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AN E X O I I
UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA
Facul ad Ciencias de la Salud, Depa amen o Ciencias Médicas y Qui ú gicas
P og ama de doc o ado “A ances en Medicina In e na”
TÍTULO DE LA TESIS
ICTUS ISQUÉMICO EN LA POBLACIÓN DE LAS ISLAS CANARIAS Y SU
ASOCIACIÓN CON LOS GENES DE LA METILENTETRAHIDROFOLATO
REDUCTASA, DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Y DE LAS
PAROXONASAS 1 Y 2
Tesis Doc o al p esen ada po D/Dª Juan Ca los López Fe nández
Di igida po el D . D. Ped o Be anco León
Di igida po el D . D. F ancisco Rod íguez Espa agón
Di igida po el D . D. José Ca los Rod íguez Pé ez
El Di ec o , El Di ec o , El Di ec o , El Doc o ando
(Fi ma) (Fi ma) (Fi ma) (Fi ma)
Las Palmas de G an Cana ia, a 30 de Sep iemb e de 2014
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Ag adecimien os
Deseo ag adece el abajo a odos aquellos que han con ibuido a lle a
a cabo es a esis, sin cuyo es ue zo no se hubiese podido consegui . En p ime
luga a los es di ec o es de la misma, los doc o es D. Ped o Be anco León, D.
José Ca los Rod íguez Pé ez, y especialmen e al D . D. F ancisco Rod íguez
Espa agón que ha enido una eno me implicación en el p oyec o. Ellos me han
b indado su amis ad, su consejo y su apoyo incondicional, además de habe
apo ado un g an es ue zo pe sonal po consegui es e obje i o.
Es jus o econoce además el abajo del pe sonal de la Unidad de
In es igación en el p ocesado y geno ipado de las mues as, en especial a la
D a. Nisa Buse Ríos y a A ancha Anabi a e. También ha sido indispensable el
abajo de Miguel Ángel Ga cía Bello po su ines imable ayuda pa a ealiza el
análisis es adís ico. Además deseo eseña o o econocimien o a la D a. Fiuza
Pé ez, con la que me une una amis ad de muchos años, cuyo ánimo y
o ien ación han esul ado se un impulso de e minan e.
También deseo ag adece a los pacien es que pa icipa on
desin e esadamen e en el es udio y a odo el pe sonal del Se icio y la plan a
de Neu ología, especialmen e la ayuda de la supe iso a Ampa o Balea que no
solo hace habi ualmen e un g an es ue zo en la coo dinación del abajo de
nues a plan a de hospi alización, sino que además ue una igu a
indispensable pa a es e abajo.
No puedo deja pasa ampoco mi econocimien o a “Ve ona” (Juan
Ramí ez Ve ona), un e e en e imp escindible en la ilus ación de los abajos
cien í icos en nues o hospi al. Desde p incipio de los 90 con amos con su

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aliosa ayuda pa a elabo a cualquie comunicación cien í ica, y son
incon ables los ejemplos en los que su es ue zo y c ea i idad le ha añadido un
alo es é ico y de calidad a nues os abajos.
Un úl imo econocimien o a la di ección de nues o hospi al po el apoyo
que p es a a las inicia i as cien í icas y que siemp e hace gala de un alan e
cons uc i o y coope a i o.
En el e eno pe sonal deseo dedica y ag adece es e abajo an o a
mis amigos, como a mis pad es, a mis hijas Lau a y Julia que han i ido es e
p oyec o con en usiasmo a pesa de la dis ancia, y a Anabel que ha sido un
apoyo incondicional en odo momen o.
Índice de con enidos
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Índice
1. In oducción 1
1. De inición del ic us, epidemiología y epe cusiones 1
2. Clasi icación del ic us: Topog á ica y e iológica 3
2. Fac o es de iesgo asociados al ic us 7
1. Fac o es de iesgo no modi icables 9
i. Edad 9
ii. Sexo 9
iii. Raza 9
i . He encia 10
2. Fac o es de iesgo modi icables 11
i. Alcohol 11
ii. Tabaco 12
iii. D ogas 13
i . An iconcep i os y e apia ho monal 13
. Seden a ismo 13
i. Die a 15
ii. Obesidad 16
iii. Diabe es Melli us 16
ix. Dislipemia 17
x. Hipe ensión a e ial 19
xi. Sínd ome me abólico 20
xii. Ca diopa ías embolígenas 21
xiii. Mig aña 22
xi . Sínd ome Apneas-Hipopnea 22
ii
x . Sínd ome an i os olípido 23
x i. Hipe homocis einemia 24
x ii. P ocesos in lama o ios c ónicos 25
3. Ac ualización de la Gené ica en el Ic us 25
1. Mé odos diagnós icos 28
2. Polimo ismos e Ic us en es udios de asociación y GWAS 32
i. Sis ema Renina-Angio ensina 32
ii. Óxido Ní ico sin e asa 33
iii. Pa axonosasas 33
i . Loci PHACTR1 36
. Locus 9p21 37
i. Polimo ismo KIV2 39
ii. Polimo ismo PRKCH 39
iii. Va ian es gené icas gen T ans i e ina 40
ix. Polimo ismos inculados a la in lamación 41
x. Polimo ismos BRCA-1 41
xi. Sis ema de coagulación y ib inólisis 42
xii. Mig aña 43
xiii. En e medades monogénicas 44
3. Ic us hemo ágicos 45
4. T ombosis de senos 46
5. Aneu ismas 47
6. Fa macogenómica 47
4. Jus i icación del abajo 51
5. Obje i os 52
1
El é mino ic us, a aque ce eb al, o golpe en la ín, ep esen a a una
en idad de causa ascula , con una p esen ación b usca o iolen a que
conduce a la nec osis isula , y así a ec a a la uncionalidad del encé alo, y que
puede p esen a mani es aciones clínicas a iables en unción del e i o io
a e ial a ec ado (1, 2). A lo la go de la his o ia es e p oceso clínico-pa ológico
se ha conocido bajo di e sas denominaciones, po ejemplo apoplejía, é mino
de implicaciones his ó icas, asociado a una conno ación de mal p onós ico y de
imposibilidad de ecupe ación. El ic us se debe conside a un sínd ome y no
una en idad única, ya que es una pa ología he e ogénea que ag upa po un
lado a la pa ología isquémica y po o o a la hemo ágica, y que puede a ec a
an o a la pa ología de aso pequeño como a g an aso, eniendo además la
posibilidad de es a elacionado con múl iples e iologías (3).
El ic us cons i uye un p oblema clínico de p ime o den y ep esen a la
segunda causa de mue e en odo el mundo (4-6). No obs an e asis imos a una
disminución de la mo alidad en países desa ollados (7-9). Es e descenso en
la mo alidad end á un impac o limi ado en la ca ga que ep esen a el ic us,
dado el en ejecimien o de la población que conlle a una mayo incidencia del
mismo. De es a mane a el descenso de la mo alidad po si mismo no a a se
su icien e pa a disminui las que epe cusiones sociales y pe sonales (10, 11)
Se es ima que 1 de cada 5 muje es y 1 de cada 6 homb es su i án un ic us a lo
la go de su ida (12). La incidencia del ic us p esen a a iaciones geog á icas
an o en nues o país como en el es o de Eu opa (6, 13, 14). La asa de
mo alidad en Ca aluña en elación con ic us ue de 92 en homb es y 119 en
muje es po cada 100.000 habi an es mayo es de 24 años; las asas ajus adas
po edad ue on de 58 (IC [in e alo de con ianza] 95%: 56 a 61) y 43 (IC 95%:

2
41 a 44), espec i amen e (15); la incidencia acumulada (casos mo ales y no
mo ales) ue de 218 (IC 95%: 214 a 221) en homb es y de 127 (IC 95%: 125 a
128) en muje es po 100.000 habi an es (15, 16). O os es udios han a ojado
una incidencia meno con 150 nue os casos po 100.000 habi an es (17). A
es e espec o debemos señala que los es udios epidemiológicos sob e el ic us
es án las ados po p oblemas me odológicos dado que en la mayo ía de ellos
la in o mación disponible se basa en egis os hospi ala ios, en encues as
ealizadas pue a a pue a, en población o al po mues eo o median e el
egis o de las de unciones. Con espec o a la p e alencia, los da os
disponibles en nues o país la si úan en o no al 2% en mayo es de 20 años en
el á ea de Alcoy (18). Las ci as se ían más al as cuando se es inge la
población es udiada a los subg upos de mayo edad, alcanzando un 16,8 % en
el á ea de Mad id (19). Un me análisis de di e sos es udios ealizados en
mayo es de 70 años y en dis in as zonas geog á icas halló que las asas de
p e alencia ajus adas po edad ue on el 7,3% pa a los a ones, 5,6% pa a las
muje es, y el 6,4% pa a ambos sexos (20).
En e las posibles consecuencias del ic us es á la discapacidad que llega
a alcanza en algunas se ies una asa del 7 % (21), en e las causas de
discapacidad elacionadas con el ic us podemos encon a los dé ici s mo o es
o los del lenguaje, al e aciones psíquicas, c isis epilép icas secunda ias o el
de e io o cogni i o (22). Debemos señala además, que la en e medad ascula
es la segunda causa de demencia y se elaciona no solo con la demencia
ascula , sino que ambién iene una acción siné gica sob e la en e medad de
Alzheime , ya que a o ece su apa ición p ecoz (23).
3
A la is a de los da os ci ados emos que los cos es a ibuibles al ic us,
ya sea pe sonales, amilia es o sociales son eno mes (24, 25), siendo miles las
pe sonas a ec adas en nues o país, así como millones las ho as empleadas en
el cuidado an o po la amilia como pe sonal sani a io (26). En la es imación de
los cos es debemos conside a an o los cos es indi ec os, como los ligados a
la pé dida de la capacidad p oduc i a, que depende án de la edad y de la
p o esión del suje o a ec ado (27). Además cada una de las in e enciones
diagnós icas y e apéu icas que se p ac ican en el ic us supone un cos e y con
ecuencia se plan ea la elación cos e-e ec i idad de las mismas (26, 28).
Clasi icación
Los ic us se clasi ican en di e sos sub ipos siguiendo c i e ios clínicos,
opog á icos, pa ogénicos, diagnós icos y p onós icos (2, 29). Después de dos
ediciones p e ias, en 1990 el “Na ional Ins i u e o Neu ological Diso de s and
S oke” (NINDS) de Es ados Unidos a ó de de ini las a iadas o mas de ic us
según su p esen ación clínica, sus mecanismos pa ogénicos y sus lesiones
ana omopa ológicas (29). En líneas gene ales los ic us pueden di idi se en dos
g andes g upos según su mecanismo de p oducción: la isquemia ce eb al o
ic us isquémico (IS) y la hemo agia in ac aneal o ic us hemo ágico (IH) (10,
30). Los IS ep esen an en e el 80 y el 85 % de odos los ic us, mien as que el
15-20% es an e obedecen a un IH (30). A su ez, den o de la isquemia
ce eb al se puede dis ingui en e la isquemia ce eb al ocal, que a ec a a una
sola zona del encé alo, y la isquemia ce eb al global, que a ec a al encé alo de
o ma di usa. Po o a pa e, den o de los IH se di e encian los hema omas
ce eb ales, ya sean p o undos o co icales, además de la hemo agia
suba acnoidea (HSA) (10).
4
Según la du ación del p oceso isquémico, clásicamen e se conside an
dos ipos de isquemia ce eb al ocal: el A aque Isquémico T ansi o io (AIT) y el
in a o ce eb al (2). El AIT se de ine como un episodio de isquemia ce eb al
ocal o monocula de du ación in e io a 24 ho as, mien as que el in a o
ce eb al p oduce un dé ici neu ológico que pe sis e más de 24 ho as,
indicando la p esencia de nec osis isula (2), aunque se han plan eado
di e sas objeciones a la de inición de AIT en es os é minos. La du ación de 24
ho as se conside a a bi a ia, de hecho, la mayo ía de los AIT du an menos una
ho a ( ípicamen e menos de 10 minu os). Hoy en día se pos ula que las
medidas e apéu icas pa a la isquemia ce eb al se debe ían pone en ma cha
en las p ime as ho as y, po an o, el in e alo de 24 ho as pa a de ini los AIT
puede esul a excesi o. Además una p opo ción impo an e de es os episodios
ansi o ios se asocian a lesiones ce eb ales que apa ecen como es ablecidas
en los es udios de neu oimagen, especialmen e cuando empleamos la
Resonancia Magné ica C aneal (RMN) pa a el diagnós ico (31). Po o a pa e,
el diagnós ico de AIT puede da una alsa imp esión de benignidad, cuando en
ealidad los pacien es que han su ido un AIT ienen un iesgo al o de su i un
ic us y de apa ición de o os e en os ascula es, lo que obliga a adop a
medidas de p e ención secunda ia globales (32).
Según la causa subyacen e se dis inguen a ias ca ego ías clínicas de
IS (33), en p ime luga enemos la en e medad a e oma osa de g an aso que
puede a ec a a las a e ias ca ó idas o e eb ales de localización ex ac aneal,
en e medad que ambién puede asen a en las p incipales a e ias
in ac aneales (34, 35). Las placas pueden se es ables y condiciona un
e en o clínico po una es enosis o que ac úe po un mecanismo hemodinámico,
5
o p oduci la clínica a ni el dis al po un embolismo a e ia-a e ia en elación
con la p esencia de una placa he e ogénea e ines able. Los ic us
ca dioembólicos se elacionan con una uen e ca díaca de émbolos ya sea en
p esencia o no de pa ología es uc u al, siendo el ejemplo undamen al la
ib ilación au icula (FA), ya sea al ula (FAV) o no al ula (FANV); aunque
el ic us embólico puede elaciona se con muchas o as pa ologías ca díacas,
como una ál ula p o ésica, endoca di is, ombos mu ales secunda ios a
e iología isquémica en e muchas o as causas (10). Los ic us de o igen
a e oma oso al igual que los de causa ca dioembólica se suelen exp esa como
sínd omes e i o iales p esen ando clínica co ical como la a asia, las agnosias
y los dé ici s campimé icos. O a de las al e na i as e iológicas undamen ales
es la pa ología lacuna o de pequeño aso que a ec a a a e ias pe o an es y
que iene como sus a o la lipohialinosis y la mic oa e oma osis, y que se
elaciona desde el pun o de is a e iológico con la hipe ensión o la diabe es, y
desde el pun o de is a clínico con la p esen ación en o ma de sínd omes
lacuna es. El es o de las e iologías comp ende un conjun o de en idades
menos ecuen es en e las que podemos encon a disecciones, asculi is,
sínd ome an i os olípido (SAF), causas gené icas y muchas o as (10). El
es udio e iológico a eces es di ícil y equie e un es ue zo diagnós ico a pesa
del cual nos encon amos en o no a un 25-40% de ic us que se conside an de
causa inde e minada (36). Los ic us ambién se pueden clasi ica desde el
pun o de is a opog á ico en unción del aso a ec ado, lo que lle a apa ejada
una a iabilidad clínica en unción del lecho a e ial lesionado (37). Tenemos
en p ime luga los ic us e i o iales que pueden a ec a a la o alidad del
e i o io an e io o de mane a pa cial, clasi icándose con o me a la clasi icación
6
”Ox o dshi e S oke P ojec Classica ion” (OCSP) en 4 ca ego ías. Es as se ían
en p ime luga los sínd omes e i o iales ipo “To al an e io ci cula ion in a c
(TACI)” o “Pa ial an e io ci cula ion in a c (TACI)”; además es a ían los
in a os lacuna es que se denominan “Lacuna an e io ci cula ion in a c ”
(LACI) y los ic us de ci culación pos e io o “Pos e io ci cula ion in a c ” (POCI)
(38).
La isquemia ce eb al global iene su o igen en un descenso del lujo
sanguíneo de odo el encé alo, como ocu e con la pa ada ca díaca. A ec a a
los hemis e ios ce eb ales de o ma di usa, con o sin lesión asociada del onco
del encé alo y/o ce ebelo. Clínicamen e puede p o oca sínd omes ce eb ales
ocales que se localizan de mane a ca ac e ís ica en los e i o ios on e a
en e las á eas i igadas po la ce eb al an e io y la media y la que limi a en e
los e i o ios i igados po las a e ias ce eb ales media y pos e io ; ambién
puede p esen a se como dé ici s cogni i os como puede se un as o no de
memo ia, un es ado ege a i o pe sis en e o la mue e ce eb al.
Los IH, hema omas o hemo agias ce eb ales son ex a asaciones de
sang e hacia el pa énquima ce eb al. La e iología más ecuen e de los mismos
es la hipe ensión a e ial, que se asocia hemo agias subco icales. O as
causas de IH incluyen la angiopa ía amiloide que es más p opia de ancianos,
cuya opog a ía es co ical denominándose hema omas loba es, además es án
las mal o maciones ascula es, á macos (p. ej. an icoagulan es), óxicos (p. ej.
alcohol, cocaína), diá esis hemo ágicas y umo es. Según la opog a ía,
podemos clasi ica la hemo agia pa enquima osa en: loba , p o unda (ganglios
basales, capsula o sub alámica), oncoence álica y ce ebelosa. La
p esen ación clínica depende de la localización y el olumen del sang ado. Los

7
signos y sín omas de una hemo agia ce eb al pueden se indis inguibles de los
de los IS, aunque en la hemo agia ce eb al son más ecuen es la disminución
de la conciencia y la ce alea in ensa. El diagnós ico equie e la ealización de
una Tomog a ía compu a izada c aneal (TAC). La hemo agia suba acnoidea
(HSA) p ima ia que consis e en la ex a asación p ima ia de sang e al espacio
suba acnoideo que se debe gene almen e a la o u a de un aneu isma y que
ípicamen e p o oca una ce alea b usca e in ensa, con ecuencia asociada a
signos meníngeos y al e ación del ni el de conciencia.
Fac o es de iesgo
El IS es una de las mani es aciones de la en e medad ascula , como
ambién lo son la en e medad de a e ias co ona ias o ca diopa ía isquémica
(EAC) o la en e medad a e ial pe i é ica (EAP). Es as en e medades
compa en ac o es de iesgo (FR) y mecanismos pa ogénicos, y además
ocu e que con ecuencia es as en e medades se solapan (39, 40). La mayo
pa e de los ic us, an o isquémicos como hemo ágicos, se elacionan con un
g upo educido de 10 ac o es de iesgo (41). No obs an e los FR conocidos no
explican la o alidad del iesgo elacionado con es a en e medad, aunque las
es imaciones son a iables se especula que es e iesgo no explicado puede
alcanza el 50 % (42). Se han encon ado ínculos epidemiológicos en e los
ic us y múl iples FR, algunos de los FR es án bien documen ados, mien as que
o os aún deben se con i mados. Los FR pueden clasi ica se como
modi icables, po encialmen e modi icables y no modi icables. Tenemos además
que la adición de FR inc emen a el iesgo de su i un ic us. Es impo an e
de ec a pacien es con FR no modi icables ya que, aunque és os no se puedan
a a , iden i ican suje os de al o iesgo en los que la coexis encia de FR
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modi icables sugie a la necesidad de ealiza un con ol p e en i o más
es ic o. En la abla se ecoge una clasi icación de los ac o es de iesgo an o
pa a los IS como pa a los hemo ágicos (IH) (43).
Tabla Fac o es de iesgo de los ic us isquémicos
Fuen e: Sacco e al (43)
9
Fac o es de iesgo no modi icables
La edad es el p incipal FR no modi icable pa a el ic us, de mane a que la
incidencia de ic us se duplica ap oximadamen e cada 10 años a pa i de los 55
años, aunque las ci as a ían conside ablemen e, incluso den o de una misma
egión (44, 45). A pa i de los 75 años, las asas especí icas de mo alidad
ascula e e idas al ic us po g upo de edad (década) se si úan en la p ime a
causa de mue e (46, 47).
El sexo es o o FR ya que el ic us es más p e alen e en homb es que en
muje es, sal o po encima de los 85 años y en e los 35 y 45 años (45, 47). Las
mue es po en e medad ascula en España son más nume osas en muje es
que en homb es, aunque la asa ajus ada po edad y ipo de en e medad
ascula es supe io en los homb es (48, 49).
La aza cons i uye o o de los FR no modi icable pues en di e sos
es udios se ha is o que las pe sonas de o igen a oame icano e
hispanoame icano p esen an una mayo incidencia y mo alidad po ic us (47,
50), hallazgo signi ica i o pa a el IH (51). Una explicación de es e hecho puede
se la mayo p e alencia de ac o es de iesgo como la hipe ensión o la
diabe es en e la población neg a a oame icana, aunque es imp obable que
es os ac o es puedan explica el exceso de ca ga en cie as azas. En nues o
en o no no hemos hallado di e encias signi ica i as en elación con la
p e alencia de los p incipales ac o es de iesgo en e la población española
con ic us espec o la del no e de Eu opa, sal o en lo ela i o a la hipe ensión,
que ue más p e alen e en población española (52). Po o a pa e se han is o
10
di e encias aciales en lo elación con la espues a a los á macos
an iag egan es y a hipo enso es (53, 54).
La his o ia amilia de ic us con ie e un mayo iesgo de padece un ic us,
es e hecho se ha inculado en pa e con una mayo suscep ibilidad a padece
es os ac o es, y en pa e con el compa i un mismo es ilo de ida (55, 56). La
his o ia amilia ha mos ado un mayo iesgo pa a los gemelos homocigo os
espec o a los he e ocigo os en una e isión sis emá ica de es udios
obse acionales, es e iesgo a ec a an o a la mic oangiopa ía como a la
pa ología de aso g ande (57). Los es udios en gemelos apoyan el papel de la
he encia en la pa ogenia del ic us, no obs an e el núme o de casos es pequeño
y el in e alo de con ianza amplio (58, 59). Se plan ea ob ene más in o mación
po el es udio de his o ias amilia es de casos índice, aunque es suscep ible de
sesgos (57, 60).
Se es ima que la he encia pa icipa en la pa ogenia del ic us en un 37,5
% de los casos de IS, dis ibuyéndose po sub ipos e iológicos en un 40.3%
pa a la en e medad de g an aso, 32.6% pa a el ca dioembólico y pa a la
en e medad de pequeño aso el 16.1% (61). El iesgo di e encial de la
a e oescle osis en la población gene al puede e leja a iaciones en los genes
que modulan la espues a in lama o ia a los lípidos oxidados en la pa ed a e ial
(62). Po ello se ha suge ido un papel di e encial de los genes que pa icipan en
la pa ogenia de la a e oscle osis (63, 64). La his o ia amilia de pa ología
ascula ocu e con más ecuencia en muje es que en homb es (65).
El iesgo aumen ado de padece un ic us se puede elaciona con
di e sos mecanismos como la ansmisión he edi a ia de los ac o es de iesgo
17
emp anas (49). En los homb es diabé icos se ele a la p obabilidad de su i un
ic us en e 2,5 y 4,1 eces, y en muje es, en e 3,6 y 5,8 eces (148, 154).
La elación en e los ni eles al os de coles e ol y el iesgo de ic us ha
cons i uido un ema de con o e sia a pesa de que es a elación se halla bien
es ablecida con el iesgo ascula global (155-157). En un me análisis de da os
indi iduales (61 es udios p ospec i os, 55.000 mue es ascula es) el coles e ol
o al se asoció a la mo alidad po ca diopa ía isquémica en edades medias y
a anzadas. Además obse ó que po cada unidad (mmol/l) de descenso de
coles e ol en plasma la mo alidad po ca diopa ía isquémica se educía a la
mi ad, un e cio y un sex o en ambos sexos, pa a las edades comp endidas
en e 40 y 49 años, 50 y 69 años y 70 y 89 años espec i amen e (156).
La mayo ía de los es udios epidemiológicos han mos ado una elación
in e sa en e el iesgo de ic us y el coles e ol ligado a lipop o eínas de al a
densidad (75, 157, 158), man eniendo es a elación en di e sos g upos é nicos
(159). En el es udio “Ca dio ascula Heal h S udy” (CHS) los ni eles al os de
coles e ol HDL se asocia on a un iesgo de ic us disminuido solo en homb es
(160), en el es udio ARIC (A he oscle osis Risk in Commnuni ies) no se
documen ó una elación con el IS (161). En di e sas coho es se ha obse ado
que po cada inc emen o de 10 mg/dL del coles e ol asociado a lipop o eínas
de al a densidad (HDL) se p oduce una disminución del iesgo de ic us del 11-
15 % (162). Po o a pa e ambién se ha demos ado una asociación en e los
ni eles ele ados de TG y el iesgo de IS, y con el ic us de g an aso (163-165).
No obs an e hay di e sidad de da os que en pa e gua dan elación al hecho de
hace el es udio de los TG en ayunas o posp andiales (161). Además di e sas
e isiones sis emá icas han analizado la e icacia de di e en es in e enciones

18
o ien adas a la disminución de lípidos en sang e en pacien es con y sin
an eceden es de EAC mos ando una disminución signi ica i a del iesgo de
ic us con el empleo de es a inas (166-168).
Muchos es udios han encon ado una elación en e ni eles bajos de
coles e ol y un iesgo aumen ado de IH. En el es udio MRFIT (Mul iple Risk
Fac o In e en ion T ial) el iesgo de mue e en elación con el IH se mul iplica
po 3 en p esencia de concen aciones de coles e ol <160 mg/dL espec o al
co espondien e iesgo con los ni eles de coles e ol supe io es (169, 170). En
el es udio APCSC (Asia Paci ic Coho S udies Collabo a ion) hubo una
disminución del 20% de iesgo de IH (95% IC, 8% a 30%) po cada 1 mmol/L
(38.7 mg/dL) de inc emen o del coles e ol, o al (171). No obs an e es a
elación no se ha documen ado en o os abajos (172).
La lipop o einlipasa A o Lp(a) es un complejo lipop o eico de baja
densidad, donde la apolipop o eína B-100 es á unida de o ma co alen e con la
glicop o eína, apop o eína(a). Es e complejo lipop o eico iene una simili ud
es uc u al con las lipop o eínas de baja densidad (LDL), ac uando en el
anspo e del coles e ol a los ejidos y a e ias. La apop o eína (a) ambién
ienen analogía es uc u al con el plasminógeno, sin ene ac i idad enzimá ica,
así a o ece la inhibición de la ib inólisis y la a e ogénesis. Se encuen a
implicado en es ados p o ombó icos, que a o ece la a e oma osis, y que iene
p opiedades an i ib inolí icas y p omo o as de la a e oma osis. Valo es
ele ados de Lp(a) se han asociado a un aumen o de iesgo de en e medad
ascula ce eb al y de EAC (173, 174). En el es udio ARIC la incidencia de
ic us isquémico se encon aba aumen ada un 80% (RR, 1,79; 95% IC, 1,32-
2,42) en pacien es con ele ación de los ni eles de Lp(a) as ajus a po edad,
19
sexo y aza (175). La Lp(a) se encuen a asociada además a las ca ac e ís icas
de la placa incluida con el g ado de es enosis (176).
De o ma gené ica se conside a a la hipe ensión a e ial (HTA) como el
p incipal FR después de la edad an o pa a el IS como pa a el IH,
inc emen ando en e es y cinco eces el iesgo de padece un ic us (41). La
elación en e ic us e HTA es ue e, g aduada, consis en e, independien e,
p edic i a y e iológicamen e signi ica i a, inc emen ándose el iesgo de ic us de
o ma pa alela a la ele ación de la HTA (177, 178). La p e alencia de la HTA
es á en ascenso, especialmen e la sis ólica; es e inc emen o se elaciona en
pa e con el de la obesidad y el sob epeso (179-181). Además los suje os con
hipe ensión con ecuencia asocian o os ac o es de iesgo como obesidad,
seden a ismo o consumo de alcohol (182). Los alo es de e e encia pa a
conside a un suje o como hipe enso se han ido co igiendo siendo en la
ac ualidad los lími es in e io es a los conside ados p e iamen e y hoy se
p opugna de ini la hipe ensión po encima de 115/75 mmHg (177). En es e
sen ido señala emos con esul ados de un me análisis ecien e que pos ula
que la p ehipe ensión (TAS≥ 120-129 y TAD≥ 80-84) se asocia a mo bilidad
po ic us as ajus a po múl iples FR ascula es (183).
La p e alencia de la HTA en nues o país es á p óxima al 46,8% de la
población de en e 35 y 64 años según un es udio que e aluaba la p e alencia
de HTA en seis países eu opeos, Canadá y Es ados Unidos. El es udio
mos aba una mayo p e alencia de HTA en Eu opa y un pa ón simila pa a las
asas po mue e po ic us (184). Es e hecho ya se obse ó en el es udio
in e nacional MONICA (Moni o y Ca dio ascula Diseases), que cons a ó una
elación simila en e hipe ensión e incidencia de ic us (185). En nues o país
20
el con ol de los ac o es de iesgo y el cumplimien o de las ecomendaciones al
espec o es muy pob e, de es a mane a el con ol de icien e de las ci as de
p esión a e ial y la p esencia de hipe o ia en icula izquie da (HVI) se
asocia on signi ica i amen e con la mo alidad po ic us (186, 187).
El sínd ome me abólico (SM) es una combinación de ac o es de iesgo
en un indi iduo que inc emen a el iesgo ascula , se incluyen en e es os
ac o es a la obesidad abdominal, la dislipemia a e ogénica (ele ación de los
iglicé idos y disminución del coles e ol HDL, la HTA, la DM y la ele ación de la
glucemia en ayunas. Pos e io men e se ha ampliado la de inición incluyendo la
in lamación subclínica, además de los as o nos de la ombosis, ib inólisis y
de unción endo elial que se ha demos ado ienen una ansmisión gené ica
(188-190). La esis encia a la insulina se desc ibe como un es ado
isiopa ológico en el que su e ec o es in e io al espe able y iene como
consecuencia la educción de la cap ación pe i é ica de glucosa (en el músculo
y la g asa), un aumen o de la p oducción de glucosa hepá ica, y de la
sec eción compensa o ia de insulina panc eá ica (191). Los c i e ios más
ampliamen e acep ados pa a su de inición son los de la ATP III-modi icados
(Adul T ea men P og am) del año 2006, así como los c i e ios de la IDF
(In e na ional Diabe es Fede a ion) del año 2005. La p e alencia del SM en
nues o en o no se es ima de un 25% en homb es y un 20% en muje es (192,
193), y en e los pacien es con IS es del 40-50% (194, 195). El iesgo de
en e medad ascula y mue e es un 78% supe io en pacien es con SM,
siendo mayo en muje es que en los homb es y en suje os sin EAC de base
(196). Es os hallazgos son conco dan es con los da os o ecidos po coho es
21
p ospec i as pos e io es en los que es á aumen ado el iesgo de ic us de
cualquie ipo (197, 198).
Las ca diopa ías embolígenas ag upan un conjun o he e ogéneo de
en idades que ep esen an una causa impo an e de ic us. Los pacien es
a ec os de un IAM se pueden complica con la apa ición de un ic us secunda io
a un embolismo, lo que ocu e has a en el 1,2% de los IAM (199, 200). En e
las ci cuns ancias que la a o ecen es án edad, la HTA, la ib ilación au icula
(FA), el ic us p e io o una acción de eyección educida, á eas disciné icas o la
p esencia de ombos in amu ales (199, 201, 202). La mioca diopa ía dila ada
y o as en idades con una acción de eyección baja ambién es án en iesgo de
p esen a e en os embólicos, aunque es ela i amen e bajo aún en p esencia
de un ombo in aca i a io (203).
La FA no al ula (FANV) es el as o no del i mo ca díaco más
ecuen e, cuya p e alencia aumen a con la edad y es el ac o de iesgo más
impo an e pa a el ic us as la hipe ensión, asociándose a ic us más g a es y
con mayo es mo alidad y discapacidad (204, 205). La en e medad al ula y el
ecambio de las mismas ambién se han asociado a un aumen o del iesgo de
e en os ascula es ce eb ales de o igen embólico. El aumen o del iesgo es
mayo en las ál ulas mecánicas que en las biológicas, p ecisando po es e
mo i o un ango mayo de an icoagulación pa a una p e ención adecuada del
iesgo de embolias (206, 207). La es enosis mi al es el ejemplo clásico de
pa ología al ula asociado al iesgo embolígeno, que es á especialmen e
inc emen ado en los casos que asocian FA (208, 209).
El P olapso de la ál ula mi al (PVM) es una a ección al ula ecuen e
gene almen e benigna, aunque en cie as ci cuns ancias el iesgo de embolias
22
se encuen a ele ado. En e es as úl imas enemos una egu gi ación
signi ica i a, el g oso de la ál ula mi al (>5 mm) o el amaño de la au ícula
izquie da (>50 mm), la p esencia de un ombo en au ícula izquie da o de FA
(210-212).
La pe sis encia de un “Fo amen O ale Pe meable” (FOP) es ecuen e
en la población gene al dado que se ha obje i ado has a en un 25,6%, el
de ec o aneu ismá ico del sep o (ASA) es menos ecuen e y puede a ec a
has a al 2% de la población gene al (213, 214). El hecho de que la p esencia
de un FOP puede se una causa de ic us es una cues ión muy deba ida,
aunque hay es udios que sí demues an una elación especialmen e an e la
p esencia de un ASA (213, 215).
La mig aña, especialmen e la que asocia la p esencia de au a mig añosa
se ha inculado a un aumen o del iesgo ascula ce eb al y es e iesgo se
encuen a inc emen ado con el uso concomi an e de ACO (216-219).
En di e sos es udios se ha demos ado que onca ep esen a un ac o
de iesgo pa a el IS independien emen e de o os ac o es de con usión como
pueden se la HTA, la EAC, la obesidad o la edad (220, 221). Es a pa ología
p esen a una asociación con a iaciones opog á icas en la localización a e ial
p e e en e de la a ec ación a e ioscle ó ica, de es a mane a emos que el
iesgo es mayo en la a e ia ca ó ida que en la emo al (222). En la línea de
es os hallazgos enemos un es udio obse acional encon ó en pacien es con
“Sínd ome Apneas-hipopneas g a es de sueño” (SAHOS), es deci más de 30
po ho a de sueño, enían un mayo iesgo de e en os ca dio ascula es
mo ales y no mo ales. Los pacien es que ecibían a amien o con p esión
posi i a con inua (CPAP) no di e ían de los suje os sanos en elación con el

23
núme o de e en os ca dio acula es (223). El SAHOS iene una asociación
independien e con el iesgo de ic us y mue e (HR, 1.97; 95% IC, 1.12- 3.4;
P<0.01), as ajus a po edad, sexo, aza, hábi o abáquico, consumo de
alcohol, IMC, FA e HTA (224, 225). El iesgo pa a desa olla un IS en elación
con el índice de apnea-hiponea basal es á ele ado 2-5 eces (HR, 2.52; 95%
CI, 1.04 - 6.01; P<0.04). Se pos ula como base de es a elación causal el
empeo amien o de la HTA con la que man iene una elación dosis- espues a, el
empeo amien o de la en e medad ca díaca, la educciones en el lujo
sanguíneo ce eb al (FSC), pé dida de la au o egulación ascula ce eb al,
pé dida de la unción endo elial, a e ogénesis acele ada, in lamación y
embolismo pa adójico en pacien es con FOP (226-229). En pacien es con
as o nos de sueño g a es y e olucionados hay un aumen o del iesgo de
a i mias au icula es y de bloqueo au ículo en icula cuando la sa u ación de
oxihemoglobina es in e io al 65 % (230-232). También se ha encon ado un
mayo núme o de lesiones isquémicas silen es en los es udios de RMN
ce eb al en los con oles sanos o espec o a los suje os con SAOS le e(233).
El sínd ome an i os olipídico (SAF) es una en idad de o igen
mul i ac o ial, que puede se p ima ia o asociada a o as en e medades
au oinmunes. En el SAF la p esencia en plasma de an icue pos an i os olípidos
de memb ana (AFL), especialmen e los an icue pos an ica diolipina y el
an icoagulan e lúpico (AL), inc emen an la endencia a la mo bilidad obs é ica
y a los e en os ombó icos an o en homb es como en muje es, con una asa
anual que puede llega al 3,8 % (234-236). No obs an e el papel de los AFL en
la apa ición de un p ime e en o ascula o en la apa ición de ecu encias ha
sido obje o de con o e sia, po un lado la mayo pa e de los abajos son no
24
con olados, además hay abajos en los que no se mues a su papel p edic i o
en las ecu encias o en el pa ón de espues a a la medicación an i ombó ica
en la p e ención secunda ia (237).
La homocis eína (Hcy) es un aminoácido p oduc o del me abolismo de la
me ionina, que se inc emen a con ecuencia en si uaciones en las que la
ac i idad enzimá ica de las di e en es ías es á educida como en e ellas la
cis a ionina be a sin e asa y la me ilene e ahid o ola o educ asa (MTHFR).
También se puede aumen a su concen ación po la al a de depu ación enal
o a po la ca encia de o os co ac o es como la pi idoxina, el ácido ólico o la
cobalamina. La hipe homocis einemia se ha inculado con un aumen o del
iesgo de en e medad ascula en 2-3 eces, incluyendo al IS, especialmen e
en los casos en los que se encuen a ligada a las mu aciones del gen de la
MTHFR (238-242). Además en di e sos es udios se ha es ablecido la elación
en e el G oso Ín ima Media (GIM) y la es enosis ca o ídea con los ni eles
ele ados de Hcy aunque hay da os con adic o ios (243-245). En es e sen ido
los abajos ealizados con el empleo de ácido ólico pa a p e eni la
ecu encia de episodios ascula es han sido inconsis en es, aunque en
algunos se ha encon ado una disminución signi ica i a de la ecu encia de
e en os ascula es (246, 247).
La in lamación a ec a al inicio, c ecimien o y deses abilización de las
lesiones a e oscle ó icas (248). Algunos ma cado es sé icos de in lamación
como el ib inógeno, amiloide sé ico, Lp-PLA2, la p o eína C eac i a de al a
sensibilidad (PCRus) e in e leukina 6 (IL6), se han p opues o como
ma cado es de iesgo ascula (249-251). Se ha pos ulado una elación en e
Lp-PLA2 y el iesgo de ic us y de EAC (252-254). O a ía pa a e alua el ol
25
de la in lamación como FR es analiza la incidencia de la en e medad ascula
en pe sonas con en e medades in lama o ias sis émicas como la a i is
euma oide (AR) y el lupus (LES), en nume osos es udios se ha documen ado
un aumen o del iesgo con una Odds Ra io de 1.4 a 2, que a su ez es a ía
aumen ado en caso de que exis an o os FR asociados (255-258).
También las in ecciones c ónicas juegan un papel pa ecido en acele a
la a e oscle osis, en es e sen ido se han implicados di e sos i us y bac e ias
como el Helicobac e pylo i. No obs an e, no se ha ob enido bene icio al
emplea an imic obianos a la ho a de p e eni e en os ascula es (259-261).
Se han pos ulado como pa icipan es en la pa ogenia de la a e oscle osis
asociada a in lamación e in ecciones, y la inducción de eac an es de ase
aguda p ocoagulan es como el ib inógeno (262). A es e espec o se ha
comp obado en es udios casos-con ol y de coho es una disminución del
iesgo de ic us inculada a la acunación pa a la g ipe (263, 264).
Ac ualización en gené ica del ic us
Pa a la mayo ía de las en e medades comunes, incluyendo
en e medades ca díacas, DM, HTA y cánce , múl iples ac o es gené icos y
ambien ales in luyen en el iesgo que iene un indi iduo de e se a ec ado. Es a
complejidad con as a con el pa ón de he encia de en e medades
monogénicas, en el que la p esencia o ausencia de alelos de en e medad
p edice po lo gene al comple amen e la p esencia o ausencia de la
en e medad (aunque la edad de debu y la g a edad de la misma pueden
a ia ). La suscep ibilidad a la en e medad puede es a condicionada po la
p esencia de polimo ismos comunes en el ADN.
26
Un polimo ismo de un solo nucleó ido (SNP) es una a iación de la
secuencia de ácido desoxi ibonucleico (ADN) que a ec a a una sola base
adenina (A), imina (T), ci osina (C) o guanina (G) de una secuencia del
genoma. Los SNPs son gene almen e bialélicos y cons i uyen has a el 90% de
odas las a iaciones genómicas humana, apa eciendo de media cada 1.300
bases a lo la go del genoma humano (265). La dis ibución genómica de SNPs
no es homogénea, los SNPs gene almen e ocu en en egiones no codi ican es
con más ecuencia que en egiones codi ican es o, en gene al , donde la
selección na u al es á ac uando y ijando el alelo del SNP que cons i uye la
adap ación gené ica más a o able (266). Los SNPs que no es án en egiones
codi ican es de p o eínas pueden a ec a al p oceso de aducción,
especialmen e en el ensamblaje (splicing) de genes, unión a ac o de
ansc ipción, la deg adación del ARN mensaje o, o la secuencia de ARN no
codi ican e. La exp esión de genes a ec ados po es e ipo de SNP se conoce
como un ESNP (exp esión SNP) y puede se co ien e a iba o co ien e abajo
del gen (ups eam s downs eam). Los SNPs den o de una secuencia de
codi icación no cambian necesa iamen e la secuencia de aminoácidos de la
p o eína que se p oduce, debido a la degene ación del código gené ico. SNPs
en la egión codi ican e pueden se en p ime luga sinónimos (o mu ación
silenciosa), es os no a ec an a la secuencia de la p o eína, y po o a pa e
enemos los no sinónimos que pueden cambia la secuencia de aminoácidos
de la p o eína. En es e segundo g upo los SNPs pueden se “sin o con sen ido”.
Encon amos que se han comunicado más de 600 asociaciones
posi i as en e las a ian es gené icas comunes y en e medades (267), lo que
end ía una eno me impo ancia pa a la p e ención, p edicción y a amien o de
33
También se han es ablecido elaciones en e a ian es en el gen de la
aldos e ona con la en e medad ce eb o ascula y la mue e po ic us (303).
Es udios de in e ención con á macos que inhiben el SRA han demos ado un
bene icio en la incidencia de ic us y de en e medad ascula en gene al (304,
305). Un me análisis del polimo ismo M235T del angio ensinógeno sugie e
aumen o del iesgo de in a o de mioca dio y de IS en población asiá ica (306).
El Óxido Ní ico (ON), es un gas egula o io plu ipo en e en el sis ema
ascula que puede ene un e ec o an i ombó ico al educi la adhesión y
ag egación plaque a ias (307, 308). El ON se sin e iza a a és del gen de las
isoenzimas de la óxido ní ico sin e asa, de la que hay 3 a ian es que son
endo elial (eNOS), neu al (nNOS), y la inducible po ci ocinas (iNOS). La
eNOS es la undamen al en la sín esis de ON y de man ene el lujo sanguíneo
ce eb al (309). Los genes que codi ican la eNOS se localizan en el
c omosoma 7 (7q35–q36), y hay 3 polimo ismos habi ualmen e conside ados,
4b/a, T-786C and G894T en elación con la pa ogenia del ic us, además de
habe se elacionado con la hipe ensión, los ni eles de coles e ol o al y del
coles e ol asociado a lipop o eínas de baja densidad (310-313). Po o a pa e
un me análisis de 2.011 en población asiá ica ambién apoya es a elación
(313). Hay un me análisis pos e io que encuen a asociación en e eNOS T-
786C e IS especialmen e en la población en e 60 y 65 años (314).
El sis ema de las pa oxonasas (PON) comp ende 3 genes que
compa en 60-65% de simili ud en los aminoácidos (315), que codi ican 3
isoenzimas las cuales pa icipan en p e eni la oxidación de los lípidos. Los
polimo ismos gené icos asociados a las PON a ec an a la ac i idad de la

34
enzima y se han asociado a un inc emen o en el iesgo de IS, aunque con
da os con o e idos (316, 317).
El gen de la pa aoxonasa 1 (PON1) se localiza en el c omosoma
7q21.3–22, y codi ica una enzima con una amplia especi icidad de sus a o y
cuyas unciones no es án comple amen e descubie as (318), así se ha
implicado en la a e ogénesis en i ud de su unión a pa ículas HDL y en la
p e ención de la oxidación de las LDL, además se ha especulado sob e su
in luencia en el g oso ín ima-media y en la in lamación con un papel po encial
en la a e op o ección (319-321). O o impo an e sus a o pa a la PON1 puede
se la homocis ein iolac ona, que se co elaciona nega i amen e con la N-
homocis einalación y sugie e o o mecanismo bene icioso en la p e ención de
la a e oscle osis (322).
Los ni eles aumen ados de PON1 se han asociado en algunos es udios
con mayo es ni eles de HDL (323), que poseen la mayo capacidad p edic i a
nega i a pa a en e medad ascula . No obs an e en es udios ealizados en
EAC se ha plan eado un mayo alo p onós ico en elación con la ac i idad de
a iles e asa, que mide la unción de la PON 1, espec o a la medida de la PON
1 (324). En un abajo en pacien es con ic us se pos ula que el cocien e en e
PON y a iles e asa p edice mejo el p onós ico en é minos de discapacidad,
espec o a la capacidad p edic i a de cada uno po sepa ado (325). Es e gen
se ha in es igado como po encial ac o de iesgo pa a eno ipos elacionados
con la a e oscle osis, incluyendo la EAC, EAP e IS (326, 327). La ac i idad de
la PON 1 depende de di e sos ac o es, en e los que se encuen an ac o es
gené icos, edad, sexo, es ilo de ida y á macos (324).
35
Los polimo ismos de la PON 1 s662 (c.575A>G o p.Gln192A g) y
s854560 (c.163T>A o p.Leu55Me ), se han elacionado con la pa ogenia de la
EAC, ic us y EAP (327, 328). Di e sas e isiones han con i mados el papel del
alelo G de s662 en un disc e o inc emen o del iesgo de IS (po -alelo
OR=1.12) y no del segundo (328, 329). En un análisis combinado de es udios
se ha e idenciado que la asociación del polimo ismo Gln192A g SNP con el
iesgo de ic us (330, 331). También se ha desc i o que un polimo ismo
uncional de la PON 1 in e ie e la unión con mic oRNA e inc emen a el iesgo
de ic us y de a e oma osis ca o ídea (332).
Las a iaciones gené icas del gen de la PON 1 ienen elación con el
“G oso Ín ima Media” (GIM), eniendo el G-824A una capacidad p edic i a
independien e (327). Las PON 2 y 3 ambién han sido implicadas como genes
candida os en la pa ogenia de la a e oscle osis y las en e medades
ca dio ascula es debido a su capacidad de a enua la pe oxidación de los
lípidos (333-335). Los bajos ni eles de ac i idad de PON se han asociado a un
inc emen o del iesgo ascula (316), aunque se han dado esul ados
disco dan es en elación con di e encias é nicas (336-338). En un me análisis
se ha demos ado una asociación nominal signi ica i a en e el polimo ismo
s662 e IS (P = 0.0100, OR = 1.08 [95% IC = 1.02-1.15](339). En o o abajo
en población china se ha encon ado ambién una asociación nominal en e
s705381 (−162) con el ic us de o ma global y con el isquémico, pe o no con el
hemo ágico, en e s854571 (−824) e ic us, con el alelo T como ac o
p o ec o (335).
La Pa aoxonasa 2 (PON2) se exp esa de mane a ubicua, es ando
p esen e en múl iples ejidos humanos como pulmón, hígado, co azón e
36
in es ino (331), y al con a io que las PON 1 no pa ece es a asociada a las
pa ículas de HDL (340). También se conside a con p opiedades
an ia e ogénicas al p o ege a las lipop o eínas de baja densidad de la
oxidación (337). Hay 2 polimo ismos ecuen es del gen de la PON 2, que
se ían PON2-148 [C/G: Ala (A)/Gly (G)] y PON2-311 [C/G: Cys (C)/Se (S)], y
el PON2-148 "G" ( a ian e G), asociados a al os ni eles basales de glucosa; el
PON2-311 "G" (alelo S) se ha asociado a EAC (341). A pesa del in e és
c ecien e hay menos in o mación ace ca de la PON2 y sus unciones.
Pan y colabo ado es encon a on que el polimo ismo PON2 Se 311 se
asociaba a EAC (342), po el con a io o o abajo solo encon ó asociación en
los suje os con abaquismo (343). Es e polimo ismo se ha desc i o en
pacien es con ic us de g an aso (344), aunque hay da os con apues os (330,
337). Un me análisis pos e io ampoco encon ó asociación, aunque un
análisis po e nias suge ía una posible asociación en población eu opea (345).
Es e polimo ismo se ha asociado a ic us de mayo g a edad (346). O o
abajo, ealizado po Cozzi y colabo ado es encon ó que el polimo ismo
PON2 Cys311Se un co ac o de iesgo en la asociación an e io de PON1 y
con o os ac o es de iesgo (347).
El ic us de g an aso se ha elacionado con el loci PHACTR1, que ya
había sido desc i o en el in a o agudo de mioca dio (61). El iesgo di e encial
de la a e oescle osis en la población puede e leja a iaciones en los genes
que modulan la espues a in lama o ia a los lípidos oxidados en la pa ed a e ial
(62, 348, 349), in luyendo así los genes en la pa ogenia de la a e oscle osis
(64, 350). En elación con la pa ología de g an aso se ha demos ado en
es udios de gemelos que las ca ac e ís icas de la placa (ecogenicidad, núme o,
37
la e alidad) ienen un papel la he encia has a en el 78 % de los casos (349,
351). En un abajo ealizado en 2011 en población dominicana esiden e en
Es ados Unidos se desc ibió la asociación de 7 genes elacionados con la
in lamación 8TNF, NOS2A, IL6R, TNFSF4, PPARA, IL1A, TLR4) y de 2 genes
elacionados con la unción endo elial (ITGA2, HABP2) con los eno ipos de la
placa ca o ídea; además se iden i icó un haplo ipo VCAM1 elacionado con la
placa ca o ídea calci icada (352), ninguno de los genes elacionados con la
in lamación se asoció con el g oso ín ima-media (GIM).
La iden i icación del locus 9p21 (Ch 9p21) ha sido un descub imien o de
p ime o den en la gené ica ca dio ascula ., su p esencia aumen a el iesgo
ascula independien emen e de los ac o es de iesgo de con encionales
(340), ambién es independien e de un locus p óximo elacionado con la DM
(353). De es a o ma se pos ula que Ch 9p21 pod ía a ec a la a e oscle osis a
a és de un mecanismo o almen e nue o. O o hallazgo in e esan e es que la
egión genómica que comp ende el haplo ipo elacionado con la EAC es un
"desie o de genes", ca en e de genes codi icado es de p o eínas ano adas.
Los genes codi ican es más p óximos son 2 inhibido es de quinasa
cicloindependien e CDKN2B (codi icación p15INK4b) y CDKN2A (codi icación
p16INK4a y p14ARF), así como la me il ioadenosina os o ilasa (MTAP).
CDKN2Ay CDKN2B es án in oluc ados en el con ol del ciclo celula , y MTAP
que in e iene en p ese a la adenina y la me ionina, que es impo an e pa a la
p oli e ación de células del músculo liso y en la a e ogénesis (354). La egión
con iene un ARN la go no codi ican es in e génico an i sen ido denominado
ARN en el INK4 locus (ANRIL). Un sinónimo es CDKN2BAS (CDKN2B ARN
an i sen ido) (355). Los es udios ecien es han demos ado que la exp esión
38
es á egulada po ANRIL Ch 9p21 y pod ía cons i ui en un ac o cla e pa a la
comp ensión la isiopa ología del locus.
Di e sos es udios han in es igado la elación en e Ch 9p21 con
eno ipos que es án posiblemen e elacionados con la EAC, se han de ec ado
asociaciones obus as con un aumen o de la eac i idad plaque a ia (356). O a
asociación es la de EAC y pe idodon i is (357, 358).
Se ha desc i o una ue e asociación en e la egión Ch 9p21 y la placa
ca o ídea (OR 1.31–1.46), además de la asociación con la p og esión de la
placa aunque no con el GIM (359, 360). Su papel en la placa no es impo an e
en ases iniciales de la en e medad a e oma osa sino en la p og esión, es o se
apoya po la al a de elación con la asodila ación b aquial como un ma cado
de e apas iniciales (361). Una a ian e en el c omosoma 9p21 que ue desc i a
en la ca diopa ía isquémica se ha asociado con el IS a e oma oso de aso
g ande y a muchas o as mani es aciones de en e medad ascula como la
EAP, insu iciencia ca diaca y mo alidad ca dio ascula (340, 362). Es a
a ian e ambién se ha inculado con los aneu ismas in ac aneales y de ao a
abdominal (363). El e ec o no iene elación con los ac o es de iesgo
adicionales, además se a a de una egión del genoma no implicada en la
codi icación de p o eínas. También se ha asociado con el IS ca dioembolico y
la ib ilación au icula el locus del gen PITX2 en el c omosoma 4q25 (364);
espec o a la ib ilación au icula se han desc i o pos e io men e su asociación
con o os SNP (365).
El “Wellcome T us Case Con ol Conso ium Ischemic S oke” GWAS
iden i icó una asociación no el en 7p21; en el gen HDAC9 (366) que codi ica
pa a una his ona deace ilasa 9. Es a asociación se limi a al ic us a e oma oso

39
de aso g ande, in luyendo en el GIM y un aumen o en la exp esión del mRNA
(367). El gen p obablemen e pa icipa de la acele ación de la a e oscle osis y el
ácido alp oico ac úa inhibiendo el gen y se asocia a una meno asa de ic us
(368).
El polimo ismo KIV2 es á implicado en el 69% de la a iabilidad del ni el
de Lp(a) (369, 370), y con una disminución del iesgo de In a o agudo de
mioca dio(371). Se ha es ablecido la elación de los poli o mismos de la
lip op o einlipasa Se 447Te y Asn291Se , aunque su elación con el ic us es
con o e ida (372), un me análisis encon ó que el polimo ismo Se 447Te se
elaciona con un meno iesgo de ic us especialmen e el a e oscle ó ico (373).
Se ha encon ado que la asociación en e Lp(a) pa ece ene elación solo con
cie as localizaciones de la en e medad a e oscle ó ica como la EAC y la EAP,
pe o no con el ic us (374).
T abajos en población asiá ica han demos ado un SNP en una p o ein-
kinasa (PKC), PRKCH, que se ha asociado a en e medad de pequeño aso y a
lesiones silen es en RMN (375). Las lesiones de sus ancia blanca en RMN son
un ma cado de en e medad de pequeño aso y se es ima que la he encia
juega un papel has a en el 70% de los casos (68, 376, 377). Las bases
gené icas es án aún po dilucida y un me análisis de 19 genes candida os,
en e los que se incluían APOE, MTHFR y angio ensina, no iden i icó una
asociación (378). También se ha inculado la pa ología de pequeño aso an o
isquémica como hemo ágica con el genoma mi ocond ial y a ian es de los
genes de la os o ilación oxida i a (379). Un abajo ecien e encon ó
asociación en e las lesiones de sus ancia blanca y un nue o locus en el
c omosoma 17q25, aunque sin elación con el ic us lacuna , po ello se
40
plan ean que no ac úa sob e la a e iopa ía esponsable del in a o lacuna
(380).
La ans i e ina es una de las muchas p o eínas que pueden causa
amiloidosis, encuad ándose en un g upo de en e medades ca ac e izado po el
depósi o ex acelula de p o eínas ib ila es pa ológicas insolubles en ó ganos y
ejidos (381). El depósi o de amiloide es á condicionado po la deses abilización
de la misma, p oceso que puede se bloqueado po i oxina, y po las d ogas
que es abilizan e áme os de ans i e ina (382, 383). Es udios de geno ipado
pa a 2 a ian es gené icas en el gen ans i e ina (TTR), R104H y T119M, que
de e mina on la asociación de geno ipos con ni eles plasmá icos de
ans i e ina, las medidas de la unción i oidea, el iesgo de la en e medad
ascula y la espe anza de ida, concluye on que es as a ian es disminuye on
el iesgo de en e medad ce eb o ascula , aumen ando la espe anza de ida en
la población gene al (384).
El ib inógeno es á ele ado en las pa ologías in lama o ias juega un
papel impo an e en la ombosis y iene capacidad p edic i a la pa ología
ascula (385, 386). En me análisis de GWAS se ha es ablecido la elación de
di e sas a ian es génicas que a ec an a los ni eles de ib inógeno (387),
aunque me análisis pos e io es no han encon ado elación causal con el ic us
(388).
En un es udio, sob e la base de un agSNP se demos ó que el
polimo ismo s380092 en IL-1RN mos ó una asociación con la asociación con
el IS y en especial con el ic us c ip ogénico (389).
41
Se ha demos ado elación en e inculados a la in lamación y el iesgo
de ic us, en e ellos los que codi ican el ac o de nec osis umo al  (TNF)
que ienen una acción p o in lama o ia (390-392). Po con a se han desc i o
o os polimo ismos de la IL10 que ienen la acción con a ia, y limi an las
eacciones in lama o ias al an agoniza las TNF-a, IL-1b, IL (393). Se han
desc i o 3 SNP en el gen p omo o de IL-10 (_1082 G/A, _819 C/T, _592 C/A)
que mues an un ma cado desequilib io de ligamien o, los cuales o man 3
haplo ipos que se han asociado a un descenso en la sín esis de IL 10 y a
di e sas pa ologías (394). La IL-1 RA, an agoniza la ac i idad de IL-1 y
con ola la ac i idad del SNP del an agonis a del ecep o de IL-1b, y de IL-1 A
(IL-1RA), habiéndose desc i o la asociación a la p edisposición a a e oscle osis
e ic us (395-397). También se ha comunicado una mayo ecuencia del
geno ipo IL-1 VNTR 86 bp 2/2 en suje os con IS lacuna (OR = 6.05; p = 0.017)
(396). O os genes que pa icipan en los enómenos in lama o ios ambién se
han elacionado con el ic us, como el de la IL 6 y el de la me alop o einasa 3
(MMP3) (398-401).
El gen BRCA-1 associa ed p o ein (BRAP) se ha iden i icado como
elacionado con la suscep ibilidad pa a el IAM (402). El poco ecuen e SNP
GG homocigo o s11066001 en el gen BRAP se ha asociado en población
japonesa y china con un inc emen o de a 1.31 a 1.47 eces el iesgo de IAM,
con el índice obillo-b azo y con la a e oscle osis ca o ídea (403, 404). El gen
pa icipa como mediado de la in lamación, y la anslocación se ha elacionado
con la p oducción ci ocinas in lama o ias aunque no hay da os concluyen es de
su pa icipación en la pa ogenia del ic us (405).
42
Polimo ismos del gen que codi ica la lin o oxina-al a (LTA) pueden
aumen a la ansc ipción, asocia se a p ocesos in lama o ios c ónicos y
aumen a iesgo de IAM; en el ic us ambién se han asociado signi ica i amen e
en suje os no hipe ensos: LTA 252A_G (modelo adi i o; OR, 1.4; 95% IC de
1.20 - 1.65; P<0.00002) y LTA 26Th _Asn (OR, 1.19 con 95% IC, 1.06- 1.34;
P_0.003). LTA 252A_G (406).
Di e sos es udios han mos ado la he encia en los componen es de la
coagulación y de los eno ipos de la ib ina en elación con la pa ogenia del
ic us (407, 408). Muchas coagulopa ías se he edan con un pa ón au osómico
dominan e, y en e es as a ecciones se incluyen las de iciencias de las
p o eínas C y S, las mu aciones del ac o V Leiden (FVL) y o as de iciencias
que aumen an el iesgo de ombosis enosas (409-413). Algunas
coagulopa ías adqui idas pueden se amilia es has a en el 10 % de los casos
(414, 415). Un es udio suge ía que los es ados de hipe cogulabilidad e an más
ecuen es en pacien es con FOP espec o a los que no lo enían, sin encon a
di e encias en la p e alencia de FVL o de la mu ación 20210 del gen de la
p o ombina. La p e alencia de la mu ación 20210 de la p o ombina aislada
e a mayo en suje os con ic us c ip ogénico y FOP, lo que plan ea que es e
mayo iesgo se elacione con el FOP (416).
El sis ema de coagulación y ib inólisis man iene un equilib io dinámico
que en condiciones pa ológicas se al e a sob epasando los mecanismos
egula o ios iniciando el p oceso ombó ico (417). Se ha demos ado he encia
de eno ipos de la es uc u a de la ib ina y es udios GWAS han iden i icado loci
gené icos comunes asociados con eno ipos de coagulación y se han
asociado con EAC e ic us de aso g ande (408). De es a mane a los ac o es
49
po en e in e acción elacionada con el ic us co esponde al polimo ismo CETP
(Choles e yl es e ans e p o ein) s5883 (63), no obs an e en es e abajo no
se encon ó elación en e las a ian es es udiadas y la apa ición de ic us o de
in a o de mioca dio. Es udios GWAS de pacien es a ados con 80 mg de
sim as a ina han iden i icado a ian es ecuen es de SLCO1B1 asociadas con
el desa ollo de miopa ía (480). Po o a pa e el uso de es a inas se ha
obse ado que puede con e i un mayo iesgo de IH loba en los suje os que
lle en la ApoE4/E4 y ApoE2/E4, lo que se ha con i mado en las coho es de
eplicación (481).
El clopidog el es un an iag egan e que se emplea en la p e ención de la
en e medad ascula (39), y se han desc i o polimo ismos que modulan la
ac i ación me abólica del p o á maco clopidog el (CYP2C19) que conducen a
un mayo iesgo de complicaciones ascula es en pacien es que lo emplean
como p e ención secunda ia de la en e medad ascula en los po ado es de al
menos de un alelo CYP2C19*2 (482, 483). También se han documen ado
a iaciones en la espues a an iag egan e al clopidog el en elación con
geno ipos PON Q192R, siendo es a espues a in e io en los po ado es de los
alelos QR y RR espec o a los pacien es po ado es de los alelos QQ (484).
El ac i ado isula del plasminógeno ecombinan e es el único
a amien o ecanalizado a e ial po ía in a enosa en la ase aguda del IS;
su uso es á condicionado po múl iples iesgos, especialmen e po el iesgo de
ans o mación hemo ágica del ic us (485). Se han desc i o polimo ismos
asociados a segu idad en el uso y se ha desa ollado un sco e pa a in en a
p edeci la espues a y segu idad del a amien o (486).

50
Jus i icación y obje i os
51
Jus i icación del abajo
Di e sos es udios epidemiológicos apoyan la elación en e el ic us como
en e medad de base mul i ac o ial y ac o es gené icos que pueden p edispone
a su i lo. Los a ances en los es udios de asociación genómica (GWAS) es án
ans o mando el conocimien o de los ac o es gené icos elacionados con la
pa ogenia del ic us, se es án descub iendo nue os genes implicados y
es ableciendo ínculos en e los dis in os ipos de ic us y a ian es gené icas en
es os genes. De es a mane a se pod á ab i la pue a a la ob ención de nue os
a amien os an o po la iden i icación de es os genes y de sus p oduc os,
como po el descub imien o de a ian es nue as o po aquellas ya
ca ac e izadas que pueden ene un e ec o eno ípico mensu able.
Las a ian es gené icas desc i as has a el momen o explican una pa e
del iesgo global de su i un ic us. De es a mane a una p edicción eal del
iesgo ascula depende á de conoce un mayo núme o de a ian es gené icas
asociadas y así pode inco po a las a los algo i mos p edic i os. Es impo an e
señala que algunas de es as a ian es se han asociado en es udios p e ios,
ealizados a pacien es con ic us especí icamen e con o mas di e enciadas de
p esen ación clínica. Po lo an o su eplicación es deci la con i mación de la
asociación en di e en es poblaciones cons i uye un equisi o indispensable pa a
su alidación y u ilidad u u as.
Obje i os
Conside ando la hipó esis que las a ian es gené icas comunes en los genes
pa aoxonasa 1 y pa aoxonasa 2, de la me ilen e ahid o ola o educ asa y en el
ecep o 1 de la angio ensina-II se asocia ían con el ic us isquémico en la
población e aluada.
52
Pa a e alua es as hipó esis nos hemos plan eamos los siguien es obje i os:
1. De e mina la p e alencia de los polimo ismos desc i os en nues a
población y la asociación con ic us isquémico.
2. E aluación de la dis ibución de las ecuencias alélicas median e un
es udio de casos y con oles (base poblacional del es udio
PROCAGENE)
3. Co elaciona los dis in os geno ipos con los ac o es de iesgo y
ca ac e ís icas eno ípicas en la población eclu ada
53
Ma e ial y mé odos
54
Ma e ial y mé odos
Se diseñó un es udio de p ospec i o de casos y con oles, en el que
inclui íamos a odos los pacien es consecu i os ing esados po un IS o po
A aque Isquémico T ansi o io (AIT) en el Se icio de Neu ología del Hospi al
Uni e si a io de G an Cana ia D . Neg ín du an e el pe iodo de es udio. La
inclusión en el es udio de los pacien es es aba condicionada a la i ma el
consen imien o in o mado pa a pa icipa en el mismo.
El es udio se puso en ma cha sin inanciación en ene o de 2009. Nues o
obje i o inicial e a ecoge odos los pacien es ing esados en nues a unidad
du an e un pe iodo de 6 meses. Pa a la es imación del amaño de la mues a
empleamos el so wa e Quan o (h p://hyd a.usc.edu/gxe/).
Reclu amien o poblacional: Casos
Se de inió el ic us como cualquie al e ación neu ológica ocal de inicio
b usco y du ación mayo de 24 ho as en las que las p uebas de neu oimagen
desca en o o p oceso causal ( umo al, in eccioso, in lama o io o
desmielinizan e) o cualquie al e ación neu ológica ocal en la que las p uebas
de neu oimagen con i men un e en o isquémico o hemo ágico,
independien emen e de la du ación.
Se de inió el AIT como cualquie al e ación neu ológica ocal de inicio
b usco y du ación meno de 24 ho as en las que las p uebas de neu oimagen
desca en o o p oceso causal ( umo al, in eccioso, in lama o io o
desmielinizan e) y además no mues en ninguna lesión isquémica compa ible.
La clasi icación e iológica del IS se ealiza á según los c i e ios TOAST

55
e isados. Los IH se clasi ica on con o me a la localización o pog á ica en
loba es y en subco icales.
En la isi a basal ecogimos los an eceden es pe sonales de in e és
elacionados con la pa ología ascula HTA, DM, DLP, ca diopa ía, EAP,
hipe u icemia, en e medad pulmona obs uc i a c ónica (EPOC),
hipo i oidismo, neoplasias p e ias…); los hábi os óxicos ( abaco, alcohol,
consumo de sus ancias asoac i as); los a amien os que ecibían
p e iamen e y el a amien o ecomendado al al a. Se clasi icó el ic us según
su sub ipo e iológico. Se ecogie on las a iables TA al ing eso (sis ólica y
dias ólica), la glucemia, los ni eles de coles e ol o al, cLDL, cHDL y
iglicé idos, las concen aciones de apolipop o eínas (AI y B), la
mic oalbuminu ia, la u icemia, la homocis eína, la i amina B12, el ácido ólico,
las ho monas i oideas y el ib inógeno Además se ealizó en los isquémicos un
duplex de oncos sup aaó icos pa a cuan i ica la epe cusión en é minos de
g ados de es enosis, y en los casos en los que es u o indicado se lle ó a cabo
un es udio angiog á ico complemen a io, ya uese con a e iog a ía
con encional, con angio-TAC o esonancia magné ica. En es a isi a se ex ajo
una mues a de sang e enosa pa a el análisis de los dis in os polimo ismos
incluidos en el es udio.
Reclu amien o poblacional: Con oles
Hemos u ilizado la base de da os del es udio PROCAGENE pa a el
eclu amien o de con oles (487, 488). Pa a las a ian es Pa aoxonasa 1
(PON1) Gln192A g y Leu55Me así como pa a la a ian e PON2 Cys311Se el
56
núme o de con oles disponibles geno ipados en es a base de da os e a de
562.
Ex acción del DNA
Los mé odos de ex acción de DNA, en gene al, ienen una se ie de
pasos básicos que se cumplen independien emen e del o igen de la mues a.
Es os son dis upción celula ( up u a de la bicapa lipídica de las memb anas
celula es po a amien o con de e gen es, empleo de agen es quelan es que
secues an ca iones es abilizan es de la memb ana, e c.), seguido de
eliminación de las p o eínas (que cons i uyen los p incipales con aminan es del
ex ac o), concen ación del DNA (po p ecipi ación con alcoholes), la ado
(pa a elimina es os de eac i os y sol en es que puedan inhibi la Taq
polime asa) y esuspensión en p esencia de bajas concen aciones de sales.
Pos e io men e se e i ica un lige o aumen o en la solubilidad de las p o eínas
(sal ing-in) po aumen o de la ue za iónica del medio espec o de soluciones
acuosas. Po el o o lado, en p esencia de al as concen aciones de sales, la
solubilidad de las p o eínas disminuye y e minan po p ecipi a .
El DNA ue ex aído de leucoci os de sang e pe i é ica u ilizando el
p ocedimien o que se desc ibe a con inuación, e e enciado como "Sal ing ou
p ocedu e" (489), con algunas modi icaciones: 5 ml de sang e o al en EDTA
( ubo BD Vacu aine 15% 0,12ml) ue on congelados a -4°C pa a ompe las
células ojas. Pos e io men e se descongeló la mues a y pasó a un ubo
Falcon de 50 ml al que se le añadió 10 m1 de PBS (Phospha e Bu e ed
Saline). Se cen i ugó a 3000 pm (Cen í uga Kubo a 8800) du an e 10
minu os, desechando el sob enadan e y esuspendiendo el pelle en 10 m1 de
PBS pa a un segundo la ado. El pelle esul an e se esuspendió en 5 ml de
57
DEB (10mM T izma Base (T is[hyd oxime hylJ aminoe ano), 150mM NaCl
(Sodium Chlo ide) y de 3mM EDTA (E hylenediamine e aace a e acid) y se
agi ó en un o ex has a que se disol ió pe ec amen e, pa a pos e io men e
añadi le 100μ1 de SDS (Sodium Dodecyl Sul a e) al 10%, mezclándolo sin
agi a . Al ubo se le añadió 10 μl de RNasa (RNase om Bo ine Panc eas 100
mg/ml) y se dejó en la es u a a 37°C du an e 1 ho a. Una ez ascu ido ese
iempo se añadió 100 μl de p o einasa K (P o einase K Lyophillized powde 37
uni s/mg) y se mezcló sin agi a , incubando el esul ado du an e 1 ho a a 56º C,
mezclando po in e sión cada 20 minu os y pos e io men e a 37º C du an e 12
ho as.
A con inuación se añadió al ubo Falcon 2 m1 de ClNa 6M y se agi ó
ue emen e du an e 1 minu o, pasando el esul ado a se cen i ugado 30
minu os a 3000 pm. Se desechó el pelle y el sob enadan e se ans i ió a un
ubo Falcon de 50 ml, añadiendo un olumen igual al que enemos de
isop opanol (2 isop opanol). Se agi ó sua emen e has a concen a el DNA en
un ilamen o ino que se "pescó" y ue in oducido en e anol al 80% pa a se
la ado du an e 2 minu os. Pos e io men e el ilamen o limpio se deja seca en
un Eppendo oscado abie o du an e 12 ho as, p o egiendo la boca del ubo
con pa a ina pe o ada. Una ez seco se esuspende el DNA en 100 μl de agua
bides ilada y se pone en el agi ado 12 ho as. Pos e io men e se omó la
dilución p epa ada y se lle ó a una concen ación inal de 100 μg /ml,
de e minando la concen ación de pa ida y su pu eza median e un
espec o o óme o Nanod op.
De e minación de la a ian e C677T ( s1801133, g.14783C>T,
pAla222Val) del gen MTHFR
58
La de e minación del polimo ismo génico C677T del gen MTHFR, se
ealizó median e diges ión enzimá ica Hin I. Se siguió el p o ocolo de F oss y
colabo ado es con algunas a iaciones (490). Pa a la ampli icación po PCR se
u iliza on los p ime s HM1 (5’-TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA-3’) y HM2
(5’-AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3’) como p ime o wa d (sen ido) y p ime
e e se (an i sen ido) espec i amen e. Se ampli icó un agmen o de 198bp, el
cual se some ió al p oceso de diges ión enzimá ica Hin I (New England Biolabs,
UK). Se iden i icó el alelo 677T, po la p esencia de un si io Hin I, esul ando
como consecuencia de la diges ión dos agmen os de 175 bp y 23 bp
espec i amen e. A di e encia, el alelo C en la posición 677 (677C) ca ece de
si io Hin I. Los p oduc os de i ados de la PCR y de la diges ión enzimá ica se
analiza on en un gel de aga osa TBE al 3%. Se es ableció la ca ego ía de las
mues as como homocigó ica pa a la a ian e e molábil (677T), he e ocigó ica
(C677T) o la ipo sal aje (677CC).
De e minación de los geno ipos Gln192A g ( s662, g21439A>G,
pGln192A g) y Me 55Leu ( s854560 del gen PON1)
La de e minación de los geno ipos Gln192A g y Me 55Leu del gen PON1
se ealizó u ilizando PCR-RFLP según las écnica desc i a po Humbe y cols
(491), y po Shangue a y cols (492). La écnica adica en el co e con
endonucleasas de es icción de los p oduc os ampli icados po la PCR. Pa a la
iden i icación del polimo ismo Gln192A g se emplea on los p ime s de la PON
1ª (5’TATTGTTGCTGTGGGACCTGAG-3’) y de la PON 1B
(5’CACGCTAAACCCAAATACATCTC-3’). En la ipi icación del polimo ismo
Me 55Leu se u iliza on los p ime s de la PON1 55 (5`-GAA
65
La columna “Gene” e leja el núme o de pa es casos-con oles
necesa ios y Po es el iesgo basal. Como puede obse a se el alo “N” se
ap oxima al de casos eclu ados en es e es udio pa a un iesgo ela i o al o.
Al e na i amen e puede u iliza se el análisis Quan o pa a de e mina qué
pode es adís ico se alcanza, una ez conseguida una mues a de amaño
de e minado. La a ian e elegida ue, po su ecuencia, Cys311Se en el gen
Pa axonasa 2 (PAlelo S= 0.798), es deci se man u o la ap oximación a e ec o
gené ico exclusi amen e, se man u o así mismo la asa de casos-con oles en
2.63. Basado en es e análisis pa a un alo de N = 213, se ob u o un pode
es adís ico de ~60% pa a de ec a un iesgo ela i o de 2.7 con un alo de
signi icación del 0.05.

66
1.2.- Casos
1.3.- Empa ejamien o po edad e sexo con la base de da os poblacional
del Es udio PROCAGENE
Se eclu a on 216 pacien es de los que pudie on ob ene se da os
gené icos y clínicos de 200 de ellos. En elación con la pa ología hemo ágica
u imos que exclui los casos ecogidos dado que la asa de inclusión ue baja.
También excluimos a los ic us en los que pos e io men e se demos ó una
causa in ecuen e (apa ado 4 de la clasi icación TOAST), como ombo ilias
he edi a ias. La base de da os poblacional así ob enida se u ilizó pa a
empa eja po edad y po sexos con la base de da os poblacional
PROCAGENE (488). El esul ado del empa ejamien o ue una pé dida del
núme o de casos, undamen almen e añosos, quedando cons i uida po g upos
y sexos según la siguien e dis ibución:
Tabla de con ingencia caso * Géne o
98
31
129
76.0%
24.0%
100.0%
32.1%
10.2%
42.3%
136
40
176
77.3%
22.7%
100.0%
44.6%
13.1%
57.7%
234
71
305
76.7%
23.3%
100.0%
76.7%
23.3%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
Homb e
Muje
Géne o
To al
67
P uebas de chi-cuad ado
.071
b
1
.790
.017
1
.897
.071
1
.790
.786
.447
.071
1
.790
305
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 30.03.
b.
Como puede obse a se no se halla on di e encias signi ica i as en la
dis ibución de casos y con oles po géne os.
1.4.- Compa ación en e casos y con oles: P ueba T
Las a iables con inuas compa idas en e la población de casos y la de
con oles ue on la edad, PAS (p esión a e ial sis ólica), PAD (p esión a e ial
dias ólica), concen ación de Ácido Fólico, Vi amina B12, pe il lipídico
(Coles e ol o al, LDL-Coles e ol, HDL-Coles e ol, T iglicé idos), concen ación
de Homocis eína plasmá ica o al ( Hcy) y C ea inina plasmá ica.
El con as e de alo es medios de es as a iables en e la población de
casos y de con oles ob enidos ue:
68
Es adís icos de g upo
129
62.56
8.872
.781
176
61.68
7.826
.590
90
153.27
29.071
3.064
176
146.15
26.124
1.969
90
83.18
14.538
1.532
176
87.26
11.907
.898
119
8.790
3.7899
.3474
81
6.157
1.9722
.2191
118
455.396
249.0028
22.9226
81
556.185
388.4404
43.1600
128
175.08
41.770
3.692
176
234.92
38.689
2.916
122
108.34
39.543
3.580
176
153.03
34.878
2.629
122
42.28
15.006
1.359
176
51.90
13.212
.996
125
151.38
81.833
7.319
176
149.97
74.910
5.647
106
16.142
7.3686
.7157
174
17.805
7.7658
.5887
127
.8697
.28467
.02526
176
.9193
.39362
.02967
caso
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
CASO
CONTROL
EDAD
TAS INGRESO
TAD INGRESO
Fólico
B12
COLESTEROL TOTAL
LDL
HDL
TRIGLICERIDOS
Homocis eína
C ea inina
N
Media
Des iación
íp.
E o íp. de
la media
69
P ueba de mues as independien es
2.240
.136
.919
303
.359
.882
.960
-1.007
2.771
.901
254.972
.368
.882
.979
-1.046
2.810
.005
.942
2.022
264
.044
7.113
3.519
.185
14.042
1.953
163.500
.053
7.113
3.642
-.079
14.306
2.498
.115
-2.448
264
.015
-4.078
1.666
-7.358
-.798
-2.296
151.466
.023
-4.078
1.776
-7.587
-.569
19.411
.000
5.743
198
.000
2.6334
.4585
1.7292
3.5376
6.411
186.928
.000
2.6334
.4108
1.8231
3.4437
6.515
.011
-2.230
197
.027
-100.7894
45.1930
-189.9136
-11.6652
-2.062
124.712
.041
-100.7894
48.8696
-197.5105
-4.0683
2.825
.094
-12.874
302
.000
-59.842
4.648
-68.989
-50.695
-12.719
261.142
.000
-59.842
4.705
-69.107
-50.578
4.549
.034
-10.293
296
.000
-44.693
4.342
-53.238
-36.149
-10.062
238.696
.000
-44.693
4.442
-53.443
-35.944
.160
.689
-5.843
296
.000
-9.619
1.646
-12.859
-6.379
-5.710
238.374
.000
-9.619
1.685
-12.937
-6.301
.339
.561
.154
299
.878
1.404
9.107
-16.517
19.326
.152
252.217
.879
1.404
9.244
-16.801
19.610
1.341
.248
-1.771
278
.078
-1.6623
.9387
-3.5101
.1854
-1.794
230.983
.074
-1.6623
.9267
-3.4883
.1636
.091
.764
-1.211
301
.227
-.04963
.04100
-.13032
.03105
-1.274
300.997
.204
-.04963
.03897
-.12631
.02705
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
Se han asumido
a ianzas iguales
No se han asumido
a ianzas iguales
EDAD
TAS INGRESO
TAD INGRESO
Fólico
B12
COLESTEROL TOTAL
LDL
HDL
TRIGLICERIDOS
Homocis eína
C ea inina
F
Sig.
P ueba de Le ene
pa a la igualdad de
a ianzas
gl
Sig. (bila e al)
Di e encia
de medias
E o íp. de
la di e encia
In e io
Supe io
95% In e alo de
con ianza pa a la
di e encia
P ueba T pa a la igualdad de medias
1.5.- Compa ación en e casos y con oles: P ueba χ2
Se con as ó median e χ2 la dis ibución de casos y con oles pa a las
siguien es ca ego ías compa idas: HTA (p esencia = 1, ausencia = 0),
Diabe es (DM) (p esencia = 1, ausencia = 0) y Tabaco ( umado y/o ex umado
≤ 1 año = 1, no umado y/o ex umado > 1 año =2). Los esul ados ob enidos
se mues an a con inuación:
70
Tabla de con ingencia
49
79
128
38.3%
61.7%
100.0%
16.1%
26.0%
42.1%
100
76
176
56.8%
43.2%
100.0%
32.9%
25.0%
57.9%
149
155
304
49.0%
51.0%
100.0%
49.0%
51.0%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
0
1
HTA
To al
P uebas de chi-cuad ado
10.190
b
1
.001
9.461
1
.002
10.262
1
.001
.002
.001
10.156
1
.001
304
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 62.74.
b.
Es imación de iesgo
.471
.296
.750
.674
.522
.869
1.429
1.150
1.777
304
Razón de las en ajas
pa a caso (CASO /
CONTROL)
Pa a la coho e HTA = 0
Pa a la coho e HTA = 1
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%

71
Tabla de con ingencia
77
52
129
59.7%
40.3%
100.0%
25.2%
17.0%
42.3%
146
30
176
83.0%
17.0%
100.0%
47.9%
9.8%
57.7%
223
82
305
73.1%
26.9%
100.0%
73.1%
26.9%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
0
1
DM
To al
P uebas de chi-cuad ado
20.496
b
1
.000
19.330
1
.000
20.408
1
.000
.000
.000
20.429
1
.000
305
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 34.68.
b.
Es imación de iesgo
.304
.180
.516
.720
.615
.842
2.365
1.605
3.485
305
Razón de las en ajas
pa a caso (CASO /
CONTROL)
Pa a la coho e DM = 0
Pa a la coho e DM = 1
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
72
Tabla de con ingencia
42
85
127
33.1%
66.9%
100.0%
13.9%
28.1%
41.9%
43
133
176
24.4%
75.6%
100.0%
14.2%
43.9%
58.1%
85
218
303
28.1%
71.9%
100.0%
28.1%
71.9%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
1
2
TABAQUISMO
To al
P uebas de chi-cuad ado
2.728
b
1
.099
2.317
1
.128
2.709
1
.100
.120
.064
2.719
1
.099
303
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 35.63.
b.
Es imación de iesgo
1.528
.922
2.532
1.354
.946
1.938
.886
.764
1.027
303
Razón de las
en ajas pa a caso
(CASO / CONTROL)
Pa a la coho e
TABAQUISMO = 1
Pa a la coho e
TABAQUISMO = 2
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
73
2.-F ecuencias alélicas y geno ípicas (R):
2.1.-Va ian e MTHFR (C677T)
Numbe o samples yped: 302 (99%)
Allele F equency: (2 alleles)
Coun P opo ion
C 376 0.62
T 228 0.38
NA 6 NA
Geno ype F equency:
Coun P opo ion
C/C 113 0.37
C/T 150 0.50
T/T 39 0.13
NA 3 NA
He e ozygosi y (Hu) = 0.4707588
Poly. In . Con en = 0.3595391
2.2.-Va ian e PON1 (Me 55Leu)
Numbe o samples yped: 297 (97.4%)
Allele F equency: (2 alleles)
74
Coun P opo ion
L 372 0.63
M 222 0.37
NA 16 NA
Geno ype F equency:
Coun P opo ion
L/L 109 0.37
L/M 154 0.52
M/M 34 0.11
NA 8 NA
He e ozygosi y (Hu) = 0.4689049
Poly. In . Con en = 0.3585494
2.3.-Va ian e PON1 (Gln192A g)
Numbe o samples yped: 303 (99.3%)
Allele F equency: (2 alleles)
Coun P opo ion
Q 428 0.71
R 178 0.29
NA 4 NA
81
5.-Va ian e C677T po sexos
5.1.- Geno ipos C677T en homb es
No se especi ica el alo del iesgo po alelos ya que el análisis no
esul ó en di e encias es adís icamen e signi ica i as:
Tabla de con ingencia
34
48
16
98
34.7%
49.0%
16.3%
100.0%
14.7%
20.7%
6.9%
42.2%
54
62
18
134
40.3%
46.3%
13.4%
100.0%
23.3%
26.7%
7.8%
57.8%
88
110
34
232
37.9%
47.4%
14.7%
100.0%
37.9%
47.4%
14.7%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
CC
CT
TT
C677T
To al
P uebas de chi-cuad ado
.880
a
2
.644
.881
2
.644
.863
1
.353
232
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 14.36.
a.
5.2.- Geno ipos C677T en muje es
No se especi ica el alo del iesgo po alelos ya que el análisis no
esul ó en di e encias es adís icamen e signi ica i as:

82
Tabla de con ingencia
11
16
3
30
36.7%
53.3%
10.0%
100.0%
15.7%
22.9%
4.3%
42.9%
14
24
2
40
35.0%
60.0%
5.0%
100.0%
20.0%
34.3%
2.9%
57.1%
25
40
5
70
35.7%
57.1%
7.1%
100.0%
35.7%
57.1%
7.1%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
CC
CT
TT
C677T
To al
P uebas de chi-cuad ado
.747
a
2
.688
.740
2
.691
.054
1
.816
70
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
2 casillas (33.3%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 2.14.
a.
5.3.-Va ian e C677T: Relación con a iables cuan i a i as en el o al de la
población analizada, en casos y en con oles
Se ealizó un con as e de medias median e el es ANOVA de un ac o
de acue do a los geno ipos C677T con espec o a las siguien es a iables
con inuas (apa ecen sub ayadas aquellas disponibles solo en casos): Edad,
PAS, PAD, Hemoglobina glicada, U ea, U a o, Na2+, K+, P o eínas o ales, CK,
Calcio, Mg2+, Homocis eína, Fólico, Vi amina B12, P o eína C eac i a,
Coles e ol o al, Coles e ol LDL, Coles e ol HDL, Apolipop o eína A1,
Apolipop o eína B, C ea inina, Mic oalbuminu ia (mg/ml), T4L, TSH, Leucoci os,
Hemoglobina, Plaque as, Velocidad de Sedimen ación Globula y Fib inógeno.
83
Obse amos di e encias es adís icamen e signi ica i as de acue do a los
geno ipos C677T con espec o a la concen ación de Homocis eína (p
<0.0001), C ea inina (p = .023) y Hb Glicada (sólo en casos) (p = 0.037). Se
obse ó una g adación po geno ipos pa a es a di e encia pa a los alo es
medios de homocis eína ( ambién pa a los alo es medios de i amina B12 y
ácido ólico pe o en ambos casos sin alcanza signi icación es adís ica) y pa a
c ea inina. Po el con a io la di e encia obse ada en casos espec o a Hb
Glicada es no esul ó en g adación po geno ipos siendo p obablemen e
espu ia.
G á icamen e:
Los in e alos mues an la media de +/- 1.0 DT
Las ba as mues an Medias
1 2 3
C677T
0.0
10.0
20.0
30.0
Homocis eína



15.7 16.3 23.7
1:CC; 2:CT; 3:TT
84
Los in e alos mues an la media de +/- 1.0 DT
Las ba as mues an Medias
1.00 2.00 3.00
C677T
0.00
0.50
1.00
C ea inina



0.86 0.88 1.00
1:CC; 2:CT; 3:TT
85
Compa aciones múl iples
Bon e oni
.5237
.3086
.278
-.228
1.275
-.4391
.4172
.885
-1.455
.577
-.5237
.3086
.278
-1.275
.228
-.9627
.3970
.051
-1.929
.004
.4391
.4172
.885
-.577
1.455
.9627
.3970
.051
-.004
1.929
-.01494
.03435
1.000
-.0976
.0678
-.13719
*
.05106
.023
-.2601
-.0142
.01494
.03435
1.000
-.0678
.0976
-.12225
*
.04931
.041
-.2410
-.0035
.13719
*
.05106
.023
.0142
.2601
.12225
*
.04931
.041
.0035
.2410
-.1520
.5277
1.000
-1.426
1.122
-.1700
.7943
1.000
-2.088
1.748
.1520
.5277
1.000
-1.122
1.426
-.0180
.7727
1.000
-1.884
1.848
.1700
.7943
1.000
-1.748
2.088
.0180
.7727
1.000
-1.848
1.884
-32.7425
48.8722
1.000
-150.765
85.280
7.8160
74.6998
1.000
-172.578
188.210
32.7425
48.8722
1.000
-85.280
150.765
40.5585
72.7332
1.000
-135.086
216.203
-7.8160
74.6998
1.000
-188.210
172.578
-40.5585
72.7332
1.000
-216.203
135.086
-.6295
.9083
1.000
-2.817
1.558
-7.9497
*
1.3350
.000
-11.165
-4.734
.6295
.9083
1.000
-1.558
2.817
-7.3202
*
1.2878
.000
-10.422
-4.218
7.9497
*
1.3350
.000
4.734
11.165
7.3202
*
1.2878
.000
4.218
10.422
(J) C677T
CT
TT
CC
TT
CC
CT
CT
TT
CC
TT
CC
CT
CT
TT
CC
TT
CC
CT
CT
TT
CC
TT
CC
CT
CT
TT
CC
TT
CC
CT
(I) C677T
CC
CT
TT
CC
CT
TT
CC
CT
TT
CC
CT
TT
CC
CT
TT
Va iable dependien e
Hb GLICADA
C ea inina
Fólico
B12
Homocis eína
Di e encia de
medias (I-J)
E o ípico
Sig.
Lími e in e io
Lími e
supe io
In e alo de con ianza al
95%
La di e encia de medias es signi ica i a al ni el .05.
*.
La di e encia en la concen ación media de homocis eína se man iene en
casos (p = 0.006) y con oles (p <0.0001)
5.4.-Va ian e C677T: Relación con a iables ca egó icas (consumo de
abaco, hipe ensión a e ial y diabe es)
La e aluación de la dis ibución de geno ipos C677T en unción de las
a iables ca egó icas mos ó di e encias signi ica i as en el global de la
86
población analizada que se pie den po subg upos no encon ándose cuando el
análisis se e ec úa en casos o en con oles.
Tabla de con ingencia
75
120
25
220
34.1%
54.5%
11.4%
100.0%
24.8%
39.7%
8.3%
72.8%
38
30
14
82
46.3%
36.6%
17.1%
100.0%
12.6%
9.9%
4.6%
27.2%
113
150
39
302
37.4%
49.7%
12.9%
100.0%
37.4%
49.7%
12.9%
100.0%
Recuen o
% de DM
% del o al
Recuen o
% de DM
% del o al
Recuen o
% de DM
% del o al
0
1
DM
To al
CC
CT
TT
C677T
To al
P uebas de chi-cuad ado
7.783
a
2
.020
7.849
2
.020
.575
1
.448
302
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 10.59.
a.

87
Diabe es y AleloC677
Tabla de con ingencia
195
25
220
88.6%
11.4%
100.0%
64.6%
8.3%
72.8%
68
14
82
82.9%
17.1%
100.0%
22.5%
4.6%
27.2%
263
39
302
87.1%
12.9%
100.0%
87.1%
12.9%
100.0%
Recuen o
% de DM
% del o al
Recuen o
% de DM
% del o al
Recuen o
% de DM
% del o al
0
1
DM
To al
Alelo C
TT
AleloC677
To al
Es imación de iesgo
1.606
.789
3.267
1.069
.958
1.192
.666
.364
1.217
302
Razón de las en ajas
pa a DM (0 / 1)
Pa a la coho e
AleloC677 = Alelo C
Pa a la coho e
AleloC677 = TT
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
P uebas de chi-cuad ado
1.732
b
1
.188
1.261
1
.261
1.649
1
.199
.246
.132
1.726
1
.189
302
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 10.59.
b.
88
Diabe es y AleloT677
Tabla de con ingencia
75
145
220
34.1%
65.9%
100.0%
24.8%
48.0%
72.8%
38
44
82
46.3%
53.7%
100.0%
12.6%
14.6%
27.2%
113
189
302
37.4%
62.6%
100.0%
37.4%
62.6%
100.0%
Recuen o
% de DM
% del o al
Recuen o
% de DM
% del o al
Recuen o
% de DM
% del o al
0
1
DM
To al
CC
Alelo T
AleloT677
To al
P uebas de chi-cuad ado
3.828
b
1
.050
3.323
1
.068
3.771
1
.052
.061
.035
3.816
1
.051
302
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 30.68.
b.
Es imación de iesgo
.599
.358
1.003
.736
.547
.990
1.228
.983
1.534
302
Razón de las en ajas
pa a DM (0 / 1)
Pa a la coho e
AleloT677 = CC
Pa a la coho e
AleloT677 = Alelo T
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
89
Tabaquismo y geno ipos C677T
Tabla de con ingencia
29
36
17
82
35.4%
43.9%
20.7%
100.0%
9.7%
12.0%
5.7%
27.3%
84
113
21
218
38.5%
51.8%
9.6%
100.0%
28.0%
37.7%
7.0%
72.7%
113
149
38
300
37.7%
49.7%
12.7%
100.0%
37.7%
49.7%
12.7%
100.0%
Recuen o
% de TABAQUISMO
% del o al
Recuen o
% de TABAQUISMO
% del o al
Recuen o
% de TABAQUISMO
% del o al
1
2
TABAQUISMO
To al
CC
CT
TT
C677T
To al
P uebas de chi-cuad ado
6.708
a
2
.035
6.188
2
.045
2.741
1
.098
300
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 10.39.
a.
Tabaquismo y aleloC677
Tabla de con ingencia
65
17
82
79.3%
20.7%
100.0%
21.7%
5.7%
27.3%
197
21
218
90.4%
9.6%
100.0%
65.7%
7.0%
72.7%
262
38
300
87.3%
12.7%
100.0%
87.3%
12.7%
100.0%
Recuen o
% de TABAQUISMO
% del o al
Recuen o
% de TABAQUISMO
% del o al
Recuen o
% de TABAQUISMO
% del o al
1
2
TABAQUISMO
To al
Alelo C
TT
AleloC677
To al
90
P uebas de chi-cuad ado
6.635
b
1
.010
5.670
1
.017
6.110
1
.013
.018
.011
6.613
1
.010
300
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 10.39.
b.
Es imación de iesgo
.408
.203
.819
.877
.779
.988
2.152
1.197
3.870
300
Razón de las en ajas
pa a TABAQUISMO (1 / 2)
Pa a la coho e AleloC677
= Alelo C
Pa a la coho e AleloC677
= TT
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
97
6.7.- Va ian e Me 55Leu: Relación con a iables cuan i a i as en el o al de
la población analizada, en casos y en con oles
Se ealizó un con as e de medias median e el es ANOVA de un ac o
de acue do a los geno ipos PON 1 (Me 55Leu) con espec o a las siguien es
a iables con inuas (apa ecen sub ayadas aquellas disponibles solo en casos):
Edad, PAS, PAD, Hemoglobina glicada, U ea, U a o, Na2+, K+, P o eínas
o ales, CK, Calcio, Mg2+, Homocis eína, Fólico, Vi amina B12, P o eína C
eac i a, Coles e ol o al, Coles e ol LDL, Coles e ol HDL, Apolipop o eína A1,
Apolipop o eína B, C ea inina, Mic oalbuminu ia (mg/ml), T4L, TSH, Leucoci os,
Hemoglobina, Plaque as, Velocidad de Sedimen ación Globula y Fib inógeno.
No obse amos di e encias signi ica i as de acue do a los geno ipos analizados
en el o al de la población analizada. No se obse a on di e encias signi ica i as
en unción de los geno ipos as ca ego iza po sexos. Se obse a on
di e encias signi ica i as en la población de casos de acue do a alo es medio
de PAD (p = 0.03) y a la concen ación media de ib inógeno (p = 0.005)
obse ándose, espec o a es a úl ima, una g adación po geno ipos.
ANOVA
1455.610
2
727.805
3.643
.030
17179.941
86
199.767
18635.551
88
39212.347
2
19606.174
5.671
.005
290414.744
84
3457.318
329627.091
86
In e -g upos
In a-g upos
To al
In e -g upos
In a-g upos
To al
TAD INGRESO
Fib inógeno
Suma de
cuad ados
gl
Media
cuad á ica
F
Sig.

98
P uebas pos hoc
Compa aciones múl iples
Bon e oni
-12.900
*
4.787
.025
-24.59
-1.21
-10.702
4.869
.092
-22.59
1.19
12.900
*
4.787
.025
1.21
24.59
2.198
3.210
1.000
-5.64
10.04
10.702
4.869
.092
-1.19
22.59
-2.198
3.210
1.000
-10.04
5.64
-60.40577
*
22.68219
.028
-115.8154
-4.9962
-77.02625
*
22.92610
.004
-133.0317
-21.0208
60.40577
*
22.68219
.028
4.9962
115.8154
-16.62048
13.25738
.640
-49.0065
15.7655
77.02625
*
22.92610
.004
21.0208
133.0317
16.62048
13.25738
.640
-15.7655
49.0065
(J) Me 55Leu
LM
LL
MM
LL
MM
LM
LM
LL
MM
LL
MM
LM
(I) Me 55Leu
MM
LM
LL
MM
LM
LL
Va iable dependien e
TAD INGRESO
Fib inógeno
Di e encia de
medias (I-J)
E o ípico
Sig.
Lími e in e io
Lími e
supe io
In e alo de con ianza al
95%
La di e encia de medias es signi ica i a al ni el .05.
*.
G á icamen e
1:MM; 2:LM; 3:LL
99
6.8.- Va ian e Me 55Leu: Relación con a iables ca egó icas (consumo de
abaco, hipe ensión y diabe es)
La e aluación de la dis ibución de geno ipos PON1 (Me 55Leu) en
unción de las a iables ca egó icas no mos ó di e encias signi ica i as en el
global de la población analizada ni en el análisis po subg upos de casos o
con oles.
7.- Tablas de con ingencia y iesgo en análisis uni a ian e
7.1.- Va ian e PON1 (Gln192A g)
Tabla de con ingencia
63
62
4
129
48.8%
48.1%
3.1%
100.0%
20.8%
20.5%
1.3%
42.6%
84
72
18
174
48.3%
41.4%
10.3%
100.0%
27.7%
23.8%
5.9%
57.4%
147
134
22
303
48.5%
44.2%
7.3%
100.0%
48.5%
44.2%
7.3%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
QQ
QR
RR
RPON192
To al
P uebas de chi-cuad ado
6.107
a
2
.047
6.686
2
.035
1.161
1
.281
303
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 9.37.
a.
100
7.2.- Alelo Gln192 (alelo Q) y iesgo
Tabla de con ingencia
125
4
129
96.9%
3.1%
100.0%
41.3%
1.3%
42.6%
156
18
174
89.7%
10.3%
100.0%
51.5%
5.9%
57.4%
281
22
303
92.7%
7.3%
100.0%
92.7%
7.3%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
Alelo Q
RR
AleloQ
To al
P uebas de chi-cuad ado
5.773
b
1
.016
4.747
1
.029
6.355
1
.012
.023
.012
5.754
1
.016
303
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 9.37.
b.
Es imación de iesgo
3.606
1.190
10.927
1.081
1.019
1.147
.300
.104
.864
303
Razón de las
en ajas pa a caso
(CASO / CONTROL)
Pa a la coho e
AleloQ = Alelo Q
Pa a la coho e
AleloQ = RR
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
101
7.3.- Alelo A g192 (alelo R) y iesgo
Tabla de con ingencia
63
66
129
48.8%
51.2%
100.0%
20.8%
21.8%
42.6%
84
90
174
48.3%
51.7%
100.0%
27.7%
29.7%
57.4%
147
156
303
48.5%
51.5%
100.0%
48.5%
51.5%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
QQ
Alelo R
AleloR
To al
P uebas de chi-cuad ado
.009
b
1
.923
.000
1
1.000
.009
1
.923
1.000
.508
.009
1
.923
303
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 62.58.
b.
Es imación de iesgo
1.023
.648
1.613
1.012
.800
1.279
.989
.793
1.234
303
Razón de las
en ajas pa a caso
(CASO / CONTROL)
Pa a la coho e
AleloR = QQ
Pa a la coho e
AleloR = Alelo R
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
102
7.4.- Va ian e PON1 (Gln192A g) po sexos
7.5.- Geno ipos Gln192A g en homb es
No se especi ica el alo del iesgo po alelos ya que el análisis no
esul ó en di e encias es adís icamen e signi ica i as:
Tabla de con ingencia
51
45
2
98
52.0%
45.9%
2.0%
100.0%
22.0%
19.4%
.9%
42.2%
67
55
12
134
50.0%
41.0%
9.0%
100.0%
28.9%
23.7%
5.2%
57.8%
118
100
14
232
50.9%
43.1%
6.0%
100.0%
50.9%
43.1%
6.0%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
QQ
QR
RR
RPON192
To al
P uebas de chi-cuad ado
4.843
a
2
.089
5.494
2
.064
1.228
1
.268
232
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 5.91.
a.

103
7.6.- Geno ipos Gln192A g en muje es
No se especi ica el alo del iesgo po alelos ya que el análisis no
esul ó en di e encias es adís icamen e signi ica i as:
Tabla de con ingencia
12
17
2
31
38.7%
54.8%
6.5%
100.0%
16.9%
23.9%
2.8%
43.7%
17
17
6
40
42.5%
42.5%
15.0%
100.0%
23.9%
23.9%
8.5%
56.3%
29
34
8
71
40.8%
47.9%
11.3%
100.0%
40.8%
47.9%
11.3%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
QQ
QR
RR
RPON192
To al
P uebas de chi-cuad ado
1.749
a
2
.417
1.815
2
.403
.090
1
.764
71
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
2 casillas (33.3%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 3.49.
a.
7.7.- Va ian e Gln192A g: Relación con a iables cuan i a i as en el o al
de la población analizada, en casos y en con oles.
Se ealizó un con as e de medias median e el es ANOVA de un ac o
de acue do a los geno ipos PON1 (Gln192A g) con espec o a las siguien es
a iables con inuas (apa ecen sub ayadas aquellas disponibles solo en casos):
Edad, PAS, PAD, Hemoglobina glicada, U ea, U a o, Na2+, K+, P o eínas
o ales, CK, Calcio, Mg2+, Homocis eína, Fólico, Vi amina B12, P o eína C
104
eac i a, Coles e ol o al, Coles e ol LDL, Coles e ol HDL, Apolipop o eína A1,
Apolipop o eína B, C ea inina, Mic oalbuminu ia (mg/ml), T4L, TSH, Leucoci os,
Hemoglobina, Plaque as, Velocidad de Sedimen ación Globula y Fib inógeno.
No obse amos di e encias signi ica i as de acue do a los geno ipos analizados
en el o al de la población analizada. No se obse a on di e encias signi ica i as
en unción de los geno ipos as ca ego iza po sexos.
7.8.- Va ian e Gln192A g: Relación con a iables ca egó icas (consumo de
abaco, hipe ensión y diabe es).
La e aluación de la dis ibución de geno ipos PON1 (Gln192A g) en
unción de las a iables ca egó icas no mos ó di e encias signi ica i as en el
global de la población analizada ni en el análisis po subg upos de casos o
con oles.
7.9.- Haplo ipos Pa aoxonasa 1: In e encia y Con as e (R)
Es imamos el alo D´, es deci el alo del desequilib io de ligamien o
en e las a ian es PON1Gln192A g y PON1 Me 55Leu analizadas usando el
p og ama “gene ics” implemen ado en R (D´= 0.79 en el o al de la población
analizada, D´= 0.8 en con oles y D´= 0.75 en con oles)
De igual o ma se implemen ó en R el p og ama haplo.s a a in de
e alua la ecuencia poblacional de haplo ipos e in e i su es ima en dobles
homocigó icos. El esul ado en el o al de la población se mues a a
con inuación:
105
Haplo ipos: ecuencia en la población gene al, en casos y en con oles
--------------------------------------------------------------------------------
Coun s pe G ouping Va iable Value
--------------------------------------------------------------------------------
G upos
1 2
128 172
--------------------------------------------------------------------------------
Haplo ype F equencies By G oup
--------------------------------------------------------------------------------
PON1(55) PON1(192) To al Casos Co oles
1 L Q 0.35229 0.39470 0.32140
2 L R 0.26937 0.24592 0.28615
3 M Q 0.35604 0.33577 0.37046
4 M R 0.02229 0.02361 0.02199
106
Con as e de haplo ipos in e idos en e casos y con oles
Global Sco e S a is ics
global-s a = 3.3167, d = 3, p- al = 0.34533
Coun s o Cases and Con ols
con ol case
172 128
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-----
Haplo ype Sco es, p- alues, Hap-F equencies (h ), and Odds Ra ios
(95% CI)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------
pon55 pon192 Hap-Sco e p- al pool.h con ol.h case.h glm.e OR.lowe OR
OR.uppe
2 L R -1.03915 0.298733 0.269376 0.286154 0.24592 E 0.60555 0.94229
1.4663
3 M Q -0.80036 0.423503 0.356042 0.370456 0.33577 Base NA 1.00000
NA
4 M R -0.31484 0.752880 0.022291 0.021986 0.02361 E 0.26203 1.17534
5.2719
1 L Q 1.79180 0.073165 0.352291 0.321405 0.39470 E 0.90293 1.36077
2.0507
Con as e de haplo ipos in e idos en e casos y con oles: modelo adi i o
Haplo ype E ec Model: addi i e
Global Sco e S a is ics
global-s a = 3.3167, d = 3, p- al = 0.34532
Haplo ype-speci ic Sco es
pon55 pon192 Hap-F eq Hap-Sco e p- al
[1,] L R 0.26938 -1.03916 0.29873
[2,] M Q 0.35604 -0.80036 0.4235
[3,] M R 0.02229 -0.31484 0.75288
[4,] L Q 0.35229 1.7918 0.07316
113
Tabla de con ingencia
2
4
25
31
6.5%
12.9%
80.6%
100.0%
2.8%
5.6%
35.2%
43.7%
1
13
26
40
2.5%
32.5%
65.0%
100.0%
1.4%
18.3%
36.6%
56.3%
3
17
51
71
4.2%
23.9%
71.8%
100.0%
4.2%
23.9%
71.8%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
CC
SC
SS
Cys311Se
To al
P uebas de chi-cuad ado
4.042
a
2
.133
4.232
2
.120
.776
1
.378
71
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
2 casillas (33.3%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 1.31.
a.
8.7.- Va ian e Cys311Se : Relación con a iables cuan i a i as en el o al
de la población analizada, en casos y en con oles
Se ealizó un con as e de medias median e el es ANOVA de un ac o
de acue do a los geno ipos PON2 (Cys311Se ) con espec o a las siguien es
a iables con inuas (apa ecen sub ayadas aquellas disponibles solo en casos):
Edad, PAS, PAD, Hemoglobina glicada, U ea, U a o, Na2+, K+, P o eínas
o ales, CK, Calcio, Mg2+, Homocis eína, Fólico, Vi amina B12, P o eína C
eac i a, Coles e ol o al, Coles e ol LDL, Coles e ol HDL, Apolipop o eína A1,
Apolipop o eína B, C ea inina, Mic oalbuminu ia (mg/ml), T4L, TSH, Leucoci os,
Hemoglobina, Plaque as, Velocidad de Sedimen ación Globula y Fib inógeno.

114
No se obse a on di e encias es adís icamen e signi ica i as de acue do a los
geno ipos Cys311Se .
8.8.- Va ian e Cys311Se : Relación con a iables ca egó icas (consumo de
abaco, hipe ensión y diabe es)
La e aluación de la dis ibución de geno ipos PON2 (Cys311Se ) en
unción de las a iables ca egó icas abaco e hipe ensión no mos ó
di e encias signi ica i as en el global de la población analizada ni en el análisis
po subg upos de casos o con oles. La homocigosis Cys311Cys asoció con un
iesgo signi ica i o de diabe es que se pe dió en el análisis po g upos.
9.- Tablas de con ingencia y iesgo en análisis uni a ian e
9.1.- Va ian e AT1R (A1166C)
Tabla de con ingencia caso * A1166C
63
58
8
129
48.8%
45.0%
6.2%
100.0%
20.8%
19.1%
2.6%
42.6%
88
74
12
174
50.6%
42.5%
6.9%
100.0%
29.0%
24.4%
4.0%
57.4%
151
132
20
303
49.8%
43.6%
6.6%
100.0%
49.8%
43.6%
6.6%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
AA
AC
CC
A1166C
To al
115
P uebas de chi-cuad ado
.200
a
2
.905
.200
2
.905
.021
1
.884
303
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 8.51.
a.
9.2.- Alelos 1166C y iesgo
Tabla de con ingencia caso * AleloC1166
63
66
129
48.8%
51.2%
100.0%
20.8%
21.8%
42.6%
88
86
174
50.6%
49.4%
100.0%
29.0%
28.4%
57.4%
151
152
303
49.8%
50.2%
100.0%
49.8%
50.2%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
AA
AleloC
AleloC1166
To al
P uebas de chi-cuad ado
.089
b
1
.765
.033
1
.855
.089
1
.765
.817
.427
.089
1
.765
303
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 64.29.
b.
116
Es imación de iesgo
.933
.592
1.471
.966
.767
1.215
1.035
.826
1.297
303
Razón de las
en ajas pa a caso
(CASO / CONTROL)
Pa a la coho e
AleloC1166 = AA
Pa a la coho e
AleloC1166 = AleloC
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
9.3.- Alelo A1166 y iesgo
Tabla de con ingencia caso * AleloA1166
121
8
129
93.8%
6.2%
100.0%
39.9%
2.6%
42.6%
162
12
174
93.1%
6.9%
100.0%
53.5%
4.0%
57.4%
283
20
303
93.4%
6.6%
100.0%
93.4%
6.6%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
Alelo A
CC
AleloA1166
To al
P uebas de chi-cuad ado
.058
b
1
.810
.000
1
.994
.058
1
.809
1.000
.501
.058
1
.810
303
Chi-cuad ado de Pea son
Co ección po
con inuidad
a
Razón de e osimili udes
Es adís ico exac o de
Fishe
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
Sig. exac a
(bila e al)
Sig. exac a
(unila e al)
Calculado sólo pa a una abla de 2x2.
a.
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5. La ecuencia mínima espe ada
es 8.51.
b.
117
Es imación de iesgo
1.120
.444
2.826
1.007
.949
1.070
.899
.379
2.136
303
Razón de las
en ajas pa a caso
(CASO / CONTROL)
Pa a la coho e
AleloA1166 = Alelo A
Pa a la coho e
AleloA1166 = CC
N de casos álidos
Valo
In e io
Supe io
In e alo de con ianza
al 95%
9.4.-Va ian eAT1R (A1166C) po sexos
9.5.- Geno ipos A1166C en homb es
No se especi ica el alo del iesgo po alelos ya que el análisis no
esul ó en di e encias es adís icamen e signi ica i as:
Tabla de con ingencia caso * A1166C
47
47
4
98
48.0%
48.0%
4.1%
100.0%
20.3%
20.3%
1.7%
42.2%
67
57
10
134
50.0%
42.5%
7.5%
100.0%
28.9%
24.6%
4.3%
57.8%
114
104
14
232
49.1%
44.8%
6.0%
100.0%
49.1%
44.8%
6.0%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
AA
AC
CC
A1166C
To al
118
P uebas de chi-cuad ado
1.491
a
2
.474
1.538
2
.464
.028
1
.868
232
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
0 casillas (.0%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 5.91.
a.
9.6.- Geno ipos A166C en muje es
No se especi ica el alo del iesgo po alelos ya que el análisis no
esul ó en di e encias es adís icamen e signi ica i as:
Tabla de con ingencia caso * A1166C
16
11
4
31
51.6%
35.5%
12.9%
100.0%
22.5%
15.5%
5.6%
43.7%
21
17
2
40
52.5%
42.5%
5.0%
100.0%
29.6%
23.9%
2.8%
56.3%
37
28
6
71
52.1%
39.4%
8.5%
100.0%
52.1%
39.4%
8.5%
100.0%
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
Recuen o
% de caso
% del o al
CASO
CONTROL
caso
To al
AA
AC
CC
A1166C
To al
P uebas de chi-cuad ado
1.511
a
2
.470
1.509
2
.470
.321
1
.571
71
Chi-cuad ado de Pea son
Razón de e osimili udes
Asociación lineal po
lineal
N de casos álidos
Valo
gl
Sig. asin ó ica
(bila e al)
2 casillas (33.3%) ienen una ecuencia espe ada in e io a 5.
La ecuencia mínima espe ada es 2.62.
a.

119
9.7.- Va ian e A1166C: Relación con a iables cuan i a i as en el o al de
la población analizada, en casos y en con oles
Se ealizó un con as e de medias median e el es ANOVA de un ac o
de acue do a los geno ipos C677T con espec o a las siguien es a iables
con inuas (apa ecen sub ayadas aquellas disponibles solo en casos): Edad,
PAS, PAD, Hemoglobina glicada, U ea, U a o, Na2+, K+, P o eínas o ales, CK,
Calcio, Mg2+, Homocis eína, Fólico, Vi amina B12, P o eína C eac i a,
Coles e ol o al, Coles e ol LDL, Coles e ol HDL, Apolipop o eína A1,
Apolipop o eína B, C ea inina, Mic oalbuminu ia (mg/ml), T4L, TSH, Leucoci os,
Hemoglobina, Plaque as, Velocidad de Sedimen ación Globula y Fib inógeno.
No obse amos di e encias signi ica i as de acue do a los geno ipos analizados
en el o al de la población analizada. No se obse a on di e encias signi ica i as
en unción de los geno ipos as ca ego iza po sexos.
9.8.- Va ian e A166C: Relación con a iables ca egó icas (consumo de
abaco, hipe ensión y diabe es)
La e aluación de la dis ibución de geno ipos AT1R (A1166C) en unción
de las a iables ca egó icas abaco e hipe ensión no mos ó di e encias
signi ica i as en el global de la población analizada ni en el análisis po
subg upos de casos o con oles. Se obse ó una di e encia es adís icamen e
signi ica i a en la dis ibución de geno ipos espec o a la diabe es que se pe dió
en el análisis po g upos.
10.- Análisis de eg esión logís ica bina ia mul i a ian e
Pa a e alua la capacidad de p edicción de la a iable independien e
“ic us isquémico” (caso e sus con ol), se ealiza on di e sos análisis de
120
eg esión logís ica múl iple. El obje i o p incipal de es e abajo ue eplica
asociaciones gené icas con SNPs de los genes candida o MTHFR, PON1,
PON2 y AT1R. Po an o, a amos de de e mina la ele ancia de las
asociaciones ca ac e izadas en nues a población en análisis uni a ian e
median e análisis mul i a ian e u ilizando inicialmen e el mé odo in oduci .
És e, se cons i uye en el mé odo adecuado cuando el obje i o del es udio es el
ajus e de a iables de con usión y la explo ación de é minos de in e acción.
E aluamos además si los coe icien es ue on signi ica i os pa a su
inclusión o eliminación del modelo aplicando el es de Hosme –Lemeshow.
Todas las a iables ca egó icas ue on ans o madas en a iables dummy,
omando el alo 1 pa a la p esencia de la ca ac e ís ica y 0 po su ausencia.
Se conside ó la in oducción de geno ipos pa a modelos de he encia
dominan e/ ecesi o. Se in oduje on en el modelo geno ipos, las a iables
ca egó icas HTA, abaco y diabe es y las a iables con inuas compa idas en e
casos y con oles. Es as ue on la edad, PAS, PAD, concen ación de Ácido
Fólico, Vi amina B12, pe il lipídico (Coles e ol o al, LDL-Coles e ol, HDL-
Coles e ol, T iglicé idos), concen ación de Homocis eína plasmá ica o al
( Hcy) y C ea inina plasmá ica. No obs an e, es impo an e señala que el
con as e uni a ian e de las medias en e a iables con inuas mos ó
di e encias signi ica i as de o ma al que los casos se ca ac e iza on po
meno es concen aciones plasmá icas medias de HDL, Vi amina B12 y mayo es
alo es medios de iglicé idos así como alo es supe io es de p esión a e ial
sis ólica. Sin emba go algunas de las di e encias obse adas mues an,
pa adójicamen e, ci as supe io es en los con oles espec o a los casos. Así, el
coles e ol o al, los alo es de LDL, c ea inina y Hcy esul a on
121
signi ica i amen e supe io es en con oles espec o a los casos. No obs an e
odas las a iables con inuas se in oduje on en el modelo con independencia
de si di e ían o no en análisis uni a ian e.
Resumen de casos incluidos y excluidos:
Tabla de clasi icación
a,b
0
65
.0
0
73
100.0
52.9
Obse ado
CASO
CONTROL
caso
Po cen aje global
Paso 0
CASO
CONTROL
caso
Po cen aje
co ec o
P onos icado
En el modelo se incluye una cons an e.
a.
El alo de co e es .500
b.
P ueba Omnibus: Mues a una p ueba Chi Cuad ado (χ2) que e alúa la
hipó esis nula de que los coe icien es
(β) de odos los é minos (excep o la cons an e) incluidos en el modelo son
ce o.
P uebas omnibus sob e los coe icien es del modelo
139.250
18
.000
139.250
18
.000
139.250
18
.000
Paso
Bloque
Modelo
Paso 1
Chi-cuad ado
gl
Sig.
122
Ve osimili ud:
Resumen de los modelos
51.595
a
.635
.848
Paso
1
-2 log de la
e osimili ud
R cuad ado
de Cox y Snell
R cuad ado
de
Nagelke ke
La es imación ha inalizado en el núme o de
i e ación 8 po que las es imaciones de los
pa áme os han cambiado en menos de .001.
a.
El alo de -2 log de la e osimili ud inicial es: 190.845
Bondad de ajus e: P ueba de Hosme -Lemeshow. La p ueba e alúa si las asas
de e en os obse ados coinciden con las asas de e en os p e is os en los
subg upos de la población modelo.
P ueba de Hosme y Lemeshow
103.758
8
.000
Paso
1
Chi-cuad ado
gl
Sig.
Tabla de con ingencias pa a la p ueba de Hosme y Lemeshow
14
14.000
0
.000
14
14
13.981
0
.019
14
14
13.696
0
.304
14
14
12.043
0
1.957
14
6
7.816
8
6.184
14
2
2.761
12
11.239
14
0
.613
14
13.387
14
0
.080
14
13.920
14
1
.010
13
13.990
14
0
.000
12
12.000
12
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Paso
1
Obse ado
Espe ado
caso = CASO
Obse ado
Espe ado
caso = CONTROL
To al
129
eme ilación, ans ie a un g upo me ilo a la Hcy y así ans o ma la en
me ionina (498).
El gen de la MTHFR se encuen a ubicado en el b azo co o del
c omosoma 1 (1p36.3). Goye e y colabo ado es desc ibie on inicialmen e dos
mu aciones en el gen que codi ica pa a la MTHFR, en la p ime a se p oduce
una sus i ución de ci osina po imina en la posición 559 del gen (499). De es a
mane a se elimina uno de los dos si ios de econocimien o de la enzima de
es icción FOPI. La segunda mu ación ocu e en el gen que codi ica pa a la
MTHFR, consis e en una ansición de una guanina po adenina en la posición
482 del gen, que p oduce el cambio de una a ginina po una glu amina. Es a
mu ación conduce a la c eación de un si io de econocimien o pa a la enzima
de es icción Ps I (499). El mismo g upo iden i icó o as sie e mu aciones
elacionadas (500).
F oss y colabo ado es en 1995, iden i ica on una nue a mu ación
causada po la sus i ución de una ci osina po una imina en la posición 667 del
gen (C677T), lo que ocasiona el cambio de una alanina po una alina en la
secuencia aminoacídica en la posición 233, o iginando una a ian e e molábil
de la MTHFR, que conlle aba educción de has a un 50% de la ac i idad de la
enzima (490). Van de Pu y colabo ado es en 1998 comunica on o a mu ación
en el gen que codi ica pa a la MTHFR, que cambia una adenina po una
ci osina en la posición 1298 (A1298C). Obse a on que la combinación
he e ocigo a de ambas mu aciones (C677T+A1298C) educe de mane a
signi ica i a la ac i idad de la MTHFR en compa ación con cada una de las
o mas he e ocigo as de las dos al e aciones de mane a indi idual (501). En un
es udio ealizado en Rumania en el que se analizaban ambos polimo ismos no

130
se demos ó elación con el IS, po el con a io sí que hubo una mayo
incidencia de IH en el g upo con ol donde e a más p e alen e el polimo ismo
C677T (502).
Kang y colabo ado es (1991) encon a on que la mu ación C677T es aba
p esen e en el 17% de los pacien es con en e medades ca díacas y en el 5%
de los con oles (503). Además mos a on una co elación en e la de iciencia
de la enzima y el iesgo a desa olla EAC, ya que en la mayo ía de los
pacien es con la al e ación que p o oca una p o eína e molábil poseían al os
ni eles de homocis eína (503). Aunque hay da os con adic o ios, hay abajos
en los que el suplemen o con i amina B12 disminuye el iesgo de ic us en
suje os de al o iesgo (504, 505), lo que apoya ía su papel en la pa ogenia de la
pa ología ascula . En es e sen ido hay abajos que pos ulan el bene icio de la
ibo la ina en pacien es hipe ensos que son po ado es del polimo ismo
C677T (506),
Se han ealizado di e sos es udios GWAS de los ni eles de Hcy con
esul ados a iables; y se han pos ulado di e sas egiones de ligamien o en los
c omosomas 1q42, 9q34, 11q23, 12q24, 13q, 14q32, 16q y 1913 (507, 508).
Además se han desc i o o os polimo ismos asociado a inc emen o de los
ni eles de Hcy como me il ans e asa 2756A3G, MTRR 66A3G, cSHMT
1420C3T, TC 67A3G, TC 776C3G, y GCPll 1561C3T (509). Po o o lado hay
abajos en los que se pos ula el e ec o acumula i o de di e sas a ian es de
los genes implicados en el me abolismo de la homocis eína, con bajo o
mode ado iesgo cada una, pueden juga un papel en el iesgo de IS (510).
La Cis a ionina Be a-Sin asa (CBS) p oduce cis a ionina a pa i de
cis eína y se ina po la ía de la ansul u ación. El gen de la CBS se encuen a
131
en el b azo la go del c omosoma 21 en la posición q22.3 (511). En e las
mu aciones más ecuen es es án la que p o oca el cambio de una isoleucina
po ip ó ano en la posición 278 y la que p o oca un cambio de glicina po
se ina en la posición 307. Se ha desc i o la mu ación G1330A, que gene a una
ansición de una guanina po una adenina, p o ocando un cambio de ácido
aspá ico po aspa agina (D444N), lo que a ec a el dominio egula o io de la
p o eína CBS (512). Boe s e al, 1985 encon a on que una al a ecuencia de
he e ocigocidad pa a la de iciencia en es a enzima p edispone al desa ollo de
en e medad a e ial oclusi a p ema u a (513), se conside a que los
polimo ismos de la CBS es án menos elacionados con la en e medad
ascula que aquellos de la MTHFR.
Exis en a ios ac o es que de e minan una ele ación de los ni eles de
homocis eína, en p ime luga nu icionales dado que puede debe se una a
inges a baja de i aminas B6, B12 y ácido ólico; ambién pueden gua da
elación con un sínd ome de mala abso ción y con el consumo de alcohol
(514). Los ni eles de homocis eína aumen an con la edad y son mayo es en
homb es, en pa e en elación a la masa muscula y la sín esis de
c ea inina/c ea ina y en pa e en elación con las concen aciones de i aminas
y ho monas. Di e sos á macos pueden inc emen a ambién las
concen aciones de homocis eína, como el me o exa o, eni oína e
hipolipemian es. Finalmen e es án las causas que se elacionan con de ec os
en los genes de las enzimas que ca alizan la deg adación de la me ionina y la
homocis eina, o de enzimas que sin e izan co ac o es necesa ios pa a ello
(515).
132
Du an e la au oxidación de la homocis eína se gene an como p oduc os
de i ados, po en es especies eac i as de oxígeno (ROS), como el anión
supe óxido, el pe óxido de hid ógeno y el anión hid oxilo. Es as ROS pueden
p o oca dis unción de endo elio, con el consiguien e daño de la pa ed
ascula , al e ación asomo o a, ac i ación y ag egación plaque a ia, ac i ación
de elas asa, depósi o in imal de calcio, pe oxidación de lípidos, p oli e ación de
células muscula es lisas (516), y además disminuye la disponibilidad de óxido
ní ico (517). El esul ado es un aumen o en la a e ogénesis y acili a
enómenos ombó icos (498). Un ejemplo es el abajo de cuan i icación de la
a e oma osis del a co aó ico en el que la hipe homocis enemia es un ac o de
iesgo independien e de la p og esión de la misma (518).
En nues a se ie se ealizó el es udio del polimo ismo C677T de la
MTHFR y se analizó la p e alencia de los alelos, de es a mane a encon amos
que e a mayo la p e alencia del alelo C, 376 en e a 228 T, así como del
geno ipo C/T, 150 seguido de 113 C/C y po úl imo 39 TT. No obse amos
di e encias espec o a lo espe ado de acue do al equilib io Ha dy-Weinbe g
pa a ninguna de las poblaciones analizadas. La es imación del iesgo asociado
pa a el alelo C no esul ó signi ica i a, no encon ándose di e encias en unción
del sexo.
Di e sos es udios p ospec i os y de casos y con oles que la ele ación
de los ni eles de Hcy en plasma es un ac o de iesgo pa a la en e medad
ca dio ascula , pa a las ombosis enosas (502), y a e iales, incluyendo el
ic us (519, 520). El me análisis de 22 es udios publicado en 2004 mos ó una
odds a io (OR) 1.24 (IC 1.08 a 1.42) al ene un geno ipo CC compa ado con el
TT(519). O o me análisis con 2034 casos demos ó una asociación
133
signi ica i a del polimo ismo MTHFR C677T con el iesgo de IH bajo el modelo
dominan e (OR,1.61; 95% IC, 1.3 a 1.9) y en el ecesi o (OR, 1.6, 95% IC, 1.4
a 2.0) (521). Un me análisis pos e io con 2.223 casos demos ó una asociación
signi ica i a con el IS pa a el polimo ismo del alelo T [OR=1.28, 95% (95%
IC): 1.17-1.40, P<0.00001] y una asociación ma ginal con el geno ipo CT
(OR=1.13, 95% IC: 1.01-127, P=0.04) y el TT (OR=1.43, 95% IC: 1.20-1.70,
P<0.001) (522).
Po o a pa e ambién se han desc i o in e acciones en e SNP de la
MTHFR y ac o es ambien ales, asociándose a sínd ome me abólico (523),
además se ha desc i o e ec o siné gico en el aumen o del iesgo de IS con la
mu ación 20210 del gen de la p o ombina (524).
En nues a se ie la elación documen ada en e geno ipos y ni eles de
Hcy sí ue de ec ada, sin emba go el iesgo no se demos ó lo que
p obablemen e se jus i ica po la educción de casos en a as del
empa ejamien o que hemos desc i o. Es impo an e señala que en un análisis
mul i a ian e no incluido en los esul ados se incluye on las a iables Hcy,
geno ipos C677 po ado y la in e acción en e ambas a ian es sin ob ene
signi icación es adís ica.
Polimo ismos de pa aoxonasa 1
El sis ema de las pa oxonasas (PON) comp ende 3 genes que
compa en 60-65% de simili ud en los aminoácidos (315), que se localizan en el
c omosoma 7 (7q21.3–22) y codi ican 3 isoenzimas las cuales pa icipan en
p e eni la oxidación de los lípidos. Los polimo ismos gené icos asociados a
las PON a ec an a la ac i idad de la enzima y se han asociado a un inc emen o
en el iesgo de IS, aunque con da os con o e idos (316, 317). Los ni eles
134
aumen ados de PON1 se han asociado en algunos es udios con mayo es
ni eles de HDL (323, 525), que poseen la mayo capacidad p edic i a nega i a
pa a en e medad ascula . No obs an e en es udios ealizados en EAC se ha
plan eado un mayo alo p onós ico en elación con la ac i idad de
a iles e asa, que mide la unción de la PON 1, espec o a la medida de la PON
1 (324), y en es e sen ido pos ulan una capacidad p edic i a al a pa a iden i ica
suje os de al o iesgo en una coho e de p e ención p ima ia.
El gen de la PON 1 se ha in es igado como po encial ac o de iesgo
pa a eno ipos elacionados con la a e oscle osis, incluyendo la EAC, EAP e IS
(326, 328). La ac i idad de la enzima y la ecuencia de los alelos a ían de
o ma amplia, de es a mane a la inconsis encia de los es udios de asociación
con la en e medad ascula se pod ían explica po la a iabilidad geno ípica.
La ac i idad de la PON 1 depende de di e sos ac o es, en e los que se
encuen an ac o es gené icos, edad, sexo, es ilo de ida y á macos (324). La
ac i idad de PON1 disminuye con la edad, además puede es a ligada a
ci cuns ancias en las que es á inc emen ado el es és oxida i o como puede
se la a e oscle osis (526). En elación con el e ec o del alcohol hay da os
con o e idos, aunque se ha e idenciado un inc emen o en la ac i idad de la
PON elacionado con el consumo mode ado en homb es de mediana edad y
muje es pos menopáusicas (527, 528). También di e sas en idades se han
asociado a meno ac i idad de la PON1 como son la diabe es (529),
hipe i oidismo (530), a i is euma oide (531), insu iciencia enal c ónica (532)
o las demencias de Alzheime y ascula (533) . La ac i idad de la PON1 es á
educida en los pacien es con in a o agudo de mioca dio, e hipe coles e olemia
(534).

135
En nues a se ie se geno ipó la a ian e PON1 (Me 55Leu) y se analizó
la p e alencia de los alelos, esul ando un o al de 372 L y de 222 M; espec o a
la ecuencia de los geno ipos ob u imos 154 L/M y 109 L/L y 39 M/M. No
obse amos di e encias espec o a lo espe ado de acue do al equilib io Ha dy-
Weinbe g pa a ninguna de las poblaciones analizadas. No obse amos
di e encias signi ica i as de acue do a los geno ipos analizados en el o al de la
población analizada, ampoco se demos a on di e encias signi ica i as en
unción de los geno ipos as ca ego iza po sexos. Se obse a on di e encias
signi ica i as en la población de casos de acue do a alo es medios de PAD (p
= 0.03) y a la concen ación media de ib inógeno (p = 0.005) obse ándose,
espec o a es a úl ima, una g adación po geno ipos. Exis en a ios
mecanismos desc i os que jus i ica ían la asociación obse ada con la PAD. La
enzima pa aoxonasa 1 posee ac i idad an ioxidan e y se ha ca ac e izado
como una iolac ona hid olasa. Di e sos es udios inculan ambas capacidad
con el alelo de iesgo L55 de la a ian e Me 55Leu. En el es udio de la a ian e
PON1 (Gln192A g) documen amos una mayo ecuencia del alelo Q (428
espec o a 178 R) y del geno ipo Q/Q Q (147 espec o a 134 QR). En el análisis
del equilib io de Ha dy-Wiembe g no hallamos di e encias espec o a lo
espe ado. La dis ibución de geno ipos esul ó en di e encias signi ica i as.
Pa adójicamen e de ec amos un iesgo signi ica i o 3.606 (IC 95%: 1.190-
10.927) asociado al alelo Q, iesgo que se jus i ica debido a la mayo
ecuencia de he e ocigo os QR en los casos. En el análisis del iesgo en
unción del sexo de la a ian e Gln192A g no se documen a on di e encias
es adís icamen e signi ica i as. La e aluación de la dis ibución de geno ipos
PON1 (Gln192A g) en unción de las a iables ca egó icas no mos ó
136
di e encias signi ica i as en el global de la población analizada ni en el análisis
po subg upos de casos o con oles.
La mayo ía de los es udios analizan 1 o 2 polimo ismos de la PON 1,
hay un abajo con 187 pacien es con hipe coles e olemia amilia que hace un
análisis amplio de los polimo ismos, Q192R y L55M en la egión codi ican e,
además de T-107C, C-126G, G-162A, G-824A, y C-907G SNPs en la egión
p omo o a de la PON1 (327). De es a mane a es udia on combinaciones de
haplo ipos de la PON1 en elación con la en e medad ascula . Demos a on
que 2 haplo ipos disco dan es enían has a un 22% de di e encias en elación
con el GIM, lo que apoya ía la base gené ica (327).
Se ha demos ado la in luencia en la ac i idad de la PON 1 de es os
polimo ismos (Gln/A g en posición 192 y sus i ución Leu/Me en posición 55)
(491). Es os polimo ismos se han asociado a ic us en pacien es jó enes y en
ancianos espec i amen e (535, 536). Se ha suge ido que la p esencia de es os
alelos en indi iduos simul áneamen e expues os a o os ac o es como la
diabe es o el abaco, que ambién inc emen an el es és oxida i o pueden
po encia el iesgo ascula (537, 538). En un abajo de Laza os que analizó la
elación de polimo ismos de las pa aoxonasas (PON1 (Q/R) 192, PON1 (M/L)
55, y PON2 (Cys311Me ) con la g a edad del ic us no encon ó di e encias
signi ica i as, sal o en el caso de la PON2 (S/C) 311), y así se suge ía su
posible papel p edisponen e a su i ic us g a e (346). O o abajo de Pasda
en población caucásica en el que se incluyó el análisis de PON1(Me 55Leu)
ampoco obse ó el papel de los polimo ismos de genes pa aoxonasa
indi iduales en la pa ogenia del ic us isquémico (337). También se sub ayó la
impo ancia de u iliza un p og ama de análisis de haplo ipos bien alidados y
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que los esul ados de las di e encias de haplo ipos debe ían se con i mados en
es udios a g an escala. Tampoco se encon ó asociación en un abajo de
Voesch en población jo en con ic us (535). En el es udio “Aus ian S oke
P e en ion” el geno ipo 55 LL se asoció a p og esión de lesiones de sus ancia
blanca (539), y a la ecuencia y g a edad de es enosis ca o ídea (540).
Bona é y colabo ado es examina on el polimo ismo Q192R en 308
cen ena ios i alianos no elacionados y 579 indi iduos i alianos de edades
comp endidas en e 20 y 65 años (541). El po cen aje de po ado es del alelo
R192 ue signi ica i amen e mayo en los cen ena ios que en las pe sonas
jó enes (0,539 s 0,447, p = 0,011). No se obse ó ninguna di e encia
signi ica i a en e los cen ena ios y los indi iduos jó enes pa a el polimo ismo
PON1 L55M (168820.0002). Los au o es p oponen que el alelo R192 disminuye
la mo alidad en los po ado es, pe o que el e ec o de la a iabilidad PON1
sob e la mo alidad gene al de la población es escaso. Los esul ados
sugi ie on que la PON1 es uno de los genes que a ec an a la capacidad de
adap ación indi idual y po lo an o es uno de los genes que a ec an la
elocidad y la calidad del en ejecimien o.
En un es udio longi udinal de la supe i encia que incluyó 1.932
indi iduos daneses, Ch is iansen encon ó que las muje es homocigo as pa a
el alelo R192 u ie on una asa de supe i encia meno en compa ación con
los homocigo os Q192 ( azón de iesgo, 1,38; p = 0,04) (542). Una mues a
independien e de 541 indi iduos daneses con i mó los hallazgos pa a R192
muje es homocigo as, con un OR de 1,38 (p = 0,09). La combinación de las 2
mues as no cambió la es imación del iesgo, pe o aumen ó la signi icación
es adís ica (p = 0,008). U ilizando los da os de au o- epo e de la en e medad
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isquémica del co azón, los au o es sólo encon a on una endencia no
signi ica i a de la homocigosis R192 en las muje es a cons i ui un ac o de
iesgo. Los in es igado es concluye on que la homocigosis R192 de la PON1
se asocia con una mayo mo alidad en las muje es en la segunda mi ad de la
ida y que es e aumen o de la mo alidad iene una posible elación con la
g a edad y la supe i encia de las en e medades del co azón, en luga de la
suscep ibilidad al desa ollo de las mismas.
PON1 Gln192A g asocia un inc emen o del iesgo de ic us en el análisis
uni a ian e, pe o se p oduce un e ec o de iesgo asociado al alelo Q. Es e
e ec o no es eal en el sen ido de que el iesgo sea del alelo Q lo que ocu e es
que hay pocos casos RR (y ambién pocos QQ en ealidad) y muchos QR un
p oblema denominado de exceso de he e ocigo os. Es e exceso pod ía en es e
caso se a ibuido a la p esencia de una selección sob edominan e o la
exis encia de mig aciones en la población es udiada.
En un abajo de Voesch en población jo en se encon ó que el
polimo ismo Gln/A g192 (geno ipo RR) es aba de mane a independien e
asociado a ic us no mo al en adul os jó enes (535), con inc emen o del iesgo
de 4 eces (OR 4,1; 95% IC, 1.14 a 14.73). Ellos encon a on al calcula el
núme o de alelos de iesgo 192R y 55L que po aba cada suje o, que se
duplicaba el iesgo de IS en e los po ado es de 2 o más de es os alelos
(OR=1.5; 95%IC, 0,94-3.2). La asociación no andomizada es debida al
desequilib io de ligamien o que une el alelo R en posición 192 al alelo ecuen e
L en posición 55. Se ha suge ido que la p esencia de ambos alelos en suje os
expues os a o os ac o es de iesgo inc emen a la pe oxidación de las
pa ículas LDL y disminuye la ac i idad de la PON 1 como abaco, (537), o