DEPARTAMENTO DE FARMACIA GALENICA
FACULTAD DE FARMACIA.-GRANADA
P o . D . E. SELLÉS
DISPONIBILIDAD DE BENZODIAZEPINAS ORALES
M.a L. PLAZA, J. SÁNCHEZ-MoRCILLO y E. SELLÉS
I.-INTRODUCCION
La ansiedad neu ó ica, señal de un con lic o pSíquico in
conscien e, p esen a una pa ología muy a iada de e minada
po as o nos uncionales, agi ación, inquie ud, desánimo,
nos algia del pasado, dudas sob e el p esen e y desespe anza
an e el po eni . Es a ansiedad " lo an e", sin azón apa en e,
di ícil de comp ende y desc ibi , acen úa el ca ác e ansió
geno y ag a a el p oceso pa ológico (1).
Los medicamen os u ilizados pa a comba i es e es ado es
pecial del o ganismo son los denominados anquilizan es, y
se ca ac e izan po calma la hipe exci abilidad ne iosa, sin
p oduci embo amien o de la conciencia ni induci sueño cuan
do la dosis adminis ada es la usual.
Den o de ellos se dis inguen dos g andes g upos:
-T anquilizan es mayo es, en el que es án incluídos los
á macos más po en es y que se u ilizan en los es ados de psi
cosis, siendo capaces de da o igen a mani es aciones somá i
cas in ensas, sínd omes neu ológi os po al e ación del me a
bolismo ce eb al y mani es aciones elacionadas con el sis e
ma ne ioso au ónomo.
-T anquilizan es meno es o a a áxicos (*), que son cal
man es psíquicos sin llega a da sínd omes neu ológicos y, po
an o, muy empleados en los as o nos men ales más le es,
como son las neu osis.
(*) Del g i·ego A a ak os = anquilo, in épido, omado del lenguaje
de los es oicos, quienes p e endían llega al es ado de la eu imia
median e una ida sabia y medi a,ción ilosó ica y sin ,el empleo de
d ogas 62).
A s Pha macéu ica. Tomo XX. Núm. 4, .1979.
340 ARS PHARMACEUTICA
En gene al, el consumo de es os medicamen os es muy ele
ado, ya que el p oblema de las a ecciones men ales se encuen
a muy ex endido. Así, en el año 1958 se calculaba que la
mi ad de las camas de los hospi ales de Es ados Unidos es a
ban ocupadas po en e mos psiquiá icos, siendo su gas o
anual supe io a mil millones de dóla es (3).
A su ez, el po cen aje mayo co esponde a los del se
gundo g upo, debido al inc emen o de neu osis expe imen ado
en los úl imos iempos po las ensiones y ansiedad de la i
da mode na.
Den o de ellos, las benzodiazepinas se conside an como
los agen es más e icaces, y de ahí que la in es igación de nue
os de i ados haya sido muy in ensi a y su núme o ac ual sea
ele ado. Así, quince años después de la sín esis de la p ime a
benzodiazepina (Clo diazepóxido en 1960), siguen apa eciendo
nue as sus ancias como el B omazepan, come cializado en
1976 (4).
Se p esen an, usualmen e, en o mas a macéu icas sóli
das de adminis ación o al (cápsulas, comp imidos, g ageas),
aunque algunas de ellas ambién se encuen an como inyec
.
ables a pesa de los p oblemas de solubilización que hacen di
icul osa su elabo ación (5).
n.-OBJETO y PLAN DE TRABAJO
En gene al, el con ol de calidad de los medicamen os ela
bo ados es imp escindible, y de hecho lo ealizan de o ma ex
haus i a los labo a o ios p epa ado es, aho a bien, cuando un
medicamen o p esen a ci as de consumo an signi ica i as co
mo los an e io es, es e con ol se hace aún más necesa io, de
biéndose, además, ex ema el igo en la ealización del mismo.
An e los hechos apun ados, el p incipal obje i o pe segui
do en nues o abajo es e ec ua una con ibución al es udio
de la disponibilidad "in i o" de las o mulaciones o ales de
benzodiazepinas. Dicho es udio se ha ealizado en dos e apas,
co espondiendo la p ime a a o mas a macéu icas come cia
lizadas, que se án el ma e ial a u iliza en el p esen e abaja,
y la segunda a medicamen os de elabo ación p opia, que cons
i uyen a su ez, el ema del segundo.
ARS PHARMACEUTICA 341
Po an o, se han seleccionado di e sas especialidades del
Me cado Fa macéu ico que con ienen dos benzodiazepinas de
uso más ecuen e: Clo diazepóxido y Diazepan.
Todas las o mas han sido some idas a un ensayo de do
si icación pa a de e mina su con enido en p incipio ac i o,
y a una p ueba de disolución pa a e alua su disponibilidad
"in i o".
Finalmen e, se ha de e minado el ipo de p oceso ciné ico
seguido po la sus ancia medicamen osa en la disolución, las
ecuaciones que lo igen, y sus pa áme os más signi ica i os.
III.-PARTE EXPERIMENTAL
l.-MATERIAL
En o al se han eunido once mues as di e en es, de las
cuales cinco con ienen Clo diazepóxido y seis Diazepan, clasi
icándolas en dos g upos de acue do con la sus ancia medica
men osa.
En los Cuad os siguien es (1 y II) se incluyen dichas espe
cialidades, indicando su dosi icación eó ica y o ma a macéu
ica que p esen an.
Mues a
(N.O)
1
.2
3
4
5
Mues a
(N,O)
6
7
8
9
10
11
CUADRO 1
Fo mas o ales d,e Clo diazepóxido
Dosi icación
(mg)
10
5
10
5
10
CUADRO I
Fo mas o ales de Diazepan
Dosi icación
(mg)
5
2,5
5
5
5
5
Fo ma Fa macéu ica
Comp imidos
Comp imidos
G ageas
G ageas
Cápsulas
Fo ma Fa macéu ica
Oomp imidos
Comp imidos
Comp imidos
Comp imidos
Comp imidos
Cápsulas
342 ARS PHARMACEUTICA
2.-ENSAYOS y DOSIFICACION
2 .1.-Dosi licación
La alo ación del con enido en sus ancia medicamen osa
de las mues as se ha e ec uado po el mé odo desc i o en el
N. F. XIII (6).
Dicho mé odo es á e e ido a comp imidos, pe o puede u i
liza se ambién pa a cápsulas y g ageas, empleando el con e
nido de las p ime as o some iendo a pul e ización las segun
das, al igual que se hace con los comp imidos.
En esencia consis e en una ex acción clo o ó mica de las
sus ancias medicamen osas, y pos e io desecación de los ex
ac os ob enidos en co ien e de ai e. A con inuación se di
suel en en sul ú ico-alcohol y se miden las abso ciones de las
soluciones a 311 milimic as y 285 milimic as, según se a ase
del Clo diazepóxido o Diazepán, espec i amen e.
Los esul ados ob enidos, jun o a los e o es de dosi ica
ción co espondien es, se incluyen en los cuad os siguien es
(Cuad os III y IV).
CUADRO III
Dosi icación de compues os de Clo diazepóxido.
Mues a Con enido Con enido E o
(N.O) Teó ico .Expe imen al ( %)
(mg) (mg)
1 10 8,10 -19,0
2 5 5,20 + 4,0
3 10 10,10 + 1,0
4 5 4,92 -1,5
5 10 9,10 -9,0
CUADRO IV
Dosi icación de compues os de Diazepán
Mues a Con enido Con enido E o
(N.O) Teó ico Expe imen al ( %)
(mg)
(mg)
6 5 5.,00 O
7 2,5 3,10 +24,0
8 5 4,87 -2,5
9 5 5,75 + 15,0
10 5
5,75
+15,0
11 5 5,60 + 12,0
ARS PHARMACEUTICA 343
Se obse a que a ias mues as p esen an e o es de dosi i
cación supe io es al máximo pe mi ido po la U. S. P. XIX (7) Y
el N. F. XIII (8). En las o mulaciones con Clo diazepóxido los
e o es son meno es, y solamen e una de las mues as (núm. 1)
descuella del es o p esen ando un e o po de ec o del 19 po
cien o. Las es an es ienen e o es den o de los lími es del ±
10 % pe mi ido, siendo en es de ellas in e io al 5%.
Las o mas a macéu icas que eon ienen diazepan p esen an
e o es mayo es, así, de las seis mues as ensayadas, cua o
(núms. 7, 9, 10 Y 11) supe an el lími e pe mi ido po la Fa 
macopea Ame icana (±10%), llegando en una de ellas al 24%.
2.2.-Disolución
Pa a los ensayos de disolución se ha u ilizado un disposi
i o au omá ico de lujo con inuo, desc i o en an e io es a
bajos (9 -13).
El líquido de disolución empleado ha sido agua desioniza
da en la can idad de 2.500 mI. Dicha can idad se conside a su
icien e, no alcanzándose nunca su sa u ación o al. Pa a ello
se han enido en cuen a las solubilidades de las sus ancias me
dicamen osas ensayadas (2 mg/ml pa a el Clo diazepóxido, y
0,05 mg/ml pa a el Diazepán), y las can idades máximas con e
nidas en las o mas u ilizadas en cada p ueba (25 a 30 mg).
La empe a u a del agua de disolución u ilizada en odos
los ensayos ue de 37°C, conside ada como la más idónea.
Las longi udes de onda empleadas, p e io ba ido de esca
la con las soluciones acuosas, han sido de 311 milimic as pa a
el Clo diazepóxido y 230 milimic as pa a el Diazepán.
Finalmen e, el iempo de du ación de las p uebas ha a ia
do de unas o mas a macéu icas a o as. aunque en la mayo ía
dicho iempo no ha sob epasado los cien minu os.
Finalizados los ensayos se de e minan las can idades de
sus ancia medicamen osa disuel a co espondien es a las ab
so ciones egis adas. Pa a ello, p e iamen e, se han e ec ua
do dos cu as de calib ación a pa i de sus ancias ac i as
pa on (Clo diazepóxido y Diazepan), que se i án de e e en
cia pa a los cálculos an e io es. Los esul ados ob enidos se
some en, pos e io men e, a di e en es cálculos ma emá icos

344
ARS PHARMACEUTICA
pa a de e mina el p oceso ciné ico y los pa áme os más sig
ni ica i os.
Ha sido demos ado que el p oceso de disolución de las o 
mas sólidas o ales co esponde a una ciné ica de o den uno,
simila a los de eliminación (14, 15, 16). La ep esen ación
g á ica de las can idades disuel as en unción del iempo da
o igen a cu as acumula i as y ,su ec i icación se consigue
subs i uyendo en las g á icas los alo es an e io es po los 10-
ga í mos de las can idades de sus ancia medicamen osa pen
dien es de disol e se o emanen es en la o ma sólida.
Po an o, en el es udio ciné ico se de e mina, en p ime
�uga¡i. la 'co elación de los pun os semiloga í micos expe i
men ales en e a la ec a eó ica, y en caso a i ma i o la ecua
ción de dicha ec a (17, 18, 19), comp obándose de es a o ma
que el p oceso es de o den uno. A con inuación se calcula la
pendien e de dicha ec a la cons an e de disolución y los pa
áme os ciné icos conside ados como más impo an es (T6o Y
TlOo).
Los esul ados expe imen ales jun o a los p opo cionados
po cálculos an e io men e mencionados se incluyen en dos a
blas numé icas, pa a p ocede a su es udio compa a i o (Cua
d os V y VI).
A con inuación se incluyen las ep esen aciones g á icas
no mal y semiloga í mica, ob enidas a pa i de los da os an
e io es, ag upando, asimismo, en cada una de ellas las co
espondien es a o mas que con ienen igual sus ancia medi
camen osa (Fig. 1, 2, 3 y 4).
CUADRO. V
Resul ados expe imen ales de disolución, cálculo ciné ico y p incipales
pa áme os de las o mulaciones de Clo diazepóxido
CORRELACION RECTA TEORICA CURVA PARAMETROS
DISOLUCION
Exp. Teó icos y = a x + b C = x (l-e+y ) T60 TlOO TlOO K
0.,0.1 0.,0.5 a b x y eó . eó . exp.
1
-0.,95
0.,76 0.,63 -0.,0.4 1,62 80.,4 0.,10. 9
45
0.,10.
2 -0.,97 0.,56 0.,44 -0.,0.2 1,89 10.3,8 0.,0.5 14
50.
10.0. 0,0.5
3 -0.,96 0.,56 0.,44 -0.,0.2 2,0.0. 10.0.,5
0.,0.4
19
95
10.0.
0.,0.4
4 -0.,95 0.,56 0.,44 -0.,0.'2 2,21 93,8 0.,0.5
34
10.0.
0.,0.5
5 -0.,98 0.,75 0.,87
-0.,0.7
2,0.6 83,7 0.,17 11
30.
0.,17
ARS PHARMACEUTICA 345
CUADRO VI
Resul ados expe imen ales de disolución, cálculo {!iné ico y p incipales
pa áme os de las o mulaciones de Diazepan
CORRELACION RECTA TEORICA CURVA PARAMETROS
DISQLUCION
Exp.
Teó icos y= a x + b C = x (l-e+y ) T .o TlQO Tw K
0.,0.1 0.,0.5 a b x y eó . eó . exp.
6 -0.,95
7 -0.,97
8 -0.,96
9 -0.,98
lO. -0.,99
11 -0.,97
E
.� 140
�
Q) 120
g
o
U '00
BO
,O
0.,47
0.,37 -0.,0.1 1,71
0.,'68 0.,55 -0.,0.4 2,25
0.,54 0.,43 -0.,0.2 1,99
0.,54 0.,43 -0.,0.2 2,0.5
0.,54 0.,43 -0.,0.2 2,0.0.
0.,76 0.,63 -0.,0.5 2,25
---,
--- 2
-'-'-3
-·-----4
---5
,--- - -�.::=-:::=- =
/' .-- .-"- .... _ .. _-
/./ /./
30
50 70 90 11O
iempo(minu os)
Fi 9. ,
60.,0. 0.,0.2 180. 180. 0.,0.2
124,0. 0.,0.9 11 25 60. 0.,0.9
97,4
0.,0.4
20. 10.0. 0.,0.4
112,4
0.,0.4
15
55
10.0.
0.,0.4
115,0. 0.,0.5 11
45
10.0.
0.,0.5
112,4 0.,12 12 22 45 0.,12
--,
--- 2
_._.- 3
20
10
'0 30 50 70 90
11O
iempo (minu os)
FI g. 2
346
� 140
'ü
�
� 120
�
o
(J 100
80
80
10 30
ARS PHARMACEUTICA
---------
.,/
50
Flg. 3
--e
--- 7
-'-'- 8
---- 9
-----···-10
--11
70 90 110
iempo (minu os)
"
� 100
'ü 70 ,
� 60
e
"
�
� 40
o
(J 30
20
10
10 30
lg. 4
--6
---7
-.-.- 8
-_. __ .. 9
--11
90
. 110
iempo (minu o.)
Según los da os y g á icas de las o mas a macéu icas de
Clo diazepóxido, el p oceso de disolución es en odos los casos
de o den uno.
La elocidad de cesión es, a excepción de la mues a nú
me o 4, acep able pa a odas ellas, cediendo al inal de la p ue
ba la o alidad de su con enido.
T es de las mues as (núms. 2, 3 Y 4) p esen an una cons
an e de disolución in e io a las dos es an es, lo que indica
que la elocidad de cesión es algo más len a. El T60 co obo a
lo an e io , siendo pa a dichas mues as de 19, 14 Y 34 minu os,
mien as que en las o as dos es de 6 y 11 minu os, espec i a
men e.
Se obse a, asimismo, que la o ma a macéu ica in luye
en la disolución, así .. las dos mues as que p opo cionan mejo
es esul ados son cápsulas y comp imidos, dos conside adas
in e medias comp imidos y g ageas, y la de meno elocidad
de disolución co esponde a una g agea.
Las o mulaciones de Diazepan, al igual que las an e io es,
p esen an una ciné ica de disolución de o den uno, siendo sus
coe icien es de co elación expe imen ales muy supe io es a los
eó icos.
Cinco de las mues as ienen una elocidad de disolución
ele ada, en con aposición con la núme o 6 cuya cesión es ex-
ARS PHARMACEUTICA 347
ao dina iamen e len a. Los alo es de K y del Tso co obo an
lo an e io , así, la mencionada mues a p esen a un Tso muy su
pe io a odas las ensayadas (180 minu os, en e a 20 minu
os que es el co espondien e a la inmedia a in e io ), su cons
an e de disolución es 0,016, muy in e io a los alo es de las
mues as es an es y, además, la can idad cedida al inal del
ensayo alcanza sólo el 60% del con enido eó ico.
También se obse a la in luencia de la o ma a macéu i
ca en la elocidad del p oceso, así, la mues a núm. 11, p esen
ada en o ma de cápsulas, iene el alo máximo de la cons
an e de disolución (K = 0,12) y su T60 es de los más bajos
(T60 = 12 minu os).
IV.-CONCLUSIONES
1.- Una de las mues as de Clo diazepóxido p esen a e o es
de dosi icación del 19%, muy supe io al máximo pe mi ido
po el N. F. pa a es as o mas de dosi icación.
2.- T es mues as con Diazepan ienen, asimismo, e o es su
pe io es a los pe mi idos po la U. S. P. pa a es os medica
men os, siendo en una de ellas del 24%, y en las dos es
an es del 15%.
3.- El p oceso ciné ico de disolución es en odas las mues as
de o den uno.
4.- Las mues as de Clo diazepóxido p esen an una elocidad
de disolución acep able, con alo es no males de K y Tso,
y cesión de la o alidad de su con enido al inal del ensayo.
5.- De ·las o mulaciones con Diazepán hay una mues a con
elocidad de disolución muy len a, y la can idad de p in
cipio ac i o cedido al inal del ensayo es sólo el 60% de su
o alidad.
6.- Las es an es mues as de diazepán p esen an pa áme os
de disolución acep ables con alo es de Tso comp endidos
en e 11 y 20 minu os, y de cons ane de disolución en e 0,04
y 0.12.