Disponibilidad de Benzodiazepinas orales

DEPARTAMENTO DE FARMACIA GALENICA FACULTAD DE FARMACIA.-GRANADA Prof. Dr. E. SELLÉS DISPONIBILIDAD DE BENZODIAZEPINAS ORALES M.a L. PLAZA, J. SÁNCHEZ-MoRCILLO y E. SELLÉS I.-INTRODUCCION La ansiedad neurótica, señal de un conflicto pSíquico in consciente, presenta una patología muy variada determinada por trastornos funcionales, agitación, inquietud, desánimo, nostalgia del pasado, dudas sobre el presente y desesperanza an te el porvenir. Esta ansiedad "flotan te", sin razón aparen te, difícil de comprender y describir, acentúa el carácter ansió geno y agrava el proceso patológico (1). Los medicamentos utilizados para combatir este estado es pecial del organismo son los denominados tranquilizantes, y se caracterizan por calmar la hiperexcitabilidad nerviosa, sin producir embotamiento de la conciencia ni inducir sueño cuan do la dosis administrada es la usual. Dentro de ellos se distinguen dos grandes grupos: -Tranquilizantes mayores, en el que están incluídos los fármacos más potentes y que se utilizan en los estados de psi cosis, siendo capaces de dar origen a manifestaciones somáti cas intensas, síndromes neurológiros por alteración del meta bolismo cerebral y manifestaciones relacionadas con el siste ma nervioso autónomo. -Tranquilizantes menores o ataráxicos (*), que son cal mantes psíquicos sin llegar a dar síndromes neurológicos y, por tanto, muy empleados en los trastornos mentales más leves, como son las neurosis. (*) Del gri·ego Ataraktos = tranquilo, intrépido, tomado del lenguaje de los estoicos, quienes pretendían llegar al estado de la eutimia mediante una vida sabia y medita,ción filosófica y sin ,el empleo de drogas 62). Ars Pharmacéutica. Tomo XX. Núm. 4, .1979. 340 ARS PHARMACEUTICA En general, el consumo de estos medicamentos es muy ele vado, ya que el problema de las afecciones mentales se encuen tra muy extendido. Así, en el año 1958 se calculaba que la mitad de las camas de los hospitales de Estados Unidos esta ban ocupadas por enfermos psiquiátricos, siendo su gasto anual superior a mil millones de dólares (3). A su vez, el porcentaje mayor corresponde a los del se gundo grupo, debido al incremento de neurosis experimentado en los últimos tiempos por las tensiones y ansiedad de la vi da moderna. Dentro de ellos, las benzodiazepinas se consideran como los agentes más eficaces, y de ahí que la investigación de nue vos derivados haya sido muy intensiva y su número actual sea elevado. Así, quince años después de la síntesis de la primera benzodiazepina (Clordiazepóxido en 1960), siguen apareciendo nuevas sustancias como el Bromazepan, comercializado en 1976 (4). Se presentan, usualmente, en formas farmacéuticas sóli das de administración oral (cápsulas, comprimidos, grageas), aunque algunas de ellas también se encuentran como inyec . tables a pesar de los problemas de solubilización que hacen di ficultosa su elaboración (5). n.-OBJETO y PLAN DE TRABAJO En general, el control de calidad de los medicamentos ela borados es imprescindible, y de hecho lo realizan de forma ex haustiva los laboratorios preparadores, ahora bien, cuando un medicamento presenta cifras de consumo tan significativas co mo los anteriores, este control se hace aún más necesario, de biéndose, además, extremar el rigor en la realización del mismo. Ante los hechos apuntados, el principal objetivo persegui do en nuestro trabajo es efectuar una contribución al estudio de la disponibilidad "in vitro" de las formulaciones orales de benzodiazepinas. Dicho estudio se ha realizado en dos etapas, correspondiendo la primera a formas farmacéuticas comercia lizadas, que serán el material a utilizar en el presente trabaja, y la segunda a medicamentos de elaboración propia, que cons tituyen a su vez, el tema del segundo. ARS PHARMACEUTICA 341 Por tanto, se han seleccionado diversas especialidades del Mercado Farmacéutico que contienen dos benzodiazepinas de uso más frecuente: Clordiazepóxido y Diazepan. Todas las formas han sido sometidas a un ensayo de do sificación para determinar su contenido en principio activo, y a una prueba de disolución para evaluar su disponibilidad "in vitro". Finalmente, se ha determinado el tipo de proceso cinético seguido por la sustancia medicamentosa en la disolución, las ecuaciones que lo rigen, y sus parámetros más significativos. III.-PARTE EXPERIMENTAL l.-MATERIAL En total se han reunido once muestras diferentes, de las cuales cinco contienen Clordiazepóxido y seis Diazepan, clasi ficándolas en dos grupos de acuerdo con la sustancia medica mentosa. En los Cuadros siguientes (1 y II) se incluyen dichas espe cialidades, indicando su dosificación teórica y forma farmacéu tica que presentan. Muestra (N.O) 1 .2 3 4 5 Muestra (N,O) 6 7 8 9 10 11 CUADRO 1 Formas orales d,e Clordiazepóxido Dosificación (mg) 10 5 10 5 10 CUADRO Ir Formas orales de Diazepan Dosificación (mg) 5 2,5 5 5 5 5 Forma Farmacéutica Comprimidos Comprimidos Grageas Grageas Cápsulas Forma Farmacéutica Oomprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Comprimidos Cápsulas 342 ARS PHARMACEUTICA 2.-ENSAYOS y DOSIFICACION 2 .1.-Dosi licación La valoración del contenido en sustancia medicamentosa de las muestras se ha efectuado por el método descrito en el N. F. XIII (6). Dicho método está referido a comprimidos, pero puede uti lizarse también para cápsulas y grageas, empleando el conte nido de las primeras o sometiendo a pulverización las segun das, al igual que se hace con los comprimidos. En esencia consiste en una extracción clorofórmica de las sustancias medicamentosas, y posterior desecación de los ex tractos obtenidos en corriente de aire. A continuación se di suelven en sulfúrico-alcohol y se miden las absorciones de las soluciones a 311 milimicras y 285 milimicras, según se tratase del Clordiazepóxido o Diazepán, respectivamente. Los resultados obtenidos, junto a los errores de dosifica ción correspondientes, se incluyen en los cuadros siguientes (Cuadros III y IV). CUADRO III Dosificación de compuestos de Clordiazepóxido. Muestra Contenido Contenido Error (N.O) Teórico .Experimen tal ( %) (mg) (mg) 1 10 8,10 -19,0 2 5 5,20 + 4,0 3 10 10,10 + 1,0 4 5 4,92 -1,5 5 10 9,10 -9,0 CUADRO IV Dosificación de compuestos de Diazepán Muestra Contenido Contenido Error (N.O) Teórico Experimental ( %) (mg) (mg) 6 5 5.,00 O 7 2,5 3,10 +24,0 8 5 4,87 -2,5 9 5 5,75 + 15,0 10 5 5,75 +15,0 11 5 5,60 + 12,0 ARS PHARMACEUTICA 343 Se observa que varias muestras presentan errores de dosifi cación superiores al máximo permitido por la U. S. P. XIX (7) Y el N. F. XIII (8). En las formulaciones con Clordiazepóxido los errores son menores, y solamente una de las muestras (núm. 1) descuella del resto presentando un error por defecto del 19 por ciento. Las restantes tienen errores dentro de los límites del ± 10 % permitido, siendo en tres de ellas inferior al 5%. Las formas farmacéuticas que eontienen diazepan presentan errores mayores, así, de las seis muestras ensayadas, cuatro (núms. 7, 9, 10 Y 11) superan el límite permitido por la Far macopea Americana (±10%), llegando en una de ellas al 24%. 2.2.-Disolución Para los ensayos de disolución se ha utilizado un disposi tivo automático de flujo continuo, descrito en anteriores tra bajos (9 -13). El líquido de disolución empleado ha sido agua desioniza da en la cantidad de 2.500 mI. Dicha cantidad se considera su ficiente, no alcanzándose nunca su saturación total. Para ello se han tenido en cuenta las solubilidades de las sustancias me dicamentosas ensayadas (2 mg/ml para el Clordiazepóxido, y 0,05 mg/ml para el Diazepán), y las cantidades máximas conte nidas en las formas utilizadas en cada prueba (25 a 30 mg). La temperatura del agua de disolución utilizada en todos los ensayos fue de 37°C, considerada como la más idónea. Las longitudes de onda empleadas, previo barrido de esca la con las soluciones acuosas, han sido de 311 milimicras para el Clordiazepóxido y 230 milimicras para el Diazepán. Finalmente, el tiempo de duración de las pruebas ha varia do de unas formas farmacéuticas a otras. aunque en la mayoría dicho tiempo no ha sobrepasado los cien minutos. Finalizados los ensayos se determinan las cantidades de sustancia medicamentosa disuelta correspondientes a las ab sorciones registradas. Para ello, previamente, se han efectua do dos curvas de calibración a partir de sustancias activas patron (Clordiazepóxido y Diazepan), que servirán de referen cia para los cálculos anteriores. Los resultados obtenidos se someten, posteriormente, a diferentes cálculos matemáticos 344 ARS PHARMACEUTICA para determinar el proceso cinético y los parámetros más sig nificativos. Ha sido demostrado que el proceso de disolución de las for mas sólidas orales corresponde a una cinética de orden uno, similar a los de eliminación (14, 15, 16). La representación gráfica de las cantidades disueltas en función del tiempo da origen a curvas acumulativas y ,su rectificación se consigue substituyendo en las gráficas los valores anteriores por los 10garítmos de las cantidades de sustancia medicamentosa pen dientes de disolverse o remanentes en la forma sólida. Por tanto, en el estudio cinético se determina, en primer �uga¡i. la 'correlación de los puntos semilogarítmicos experi mentales frente a la recta teórica, y en caso afirmativo la ecua ción de dicha recta (17, 18, 19), comprobándose de esta forma que el proceso es de orden uno. A continuación se calcula la pendiente de dicha recta la constante de disolución y los pa rámetros cinéticos considerados como más importantes (T6o Y TlOo). Los resultados experimentales junto a los proporcionados por cálculos anteriormente mencionados se incluyen en dos ta blas numéricas, para proceder a su estudio comparativo (Cua dros V y VI). A continuación se incluyen las representaciones gráficas normal y semilogarítmica, obtenidas a partir de los datos an teriores, agrupando, asimismo, en cada una de ellas las co rrespondientes a formas que contienen igual sustancia medi camentosa (Fig. 1, 2, 3 y 4). CUADRO. V Resultados experimentales de disolución, cálculo cinético y principales parámetros de las formulaciones de Clordiazepóxido CORRELACION RECTA TEORICA CURVA PARAMETROS DISOLUCION Exp. Teóricos y = a x + b C = x (l-e+yt) T60 TlOO TlOO K 0.,0.1 0.,0.5 a b x y teór. teór. exp. 1 -0.,95 0.,76 0.,63 -0.,0.4 1,62 80.,4 0.,10. 9 45 0.,10. 2 -0.,97 0.,56 0.,44 -0.,0.2 1,89 10.3,8 0.,0.5 14 50. 10.0. 0,0.5 3 -0.,96 0.,56 0.,44 -0.,0.2 2,0.0. 10.0.,5 0.,0.4 19 95 10.0. 0.,0.4 4 -0.,95 0.,56 0.,44 -0.,0.'2 2,21 93,8 0.,0.5 34 10.0. 0.,0.5 5 -0.,98 0.,75 0.,87 -0.,0.7 2,0.6 83,7 0.,17 11 30. 0.,17 ARS PHARMACEUTICA 345 CUADRO VI Resultados experimentales de disolución, cálculo {!inético y principales parámetros de las formulaciones de Diazepan CORRELACION RECTA TEORICA CURVA PARAMETROS DISQLUCION Exp. Teóricos y= a x + b C = x (l-e+yt) Tr.o TlQO Tw K 0.,0.1 0.,0.5 a b x y teór. teór. exp. 6 -0.,95 7 -0.,97 8 -0.,96 9 -0.,98 lO. -0.,99 11 -0.,97 E .� 140 � Q) 120 g o U '00 BO ,O 0.,47 0.,37 -0.,0.1 1,71 0.,'68 0.,55 -0.,0.4 2,25 0.,54 0.,43 -0.,0.2 1,99 0.,54 0.,43 -0.,0.2 2,0.5 0.,54 0.,43 -0.,0.2 2,0.0. 0.,76 0.,63 -0.,0.5 2,25 ---, --- 2 -'-'-3 -·-----4 ---5 ,--- - -�.::=-:::=- = /' .-- .-"- .... _ .. _- /./ /./ 30 50 70 90 11O tiempo(minutos) Fi 9. , 60.,0. 0.,0.2 180. 180. 0.,0.2 124,0. 0.,0.9 11 25 60. 0.,0.9 97,4 0.,0.4 20. 10.0. 0.,0.4 112,4 0.,0.4 15 55 10.0. 0.,0.4 115,0. 0.,0.5 11 45 10.0. 0.,0.5 112,4 0.,12 12 22 45 0.,12 --, --- 2 _._.- 3 20 10 '0 30 50 70 90 11O tiempo (minutos) FI g. 2 346 � 140 'ü � � 120 � o (J 100 80 80 10 30 ARS PHARMACEUTICA --------- .,/ 50 Flg. 3 --e --- 7 -'-'- 8 ---- 9 -----···-10 --11 70 90 110 tiempo (minutos) " � 100 \ \ 'ü 70 ,\ � 60 \ \ e " � � 40 o (J 30 20 10 10 30 flg. 4 --6 ---7 -.-.- 8 -_. __ .. 9 --11 90 . 110 tiempo (minuto.) Según los datos y gráficas de las formas farmacéuticas de Clordiazepóxido, el proceso de disolución es en todos los casos de orden uno. La velocidad de cesión es, a excepción de la muestra nú mero 4, aceptable para todas ellas, cediendo al final de la prue ba la totalidad de su contenido. Tres de las muestras (núms. 2, 3 Y 4) presentan una cons tante de disolución inferior a las dos restantes, lo que indica que la velocidad de cesión es algo más lenta. El T60 corrobora lo anterior, siendo para dichas muestras de 19, 14 Y 34 minutos, mientras que en las otras dos es de 6 y 11 minutos, respectiva mente. Se observa, asimismo, que la forma farmacéutica influye en la disolución, así .. las dos muestras que proporcionan mejo res resultados son cápsulas y comprimidos, dos consideradas intermedias comprimidos y grageas, y la de menor velocidad de disolución corresponde a una gragea. Las formulaciones de Diazepan, al igual que las anteriores, presentan una cinética de disolución de orden uno, siendo sus coeficientes de correlación experimentales muy superiores a los teóricos. Cinco de las muestras tienen una velocidad de disolución elevada, en contraposición con la número 6 cuya cesión es ex- ARS PHARMACEUTICA 347 traordinariamente lenta. Los valores de K y del Tso corroboran lo anterior, así, la mencionada muestra presenta un Tso muy su perior a todas las ensayadas (180 minutos, frente a 20 minu tos que es el correspondiente a la inmediata inferior), su cons tante de disolución es 0,016, muy inferior a los valores de las muestras restantes y, además, la cantidad cedida al final del ensayo alcanza sólo el 60% del contenido teórico. También se observa la influencia de la forma farmacéuti ca en la velocidad del proceso, así, la muestra núm. 11, presen tada en forma de cápsulas, tiene el valor máximo de la cons tante de disolución (K = 0,12) y su T60 es de los más bajos (T60 = 12 minutos). IV.-CONCLUSIONES 1.- Una de las muestras de Clordiazepóxido presenta errores de dosificación del 19%, muy superior al máximo permitido por el N. F. para estas formas de dosificación. 2.- Tres muestras con Diazepan tienen, asimismo, errores su periores a los permitidos por la U. S. P. para estos medica mentos, siendo en una de ellas del 24%, y en las dos res tantes del 15%. 3.- El proceso cinético de disolución es en todas las muestras de orden uno. 4.- Las muestras de Clordiazepóxido presentan una velocidad de disolución aceptable, con valores normales de K y Tso, y cesión de la totalidad de su contenido al final del ensayo. 5.- De ·las formulaciones con Diazepán hay una muestra con velocidad de disolución muy lenta, y la cantidad de prin cipio activo cedido al final del ensayo es sólo el 60% de su totalidad. 6.- Las restantes muestras de diazepán presentan parámetros de disolución aceptables con valores de Tso comprendidos entre 11 y 20 minutos, y de constane de disolución en re 0,04 y 0.12.