298 G asas
y
Acei es
Me abolismo
del
coles e ol
su egulación
a
ni el hepá ico
e
in es inal
Po M, T. Molina*, C. M. Vázquez y V. Ruíz Gu ié ez**
*Facul ad de Fa macia. Uni e sidad de Se illa.
Ins i u o de la G asa y sus De i ados. A da. Pad e Ga cía Teje o, 4. 41012 SEVILLA.
RESUMEN
Me abolismo
del
coles e ol.
Su
egulación
a
ni el hepá ico
e in es inal.
Aunque odas
la
células
del
o ganismo ienen capacidad
pa a sin e iza coles e ol,
la
mayo pa e
de la
sín esis
de
és e,
que
da
luga
a lo que se
conoce como coles e ol endógeno,
se
ealiza
en el
hígado.
El
hepa oci o iene además capacidad
de
cap a coles e ol
de las
lipop o eínas ci culan es,
y a la ez de
exc e a lo o mando pa e
de
nue as lipop o eínas
de
o igen
hepá ico
o
ans o mado
en
ácidos bilia es.
El
coles e ol
de
o igen
ex ahepá ico p ocede p incipalmen e
de la
mucosa in es inal.
Aquí
se
ealiza
la
abso ción
del
coles e ol
de la
die a (coles e ol
exógeno),
la
biosín esis
de
nue o coles e ol
y la
es e i icación
pa a
se
almacenado
en la
célula
o
sec e ado
a
sang e
en las
lipop o eínas
de
o igen in es inal.
A ni el celula ,
la
impo ancia
del
coles e ol adica
en que
o ma pa e
de la
mayo ía
de las
es uc u as memb anosas
de
odas
las
células
del
o ganismo.
En es e a ículo
se
e isan algunos
de
es os aspec os
del
me abolismo
del
coles e ol,
y se
analiza
la
in luencia
de la
composición lipídica
de un
ipo
de
memb anas celula es,
las
memb anas mic osomales,
en la
ac i idad
de los
enzimas
egulado es
del
me abolismo
de
coles e ol.
PALABRAS-CLAVE: Ac i idad enzimá ica
-
Coles e ol
(me-
abolismo)
-
Composición lipídica
-
In o mación (a ículo)
-
Memb ana.
SUMMARY
Choles e ol me abolism,
i s
egula ion
a he
hepa ic
and
in es inal le el.
Al hough
all he
cells
in he
body
a e
able
o
o m
choles e ol, mos pa
o
his syn hesis, leading
o
which
is
called
endogenous choles e ol, occu s
in he
li e . Hepa ocy es
can
also ob ain choles e ol om
he
plasma lipop o eins.
A he
same
ime,
choles e ol
is
ei he sec e ed om
he
li e
in new
plasma
lipop o eins
o
ans o med
in
bile acids.
The
ex ahepa ic
choles e ol
is
mainly p oduced
in he
in es inal mucosa.
In he
si e,
i
akes place
he
abso p ion
o
choles e ol om
he
die
Ab e ia u as: HMG-CoA. 3-hid oxi-3-me ilglu a il coenzima
A
AGAT. acil-coenzima
A
coles e ol-acil ans e asa.
(exogenous choles e ol), along wi h
he
biosyn hesis
o new
choles e ol
and he
es e i ica ion
o he
molecule
o be
s o ed
in
he
cell
o
sec e ed
as
plasma lipop o eins.
A
he
cellula le el,
he
impo ance
o
choles e ol comes
om
he
ac ha many
o he
memb anous s uc u es
o all
cells
a e pa ially composed
o
hese subs ance.
In his a icle some
o
hese aspec s
o he
choles e ol
me abolism
a e
e iewed.
We
also desc ibe
he
in luence
o
lipid
composi ion
o
mic osomal memb anes
on he
ac i i y
o
cho-
les e ol me abolism egula ing enzymes.
KEY-WORDS: Choles e ol (me abolism)
-
Enzyma ic
ac i-
i y
-
In o ma ion (pape )
-
Lipid composi ion
-
Memb ane.
1.
INTRODUCCIÓN
El coles e ol ue descubie o en 1770 po el ancés
Poulle ie e de la Salle, quien lo aisló de los cálculos
bilia es, po lo que- en un p incipio se denominó
coles i amina (g asa bilia ), y luego pasó a llama se
coles e ina (chole=bilis y s e eos=sólido). Finalmen e
se denominó coles e ol cuando se comp obó la p e-
sencia de un OH" en su molécula. En 1843, Vogel
de ec ó la p esencia de coles e ol en placas a e oma-
osas. Desde en onces, los análisis clínicos y las
obse aciones his ológicas es ablecie on que la a e-
oscle osis y sus complicaciones ca díacas es án
ligadas al me abolismo ano mal de los lípidos, aso-
ciándose el coles e ol con en e medades ca dio as-
cula es. Pe o no podemos ol ida que el coles e ol es
un elemen o esencial pa a la mayo ía de las células
del o ganismo, siendo la egulación de su me abolis-
mo de i al impo ancia pa a un buen uncionamien-
o de las mismas. En el hepa oci o, es a egulación
esul a de un equilib io en e, la llegada de coles e ol
ía lipop o eínas plasmá icas, la sín esis de no o de
coles e ol en la p opia célula y la salida de és e en
o ma de lipop o eínas y como componen e de la bilis.
A su ez, el coles e ol puede se almacenado en la
célula en o ma de és e o o ma pa e de las
memb anas celula es como coles e ol lib e ( e
Esquema 1).
(c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas
Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc)
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Vol. 42 Fase. 4 (1991), 298-308 299
LIPOPROTEINAS
Esquema 1
Me abolismo hepá ico del coles e ol. El hepa oci o ob iene
el coles e ol de las lipop o eínas ci culan es o median e su
biosín esis. A su ez, la célula emplea el coles e ol pa a la
sín esis de memb anas, sec eción de ácidos bilia es y o -
mación de lipop o einas. El exceso de coles e ol se alma-
cena como coles e ol es e i icado. La enzima HMG-CoA
educ asa egula la boisín esis de coles e ol median e e o-
inhibición po el sus a o o mado ( omado de Packa d y
Shephe d,
1982)
2.
ORIGEN DEL COLESTEROL HEPÁTICO
Pa a analiza la p ocedencia del coles e ol hepá-
ico amos a di idi es a sección en dos apa ados,
el p ime o biosín esis y segundo, lipop o eínas plas-
má icas como uen es de coles e ol.
Biosín esis del coles e ol. Ac i idad HMG-CoA e-
duc asa
acompañados de idén icas luc uaciones en la sín e-
sis de coles e ol (3). Es a enzima p esen a, además,
un i mo ci cadiano, con un máximo de ac i idad
du an e la noche, an o en a as (4) como en pollos
(5),
de ec ándose es e i mo ya en las p ime as
semanas de ida Gill e al. (2) han pos ulado que el
i mo ci cadiano de la educ asa es á bajo con ol
ho monal,
y su a iación esul a de una al e ación
compleja de ho monas ales como la insulina, gluca-
gon,
co icoides, p olac ina, T3, e c., cuyos ni eles a
su ez cambian en espues a al ipo de alimen ación.
En e los posibles ac o es que pod ían ac ua
modulando la ac i idad educ asa se encuen an, a)
la composición lipídica de las memb anas mic osoma-
les,
b) p o eínas ci osólicas anspo ado as de lípidos
y, c) sales bilia es (6) (7) (8).
En gene al, la mayo ía de las a iaciones en la
ac i idad educ asa en dis in as si uaciones se deben,
al menos en pa e, a cambios en la can idad de enzima
( egulación a la go plazo). Shapi o y RodweII (4)
demos a on que la cicioheximida, conocido inhibido
de la sín esis de p o eínas, anulaba el aumen o de
ac i idad educ asa du an e el pe íodo de oscu idad.
Igualmen e, RodweII e al. (9). midiendo la inco po a-
ción de Leu (HS) en educ asa pu i icada desmos a-
on que los cambios en la ac i idad de ec ada a lo
la go del día se debían a un aumen o en la sín esis
de nue a p o eína, sin al e a se su deg adación. El
ayuno du an e 24 ho as, p oduce una disminución de
ac i idad en a as sin cambios en la p opo ción de
enzima de os o ilada (Ra) espec o a la enzima o al
(R ).
Po el con a io, el s ess y la coles i amina
aumen a on los ni eles de ac i idad sin al e a la
elación Ra/R en ninguno de los casos (10).
Lipop o eínas plasmá icas
La sín esis de coles e ol en el hepa oci o se
p oduce a pa i de ace il-CoA, median e una cadena
de eacciones de condensación, educción e hid oxi-
lación (1). En nume osas especies animales, incluida
el homb e, la eacción que limi a es a sín esis es la
con e sión de HMG-CoA a me alona o, ca alizada po
la enzima HMG-CoA educ asa (E.C.1.1.1.34). Es a
enzima u ilizada NADPH como educ o y su pH óp imo
es de 7.
Se ha encon ado ac i idad educ asa en muchos
ejidos de mamí e os, y siemp e es á asociada al
e ículo endoplásmico de la célula. En el hígado e
in es ino se han de ec ado las mayo es can idades de
es e enzima, de o ma que de 2/3 a 3/4 pa es del
coles e ol o al del o ganismo se sin e iza en es os
ó ganos (2) (3).
La ac i idad educ asa su e cambios ap eciables
du an e el desa ollo del e o y en el ecién nacido,
has a alcanza los alo es básales en el adul o,
Las lipop o eínas ci culan es (VLDL, LDL y HDL),
cons i uyen o a uen e de coles e ol pa a el hepa o-
ci o,
aunque la sín esis de no o del coles e ol, ci ada
en el capí ulo an e io , es cuan i a i amen e más
impo an e. De odas las lipop o eínas ci culan es
pa ece se que las lipop o eínas de al a densidad (HDL)
son las que anspo an la mayo pa e del coles e ol
en el plasma sanguíneo de la a a. Po el con a io,
en el homb e son las LDL (11). En el in e io de es as
lipop o eínas el coles e ol es anspo ado en dos
o mas, que ocupan di e en es si ios en la pa ícula;
el coles e ol lib e se localiza p incipalmen e en la
supe icie, jun o con os olípidos y p o eínas, mien as
que el coles e ol es e i icado y los iglicé idos o man
pa e de la ma iz hid o óbica de las lipop o eínas (11).
El coles e ol de las LDL es cap ado po la célula
hepá ica median e la in e acción de la lipop o eína con
ecep o es especí icos de memb ana de al a a inidad.
Es a ía es á au o egulada, de o ma que cuando la
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300 G asas y Acei es
célula iene cubie as sus necesidades de coles e ol
se sup ime la sín esis de ecep o es de LDL. Po el
con a io, an e una demanda de coles e ol, la sín esis
de ecep o es especí icos pa a LDL se e aumen ada
(1) (2).
3. RUTAS METABOLICAS DEL COLESTEROL HE-
PÁTICO
El coles e ol hepá ico de uen e endógena (sín e-
sis) o exógena (lipop o eínas ci culan es) puede su i
los siguien es p ocesos:
1) se almacenado in acelula men e como co-
les e ol es e i icado,
2) exc e a se en bilis,
3) incopo a se a la sín esis de lipop o eínas y,
4) o ma pa e de las memb anas celula es del
p opio hepa oci o. A con inuación conside a-
emos es as dis in as u as me abólicas ( e
Esquema 1).
Es e i icación de coles e oL Ac i idad ACAT
El coles e ol puede se almacenado en la célula
como és e de ácidos g asos de cadena la ga, siendo
la enzima esponsable de es a eacción la ACAT. Es a
es una enzima mic osomal, p esen e p ác icamen e
en odas las células del o ganismo, incluido el hígado.
Como sus a o u iliza el coles e ol de la misma
memb ana mic osomal y, en cuan o a los ácidos
g asos, la a inidad más al a la mues a po oléico y
palmí ico (12) (13).
Al igual que la HMG-CoA educ asa, la ACAT
hepá ica p esen a un i mo ci cadlano pa alelo al de
aquella (6), y su ac i idad es á egulada po un
mecanismo de os o ilación/de os o ilación, pe o de
mane a in e sa, pues mien as la educ asa se inac-
i a po os o ilación la ACAT lo hace po de os o i-
lación(14).
La sín esis de es e es de coles e ol en el hígado
se ealiza bajo con ol de di e sos ac o es. Uno de
ellos pa ece se la biodisponibilidad de coles e ol
celula . Tan o in i o (15), como in i o (16), se ha
obse ado una elación di ec a en e ac i idad ACAT
y biodisponibilidad de coles e ol.
O o ac o que pa ece a ec a la ac i idad de es a
enzima, es la composición lipídica de la memb ana
mic osomal. La al e ación de la elación o olípidos/
coles e ol de las memb anas biológicas p oduce un
cambio en la luidez de las mismas, lo que da luga
a cambios en las ac i idades de las enzimas in eg a-
das en esas memb anas (17).
También se iene e idencia de que la composi-
ción en ácidos g asos de la memb ana mic osomal
egula de alguna o ma la ac i idad de ACAT. En es e
sen ido, se ha asociado un aumen o en el po cen aje
de ácidos g asos poliinsa u ados con un aumen o en
la ac i idad ACAT, sin al e aciones ap eciables en las
can idades de coles e ol en las memb anas, ni en la
de os olípidos (18). O os au o es asocian los cam-
bios en la ac i idad ACAT con a iaciones en las
p opo ciones de ácidos g asos poliinsa u ados de las
se ies (n-6) y (n-3) en dichas memb anas (19) (20).
Po o a pa e, la ACAT hepá ica pa ece es a ,
igualmen e, bajo con ol de las lipop o eínas ci culan-
es (11). Así, se ha comp ob ado que una disminución
de LDL ci culan es da luga a un aumen o de la
ac i idad HMG-CoA educ asa y del núme o de ecep-
o es de LDL, mien as que la ac i idad ACAT decae
has a alo es mínimos. Po el con a io, an e un
aumen o de LDL ci culan es, los ni eles de coles e ol
in acelula se ele an has a hace sup imi la ac i i-
dad HMG-CoA educ asa y aumen a la ac i idad
ACAT.
Recien emen e, Ga ey e al. (21) han es udiado
el papel de la SCPg (p o eína ci osólica anspo ado-
a de es e óles) en la es e i icación del coles e ol po
la ACAT, demos ando que, cuando al medio de
incubación se ag ega SCPg, la con e sión del coles-
e ol a sus es e es se e aumen ada no ablemen e,
y pos ulan que la SCPg posiblemen e anspo e la
molécula de coles e ol has a la zona de la memb ana
mic osomal donde se encuen a la enzima ACAT,
a o eciendo así su es e i icación.
O as ías de u ilización del coles e ol hepá ico
Una de las ías de eliminación hepá ica del
coles e ol es su sec eción en bilis, bien como coles-
e ol lib e o como ácidos bilia es. No es á muy cla o
la elación exis en e en e la biosín esis de coles e ol
y su exc eción en la bilis. En el homb e se ha
encon ado una elación di ec a en e ambos hechos.
Sin emba go, es a elación pa ece no exis i pa a o as
especies (11).
Se sabe que el coles e ol en la bilis se man ie-
ne en solución po la acción de e gen e de las sales
bilia es, de o ma que la sec eción de sales bilia es
y coles e ol pa ece es a acoplada. Las sales bilia es
se sin e izan en el hígado a pa i del coles e ol, po
sa u ación e hid oxilación del mismo y pos e io
escisión oxida i a de su cadena la e al. Gene almen e
se acep a que la eacción inicial en la sín esis hepá ica
de sales bilia es es la in oducción de un g upo hid oxilo
en la posición 7 del anillo de coles e ol. Es a eacción
es á ca alizada po la enzima mic osomal coles e ol-
7a-hid oxilasa (22) y se ha demos ado que su sus a o
de elección p e e en e es el coles e ol lib e de nue a
sín esis (14) (23).
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Vol.
42 Fase. 4 (1991) 301
O a ía de exc eción del coles e ol es median-
e la o mación y sec eción de lipop o eínas (p inci-
palmen e VLDL y HDL). Pa ece se que la sín esis y
sec eción de VLDL, lipop o eína ica en iglicé idos,
es á es echamen e elacionada con la sín esis de
coles e ol y la ac i idad HMG-CoA educ asa. Así, se
ha demos ado que en a as y en el homb e la es-
imulación de la sec eción de VLDL se acompaña de
un aumen o en la ac i idad HMG-CoA educ asa, y
que la sec eción hepá ica de VLDL exhibe el mismo
ciclo ci cadiano que la HMG-CoA educ asa (11).
Basándose en es os esul ados se p opuso que, el
aumen o en la sín esis de VLDL disminui ía el
"pool"
de coles e ol hepá ico, cuya consecuencia inmedia a
e a el aumen o de la ac i idad HMG-CoA educ asa,
median e un mecanismo de e oalimen ación nega i-
o (11).
También,
la ACAT hepá ica pod ía desempeña
un papel impo an e en la sín esis de lipop o eínas a
pa i de ás e es de coles e ol, ya que la es imulación
de la ac i idad ACAT en cul i os de hepa oci os da
luga a un aumen o en la sec eción de VLDL (24).
Sin emba go, la exc eción de coles e ol como HDL,
no pa ece depende de cambios en el me abolismo de
iglicé idos ni de ac i idad HMG-CoA educ asa (11).
Finalmen e, el coles e ol lib e in aceluía del
hepa oci o ambién puede se des inado a la o ma-
ción de memb anas de la p opia célula.
4. METABOLISMO DE COLESTEROL EN EL INTES-
TINO
La mucosa in es inal juega un papel impo an e
en la egulación del me abolismo del coles e ol en el
o ganismo, debido, a que: 1) en la mucosa in es inal
se p oduce la abso ción de coles e ol exógeno
(p oceden e de la die a) y endógeno (coles e ol bilia ),
2) el in es ino es el ó gano más impo an e, después
del hígado, pa a la biosín esis de coles e ol y, 3) el
en e oci o sec e a coles e ol al sis ema ci cula o io en
o ma de lipop o eínas (quilomic ones).
El
"pool"
de coles e ol en el en e oci o debe
man ene se cons an e pa a cumpli e icazmen e dos
unciones:
1.--Man ene el apo e de coles e ol necesa io
pa a la sín esis y di e enciación de memb anas
celu-
la es,
ya que la supe icie mucosal se haya con inua-
men e en eno ación,
2.--Facili a coles e ol pa a la inco po ación a
lipop o eínas du an e la abso ción de iglicé idos.
LUMEN
INTESTINAL ENTEROCITO
Lípidos de
la die a
Ácidos
bilia es
Esquema 2
Balance de coles e ol a a és de la célula del epi elio in es inal. T as la diges ión, los lípidos se combinan con las sales bilia es
en el lumen in es inal pa a o ma las micelas mix as (MM) que hacen posible la abso ción de coles e ol. Den o de la célula
in es inal iglicé idos y coles e ol, además de apop o einas especí icas, o man los quilomic ones (QM), que anspo an la
mayo ía del coles e ol al hígado ( omado de S ange y Die schy, 1985).
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302 G asas y Acei es
La egulación del me abolismo de coles e ol en el
en e ocl o se basa en man ene en equilib io el apo e
y salida de coles e ol celula , de mane a análoga a
lo expues o pa a el hígado. En el Esquema 2 se
ep esen a el papel que desempeña la célula in es i-
nal en el me abolismo del coles e ol, así como su
elación con el hígado y o os ejidos pe i é icos.
A con inuación se e isan las uen es de coles e-
ol pa a el en e oci o y la u ilización de és e po la
célula epi elial.
Abso ción in es inal de coles e ol
Una de las uen es p incipales de coles e ol pa a
la célula in es inal es el coles e ol p oceden e de la
die a o de la bilis. Du an e mucho iempo se ha
es udiado el mecanismo po el cual los lípidos (coles-
e ol) se abso ben en el ac o gas oin es inal.
Gene almen e se acep a que el coles e ol, al se una
molécula liposoluble, se abso be desde la luz in es-
inal median e un p oceso de di usión pasi a, po
dilución en la memb ana de bo de en cepillo del
en e oci o. El coles e ol es e i icado que en a en el
lumen in es inal, es hid olizado, an es de se abso -
bido,
po la es e asa de coles e ol panc eá ica.
Po o a pa e, pa a la abso ción de los lípidos
(coles e ol) es esencial la pa icipación de las sales
bilia es (25). Es as son sus ancias an ip ó icas, que
en solución o man micelas, y es as micelas ac úan
englobando los monoglicé idos y ácidos g asos, jun o
con el coles e ol man eniéndolos en suspensión (26).
Se ha demos ado en a as, que el coles e ol de
la die a no se compo a de la misma o ma que el
coles e ol bilia , siendo es e úl imo abso bido en mayo
cuan ía. Po o o lado, mien as la abso ción de
coles e ol bilia se da p incipalmen e en el yeyuno, el
p oceden e de la die a se abso be a lo la go de odo
el in es ino delgado, p e e en emen e en la segunda
y e ce a cua a pa e (27).
Po o a pa e, Gallo-To es e al. (28) u ilizando
una écnica de canulación del conduc o o ácico in
i o, demos a on que las dis in as sales bilia es
p esen an di e en e e ec i idad en la abso ción de
coles e ol.
Así, el au ocola o da luga a abso ciones
de coles e ol de igual ango que la bilis y el glicola o
y glicodeoxicola o son más e ec i os que los co es-
pondien es au oconjugados. Además, la mayo p o-
po ción de coles e ol es e i icado encon ada en lin a
se co esponde con la adminis ación de ihid oxila-
dos,
con independencia de su conjugación o no. Sin
emba go, odas es as obse aciones sob e la elación
en e la abso ción de coles e ol lib e y es e i icado y
sales bilia es, no se co esponden con la solubilidad
in i o del coles e ol, u ilizando es as mismas sales.
Thomson e al. (29) han obse ado que la abso -
ción de coles e ol a ía según las especies, siendo en
el homb e mayo que en la a a. Además, la abso ción
de coles e ol, su e, ambién, cambios a lo la go del
desa ollo; así, po ejemplo, en conejos, la abso ción
de coles e ol es mayo en animales jó enes que en
iejos, p obablemen e debido a la mayo pe meabili-
dad y supe icie uncional de las memb anas en
animales jó enes (30). Po el con a io, en la a a la
abso ción in i o de coles e ol aumen a con la edad
(31).
Así mismo, la cap ación de coles e ol a ía con
la zona del in es ino es udiada, siendo más al a en
yeyuno que en íleon (32) y abso biéndose p incipal-
men e en la zona media de la ellosidad (33).
Po o o lado, la pe meabilidad pasi a de la
memb ana in es inal al coles e ol se al e a en espues-
a a manipulaciones en el con enido de los dis in os
nu ien es de la die a (34). Una die a ica en ácidos
g asos sa u ados da luga a un aumen o en la abso -
ción de coles e ol a los 14 días de comenza dicha
die a,
e ec o que no se obse a con una die a suple-
men ada con ácidos g asos insa u ados, aún cuando
la abso ción uel e a se no mal cuando se es i uye
la die a es ánda (34). Po el con a io, es os cambios
no se en acompañados po a iaciones en los ni e-
les de coles e ol de la memb ana de bo de en cepillo
(35).
Biosín esls del coles e ol en la mucosa in es inal
Como ya se ha indicado, el in es ino jun o con el
hígado son los dos ó ganos p incipales pa a la
sín-
esis de coles e ol en mamí e os. En la a a, el in es-
ino con ibuye con un 25% y el hígado con un 50%
a la sín esis o al de coles e ol en el o ganismo y, al
igual que ocu e en el hígado, la enzima egulado a
de es a sín esis es la HMG-CoA educ asa (36) (37).
En es a especie animal, se ha de ec ado ac i idad
HMG-CoA educ asa a lo la go de odo el ac o
gas oin es inal, desde el esó ago al colon. Sin
emba go, las mayo es p opo ciones de sín esis de
es e óles se dan en es ómago, duodeno, íleon e mi-
nal y colon dis al, egis ándose las más bajas en el
in es ino delgado medio, donde iene luga , a su ez,
la abso ción de coles e ol. Es a dis ibución puede
a ia con la especie (37) (38). También exis e un
g adien e de ac i idad biosin é ica a lo la go del eje
c ip a- illus (38).
De o ma análoga al hígado, los cambios en la
ac i idad de la HMG-CoA educ asa in es inal pueden
debe se a al e aciones en la sín esis o deg adación
de la enzima, o a a iaciones en la p opo ción de
enzima os o ilada, dependiendo de que la egulación
sea a la go o a co o plazo, espec i amen e (39) (40).
Sin emba go, según Field e al. (33) la HMG-CoA
educ asa in es inal es menos suscep ible que la
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Vol. 42 Fase. 4 (1991) 303
hepá ica a la modulación po os o ilación-de os o ila-
ción.
Igualmen e, la educ asa in es inal p esen a un
i mo ci cadiano, que coincide con el de la hepá ica,
aunque de meno ampli ud (38).
La ac i idad de la HMG-CoA educ asa in es inal,
y como consecuencia la sín esis de coles e ol en las
células de la mucosa in es inal, iene de e minada po
el con enido celula de coles e ol que depende de: 1)
la elocidad de abso ción del coles e ol desde la luz
in es inal (ya mencionada), 2) la elocidad de cap a-
ción de lipop o eínas ci culan es po la memb ana basal
de la célula epi elial y, 3) las necesidades de coles-
e ol que enga la célula pa a o ma quilomic ones y
su p opia es uc u a ( e Esquema 3).
LUMEN CÉLULA MUCOSAL
-BILIAR
-DE LA ^COLESTEROL
DIETA
AGIDOS
BILIARES
PLASMA
LIPOPROTEÍNAS
HMG-CoA
educ asa
--,e
HCOLESTEROL
Sín esis
de
memb anas
LINFA
QUILOMICRONES
J
Esquema 3
Me abolismo del coles e ol in es inal. La célula de la mucosa in es inal ob iene el coles e ol a pa i de es uen es: del lumen
in es inal median e su abso ción, po sín esis di ec a de és e o a pa i de las lipop o eínas ci culan es. Pa e del coles e ol
se u iliza pa a la sín esis de memb anas, y o a pa e sale a la ci culación lin á ica en o ma de quilomic ones. La HMG-CoA
educ asa egula la biosín esis de coles e ol median e e oinhibición po el sus a o ( omado de Packa d y Shephe d, 1982).
En un p incipio se p opuso que la biosín esis de
coles e ol en el in es ino dependía del
"pool"
de sales
bilia es (41). Sin emba go, es udios pos e io es su-
gie en que los cambios en el
"pool"
de sales bilia es
al e an la sín esis de coles e ol de o ma secunda ia,
es deci , a ec ando la abso ción in es inal de coles-
e ol,
siendo el coles e ol molecula el esponsable de
su p opia sín esis (38) (42). En es e sen ido, se
comp obó que algunos bloquean es de la abso ción
de coles e ol (su o me , diosgenina) aumen aban la
coles e ogénesis a lo la go del eje c ip a- illus (38).
O a uen e de coles e ol pa a la célula epi elial
es la cap ación de lipop o eínas ci culan es (LDL) po
la memb ana basola e al. Recien emen e se ha
demos ado que en la a a y en el hams e , el in es-
ino es el segundo luga más impo an e pa a la
deg adación de LDL después del hígado. El 50-60%
de la cap ación de LDL po el en e oci o depende de
la in e acción de la lipop o eína con ecep o es
especí icos, siendo la cap ación no dependien e de
ecep o es más impo an e en hígado y glándulas
endoc inas (38). Se ha comp obado, que inhibido es
de la sec eción hepá ica de lipop o eínas p oducen un
aumen o de la ac i idad HMG-CoA educ asa en el
in es ino, que e ie e con la adminis ación in a e-
nosa de LDL De igual mane a, en cul i os de células
epi eliales se ha comp obado que las LDL sup imen
la ac i idad educ asa in es inal (43). Es os es udios
ponen de mani ies o que es a ac i idad educ asa en
la célula in es inal iene egulada po la cap ación de
lipop o eínas ci culan es.
Además, pueden a ec a a la ac i idad educ asa
los cambios en las necesidades de coles e ol que
p esen e la célula pa a o ma quilomic ones o pa a
la p opia es uc u a de sus memb anas. S ange el al
(42),
comp oba on que el aumen o en la inges ión de
iglicé idos daba luga a un aumen o en la sín esis
de coles e ol, lo que sugie e que el coles e ol sin e-
izado de no o pod ía se u ilizado pa a la p oducción
de quilomic ones (38).
La mayo sín esis de coles e ol encon ada en las
células de la c ip a espec o a la de las células
supe io es de la ellosidad, sugie en que la mayo
pa e del coles e ol sin e izado es inco po ado en las
memb anas de las nue as células, con ibuyendo así
a la o mación y madu ación del epi elio in es inal.
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304 G asas y Acei es
Po úl imo, al igual que en el hígado, la ac i idad
HMG-CoA educ asa in es inal puede depende de
cambios en la luidez de la memb ana, y aunque exis e
con o e sia en es e ema, Field e al (44) sugie en
que la egulación de la enzima in es inal se elaciona
con el g ado de sa u ación de los ácidos g asos de
la memb ana mic osomal.
Es e i ícación del coles e ol en el in es ino.
El coles e ol se abso be desde el lumen in es i-
nal como coles e ol lib e. Sin emba go, la mayo pa e
del coles e ol encon ado en lin a es á es e i icado.
Po es a azón, algunos au o es sugie en que la
es e i ícación de coles e ol es uno de los pasos
limi an es pa a la abso ción in es inal de es e nu ien-
e (38).
Se han desc i o es sis emas de es e i ícación del
coles e ol:
ACAT in es inal, coles e ol es e asa (CE)
y coles e ol és e -sin e asa (CES) (38).
La ACAT in es inal ue desc i a po Haugen y
No um en 1976 y se localiza en la memb ana mic o-
somal del en e oci o, ca alizando la misma eacción
que la ACAT hepá ica. Tiene un pH óp imo de eac-
ción de 7.2 y equie e ácidos g asos lib es y un sis ema
egene ado de ATP o acil-CoA. El o den de p e e-
encia po los sus a os es
oleil>palmi oil>es ea il>l¡nole¡l-CoA de mane a análo-
ga a la ACAT hepá ica. Respec o al coles e ol, el
abso bido desde la luz in es inal, pa ece se el sus a o
p e e en e pa a la ACAT, aunque el coles e ol sin e-
izado de no o en la célula epi elial puede ambién
se u ilizado como sus a o (45). Los ácidos bilia es
ac úan como inhibido es de dicha enzima. P esen a
un i mo ci cadiano pa alelo al de la educ asa in es-
inal,
pe o de meno ampli ud.
Has a nues os días se ha podido de ec a
ac i-
idad de es a enzima en el in es ino de a a, conejo
y homb e (38). En la a a, es á p esen e en al a
p opo ción en yeyuno, disminuyendo a medida que
nos desplazamos al ciego. Es a misma dis ibución la
p esen a el in es ino de conejo y homb e. La locali-
zación de la enzima a ía ambién a lo la go del eje
c ip a- illus, p esen ándose la mayo can idad en la
zona de la ellosidad (46) (47). Po an o, la mayo
es e i ícación del coles e ol se ealiza en aquellas zonas
donde mayo i a iamen e se p oduce su abso ción. No
obs an e, algunos au o es p esen an dudas sob e el
papel que ealiza la ACAT en la es e i ícación del
coles e ol abso bido desde el lumen (48). Al mismo
iempo, pa ece exis i una elación in e sa en e la
ac i idad biosin é ica de coles e ol (baja en yeyuno y
células de las ellosidades) y la es e i ícan e (al a en
yeyuno y illus) (49).
Se ha comp obado que la ac i idad ACAT aumen-
a como consecuencia de la adición de coles e ol a
la die a, pe o se obse ó que es e aumen o no
dependía de la sín esis de p o eína enzimá ica (ya
que la cicioheximida no lo inhibía), sino que pa ece
se el esul ado de un aumen o en la biodisponibilidad
de sus a o (38) (49) (50) (51).
Pos e io men e, Pu dy y Field (52) pos ula on que
la ACAT, independien emen e de ac o es lumlnales,
es aba ambién egulada al igual que la HMG-CoA
educ asa po las lipop o eínas plasmá icas, lo que
apoya la idea de que, de mane a análoga a la
ac i-
idad hepá ica, la ac i idad ACAT in es inal es, al
menos en pa e, un e lejo de la disponibilidad de
sus a o en las memb anas mic osomales.
Gallo e al (47) (53), demos a on que los inhibi-
do es de la ACAT no causaban ninguna al e ación en
la abso ción de coles e ol, y que, ecíp ocamen e, la
disminución de la abso ción de coles e ol causada po
la in e upción de la ci culación en e o-hepá ica no
es aba acompañada po una disminución de ac i idad
ACAT. De es a o ma concluye on que la ACAT no
e a la enzima esponsable de oda la es e i ícación
del coles e ol que se p oducía as su abso ción
in es inal,
a ibuyéndole un papel bas an e impo an e
a la coles e ol-es e asa.
Libe ación de lipop o eínas po la mucosa in es-
inal.
El en e oci o libe a a la lin a lipop o eínas,
con-
c e amen e quilomic ones. Se ha demos ado que
du an e el ayuno, la mayo ía del coles e ol libe ado
po el en e oci o en o ma de lipop o eínas p ocede
del hígado. Du an e la abso ción ac i a de iglicé i-
dos se egis a un aumen o en la sín esis de coles eol
en el en e oci o, pasando és e a o ma la cubie a de
los quilomic ones. En es a si uación, el in es ino
con ibuye en una cua a pa e al coles e ol encon a-
do en lin a. Po lo an o, el coles e ol nue amen e
sin e izado en el en e oci o es u ilizado p incipalmen e
po la célula epi elial, y sólo aumen a ma cadamen e
su sín esis cuando se necesi a coles e ol en exceso
pa a o mación de lipop o eínas du an e la abso ción
de g asas (38). De mane a análoga, cuando a as en
ayuno son a adas con coles i amina, la o mación de
lipop o eínas po la célula in es inal disminuye (54).
5. COMPOSICIÓN LIPIDICA DE MEMBRANAS
La es uc u a acep ada ac ualmen e pa a las
biomemb anas es la de una bicapa lipídica, asimé i-
ca,
cons i uida po os olípidos, en cuya ma iz se
encuen a el coles e ol y las p o eínas de memb ana
in ínsecas y ex ínsecas. La azón p o eínas/lípídos
a ía dependiendo del ipo de memb ana (memb ana
mi ocond ial un 76%, memb ana plasmá ica un 50%).
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Vol.
42 Fase. 4 (1991) 305
Todos los os olípidos de memb ana ( os a idilcolina,
os a idilse ina, os a idile anolamina, os a idilinosi ol),
menos las ca diolipinas, con ienen ácidos g asos de
16 a 22 á omos de ca bono. Es os ácidos g asos son
en su mayo ía ¡nsa u ados, p esen ando de 1 a 4 dobles
enlaces. Todos con con o mación cis, lo que pe mi e
una mayo compac aclón. Dependiendo del pH, la
cadena pola puede se neu a ( os a idilcolina, os a-
idile anolamina) o nega i a ( os a idilse ina, os a idi-
linosi ol).
Las memb anas pueden encon a se en es ado de
gel o luido, dependiendo de la empe a u a (55). Los
lípidos con ácidos g asos co os o ¡nsa u ados ienen
empe a u a de ansición más baja y, una o ma de
adap ación a mayo es empe a u as es el aumen o en
la p opo ción de ácidos sa u ados, lo que man iene
el es ado de luidez a empe a u as más al as (56).
El coles e ol es un componen e de las memb a-
nas igualmen e de e minan e de su luidez. No mal-
men e,
es e coles e ol se encuen a en o ma lib e
con sólo azas de coles e ol es e i icado (55). Po su
hld o obicldad no o ma es uc u as compac as con él
mismo, in e calándose con los os olípidos. Su g upo
-OH in e acciona con la cabeza pola de los os o-
lípidos, m¡en as que el anillo es e oldeo ¡n e acdona
con las cadenas de áddos g asos end¡endo a inmo-
¡l¡za los (56). El e ec o ne o del coles e ol sob e la
lu¡dez de memb ana depende de la composic¡ón
l¡píd¡ca. Deb¡do a las concen ac¡ones al as de coles-
e ol encon adas en euca lo as, el coles e ol iende
a hace la memb ana menos luida a empe a u as '
al ededo de 37°C.
Las modi icaciones en la composición llpíd¡ca,
p oducen camb¡os en la luidez de memb ana, que
pod ían se su ¡c¡en es pa a al e a d¡ e sos p ocesos
celula es ales como: anspo es mediados, p op¡eda-
des de enzimas de memb ana y a ln¡dades de ho mo-
nas po sus ecep o es. Pe o, los e ec os que p odu-
cen las mod¡ ¡cac¡ones en los lípidos de memb ana
son muy complejos, a ían de unas células a o as y
son di e en es en cada uno de los enómenos
es u-
diados (55).
En los animales exis en ahas ámulas de ác¡dos
pol¡én¡cos, que d¡ ¡e en en e sí po el núme o de
á omos de ca bono exis en e en e el g upo me ilo
e minal y el doble enlace más p óximo. Es as
ami-
lias ( e Esquema 4) eciben el nomb e de su ácido
g aso p ecu so , conc e amen e, palm¡ ole¡co (n-7),
oleico (n-9), l¡nole¡co (n-6) y ünolénico (n-3) (57) (58).
Ace il Co A
16:0 16:1
18:0 —^- 18:1
ÁCIDOS
GRASOS
ESENCIALES
I I
16:2
18:2
18:2 —^^ 18:3
20:2 —• 20:3
18:2
18:3
18:3
18:4
PG^.TXA^
20;3
20:4
20:3 —• 20:4 FAMILIA (n-7)
I
22:3 —^- 22:4 FAMILIA (n-9)
PQjTXAj.TXBj
PQ«2.LCT
!
•• 20:4 —•
20:5
I
22:4
22:5
22:5
22:6
FAMILIA(n-6)
FAMILIA(n-3)
Esquema 4
Biosín esis de ácidos g asos sa u ados e ¡nsa u ados y des ino de los ácidos poliénicos en los animales. Enzimas desa u asasa
(Ag,
Ag, Ag, y A^): -> ; enzimas elongasas: -^TX: ombosanos: PG: p o aglandinas; PGI: p os aciclinas; LCT: leuco ienos.
Familia (n-7): 16:0, ácido palmí ico; 16:1 (n-7), ácido palmi oleico.
Familia (n-9): 18:0, ácido es eá ico; 18:1 (n-9), ácido oleico; 20:3 (n-9), ácido 5, 8, 11-eicosa nenoico.
Familia (n-6): 18:2(n-6), ácido linoleico; 20:4 (n-6), ácido a aquidónico.
Familia (n-3): 18:3(n-3), ácido a-linolénico.
Los ác¡dos g asos que cons ¡ uyen los os olípidos
son sin e izados en el e ículo endoplásmico de la
célula,
a pa i de ácido Hnoleico y -linolénlco (ácidos
g asos esenciales), que median e eacciones, al e na-
das,
de desa u ación y elongación dan luga a ácidos
g asos más ¡nsa u ados y de mayo peso molecula .
De las dos eacciones m¡c osóm¡cas, desa u ación
y elongación, las de desa u ación desempeñan un
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306 G asas y Acei es
papel p imo dial en la biosín esis de ácidos poliéni-
cos y es án ca alizadas po dis in as desa u asas.
B enne (57) (58) (59) ha desc i o la Ag, Ag. A^-de-
sa u asas hepá icas, y se pos ula la exis encia de una
A^-desa u asa. Todas es as enzimas u ilizan como
sus a o un ácido g aso unido a CoA. En gene al las
desa u asas mues an mayo a inidad po el sus a o
más insa u ado, compi iendo los dis in os sus a os po
el enzima. El o den de p e e encia se ía: amilia del
linolenico>linole¡co>oleico>palm¡ oleico.
La Ag-desa u asa ocupa una posición cla e en la
u a biosin é ica de los ácidos g asos poliinsa u ados,
ya que, egula la sín esis de ácido a aquidónico (20:4,
n-6), ca alizando la con e sión de ácido linoleico (18:2,
n-6) a ácido -linolénico (18:3, n-6). De modo que una
modi icación de su ac i idad, epe cu i ía ápidamen e
en la biosín esis de odos los ácidos g asos supe io-
es (57). Los es udios de B enne e al. (57) (58) (59)
(60) han demos ado que la Ag-desa u asa es á bajo
con ol de di e en es ac o es alimen icios, ho mona-
les y ambien ales. La al a de ácidos g asos esencia-
les aumen a su ac i idad y los poliinsa u ados de
cadena la ga la disminuyen po un p oceso de e o-
inhibición.
La Ag-desa u asa cumple una unción impo an e
en la desa u ación de ácidos g asos de 20 á omos de
ca bono, p incipalmen e en la con e sión del ácido 8,
11,
14-eicosa ienoico (20:3, n-6) a 5, 8, 11, 14-
eicosa e aenoico (20:4, n-6), ambos p ecu so es de
los p os anoides. La ac i idad A^-desa u asa se
modi ica po componen es alimen icios y ho monales,
y mecanismos compe i i os y de inducción. Po ejem-
plo,
la de iciencia en ácidos g asos esenciales dismi-
nuye su. ac i idad. La ioleína y los ácidos g asos
poliinsa u ados de la se ie del linoleico p oducen una
eac i ación del enzima (60).
Recien emen e, Ga g e al., (61) han pues o de
mani ies o que el en e oci o posee ac i idad Ag y Ag
desa u asa, pos ulando que el p opio en e oci o pod ía
sin e iza pa e de los ácidos g asos necesa ios pa a
o ma los os olípidos de sus memb anas, y pa a la
sín esis de lipop o eínas.
Según lo indicado an e io men e, las desa u asas
desempeñan un papel impo an e en la p o isión de
es uc u as adecuadas pa a de e mina las p opieda-
des isico-químicas con enien es de las memb anas
biológicas, y se i , además, de p ecu so es de
sus ancias especí icas de g an ac i idad biológica. Po
ello,
en si uaciones pa ológicas como diabe es melli-
us,
inges ión c ónica de alcohol o esección in es i-
nal,
las al e aciones en la composición química de las
memb anas celula es pod ían debe se a cambios en
la ac i idad de es as desa u asas, lo que da ía luga
a a iaciones en las p opiedades isicoquímicas de
las memb anas y como consecuencia, en las ca ac-
e ís icas de los dis in os sis emas de anspo e.
Modi icaciones de ia composición lipídica de
memb anas mic osomales y ac i idad enzimá ica.
Los mic osomas se de inen como agmen os de
e ículo endoplásmico ob enidos median e la homoge-
neización de las células de un ejido. Es os agmen-
os o man esículas, que se pueden aisla po
cen-
i ugación di e encial. La composición media de las
memb anas mic osomales es de un 70-75% de p o-
eínas y al ededo de un 27% de lípidos, siendo el
80%
de es os úl imos os olípidos y el es o coles e-
ol lib e (15).
Nume osos abajos han es udiado la elación en e
la composición lipídica de las memb anas mic osoma-
les y la ac i idad de las enzimas implicadas en el
me abolismo de dichos lípidos.
Spec o e al. (18) comp oba on que la ac i idad
ACAT en mic osomas hepá icos de a as alimen adas
con una die a ica en ácidos g asos poliinsa u ados
e a más al a que en los de a as alimen adas con
die a suplemen ada con ácidos g asos sa u ados. A
su ez, los mic osomas de animales con una die a
ica en poliinsa u ados p esen aban una mayo p o-
po ción en ácidos g asos insa u ados, 18:2(n-6) y
20:4(n-6), no egis ándose di e encias en el con eni-
do de coles e ol o os olípidos, pos ulando que los
cambios en la ac i idad ACAT se debían a una al e-
ación en la composición de ácidos g asos de la
memb ana.
Field y Salome (50) encon a on esul ados
análogos en mic osomas de in es ino de conejo,
adminis ando die as de dis in o con enido en ácidos
g asos y coles e ol. Field e al., 1987 llega on a la
misma conclusión al es udia la ac i idad HMG-CoA
educ asa en hígado de conejos. Sin emba go, no
desca a on la posibilidad de que el coles e ol lib e
endógeno eje cie a una unción egulado a sob e la
enzima ACAT, ya que conejos alimen ados con coles-
i amina, mos a on una disminución en los ni eles de
coles e ol mic osomal que Iba acompañada de un
dec emen o de la ac i idad ACAT.
Innis (20) obse ó en a as con oles, una cla a
elación en e los ni eles de (n-6) y (n-3) de mic o-
somas hepá icos y al as ac i idades ACAT.
Da is y Poznansky (62) encon a on que un
aumen o en la elación coles e ol/ os olípidos en
mic osomas de ib oblas os humanos daba luga a una
sup esión de la ac i idad HMG-CoA educ asa y a una
disminución de la luidez de memb ana, sugi iendo
que el coles e ol pod ía egula su p opia biosín esis,
al menos en pa e, median e cambios en la luidez de
memb ana p oducidos po el p opio coles e ol.
Todas es as obse aciones indican que, con
independencia de la egulación po el coles e ol, la
ac i idad de es as enzimas (HMG-CoA educ asa y
ACAT) se a ec a po la composición lipídica de la
memb ana.
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