é icos, umo es pequeños que ecidi an as
a amien o con o as modalidades o siemb as ocales e inianas o p e e inianas. Ra amen e
se u iliza como écnica única, sino que se combina con IVC (más ecuen emen e) o IAC.
1.7.4.2. Te mo e apia anspupila (TTT)
Es una écnica que sus i uye a la o ocoagulación con láse . Se aplica láse de diodo a a és de
o almoscopio indi ec o, con una longi ud de onda 810 nm. Son necesa ias al menos 3 sesiones
con in e alos de un mes. Se emplea en umo es pequeños, con menos de 3 mm de diáme o y
2 mm de espeso .
1.7.5. Radio e apia
1.7.5.1. Radio e apia ex e na
An es de la in oducción de la IVC se u ilizaba como e apia pa a sal a el ojo, pe o se io que
enía muchos e ec os secunda ios. Aun así, sigue siendo empleado en casos de ex ensión
ex aocula , ecu encia o bi a ia y ma gen del ne io óp ico posi i o as enucleación. El mayo
iesgo que iene es la apa ición de un segundo umo p ima io en la zona de adiación (53% a
los 50 años), sob e odo en los casos de RB de línea ge minal.
1.7.5.2. B aqui e apia ( adio e apia de placa)
Es a écnica se emplea en el a amien o de umo es con menos de 15 mm de diáme o y en e
3 y 9 mm de espeso . También se emplea como a amien o cuando han allado o as écnicas
e apéu icas. A di e encia de la adio e apia ex e na, es a modalidad solo necesi a 2 o 4 días
pa a comple a la dosis, educiendo así la can idad de e ec os secunda ios.
12
Figu a 8. Algo i mo de a amien o del e inoblas oma. Adap ado de [5]
13
1.7.6. E ec os secunda ios de los a amien os
En la siguien e abla se mues an los e ec os ad e sos asociados a los posibles a amien os pa a
el Re inoblas oma, explicados an e io men e.
Tabla 2. E ec os secunda ios de los a amien os empleados en el e inoblas oma. Adap ado de [5]
TRATAMIENTO
E ec os secunda ios
Enucleación
Quemosis, Quis es conjun i ales, G anuloma piogénico, P osis
palpeb al, Lago almos, Eno almos, In ección
IVC
Náuseas, Vómi os, Es eñimien o, Alopecia, Ci openia, Fieb e
IAC
Neu openia ansi o ia, Sínd ome del dedo azul, Vasculopa ía
oclusi a co oidea, Oclusión a e ia cen al de la e ina,
Espasmo/Oclusión a e ia o álmica, Hemo agia í ea,
Desp endimien o de ma ógeno de e ina.
I i C
Ca a a a, Hemo agia í ea y sub e iniana, hipo onía ocula , P isis
bulbi, Re inopa ía en sal y pimien a,Toxicidad del segmen o an e io ,
Pigmen acion epiescle al en el luga de inyección, Adelgazamien o de
escle a e i is, He e oc omia, Sinequia pos e io , U eí is an e io ,
Edema de disco óp ico, nec osis hemo ágica e iniana.
IcamC
He e oc omia, Ca a a a p og esi a.
C io e apia
Desp endimien o de e ina de ma ógeno y exuda i o.
TTT
Oclusión ena e iniana, Hemo agia í ea, Neo ascula ización
e iniana, T acción i eo- e iniana, Desp endimien o de e ina.
RDT
Dé ici de lág imas, Sínd ome de ojo seco, Que a opa ía ilamen osa,
Ca a a a, Re inopa ía po adiación, Neu opa ía óp ica, Re aso en el
c ecimien o de la ó bi a y consecuen e de o midad acial.
El más g a e es la o mación de segundo umo p ima io en el á ea de
adiación, especialmen e en RB ge minal: os eosa coma (más
ecuen e), umo de huesos, sa coma de ejidos blandos, melanoma
y umo es epi eliales a ios.
B aqui e apia
Ca a a a, Maculopa ía po adiación, Papilopa ía po adiación,
Hemo agia í ea.
IVC: Quimio e apia Sis émica In a enosa; IAC: Quimio e apia In aa e ial en A e ia O álmica;
I i C: Quimio e apia In a í ea; IcamC: Quimio e apia In acame al; TTT: Te mo e apia
T anspupila ; RDT: Radio e apia
14
2. OBJETIVOS
P egun a PICOR: ¿cuál es la e ec i idad de la quimio e apia in a í ea de p ecisión (p-I i C) y
qué en ajas apo a en e al a amien o clásico del e inoblas oma?
− P, Pacien e: es a in es igación se di ige a la población pediá ica con la en e medad de
Re inoblas oma. Conc e amen e nos cen a emos en los niños meno es de 10 años.
− I, In e ención: el a amien o con quimio e apia in a í ea de p ecisión.
− Co, Compa ación: busca emos compa a la e icacia de la p-I i C, que apa eció en es os
úl imos años, en e a los a amien os an e io men e empleados en dicha en e medad.
− R, Resul ados: medi emos la e ec i idad de la p-I i C a a és del po cen aje de cu aciones,
el descenso de e ec os secunda ios pos a amien o y la disminución de enucleaciones y
ecaídas.
El obje i o p incipal de es a e isión sis emá ica es de e mina la supe io idad o no de la p-I i C,
en cuan o a e ec i idad y ole ancia, en e a los a amien os clásicos en el a amien o del
e inoblas oma en los p ime os 10 años de ida.
Como obje i os secunda ios se busca á:
• Analiza la asa de ecu encia.
• E alua la asa de enucleación.
• Es udia la ecuencia y el ipo de e ec os secunda ios.
• In luencia de o as a iables en la mayo o meno e icacia del a amien o.
15
3. MATERIAL Y MÉTODOS
Al a a se el p esen e abajo de una e isión sis emá ica, la me odología se basa á en la
búsqueda, selección y análisis de publicaciones médicas e e en es a la emá ica desa ollada.
Pa a ello se siguen las indicaciones de P e e ed Repo ing I ems o Sis ema ic Re iews and
Me a-Analyses (PRISMA). En es e apa ado se explica á el p ocedimien o seguido pa a ob ene
los a ículos elegidos.
3.1. Diseño
La búsqueda y análisis de documen os se ejecu a a pa i de bases de da os elec ónicas de
di e en es e is as médicas y sus espec i os buscado es bibliog á icos. En es e caso se ecu i á
a Medline (a pa i del buscado bibliog á ico PubMed) como base de da os. Como buscado
bibliog á ico se emplea á ambién Google Académico.
En cuan o a los c i e ios de inclusión pa a la búsqueda inicial y selección de los a ículos se
es ablecen los siguien es:
− Idioma de publicación: inglés o cas ellano.
− Año de publicación: 2018-2022. Se p e ende que los es udios sean lo más ecien es
posibles.
− T a amien o de la emá ica del abajo. Es o se comp ueba median e la u ilización de
palab as cla e (desc ip o es iden i icados con la p egun a PICoR) y ope ado es
booleanos en la búsqueda como p ime a ap oximación.
− Población a ec ada, ya que se busca cen a el es udio en niños meno es de 10 años.
− Calidad me odológica de los es udios, comp obada en la ase de análisis de los
documen os seleccionados en base a los c i e ios p e ios.
En cuan o a los c i e ios de exclusión se es ablecen los siguien es:
− A ículos no adap ados a la búsqueda. Se p e ende encon a documen os que apo en
in o mación ace ca de la quimio e apia in a í ea de p ecisión y que pe mi an ex ae
en ajas en e a la quimio e apia in a í ea con encional, así como e ec os
secunda ios gene ales de es as écnicas.
− Año de publicación: la écnica es udiada se in oduce en el año 2018, po lo que los
a ículos an e io es a es e año no son es udios especí icos y apo a án menos
in o mación.
3.2. Es a egia de búsqueda
La es a egia de búsqueda p e ende aba ca odos aquellos a ículos de in e és que puedan
apo a in o mación ace ca de las en ajas que p esen a el a amien o del e inoblas oma
median e la écnica de quimio e apia in a í ea de p ecisión en e al a amien o clásico de
dicha en e medad. Po an o, la selección no sólo se limi a á a la lec u a del í ulo de los
a ículos.
Además, como se indica an e io men e, se es ablece un in e alo de iempo desde el año 2018
a la ac ualidad pa a asegu a que los es udios sean lo más ecien e posibles.
En cuan o a los é minos de búsqueda o desc ip o es, de acue do con la p egun a PICoR, son los
indicados en la Tabla 3. En buscado es como PubMed se u ilizan dos mé odos pa a busca
a ículos, uno a pa i de los desc ip o es esc i os de mane a di ec a y o o a pa i de esau os.
Los esau os se seleccionan de los disponibles en la Medical Subjec Headings da abase (MeSH
da abase).

16
Tabla 3. Desc ip o es u ilizados en la búsqueda.
Desc ip o en cas ellano
Desc ip o en inglés
Re inoblas oma
Re inoblas oma
-
Re inoblas oma [Mesh]
-
In a i eal Injec ions [Mesh]
Quimio e apia In a í ea de p ecisión (o p-
I i C)
In a i eal p ecision chemo he apy (o p-
I i C)
Es os desc ip o es se ag upan en e sí median e la u ilización de ope ado es booleanos pa a
ob ene posibles a ículos de in e és. En la Tabla 4 se mues an las combinaciones u ilizadas
jun o con el núme o de a ículos o ales (de cualquie ipo) encon ados con cada uno de los
buscado es o bases de da os eniendo en cuen a que la búsqueda se ealiza en no iemb e de
2022.
Tabla 4. Documen os ob enidos en unción de la base de da os o buscado y de la combinación de desc ip o es.
Desc ip o es y ope ado es
Buscado es bibliog á icos
Medline (PubMed)
Google Académico
Re inoblas oma AND
In a i eal p ecision
chemo he apy
3
5
In a i eal injec ions
[MeSH] AND
Re inoblas oma [MeSH]
98
-
A la o alidad de documen os ob enidos se aplica el il o asociado a la edad de los pacien es.
También se eliminan los documen os duplicados po habe u ilizado a ias bases de da os.
Una ez aplicados los il os, pa a pode con inua con el c ibado de documen os, se leen los
í ulos y esúmenes. Es o pe mi e desca a aquellos documen os que a pesa de es a en la
búsqueda no a an la emá ica analizada en p o undidad. T as es e úl imo análisis se
seleccionan los documen os que se an a inclui en la e isión sis emá ica.
17
4. RESULTADOS
Inicialmen e se encon a on 106 documen os as ealiza las búsquedas indicadas
an e io men e en los buscado es PubMed y Google Académico. Al u iliza di e en es bases de
da os, el p ime paso ue el de elimina documen os que pudiesen es a duplicados en e las
búsquedas.
En la ase de c ibado, se aplica on los c i e ios de exclusión indicados an e io men e,
pe mi iendo educi los documen os analizables a 30 al desca a 39 po no a ec a el es udio a
población en edad pediá ica de has a 10 años y al desca a ambién 33 po se su año de
publicación an e io al 2018.
En la úl ima ase de desca e, se leen los í ulos y esúmenes de los 30 documen os es an es y
se analiza la idoneidad de los mismos en base a su con enido. Es o pe mi e analiza a ex o
comple o sólo es udios que ealmen e con engan in o mación de in e és, ya que algunos hablan
de o as écnicas de a amien o o pueden no se su icien emen e especí icos ace ca de la
in o mación que se quie e ex ae .
Es e p oceso de elección de a ículos se ep esen a con el diag ama PRISMA mos ado en la
Figu a 9.
Los a ículos inalmen e elegidos pa a inclui en la e isión se indican en la Tabla 5.
Figu a 9. Diag ama PRISMA pa a la selección de documen os.
18
Tabla 5. In o mación de los documen os a inclui en la e isión.
TÍTULO
AÑO
AUTORES
TIPO DE
ESTUDIO
MUESTRA
RESULTADOS
CALIDAD METODOLÓGICA Y
SESGO
P ecision in a i eal
chemo he apy o
localized i eous
seeding o
e inoblas oma
2018
Yu MD, Dal in
LA, Welch RJ
and Shields CL
Es udio
obse acional
n=8; Es ados Unidos
Pacien es pediá icos
de en e 4 y 57 meses
de edad a ados con
p-I i C en el Wills Eye
Hospi al (Philadelphia)
En odos los pacien es
a ados con la p-I i C se
consiguió con ola las
siemb as í eas localizadas
disminuyendo la oxicidad.
Se comp ueba que la
no edosa écnica pe mi e
op imiza la adminis ación
local del á maco a las zonas
deseadas
• Pequeña mues a de
pacien es
• Pe iodo de seguimien o
b e e
• Diseño de es udio
• In luencia de e apias
p e iamen e adminis adas
Toxici y and e icacy
o in a i eal
melphalan o
e inoblas oma: 25 µg
s 30 µg
2021
Liao A, Hsieh T,
F ancis JH,
La e y JA,
Mauguen A,
B odie SE and
Ab amson DH
Es udio de
coho e
e ospec i o
n=128; Es ados Unidos
Pacien es pediá icos
con una mediana de
edad de 3 años
e aluados en el Sloan
Ke e ing Cance
Cen e (Nue a Yo k)
Aplica inyecciones
in a í eas con dos
concen aciones di e en es
de mel alán (25 μg o 30 μg)
a ojos a ec ados po
e inoblas oma no da luga
a a iaciones en la oxicidad
en la e ina
• Na u aleza e ospec i a
del es udio
• Exceso de simpli icación en
la combinación de
a amien os
Compa ison o
e icacy and oxici y
o in a i eal
melphalan
o mula ions o
e inoblas oma
2020
Liao A, Hsieh T,
F ancis JH,
La e y JA,
Mauguen A,
B odie SE and
Ab amson DH
Es udio de
coho e
e ospec i o
n=96; Es ados Unidos
Pacien es pediá icos
con una mediana de
edad de 3 años
e aluados en el Sloan
Ke e ing Cance
Cen e (Nue a Yo k)
Aplica inyecciones
in a í eas de mel alán (30
μg) con dos o mulaciones
dis in as (con y sin
p opilenglicol) a ojos
a ec ados po
e inoblas oma no da luga
a a iaciones en la oxicidad
e iniana ni en la
supe i encia ocula
• Na u aleza e ospec i a
del es udio
19
Is in a i eal
opo ecan oxic o
e inal unc ion?
2020
Naadelmann J,
F ancis JH,
B odie SE,
Muca E,
Ab amson DH
Es udio de
coho e
e ospec i o
n=41; Es ados Unidos
Pacien es pediá icos
con una mediana de
edad de 17 meses
e aluados en el Sloan
Ke e ing Cance
Cen e (Nue a Yo k)
Al adminis a únicamen e
opo ecán no se obse a
educción signi ica i a en la
ampli ud del
Elec o e inog ama. Po
ello se in e p e a que las
inyecciones in a í eas de
opo ecán no es án
asociadas a oxicidad
e iniana (ERG) en los
pacien es que padecen
e inoblas oma
• Na u aleza e ospec i a
del es udio
• Va ios pacien es ecibie on
o as e apias di igidas
con a el cánce du an e el
a amien o
Managemen o
ca a ac s seconda y
o in a i eal
chemo he apy
injec ions o
e inoblas oma
seeding
2021
Koç I, Taylan
Şeke oğlu H ,
Kı a lı H and
Lo isadigh S
Es udio de
coho e
e ospec i o
n=5; Tu quía
Pacien es pediá icos
de en e 5 y 10 años de
edad
Pueden desa olla se
ca a a as po inyecciones
de opo ecán y mel alán en
la pa e an e io del í eo.
Se puede p e eni es e
e ec o median e
adminis ación in a í ea
de mel alán y opo ecán al
inaliza la ci ugía. También
se puede a a de mane a
segu a con lensec omía y
i ec omía an e io
• Na u aleza e ospec i a
del es udio
• Pequeña mues a de
pacien es
Topical ins illa ion o
cell-pene a ing
pep ide-conjuga ed
melphalan blocks
me as ases o
e inoblas oma
2022
Jiang K, Fan X,
Hu Y, Yao S, Liu
Y, Zhan C, Lu W
and Wei G
In es igación
con animales
Es udio con a ones
La ins ilación ópica de
89WP-Mel pod ía se un
a amien o adecuado
con a el e inoblas oma.
Se analizan las en ajas que
p esen a espec o a las
inyecciones in a í eas,
en e o as la mejo a en la
supe i encia
• Bajo ni el de e idencia po
a a se de un es udio
expe imen al
ERG: elec o e inog ama
26
6. CONCLUSIONES
T as desa olla una de allada e isión sis emá ica sob e la e ec i idad de la Quimio e apia
In a í ea de P ecisión en compa ación con el a amien o clásico de la en e medad del
Re inoblas oma in an il y a pesa de lo limi ado de la e idencia encon ada se pudie on ex ae
las siguien es conclusiones:
o El Re inoblas oma (RB) es el cánce in aocula más ecuen e en los niños meno es de 5
años. Puede se he edi a io, siendo la mayo ía de los casos de apa ición espo ádica.
o Es impo an e ealiza un c ibado pediá ico y a ende a los p incipales signos clínicos pa a
pode de ec a y a a la en e medad de la o ma más p ecoz posible.
o El a amien o clásico consis ía en la enucleación de odo el ojo, con los de ec os es é icos,
psicológicos y ísicos que eso suponía pa a el pacien e.
o La apa ición de la quimio e apia in a í ea (IVi C) supuso una e olución en el a amien o
del Re inoblas oma po la posibilidad de su aplicación sob e siemb as í eas y ecu encias,
consiguiendo mejo es esul ados inales y aumen o en la p ese ación del ojo (meno asa
de enucleación).
o El a amien o pa ece habe mejo ado aún más, en cuan o a e icacia y segu idad, con la
llegada de la quimio e apia in a í ea de p ecisión (p-iVi C). Es a pe mi e una mayo
exac i ud en la localización de las siemb as y e i a la manipulación del ojo, p o ocando con
odo ello meno es e ec os ad e sos.
o Siemp e se debe ene p esen e que los a amien os in a í eos con quimio e apia pueden
p o oca un mayo o meno daño sob e la e ina po su oxicidad, independien emen e del
que se u ilice. Po ello, siemp e es mejo escoge la opción que suponga más a o able y
u iliza la siemp e de o ma azonable de aco de al pacien e y en e medad al diagnós ico.
o Es necesa io segui in es igando sob e es a nue a y p ome edo a écnica (p-iVi C) po sus
eno mes en ajas. Po el momen o, dada la limi ación de la e idencia publicada hace que
las ecomendaciones de su uso deban se aún cau elosas.
o Son necesa ios más es udios pa a de ini mejo la dosis con es a nue a écnica que eduzca
aún más la oxicidad e iniana, así como o os aspec os me odológicos como las di icul ades
de acceso a siemb as en los aspec os supe io y/o an e io del globo ocula .
o En el momen o ac ual se es án desa ollando ya nue as líneas de in es igación sob e
e apias al e na i as que pod ían supone un u u o espe anzado en el a amien o del
Re inoblas oma, como es la ins ilación ópica de Mel alán conjugado con pép idos de
pene ación celula . Un ejemplo de cómo la nano ecnología pod ía bene icia a es os
pacien es.

27
7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] E olución del e inoblas oma en dis in os países del mundo [In e ne ]. In amed.ne [ci ado
el 1 de oc ub e de 2022]. Disponible en: h ps:// www.in amed.ne /
con enido e .asp?con enidoid=101682.
[2] Dima as H, Kimani K, Dimba EA, G onsdahl P, Whi e A, Chan HS, Gallie BL. Re inoblas oma.
Lance . 2012 Ap 14;379(9824):1436-46. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61137-9. Epub 2012 Ma
12. PMID: 22414599.
[3] Fish J, Lip on J, Lanzkowski P. Lanzkowsky’s Manual o Pedia ic Hema ology and Oncology
(Se en h Edi ion), 2022. Capí ulo 27 – Re inoblas oma (págs. 583-596).
[4] Faus ina M, He zog C, y Gombos D. Pedia ic Oncology, 2005. Capí ulo 10 – Re inoblas oma
(págs. 142-154).
[5] Ancona-Lezama D, Dal in LA, Shields CL. Mode n ea men o e inoblas oma: A 2020
e iew. Indian J Oph halmol. 2020 No ;68(11):2356-2365. doi: 10.4103/ijo.IJO_721_20. PMID:
33120616; PMCID: PMC7774148.
[6] De ección del e inoblas oma en niños [In e ne ]. Clínica de ojos José Gu ié ez Amo ós
[ci ado el 1 de oc ub e de 2022]. Disponible en: h ps://josegu ie ezamo os.es/de eccion-del-
e inoblas oma-en-ninos/.
[7] Diagnós ico y p onós ico del e inoblas oma [In e ne ]. Sha e4Ra e [ci ado el 1 de oc ub e
de 2022]. Disponible en: h ps://www.sha e4 a e.o g/es/lib a y/ e inoblas oma/diagnos ico-y-
p onos ico.
[8] T a amien o del e inoblas oma [In e ne ]. Na ional Cance Ins i u e [ci ado el 1 de oc ub e
de 2022]. Disponible en: h ps://www.cance .go /espanol / ipos/ e inoblas oma /p o
/ a amien o- e inoblas oma-pdq.
[9] In o mación sob e la quimioci ugía de a e ia o álmica pa a pacien es pediá icos [In e ne ].
MSK Cance Cen e [ci ado el 20 de oc ub e de 2022]. Disponible en: h ps://www.mskcc.o g/es
/cance -ca e/pa ien -educa ion/abou -oph halmic-a e ychemosu ge y-pedia ic
[10] Yu MD, Dal in LA, Welch RJ, Shields CL. P ecision In a i eal Chemo he apy o Localized
Vi eous Seeding o Re inoblas oma. Ocul Oncol Pa hol. 2019 Jun;5(4):284-289. doi:
10.1159/000491432. Epub 2018 Sep 13. PMID: 31367592; PMCID: PMC6615328.
[11] Liao A, Hsieh T, F ancis JH, La e y JA, Mauguen A, B odie SE, Ab amson DH. TOXICITY AND
EFFICACY OF INTRAVITREAL MELPHALAN FOR RETINOBLASTOMA: 25 µg Ve sus 30 µg. Re ina.
2021 Jan 1;41(1):208-212. doi: 10.1097/IAE.0000000000002782. PMID: 32106160; PMCID:
PMC7483207.
[12] Hsieh T, Liao A, F ancis JH, La e y JA, Mauguen A, B odie SE, Ab amson DH. Compa ison o
e icacy and oxici y o in a i eal melphalan o mula ions o e inoblas oma. PLoS One. 2020
Jul 1;15(7):e0235016. doi: 10.1371/jou nal.pone.0235016. PMID: 32609726; PMCID:
PMC7329086.
28
[13] Nadelmann J, F ancis JH, B odie SE, Muca E, Ab amson DH. Is in a i eal opo ecan oxic o
e inal unc ion? B J Oph halmol. 2021 Jul;105(7):1016-1018. doi: 10.1136/bjoph halmol-2020-
316588. Epub 2020 Jul 14. PMID: 32665221; PMCID: PMC9446382.
[14] Koç İ, Taylan Şeke oğlu H, Kı a lı H, Lo isadigh S. Managemen o ca a ac s seconda y o
in a i eal chemo he apy injec ions o e inoblas oma seeding. Eu J Oph halmol. 2022
May;32(3):1766-1771. doi: 10.1177/11206721211023317. Epub 2021 Jun 3. PMID: 34082595.
[15] Jiang K, Fan X, Hu Y, Yao S, Liu Y, Zhan C, Lu W, Wei G. Topical ins illa ion o cell-pene a ing
pep ide-conjuga ed melphalan blocks me as ases o e inoblas oma. Bioma e ials. 2022
May;284:121493. doi: 10.1016/j.bioma e ials.2022.121493. Epub 2022 Ap 1. PMID: 35395452.
[16] Ab amson DH, Ca alano i F, B odie SE, Kellick MG, F ancis JH. In a i eal chemo he apy
and lase o newly isible sub e inal seeds in e inoblas oma. Oph halmic Gene . 2018
Jun;39(3):353-356. doi: 10.1080/13816810.2018.1443343. Epub 2018 Ma 7. PMID: 29513055;
PMCID: PMC7432965.
[17] Rao R, Hona a SG, Sha ma V, Reddy VAP. In a i eal opo ecan in he managemen o
e ac o y and ecu en i eous seeds in e inoblas oma. B J Oph halmol. 2018
Ap ;102(4):490-495. doi: 10.1136/bjoph halmol-2017-310641. Epub 2017 Aug 26. PMID:
28844050.
[18] Ki a li H, Koç I, Öz ü k E, Va an A, Akyüz C. Compa ison o in a i eal melphalan wi h and
wi hou opo ecan in he managemen o i eous disease in e inoblas oma. Jpn J Oph halmol.
2020 Jul;64(4):351-358. doi: 10.1007/s10384-020-00743-2. Epub 2020 May 23. PMID:
32447585.
[19] Solana-Al abella A, Vale o S, Balague J, Escoba -Ca a P, Ba anco H, López E, Ribes-A e o
H, Po eda JL. In a i eal melphalan he apy o i eous seeds in e inoblas oma:
Implemen a ion and ou comes o a new chemo he apy p o ocol. J Oncol Pha m P ac . 2020
Dec;26(8):1829-1835. doi: 10.1177/1078155220904410. Epub 2020 Feb 17. PMID: 32063104.
[20] Bogan CM, Pie ce JM, Doss SD, Tao YK, Chen SC, Boyd KL, Liao A, Hsieh T, Ab amson DH,
F ancis JH, F iedman DL, Richmond A, Daniels AB. In a i eal melphalan hyd ochlo ide s
p opylene glycol- ee melphalan o e inoblas oma i eous seeds: E icacy, oxici y and
s abili y in abbi s models and pa ien s. Exp Eye Res. 2021 Ma ;204:108439. doi:
10.1016/j.exe .2021.108439. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33444583; PMCID: PMC8117559.
[21] Ab amson DH, Ji X, F ancis JH, Ca alano i F, B odie SE, Habib L. In a i eal chemo he apy
in e inoblas oma: expanded use beyond in a i eal seeds. B J Oph halmol. 2019
Ap ;103(4):488-493. doi: 10.1136/bjoph halmol-2018-312037. Epub 2018 Jun 6. PMID:
29875233; PMCID: PMC8132339.
[22] S a hopoulos C, Gailla d MC, Moulin A, Puccinelli F, Beck-Popo ic M, Munie FL.
INTRAVITREAL ANTI-VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR FOR THE MANAGEMENT OF
NEOVASCULARIZATION IN RETINOBLASTOMA AFTER INTRAVENOUS AND/OR INTRAARTERIAL
CHEMOTHERAPY: Long-Te m Ou comes in a Se ies o 35 Eyes. Re ina. 2019 Dec;39(12):2273-
2282. doi: 10.1097/IAE.0000000000002339. PMID: 30312257.
[23] Bo n eld N, Biewald E, Baue S, Temming P, Lohmann D, Zeschnigk M. The In e disciplina y
Diagnosis and T ea men o In aocula Tumo s. D sch A z ebl In . 2018 Feb 16;115(7):106-111.
doi: 10.3238/a z ebl.2018.0106. PMID: 29510820; PMCID: PMC5842342.
29
[24] Camp DA, Dal in LA, Schwendeman R, Lim LS, Shields CL. Ou comes o neona al
e inoblas oma in p e-chemo he apy and chemo he apy e as. Indian J Oph halmol. 2019
Dec;67(12):1997-2004. doi: 10.4103/ijo.IJO_634_19. PMID: 31755437; PMCID: PMC6896534.
[25] Xue K, Ren H, Meng F, Zhang R, Qian J. Ocula oxici y o in a i eal melphalan o
e inoblas oma in Chinese pa ien s. BMC Oph halmol. 2019 Feb 26;19(1):61. doi:
10.1186/s12886-019-1059-4. PMID: 30808420; PMCID: PMC6390546.
[26] Rao R, Hona a SG, Mulay K, Reddy VAP. Eye sal age in di use an e io e inoblas oma
using sys emic chemo he apy wi h pe iocula and in a i eal opo ecan. J AAPOS. 2018
Jun;22(3):235-237.e2. doi: 10.1016/j.jaapos.2017.11.013. Epub 2018 Ap 24. PMID: 29698780.
[27] Yu X, Li X, Xing Y, Lu S, Tanumiha jo S, Ma J. E ec i eness o in a i eal chemo he apy-
assis ed endo esec ion in monocula pa ien s wi h g oup D e inoblas oma. BMC Cance . 2020
Aug 26;20(1):808. doi: 10.1186/s12885-020-07314-1. PMID: 32847550; PMCID: PMC7448309.
[28] Chaudha y R, Tiwa i T, Sha ma R, Goyal S. Re inoblas oma wi h signi ican in a i eal
haemo hage: a a e p esen a ion. BMJ Case Rep. 2021 Sep 17;14(9):e246288. doi: 10.1136/bc -
2021-246288. PMID: 34535498; PMCID: PMC8451308.
[29] Ki a li H, Koç İ, Inam O, Va an A, Akyüz C. Re ospec i e analysis o p ima ily ea ed g oup
D e inoblas oma. G ae es A ch Clin Exp Oph halmol. 2018 No ;256(11):2225-2231. doi:
10.1007/s00417-018-4051-4. Epub 2018 Jun 30. PMID: 29961117.
[30] Camp DA, Lally SE, Shields CL. He e och omia ollowing in a i eal chemo he apy in wo
cases. J AAPOS. 2019 Aug;23(4):241-243. doi: 10.1016/j.jaapos.2019.03.002. Epub 2019 Ap 27.
PMID: 31039403.
[31] Ko lya B, Shapi o M, Blai M. Exuda i e Re inal De achmen Following In a i eal
Chemo he apeu ic T ea men o Re inoblas oma. Oph halmic Su g Lase s Imaging Re ina. 2019
Ap 1;50(4):248-252. doi: 10.3928/23258160-20190401-09. PMID: 30998248.
[32] Pan hagani J, Mon ecinos P, López JP, Pa uleka M. Cys oid macula edema ollowing
in a i eal chemo he apy ea men o e inoblas oma. Pedia Blood Cance . 2020
Sep;67(9):e28348. doi: 10.1002/pbc.28348. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32634267.
[33] Na ala R, Kim JW, Lang P, Le BHA, Henda go HC, B anco D, Be y JL. Changes in Re inal
Thickness on OCT om In a i eal Melphalan. Oph halmol Re ina. 2019 Ma ;3(3):288-289. doi:
10.1016/j.o e .2018.09.020. Epub 2018 Oc 5. PMID: 31014710; PMCID: PMC6668990.
[34] Selze EB, Welch RJ, Jabbou P, Leahey AM, Shields CL. Managemen o e inoblas oma in
olde child en (>5 yea s) using in a-a e ial chemo he apy: Compa ison o ou comes o
p echemo he apy and in a enous chemo he apy e as. Indian J Oph halmol. 2019
Dec;67(12):2005-2011. doi: 10.4103/ijo.IJO_642_19. PMID: 31755439; PMCID: PMC6896522.
[35] El Hamichi S, Acon D, Kon G a e sen V, Gold AS, Be ocal AM, Mu ay TG. Acu e O bi al
Comp omise a e In a-A e ial Chemo he apy in a Complex Re inoblas oma Associa ed wi h
13q Dele ion Synd ome. Pedia Neu osu g. 2020;55(5):295-298. doi: 10.1159/000511019. Epub
2020 No 11. PMID: 33176321.
[36] Bossacoma F, Cuad ado-Vilano a M, Vinen J, Co ea MG, Ga us D, Cas illo-Ecija H, Ca ala-
Mo a J, Mo a J, Schaique ich P, Chan ada GL, Ca caboso AM. Op imizing he s o age o
chemo he apeu ics o oph halmic oncology: s abili y o opo ecan solu ion o in a i eal
30
injec ion. Oph halmic Gene . 2020 Aug;41(4):397-400. doi: 10.1080/13816810.2020.1776336.
Epub 2020 Jun 3. PMID: 32490703.
[37] Ra al V, Bowen RC, So o H, Singh A. Chemo he apy o Re inoblas oma: Impac o
In a i eal Chemo he apy. Asia Pac J Oph halmol (Phila). 2020 Sep 9;10(2):200-202. doi:
10.1097/APO.0000000000000322. PMID: 32925294.
[38] Cancela MB, Zugbi S, Win e U, Ma inez AL, Sampo C, Sg oi M, F ancis JH, Ga ippa R,
Ab amson DH, Chan ada G, Schaique ich P. A decision p ocess o d ug disco e y in
e inoblas oma. In es New D ugs. 2021 Ap ;39(2):426-441. doi: 10.1007/s10637-020-01030-0.
Epub 2020 No 16. PMID: 33200242; PMCID: PMC8488950.
[39] Bogan CM, Kaczma ek JV, Pie ce JM, Chen SC, Boyd KL, Calcu MW, B idges TM, Lindsley
CW, Nadelmann JB, Liao A, Hsieh T, Ab amson DH, F ancis JH, F iedman DL, Richmond A, Daniels
AB. E alua ion o in a i eal opo ecan dose le els, oxici y and e icacy o e inoblas oma
i eous seeds: a p eclinical and clinical s udy. B J Oph halmol. 2022 Feb;106(2):288-296. doi:
10.1136/bjoph halmol-2020-318529. Epub 2021 May 10. PMID: 33972235; PMCID:
PMC8788260.