Efectividade da quimioterapia intravítrea de precisión fronte ao tratamento clásico no Retinoblastoma

Traballo de fin de grao Efectividade da quimioterapia intravítrea de precisión fronte ao tratamento clásico no Retinoblastoma Efectividad de la quimioterapia intravítrea de precisión frente al tratamiento clásico en el Retinoblastoma Effectiveness of intravitreal precision chemotherapy compared to classical treatment in Retinoblastoma Autora: Laura Fraga Louzán Titor: Adolfo Laureano Bautista Casasnovas Titora: Ana Concheiro Guisán Departamento: Ciencias Forenses, Anatomía Patológica, Ginecología y Obstetricia, y Pediatría Xuño de 2023 Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina RESUMEN Introducción: El Retinoblastoma es el cáncer intraocular más frecuente en los niños menores de 5 años. Está relacionado con mutaciones en el gen RB1, pudiendo ser esporádicas (mayoritariamente) o congénitas. El diagnostico se basa en la detección de los principales signos y síntomas de alarma. Es un tumor muy agresivo, por lo que el primer tratamiento empleado fue la enucleación. Con el paso de los años se fueron mejorando las técnicas, teniendo un amplio espectro de opciones terapéuticas como la quimioterapia sistémica intravenosa, la quimioterapia intraarterial oftálmica, la quimioterapia intravítrea y la radioterapia, entre otras. En los últimos años también se desarrolló la quimioterapia intravítrea de precisión, una técnica innovadora que busca una mayor supervivencia con menores efectos secundarios. Objetivos: Determinar la superioridad o no de la quimioterapia intravítrea de precisión en cuanto a efectividad y tolerancia, frente a los tratamientos clásicos en el tratamiento del retinoblastoma en los primeros 10 años de vida. Material y métodos: Se trata de una revisión sistemática desarrollada a partir de las bases de datos PubMed y Google Académico, siguiendo las indicaciones establecidas por el método PRISMA. Posteriormente se aplican filtros de inclusión y exclusión y se revisan los artículos para seleccionar los más adecuados. Resultados: Con la búsqueda se obtienen 102 documentos que, tras el cribado, se reducen a 30 que se analizan para, finalmente, incluir 6 en la revisión sistemática. En el análisis de los documentos se tuvo en cuenta la calidad y metodología empleadas y su contenido, buscando los que mejor se adaptasen a la temática a tratar. Conclusiones: La quimioterapia intravítrea de precisión (p-IVitC) promete ser una técnica que podría mejorar la eficacia y seguridad en el tratamiento del retinoblastoma, gracias a su mayor exactitud, con menores efectos adversos. Aun así, son necesarios más estudios acerca de esta técnica tan reciente. Palabras clave: Intravítrea, Inyección, Precisión, Quimioterapia, Niños, Retinoblastoma. RESUMO Introdución: O Retinoblastoma é o cancro intraocular máis frecuente nos nenos menores de 5 anos. Está relacionado con mutacións no xene RB1, podendo ser esporádicas (maioritariamente) ou conxénitas. O diagnostico baséase na detección dos principais signos e síntomas de alarma. É un tumor moi agresivo, polo que o primeiro tratamento empregado foi a enucleación. Co paso dos anos fóronse mellorando as técnicas, tendo un amplo espectro de opcións terapéuticas como a quimioterapia sistémica intravenosa, a quimioterapia intraarterial oftálmica, a quimioterapia intravítrea e a radioterapia, entre outras. Nos últimos anos tamén se desenvolveu a quimioterapia intravítrea de precisión, unha técnica innovadora que busca unha maior supervivencia con menores efectos secundarios. Obxectivos: Determinar a superioridade ou non da quimioterapia intravítrea de precisión en canto a efectividade e tolerancia, fronte aos tratamentos clásicos no tratamento do retinoblastoma nos primeiros 10 anos de vida. Material e métodos: Trátase dunha revisión sistemática desenvolta a partir das bases de datos PubMed e Google Académico, seguindo as indicacións establecidas polo método PRISMA. Posteriormente aplícanse filtros de inclusión e exclusión e revísanse os artigos para seleccionar os máis adecuados. Resultados: Coa búsqueda obtéñense 102 documentos que, tras o cribado, redúcense a 30 que se analizan para, finalmente, incluír 6 na revisión sistemática. Na análise dos documentos tívose en conta a calidade e metodoloxía empregadas e o seu contido, buscando os que mellor se adaptasen á temática a tratar. Conclusións: A quimioterapia intravítrea de precisión (p-IVitC) promete ser unha técnica que podería mellorar a eficacia e seguridade no tratamento do retinoblastoma, grazas á súa maior exactitude, con menores efectos adversos. Aínda así, son necesarios máis estudos acerca desta técnica tan recente. Palabras chave: Intravítrea, Inxección, Precisión, Quimioterapia, Nenos, Retinoblastoma. ABSTRACT Introduction: Retinoblastoma is the most frequent intraocular cancer in children under 5 years. It is related to mutations in the RB1 gene and can be sporadic (mostly) or congenital. Diagnosis is based on the detection of the main warning signs and symptoms. It is a very aggressive tumor, so the first treatment used was enucleation. Over the years, techniques have been improved, with a wide range of therapeutic options such as intravenous systemic chemotherapy, intra-arterial ophthalmic chemotherapy, intravitreal chemotherapy and radiotherapy, among others. In recent years, intravitreal precision chemotherapy has also been developed, an innovative technique that aims to achieve a longer survival with fewer side effects. Objectives: To determine the superiority or not of intravitreal precision chemotherapy in terms of effectiveness and tolerance compared to classic treatments in the treatment of retinoblastoma in the first 10 years of life. Material and methods: This is a systematic review developed from the PubMed and Google Scholar databases, following the indications established by the PRISMA method. Subsequently, inclusion and exclusion filters were applied and the articles were reviewed to select the most appropriate ones. Results: The search allowed to obtain 102 documents which, after screening, were reduced to 30 and analyzed to finally include 6 in the systematic review. In the analysis of the documents, the quality and methodology used and their content were taken into account, looking for those that best adapted to the subject. Conclusions: Precision intravitreal chemotherapy (p-IVitC) promises to be a technique that could improve efficacy and safety in the treatment of retinoblastoma, thanks to its greater accuracy, with fewer adverse effects. Even so, more studies are needed on this very recent technique. Keywords: Intravitreal, Injection, Precision, Chemotherapy, Children, Retinoblastoma. ABREVIATURAS IAC: Quimioterapia Intraarterial em Arteria Oftálmica IcamC: Quimioterapia Intracameral IIRC: Intraocular Retinoblastoma Classification IVC: Quimioterapia Sistémica Intravenosa IvitC: Quimioterapia Intravítrea MeSH: Medical Subject Heading mm: Milímetros nm: Nanómetros OCT: Tomografía de Coherencia Óptica PET: Tomografía por Emisión de Positrones PICoR: Patient Intervention Comparation Outcome P-IvitC: Quimioterapia Intravítrea de Precisión PRISMA: Prefferred Reporting Items for Systematic Reviews on Meta-Analyses RB: Retinoblastoma RDT: Radioterapia RNM: Resonancia Nuclear Magnética SNC: Sistema Nervioso Central TC: Tomografía Computarizada TTT: Termoterapia Transpupilar UBM: Microscopía Ultrasónica µg: Microgramos 1 Contenido ÍNDICE DE FIGURAS ....................................................................................................................... 2 ÍNDICE DE TABLAS ......................................................................................................................... 3 1. INTRODUCCIÓN ..................................................................................................................... 4 1.1. Epidemiología y prevalencia del Retinoblastoma ......................................................... 4 1.2. Origen genético del retinoblastoma ............................................................................. 4 1.2.1. Mutaciones en el gen RB1 ..................................................................................... 4 1.2.2. Síndrome de deleción 13q..................................................................................... 5 1.3. Síntomas y signos clínicos ............................................................................................. 6 1.4. Patrones de extensión en el retinoblastoma ................................................................ 6 1.5. Diagnóstico .................................................................................................................... 7 1.5.1. Screening poblacional y ante historia familiar ...................................................... 7 1.5.2. Diagnóstico de confirmación: oftalmoscopia indirecta y pruebas de imagen ...... 7 1.5.3. Diagnóstico de extensión de la enfermedad ......................................................... 8 1.6. Estadiaje de la enfermedad ........................................................................................... 8 1.7. Tratamiento ................................................................................................................... 9 1.7.1. Enucleación ........................................................................................................... 9 1.7.2. Quimioterapia sistémica intravenosa (IVC) ........................................................... 9 1.7.3. Quimioterapia focal ............................................................................................. 10 1.7.4. Terapias focales ................................................................................................... 11 1.7.5. Radioterapia ........................................................................................................ 11 1.7.6. Efectos secundarios de los tratamientos ............................................................ 13 2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 14 3. MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................................... 15 3.1. Diseño .......................................................................................................................... 15 3.2. Estrategia de búsqueda ............................................................................................... 15 4. RESULTADOS ....................................................................................................................... 17 5. DISCUSIÓN ........................................................................................................................... 22 6. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 26 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................................... 27 2 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Gráfico de probabilidad de supervivencia en función de los ingresos económicos y del tiempo. Adaptado de [1] ............................................................................................................... 4 Figura 2. Mutaciones en el gen RB1. Adaptado de [2] .................................................................. 5 Figura 3. Leucocoria. [6] ................................................................................................................ 6 Figura 4. Proptosis. [2] .................................................................................................................. 6 Figura 5. Directrices para el cribado de familias con retinoblastoma en la infancia. Adaptado de [8] .................................................................................................................................................. 7 Figura 6. Fondo de ojo visto en oftalmoscopio indirecto. [7] ....................................................... 7 Figura 7. Inserción del catéter en la arteria oftálmica a través de la arteria femoral. [9] .......... 10 Figura 8. Algoritmo de tratamiento del retinoblastoma. Adaptado de [5] ................................. 12 Figura 9. Diagrama PRISMA para la selección de documentos. .................................................. 17 Figura 10. Administración de la inyección en la p-IvitC. [5] ........................................................ 23 Figura 11. Proliferación tumoral intraocular y metástasis cerebrales de ratones portadores de retinoblastoma al final del tratamiento. [15].............................................................................. 25 3 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Clasificación internacional del retinoblastoma. Adaptado de [3] .................................. 9 Tabla 2. Efectos secundarios de los tratamientos empleados en el retinoblastoma. Adaptado de [5] ................................................................................................................................................ 13 Tabla 3. Descriptores utilizados en la búsqueda. ........................................................................ 16 Tabla 4. Documentos obtenidos en función de la base de datos o buscador y de la combinación de descriptores. ........................................................................................................................... 16 Tabla 5. Información de los documentos a incluir en la revisión. ............................................... 18 10 un papel protector en la prevención a largo plazo de cánceres secundarios, metástasis y Pineoblastoma. 1.7.3. Quimioterapia focal 1.7.3.1. Quimioterapia intraarterial en arteria oftálmica (IAC) Es una quimioterapia compleja y costosa, por lo que requiere gran cantidad de recursos y una formación específica. Por ello, no es una buena opción en países en vías de desarrollo. En esta técnica también se hace una administración de 2, 3 o 4 quimioterápicos una vez al mes, en este caso a través de un microcatéter, habitualmente colocado en la femoral, guiado por fluoroscopia (Figura 7). La combinación más empleada es Melfalan + Topotecan + Carboplatino durante 4 ciclos. Está especialmente indicada en: tumores unilaterales, RB sin mutación germinal, grupos B/C/D/E, tumores refractarios y avanzados o como terapia secundaria en enfermedad recalcitrante bilateral o unilateral que se enfrenta a enucleación. Además, es efectiva contra las siembras subretinianas y vítreas, especialmente cuando estas están próximas a la retina. 1.7.3.2. Quimioterapia intravítrea (IvitC) La IvitC es una terapia que se introdujo en el año 2003. Las drogas que emplea son Melfalán y Topotecan, por separado o en combinación, durante 2-4 semanas. La técnica se realiza mediante una inyección en la cavidad vítrea, posteriormente se agita el ojo para que la medicación se distribuya de forma homogénea en su interior. Está indicada en casos refractarios o recurrentes de siembras vítreas después de otros tratamientos. No se suele emplear como tratamiento primario, sino más bien como una terapia para intentar salvar el ojo. Entre sus contraindicaciones se incluyen la presencia de un tumor o siembras vítreas en el punto de entrada, invasión de la pars plana y siembras en la cámara anterior. En el 2018 se introdujo la Quimioterapia intravítrea de precisión (p-IvitC), de gran utilidad en el tratamiento de las siembras vítreas localizadas. Se inyecta el quimioterápico cerca de un grupo localizado de siembras vítreas en vez de realizar una inyección que se esparce por toda la cavidad. Con esta técnica se minimiza la exposición del ojo al fármaco, con los riesgos que eso conlleva. 1.7.3.3. Quimioterapia intracameral (IcamC) Se introdujo en 2017 con el fin de garantizar la cantidad de fármaco suficiente en el humor acuoso, en cámara anterior o posterior, evitando así la enucleación del ojo. Está indicado como tratamiento coadyuvante en casos de siembras intracamerales. Primero se administra Acetazolamida oral, evitando una mayor formación de humor acuoso y la dilución del fármaco. A continuación, se extrae el humor acuoso y se inyecta Malfalán o Topotecán, distribuyéndose un tercio de la medicación en la cámara anterior y los otros 2/3 en la posterior. Figura 7. Inserción del catéter en la arteria oftálmica a través de la arteria femoral. [9] 11 1.7.4. Terapias focales Las terapias focales son empleadas en combinación con la quimioterapia intravenosa o la quimioterapia intraarterial oftálmica. No se deben emplear en tumores que afecten a la fóvea, sobre todo si es en ambos ojos, ya que estas terapias provocan una cicatriz que, en ese caso, podría provocar una disminución de la agudeza visual. 1.7.4.1. Crioterapia Esta técnica emplea una temperatura de -80°C, formando hielo en el interior de la célula tumoral, lo que provoca la ruptura de su membrana. Suelen ser necesarias 2 o 3 sesiones de triple congelación-descongelación con intervalos de un mes. Su uso más común es en el tratamiento de tumores pequeños periféricos, tumores pequeños que recidivan tras tratamiento con otras modalidades o siembras focales retinianas o prerretinianas. Raramente se utiliza como técnica única, sino que se combina con IVC (más frecuentemente) o IAC. 1.7.4.2. Termoterapia transpupilar (TTT) Es una técnica que sustituye a la fotocoagulación con láser. Se aplica láser de diodo a través de oftalmoscopio indirecto, con una longitud de onda 810 nm. Son necesarias al menos 3 sesiones con intervalos de un mes. Se emplea en tumores pequeños, con menos de 3 mm de diámetro y 2 mm de espesor. 1.7.5. Radioterapia 1.7.5.1. Radioterapia externa Antes de la introducción de la IVC se utilizaba como terapia para salvar el ojo, pero se vio que tenía muchos efectos secundarios. Aun así, sigue siendo empleado en casos de extensión extraocular, recurrencia orbitaria y margen del nervio óptico positivo tras enucleación. El mayor riesgo que tiene es la aparición de un segundo tumor primario en la zona de radiación (53% a los 50 años), sobre todo en los casos de RB de línea germinal. 1.7.5.2. Braquiterapia (radioterapia de placa) Esta técnica se emplea en el tratamiento de tumores con menos de 15 mm de diámetro y entre 3 y 9 mm de espesor. También se emplea como tratamiento cuando han fallado otras técnicas terapéuticas. A diferencia de la radioterapia externa, esta modalidad solo necesita 2 o 4 días para completar la dosis, reduciendo así la cantidad de efectos secundarios. 12 Figura 8. Algoritmo de tratamiento del retinoblastoma. Adaptado de [5] 13 1.7.6. Efectos secundarios de los tratamientos En la siguiente tabla se muestran los efectos adversos asociados a los posibles tratamientos para el Retinoblastoma, explicados anteriormente. Tabla 2. Efectos secundarios de los tratamientos empleados en el retinoblastoma. Adaptado de [5] TRATAMIENTO Efectos secundarios Enucleación Quemosis, Quistes conjuntivales, Granuloma piogénico, Ptosis palpebral, Lagoftalmos, Enoftalmos, Infección IVC Náuseas, Vómitos, Estreñimiento, Alopecia, Citopenia, Fiebre IAC Neutropenia transitoria, Síndrome del dedo azul, Vasculopatía oclusiva coroidea, Oclusión arteria central de la retina, Espasmo/Oclusión arteria oftálmica, Hemorragia vítrea, Desprendimiento dermatógeno de retina. IvitC Catarata, Hemorragia vítrea y subrretiniana, hipotonía ocular, Ptisis bulbi, Retinopatía en sal y pimienta,Toxicidad del segmento anterior, Pigmentacion epiescleral en el lugar de inyección, Adelgazamiento de esclera e iris, Heterocromia, Sinequia posterior, Uveítis anterior, Edema de disco óptico, necrosis hemorrágica retiniana. IcamC Heterocromia, Catarata progresiva. Crioterapia Desprendimiento de retina dermatógeno y exudativo. TTT Oclusión vena retiniana, Hemorragia vítrea, Neovascularización retiniana, Tracción vitreo-retiniana, Desprendimiento de retina. RDT Déficit de lágrimas, Síndrome de ojo seco, Queratopatía filamentosa, Catarata, Retinopatía por radiación, Neuropatía óptica, Retraso en el crecimiento de la órbita y consecuente deformidad facial. El más grave es la formación de segundo tumor primario en el área de radiación, especialmente en RB germinal: osteosarcoma (más frecuente), tumor de huesos, sarcoma de tejidos blandos, melanoma y tumores epiteliales varios. Braquiterapia Catarata, Maculopatía por radiación, Papilopatía por radiación, Hemorragia vítrea. IVC: Quimioterapia Sistémica Intravenosa; IAC: Quimioterapia Intraarterial en Arteria Oftálmica; IvitC: Quimioterapia Intravítrea; IcamC: Quimioterapia Intracameral; TTT: Termoterapia Transpupilar; RDT: Radioterapia 14 2. OBJETIVOS Pregunta PICOR: ¿cuál es la efectividad de la quimioterapia intravítrea de precisión (p-IvitC) y qué ventajas aporta frente al tratamiento clásico del retinoblastoma? − P, Paciente: esta investigación se dirige a la población pediátrica con la enfermedad de Retinoblastoma. Concretamente nos centraremos en los niños menores de 10 años. − I, Intervención: el tratamiento con quimioterapia intravítrea de precisión. − Co, Comparación: buscaremos comparar la eficacia de la p-IvitC, que apareció en estos últimos años, frente a los tratamientos anteriormente empleados en dicha enfermedad. − R, Resultados: mediremos la efectividad de la p-IvitC a través del porcentaje de curaciones, el descenso de efectos secundarios postratamiento y la disminución de enucleaciones y recaídas. El objetivo principal de esta revisión sistemática es determinar la superioridad o no de la p-IvitC, en cuanto a efectividad y tolerancia, frente a los tratamientos clásicos en el tratamiento del retinoblastoma en los primeros 10 años de vida. Como objetivos secundarios se buscará: • Analizar la tasa de recurrencia. • Evaluar la tasa de enucleación. • Estudiar la frecuencia y el tipo de efectos secundarios. • Influencia de otras variables en la mayor o menor eficacia del tratamiento. 15 3. MATERIAL Y MÉTODOS Al tratarse el presente trabajo de una revisión sistemática, la metodología se basará en la búsqueda, selección y análisis de publicaciones médicas referentes a la temática desarrollada. Para ello se siguen las indicaciones de Preferred Reporting Items for Sistematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). En este apartado se explicará el procedimiento seguido para obtener los artículos elegidos. 3.1. Diseño La búsqueda y análisis de documentos se ejecuta a partir de bases de datos electrónicas de diferentes revistas médicas y sus respectivos buscadores bibliográficos. En este caso se recurrirá a Medline (a partir del buscador bibliográfico PubMed) como base de datos. Como buscador bibliográfico se empleará también Google Académico. En cuanto a los criterios de inclusión para la búsqueda inicial y selección de los artículos se establecen los siguientes: − Idioma de publicación: inglés o castellano. − Año de publicación: 2018-2022. Se pretende que los estudios sean lo más recientes posibles. − Tratamiento de la temática del trabajo. Esto se comprueba mediante la utilización de palabras clave (descriptores identificados con la pregunta PICoR) y operadores booleanos en la búsqueda como primera aproximación. − Población afectada, ya que se busca centrar el estudio en niños menores de 10 años. − Calidad metodológica de los estudios, comprobada en la fase de análisis de los documentos seleccionados en base a los criterios previos. En cuanto a los criterios de exclusión se establecen los siguientes: − Artículos no adaptados a la búsqueda. Se pretende encontrar documentos que aporten información acerca de la quimioterapia intravítrea de precisión y que permitan extraer ventajas frente a la quimioterapia intravítrea convencional, así como efectos secundarios generales de estas técnicas. − Año de publicación: la técnica estudiada se introduce en el año 2018, por lo que los artículos anteriores a este año no son estudios específicos y aportarán menos información. 3.2. Estrategia de búsqueda La estrategia de búsqueda pretende abarcar todos aquellos artículos de interés que puedan aportar información acerca de las ventajas que presenta el tratamiento del retinoblastoma mediante la técnica de quimioterapia intravítrea de precisión frente al tratamiento clásico de dicha enfermedad. Por tanto, la selección no sólo se limitará a la lectura del título de los artículos. Además, como se indica anteriormente, se establece un intervalo de tiempo desde el año 2018 a la actualidad para asegurar que los estudios sean lo más reciente posibles. En cuanto a los términos de búsqueda o descriptores, de acuerdo con la pregunta PICoR, son los indicados en la Tabla 3. En buscadores como PubMed se utilizan dos métodos para buscar artículos, uno a partir de los descriptores escritos de manera directa y otro a partir de tesauros. Los tesauros se seleccionan de los disponibles en la Medical Subject Headings database (MeSH database). 16 Tabla 3. Descriptores utilizados en la búsqueda. Descriptor en castellano Descriptor en inglés Retinoblastoma Retinoblastoma - Retinoblastoma [Mesh] - Intravitreal Injections [Mesh] Quimioterapia Intravítrea de precisión (o pIvitC) Intravitreal precision chemotherapy (or pIvitC) Estos descriptores se agrupan entre sí mediante la utilización de operadores booleanos para obtener posibles artículos de interés. En la Tabla 4 se muestran las combinaciones utilizadas junto con el número de artículos totales (de cualquier tipo) encontrados con cada uno de los buscadores o bases de datos teniendo en cuenta que la búsqueda se realiza en noviembre de 2022. Tabla 4. Documentos obtenidos en función de la base de datos o buscador y de la combinación de descriptores. Descriptores y operadores Buscadores bibliográficos Medline (PubMed) Google Académico Retinoblastoma AND Intravitreal precision chemotherapy 3 5 Intravitreal injections [MeSH] AND Retinoblastoma [MeSH] 98 - A la totalidad de documentos obtenidos se aplica el filtro asociado a la edad de los pacientes. También se eliminan los documentos duplicados por haber utilizado varias bases de datos. Una vez aplicados los filtros, para poder continuar con el cribado de documentos, se leen los títulos y resúmenes. Esto permite descartar aquellos documentos que a pesar de estar en la búsqueda no tratan la temática analizada en profundidad. Tras este último análisis se seleccionan los documentos que se van a incluir en la revisión sistemática. 17 4. RESULTADOS Inicialmente se encontraron 106 documentos tras realizar las búsquedas indicadas anteriormente en los buscadores PubMed y Google Académico. Al utilizar diferentes bases de datos, el primer paso fue el de eliminar documentos que pudiesen estar duplicados entre las búsquedas. En la fase de cribado, se aplicaron los criterios de exclusión indicados anteriormente, permitiendo reducir los documentos analizables a 30 al descartar 39 por no afectar el estudio a población en edad pediátrica de hasta 10 años y al descartar también 33 por ser su año de publicación anterior al 2018. En la última fase de descarte, se leen los títulos y resúmenes de los 30 documentos restantes y se analiza la idoneidad de los mismos en base a su contenido. Esto permite analizar a texto completo sólo estudios que realmente contengan información de interés, ya que algunos hablan de otras técnicas de tratamiento o pueden no ser suficientemente específicos acerca de la información que se quiere extraer. Este proceso de elección de artículos se representa con el diagrama PRISMA mostrado en la Figura 9. Los artículos finalmente elegidos para incluir en la revisión se indican en la Tabla 5. Figura 9. Diagrama PRISMA para la selección de documentos. 18 Tabla 5. Información de los documentos a incluir en la revisión. TÍTULO AÑO AUTORES TIPO DE ESTUDIO MUESTRA RESULTADOS CALIDAD METODOLÓGICA Y SESGO Precision intravitreal chemotherapy for localized vitreous seeding of retinoblastoma 2018 Yu MD, Dalvin LA, Welch RJ and Shields CL Estudio observacional n=8; Estados Unidos Pacientes pediátricos de entre 4 y 57 meses de edad tratados con p-IvitC en el Wills Eye Hospital (Philadelphia) En todos los pacientes tratados con la p-IvitC se consiguió controlar las siembras vítreas localizadas disminuyendo la toxicidad. Se comprueba que la novedosa técnica permite optimizar la administración local del fármaco a las zonas deseadas • Pequeña muestra de pacientes • Periodo de seguimiento breve • Diseño de estudio • Influencia de terapias previamente administradas Toxicity and efficacy of intravitreal melphalan for retinoblastoma: 25 µg vs 30 µg 2021 Liao A, Hsieh T, Francis JH, Lavery JA, Mauguen A, Brodie SE and Abramson DH Estudio de cohorte retrospectivo n=128; Estados Unidos Pacientes pediátricos con una mediana de edad de 3 años evaluados en el Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York) Aplicar inyecciones intravítreas con dos concentraciones diferentes de melfalán (25 μg o 30 μg) a ojos afectados por retinoblastoma no da lugar a variaciones en la toxicidad en la retina • Naturaleza retrospectiva del estudio • Exceso de simplificación en la combinación de tratamientos Comparison of efficacy and toxicity of intravitreal melphalan formulations for retinoblastoma 2020 Liao A, Hsieh T, Francis JH, Lavery JA, Mauguen A, Brodie SE and Abramson DH Estudio de cohorte retrospectivo n=96; Estados Unidos Pacientes pediátricos con una mediana de edad de 3 años evaluados en el Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York) Aplicar inyecciones intravítreas de melfalán (30 μg) con dos formulaciones distintas (con y sin propilenglicol) a ojos afectados por retinoblastoma no da lugar a variaciones en la toxicidad retiniana ni en la supervivencia ocular • Naturaleza retrospectiva del estudio 19 Is intravitreal topotecan toxic to retinal function? 2020 Naadelmann J, Francis JH, Brodie SE, Muca E, Abramson DH Estudio de cohorte retrospectivo n=41; Estados Unidos Pacientes pediátricos con una mediana de edad de 17 meses evaluados en el Sloan Kettering Cancer Center (Nueva York) Al administrar únicamente topotecán no se observa reducción significativa en la amplitud del Electrorretinograma. Por ello se interpreta que las inyecciones intravítreas de topotecán no están asociadas a toxicidad retiniana (ERG) en los pacientes que padecen retinoblastoma • Naturaleza retrospectiva del estudio • Varios pacientes recibieron otras terapias dirigidas contra el cáncer durante el tratamiento Management of cataracts secondary to intravitreal chemotherapy injections for retinoblastoma seeding 2021 Koç I, Taylan Şekeroğlu H , Kıratlı H and Lotfisadigh S Estudio de cohorte retrospectivo n=5; Turquía Pacientes pediátricos de entre 5 y 10 años de edad Pueden desarrollarse cataratas por inyecciones de topotecán y melfalán en la parte anterior del vítreo. Se puede prevenir este efecto mediante administración intravítrea de melfalán y topotecán al finalizar la cirugía. También se puede tratar de manera segura con lensectomía y vitrectomía anterior • Naturaleza retrospectiva del estudio • Pequeña muestra de pacientes Topical instillation of cell-penetrating peptide-conjugated melphalan blocks metastases of retinoblastoma 2022 Jiang K, Fan X, Hu Y, Yao S, Liu Y, Zhan C, Lu W and Wei G Investigación con animales Estudio con ratones La instilación tópica de 89WP-Mel podría ser un tratamiento adecuado contra el retinoblastoma. Se analizan las ventajas que presenta respecto a las inyecciones intravítreas, entre otras la mejora en la supervivencia • Bajo nivel de evidencia por tratarse de un estudio experimental ERG: electroretinograma 26 6. CONCLUSIONES Tras desarrollar una detallada revisión sistemática sobre la efectividad de la Quimioterapia Intravítrea de Precisión en comparación con el tratamiento clásico de la enfermedad del Retinoblastoma infantil y a pesar de lo limitado de la evidencia encontrada se pudieron extraer las siguientes conclusiones: o El Retinoblastoma (RB) es el cáncer intraocular más frecuente en los niños menores de 5 años. Puede ser hereditario, siendo la mayoría de los casos de aparición esporádica. o Es importante realizar un cribado pediátrico y atender a los principales signos clínicos para poder detectar y tratar la enfermedad de la forma más precoz posible. o El tratamiento clásico consistía en la enucleación de todo el ojo, con los defectos estéticos, psicológicos y físicos que eso suponía para el paciente. o La aparición de la quimioterapia intravítrea (IVitC) supuso una revolución en el tratamiento del Retinoblastoma por la posibilidad de su aplicación sobre siembras vítreas y recurrencias, consiguiendo mejores resultados finales y aumento en la preservación del ojo (menor tasa de enucleación). o El tratamiento parece haber mejorado aún más, en cuanto a eficacia y seguridad, con la llegada de la quimioterapia intravítrea de precisión (p-iVitC). Esta permite una mayor exactitud en la localización de las siembras y evita la manipulación del ojo, provocando con todo ello menores efectos adversos. o Siempre se debe tener presente que los tratamientos intravítreos con quimioterapia pueden provocar un mayor o menor daño sobre la retina por su toxicidad, independientemente del que se utilice. Por ello, siempre es mejor escoger la opción que suponga más favorable y utilizarla siempre de forma razonable de acorde al paciente y enfermedad al diagnóstico. o Es necesario seguir investigando sobre esta nueva y prometedora técnica (p-iVitC) por sus enormes ventajas. Por el momento, dada la limitación de la evidencia publicada hace que las recomendaciones de su uso deban ser aún cautelosas. o Son necesarios más estudios para definir mejor la dosis con esta nueva técnica que reduzca aún más la toxicidad retiniana, así como otros aspectos metodológicos como las dificultades de acceso a siembras en los aspectos superior y/o anterior del globo ocular. o En el momento actual se están desarrollando ya nuevas líneas de investigación sobre terapias alternativas que podrían suponer un futuro esperanzador en el tratamiento del Retinoblastoma, como es la instilación tópica de Melfalán conjugado con péptidos de penetración celular. Un ejemplo de cómo la nanotecnología podría beneficiar a estos pacientes. 27 7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS [1] Evolución del retinoblastoma en distintos países del mundo [Internet]. Intramed.net [citado el 1 de octubre de 2022]. Disponible en: https:// www.intramed.net/ contenidover.asp?contenidoid=101682. [2] Dimaras H, Kimani K, Dimba EA, Gronsdahl P, White A, Chan HS, Gallie BL. Retinoblastoma. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1436-46. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61137-9. Epub 2012 Mar 12. PMID: 22414599. [3] Fish J, Lipton J, Lanzkowski P. Lanzkowsky’s Manual of Pediatric Hematology and Oncology (Seventh Edition), 2022. Capítulo 27 – Retinoblastoma (págs. 583-596). [4] Faustina M, Herzog C, y Gombos D. Pediatric Oncology, 2005. Capítulo 10 – Retinoblastoma (págs. 142-154). [5] Ancona-Lezama D, Dalvin LA, Shields CL. Modern treatment of retinoblastoma: A 2020 review. Indian J Ophthalmol. 2020 Nov;68(11):2356-2365. doi: 10.4103/ijo.IJO_721_20. PMID: 33120616; PMCID: PMC7774148. [6] Detección del retinoblastoma en niños [Internet]. Clínica de ojos José Gutiérrez Amorós [citado el 1 de octubre de 2022]. Disponible en: https://josegutierrezamoros.es/deteccion-delretinoblastoma-en-ninos/. [7] Diagnóstico y pronóstico del retinoblastoma [Internet]. Share4Rare [citado el 1 de octubre de 2022]. Disponible en: https://www.share4rare.org/es/library/retinoblastoma/diagnostico-ypronostico. [8] Tratamiento del retinoblastoma [Internet]. National Cancer Institute [citado el 1 de octubre de 2022]. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol /tipos/retinoblastoma /pro /tratamiento-retinoblastoma-pdq. [9] Información sobre la quimiocirugía de arteria oftálmica para pacientes pediátricos [Internet]. MSK Cancer Center [citado el 20 de octubre de 2022]. Disponible en: https://www.mskcc.org/es /cancer-care/patient-education/about-ophthalmic-arterychemosurgery-pediatric [10] Yu MD, Dalvin LA, Welch RJ, Shields CL. Precision Intravitreal Chemotherapy for Localized Vitreous Seeding of Retinoblastoma. Ocul Oncol Pathol. 2019 Jun;5(4):284-289. doi: 10.1159/000491432. Epub 2018 Sep 13. PMID: 31367592; PMCID: PMC6615328. [11] Liao A, Hsieh T, Francis JH, Lavery JA, Mauguen A, Brodie SE, Abramson DH. TOXICITY AND EFFICACY OF INTRAVITREAL MELPHALAN FOR RETINOBLASTOMA: 25 µg Versus 30 µg. Retina. 2021 Jan 1;41(1):208-212. doi: 10.1097/IAE.0000000000002782. PMID: 32106160; PMCID: PMC7483207. [12] Hsieh T, Liao A, Francis JH, Lavery JA, Mauguen A, Brodie SE, Abramson DH. Comparison of efficacy and toxicity of intravitreal melphalan formulations for retinoblastoma. PLoS One. 2020 Jul 1;15(7):e0235016. doi: 10.1371/journal.pone.0235016. PMID: 32609726; PMCID: PMC7329086. 28 [13] Nadelmann J, Francis JH, Brodie SE, Muca E, Abramson DH. Is intravitreal topotecan toxic to retinal function? Br J Ophthalmol. 2021 Jul;105(7):1016-1018. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020316588. Epub 2020 Jul 14. PMID: 32665221; PMCID: PMC9446382. [14] Koç İ, Taylan Şekeroğlu H, Kıratlı H, Lotfisadigh S. Management of cataracts secondary to intravitreal chemotherapy injections for retinoblastoma seeding. Eur J Ophthalmol. 2022 May;32(3):1766-1771. doi: 10.1177/11206721211023317. Epub 2021 Jun 3. PMID: 34082595. [15] Jiang K, Fan X, Hu Y, Yao S, Liu Y, Zhan C, Lu W, Wei G. Topical instillation of cell-penetrating peptide-conjugated melphalan blocks metastases of retinoblastoma. Biomaterials. 2022 May;284:121493. doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121493. Epub 2022 Apr 1. PMID: 35395452. [16] Abramson DH, Catalanotti F, Brodie SE, Kellick MG, Francis JH. Intravitreal chemotherapy and laser for newly visible subretinal seeds in retinoblastoma. Ophthalmic Genet. 2018 Jun;39(3):353-356. doi: 10.1080/13816810.2018.1443343. Epub 2018 Mar 7. PMID: 29513055; PMCID: PMC7432965. [17] Rao R, Honavar SG, Sharma V, Reddy VAP. Intravitreal topotecan in the management of refractory and recurrent vitreous seeds in retinoblastoma. Br J Ophthalmol. 2018 Apr;102(4):490-495. doi: 10.1136/bjophthalmol-2017-310641. Epub 2017 Aug 26. PMID: 28844050. [18] Kiratli H, Koç I, Öztürk E, Varan A, Akyüz C. Comparison of intravitreal melphalan with and without topotecan in the management of vitreous disease in retinoblastoma. Jpn J Ophthalmol. 2020 Jul;64(4):351-358. doi: 10.1007/s10384-020-00743-2. Epub 2020 May 23. PMID: 32447585. [19] Solana-Altabella A, Valero S, Balaguer J, Escobar-Cava P, Barranco H, López E, Ribes-Artero H, Poveda JL. Intravitreal melphalan therapy for vitreous seeds in retinoblastoma: Implementation and outcomes of a new chemotherapy protocol. J Oncol Pharm Pract. 2020 Dec;26(8):1829-1835. doi: 10.1177/1078155220904410. Epub 2020 Feb 17. PMID: 32063104. [20] Bogan CM, Pierce JM, Doss SD, Tao YK, Chen SC, Boyd KL, Liao A, Hsieh T, Abramson DH, Francis JH, Friedman DL, Richmond A, Daniels AB. Intravitreal melphalan hydrochloride vs propylene glycol-free melphalan for retinoblastoma vitreous seeds: Efficacy, toxicity and stability in rabbits models and patients. Exp Eye Res. 2021 Mar;204:108439. doi: 10.1016/j.exer.2021.108439. Epub 2021 Jan 11. PMID: 33444583; PMCID: PMC8117559. [21] Abramson DH, Ji X, Francis JH, Catalanotti F, Brodie SE, Habib L. Intravitreal chemotherapy in retinoblastoma: expanded use beyond intravitreal seeds. Br J Ophthalmol. 2019 Apr;103(4):488-493. doi: 10.1136/bjophthalmol-2018-312037. Epub 2018 Jun 6. PMID: 29875233; PMCID: PMC8132339. [22] Stathopoulos C, Gaillard MC, Moulin A, Puccinelli F, Beck-Popovic M, Munier FL. INTRAVITREAL ANTI-VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR FOR THE MANAGEMENT OF NEOVASCULARIZATION IN RETINOBLASTOMA AFTER INTRAVENOUS AND/OR INTRAARTERIAL CHEMOTHERAPY: Long-Term Outcomes in a Series of 35 Eyes. Retina. 2019 Dec;39(12):22732282. doi: 10.1097/IAE.0000000000002339. PMID: 30312257. [23] Bornfeld N, Biewald E, Bauer S, Temming P, Lohmann D, Zeschnigk M. The Interdisciplinary Diagnosis and Treatment of Intraocular Tumors. Dtsch Arztebl Int. 2018 Feb 16;115(7):106-111. doi: 10.3238/arztebl.2018.0106. PMID: 29510820; PMCID: PMC5842342. 29 [24] Camp DA, Dalvin LA, Schwendeman R, Lim LS, Shields CL. Outcomes of neonatal retinoblastoma in pre-chemotherapy and chemotherapy eras. Indian J Ophthalmol. 2019 Dec;67(12):1997-2004. doi: 10.4103/ijo.IJO_634_19. PMID: 31755437; PMCID: PMC6896534. [25] Xue K, Ren H, Meng F, Zhang R, Qian J. Ocular toxicity of intravitreal melphalan for retinoblastoma in Chinese patients. BMC Ophthalmol. 2019 Feb 26;19(1):61. doi: 10.1186/s12886-019-1059-4. PMID: 30808420; PMCID: PMC6390546. [26] Rao R, Honavar SG, Mulay K, Reddy VAP. Eye salvage in diffuse anterior retinoblastoma using systemic chemotherapy with periocular and intravitreal topotecan. J AAPOS. 2018 Jun;22(3):235-237.e2. doi: 10.1016/j.jaapos.2017.11.013. Epub 2018 Apr 24. PMID: 29698780. [27] Yu X, Li X, Xing Y, Lu S, Tanumiharjo S, Ma J. Effectiveness of intravitreal chemotherapyassisted endoresection in monocular patients with group D retinoblastoma. BMC Cancer. 2020 Aug 26;20(1):808. doi: 10.1186/s12885-020-07314-1. PMID: 32847550; PMCID: PMC7448309. [28] Chaudhary R, Tiwari T, Sharma R, Goyal S. Retinoblastoma with significant intravitreal haemorrhage: a rare presentation. BMJ Case Rep. 2021 Sep 17;14(9):e246288. doi: 10.1136/bcr2021-246288. PMID: 34535498; PMCID: PMC8451308. [29] Kiratli H, Koç İ, Inam O, Varan A, Akyüz C. Retrospective analysis of primarily treated group D retinoblastoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018 Nov;256(11):2225-2231. doi: 10.1007/s00417-018-4051-4. Epub 2018 Jun 30. PMID: 29961117. [30] Camp DA, Lally SE, Shields CL. Heterochromia following intravitreal chemotherapy in two cases. J AAPOS. 2019 Aug;23(4):241-243. doi: 10.1016/j.jaapos.2019.03.002. Epub 2019 Apr 27. PMID: 31039403. [31] Kotlyar B, Shapiro M, Blair M. Exudative Retinal Detachment Following Intravitreal Chemotherapeutic Treatment for Retinoblastoma. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2019 Apr 1;50(4):248-252. doi: 10.3928/23258160-20190401-09. PMID: 30998248. [32] Panthagani J, Montecinos P, López JP, Parulekar M. Cystoid macular edema following intravitreal chemotherapy treatment for retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer. 2020 Sep;67(9):e28348. doi: 10.1002/pbc.28348. Epub 2020 Jul 7. PMID: 32634267. [33] Narala R, Kim JW, Lang P, Le BHA, Hendargo HC, Branco D, Berry JL. Changes in Retinal Thickness on OCT from Intravitreal Melphalan. Ophthalmol Retina. 2019 Mar;3(3):288-289. doi: 10.1016/j.oret.2018.09.020. Epub 2018 Oct 5. PMID: 31014710; PMCID: PMC6668990. [34] Selzer EB, Welch RJ, Jabbour P, Leahey AM, Shields CL. Management of retinoblastoma in older children (>5 years) using intra-arterial chemotherapy: Comparison of outcomes to prechemotherapy and intravenous chemotherapy eras. Indian J Ophthalmol. 2019 Dec;67(12):2005-2011. doi: 10.4103/ijo.IJO_642_19. PMID: 31755439; PMCID: PMC6896522. [35] El Hamichi S, Acon D, Kon Graversen V, Gold AS, Berrocal AM, Murray TG. Acute Orbital Compromise after Intra-Arterial Chemotherapy in a Complex Retinoblastoma Associated with 13q Deletion Syndrome. Pediatr Neurosurg. 2020;55(5):295-298. doi: 10.1159/000511019. Epub 2020 Nov 11. PMID: 33176321. [36] Bossacoma F, Cuadrado-Vilanova M, Vinent J, Correa MG, Gavrus D, Castillo-Ecija H, CatalaMora J, Mora J, Schaiquevich P, Chantada GL, Carcaboso AM. Optimizing the storage of chemotherapeutics for ophthalmic oncology: stability of topotecan solution for intravitreal 30 injection. Ophthalmic Genet. 2020 Aug;41(4):397-400. doi: 10.1080/13816810.2020.1776336. Epub 2020 Jun 3. PMID: 32490703. [37] Raval V, Bowen RC, Soto H, Singh A. Chemotherapy for Retinoblastoma: Impact of Intravitreal Chemotherapy. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2020 Sep 9;10(2):200-202. doi: 10.1097/APO.0000000000000322. PMID: 32925294. [38] Cancela MB, Zugbi S, Winter U, Martinez AL, Sampor C, Sgroi M, Francis JH, Garippa R, Abramson DH, Chantada G, Schaiquevich P. A decision process for drug discovery in retinoblastoma. Invest New Drugs. 2021 Apr;39(2):426-441. doi: 10.1007/s10637-020-01030-0. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33200242; PMCID: PMC8488950. [39] Bogan CM, Kaczmarek JV, Pierce JM, Chen SC, Boyd KL, Calcutt MW, Bridges TM, Lindsley CW, Nadelmann JB, Liao A, Hsieh T, Abramson DH, Francis JH, Friedman DL, Richmond A, Daniels AB. Evaluation of intravitreal topotecan dose levels, toxicity and efficacy for retinoblastoma vitreous seeds: a preclinical and clinical study. Br J Ophthalmol. 2022 Feb;106(2):288-296. doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-318529. Epub 2021 May 10. PMID: 33972235; PMCID: PMC8788260.