Metabolismo del colesterol. Su regulación a nivel hepático e intestinal

298 G asas y Acei es Me abolismo del coles e ol su egulación a ni el hepá ico e in es inal Po M, T. Molina*, C. M. Vázquez y V. Ruíz Gu ié ez** *Facul ad de Fa macia. Uni e sidad de Se illa. Ins i u o de la G asa y sus De i ados. A da. Pad e Ga cía Teje o, 4. 41012 SEVILLA. RESUMEN Me abolismo del coles e ol. Su egulación a ni el hepá ico e in es inal. Aunque odas la células del o ganismo ienen capacidad pa a sin e iza coles e ol, la mayo pa e de la sín esis de és e, que da luga a lo que se conoce como coles e ol endógeno, se ealiza en el hígado. El hepa oci o iene además capacidad de cap a coles e ol de las lipop o eínas ci culan es, y a la ez de exc e a lo o mando pa e de nue as lipop o eínas de o igen hepá ico o ans o mado en ácidos bilia es. El coles e ol de o igen ex ahepá ico p ocede p incipalmen e de la mucosa in es inal. Aquí se ealiza la abso ción del coles e ol de la die a (coles e ol exógeno), la biosín esis de nue o coles e ol y la es e i icación pa a se almacenado en la célula o sec e ado a sang e en las lipop o eínas de o igen in es inal. A ni el celula , la impo ancia del coles e ol adica en que o ma pa e de la mayo ía de las es uc u as memb anosas de odas las células del o ganismo. En es e a ículo se e isan algunos de es os aspec os del me abolismo del coles e ol, y se analiza la in luencia de la composición lipídica de un ipo de memb anas celula es, las memb anas mic osomales, en la ac i idad de los enzimas egulado es del me abolismo de coles e ol. PALABRAS-CLAVE: Ac i idad enzimá ica - Coles e ol (me- abolismo) - Composición lipídica - In o mación (a ículo) - Memb ana. SUMMARY Choles e ol me abolism, i s egula ion a he hepa ic and in es inal le el. Al hough all he cells in he body a e able o o m choles e ol, mos pa o his syn hesis, leading o which is called endogenous choles e ol, occu s in he li e . Hepa ocy es can also ob ain choles e ol om he plasma lipop o eins. A he same ime, choles e ol is ei he sec e ed om he li e in new plasma lipop o eins o ans o med in bile acids. The ex ahepa ic choles e ol is mainly p oduced in he in es inal mucosa. In he si e, i akes place he abso p ion o choles e ol om he die Ab e ia u as: HMG-CoA. 3-hid oxi-3-me ilglu a il coenzima A AGAT. acil-coenzima A coles e ol-acil ans e asa. (exogenous choles e ol), along wi h he biosyn hesis o new choles e ol and he es e i ica ion o he molecule o be s o ed in he cell o sec e ed as plasma lipop o eins. A he cellula le el, he impo ance o choles e ol comes om he ac ha many o he memb anous s uc u es o all cells a e pa ially composed o hese subs ance. In his a icle some o hese aspec s o he choles e ol me abolism a e e iewed. We also desc ibe he in luence o lipid composi ion o mic osomal memb anes on he ac i i y o cho- les e ol me abolism egula ing enzymes. KEY-WORDS: Choles e ol (me abolism) - Enzyma ic ac i- i y - In o ma ion (pape ) - Lipid composi ion - Memb ane. 1. INTRODUCCIÓN El coles e ol ue descubie o en 1770 po el ancés Poulle ie e de la Salle, quien lo aisló de los cálculos bilia es, po lo que- en un p incipio se denominó coles i amina (g asa bilia ), y luego pasó a llama se coles e ina (chole=bilis y s e eos=sólido). Finalmen e se denominó coles e ol cuando se comp obó la p e- sencia de un OH" en su molécula. En 1843, Vogel de ec ó la p esencia de coles e ol en placas a e oma- osas. Desde en onces, los análisis clínicos y las obse aciones his ológicas es ablecie on que la a e- oscle osis y sus complicaciones ca díacas es án ligadas al me abolismo ano mal de los lípidos, aso- ciándose el coles e ol con en e medades ca dio as- cula es. Pe o no podemos ol ida que el coles e ol es un elemen o esencial pa a la mayo ía de las células del o ganismo, siendo la egulación de su me abolis- mo de i al impo ancia pa a un buen uncionamien- o de las mismas. En el hepa oci o, es a egulación esul a de un equilib io en e, la llegada de coles e ol ía lipop o eínas plasmá icas, la sín esis de no o de coles e ol en la p opia célula y la salida de és e en o ma de lipop o eínas y como componen e de la bilis. A su ez, el coles e ol puede se almacenado en la célula en o ma de és e o o ma pa e de las memb anas celula es como coles e ol lib e ( e Esquema 1). (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es Vol. 42 Fase. 4 (1991), 298-308 299 LIPOPROTEINAS Esquema 1 Me abolismo hepá ico del coles e ol. El hepa oci o ob iene el coles e ol de las lipop o eínas ci culan es o median e su biosín esis. A su ez, la célula emplea el coles e ol pa a la sín esis de memb anas, sec eción de ácidos bilia es y o - mación de lipop o einas. El exceso de coles e ol se alma- cena como coles e ol es e i icado. La enzima HMG-CoA educ asa egula la boisín esis de coles e ol median e e o- inhibición po el sus a o o mado ( omado de Packa d y Shephe d, 1982) 2. ORIGEN DEL COLESTEROL HEPÁTICO Pa a analiza la p ocedencia del coles e ol hepá- ico amos a di idi es a sección en dos apa ados, el p ime o biosín esis y segundo, lipop o eínas plas- má icas como uen es de coles e ol. Biosín esis del coles e ol. Ac i idad HMG-CoA e- duc asa acompañados de idén icas luc uaciones en la sín e- sis de coles e ol (3). Es a enzima p esen a, además, un i mo ci cadiano, con un máximo de ac i idad du an e la noche, an o en a as (4) como en pollos (5), de ec ándose es e i mo ya en las p ime as semanas de ida Gill e al. (2) han pos ulado que el i mo ci cadiano de la educ asa es á bajo con ol ho monal, y su a iación esul a de una al e ación compleja de ho monas ales como la insulina, gluca- gon, co icoides, p olac ina, T3, e c., cuyos ni eles a su ez cambian en espues a al ipo de alimen ación. En e los posibles ac o es que pod ían ac ua modulando la ac i idad educ asa se encuen an, a) la composición lipídica de las memb anas mic osoma- les, b) p o eínas ci osólicas anspo ado as de lípidos y, c) sales bilia es (6) (7) (8). En gene al, la mayo ía de las a iaciones en la ac i idad educ asa en dis in as si uaciones se deben, al menos en pa e, a cambios en la can idad de enzima ( egulación a la go plazo). Shapi o y RodweII (4) demos a on que la cicioheximida, conocido inhibido de la sín esis de p o eínas, anulaba el aumen o de ac i idad educ asa du an e el pe íodo de oscu idad. Igualmen e, RodweII e al. (9). midiendo la inco po a- ción de Leu (HS) en educ asa pu i icada desmos a- on que los cambios en la ac i idad de ec ada a lo la go del día se debían a un aumen o en la sín esis de nue a p o eína, sin al e a se su deg adación. El ayuno du an e 24 ho as, p oduce una disminución de ac i idad en a as sin cambios en la p opo ción de enzima de os o ilada (Ra) espec o a la enzima o al (R ). Po el con a io, el s ess y la coles i amina aumen a on los ni eles de ac i idad sin al e a la elación Ra/R en ninguno de los casos (10). Lipop o eínas plasmá icas La sín esis de coles e ol en el hepa oci o se p oduce a pa i de ace il-CoA, median e una cadena de eacciones de condensación, educción e hid oxi- lación (1). En nume osas especies animales, incluida el homb e, la eacción que limi a es a sín esis es la con e sión de HMG-CoA a me alona o, ca alizada po la enzima HMG-CoA educ asa (E.C.1.1.1.34). Es a enzima u ilizada NADPH como educ o y su pH óp imo es de 7. Se ha encon ado ac i idad educ asa en muchos ejidos de mamí e os, y siemp e es á asociada al e ículo endoplásmico de la célula. En el hígado e in es ino se han de ec ado las mayo es can idades de es e enzima, de o ma que de 2/3 a 3/4 pa es del coles e ol o al del o ganismo se sin e iza en es os ó ganos (2) (3). La ac i idad educ asa su e cambios ap eciables du an e el desa ollo del e o y en el ecién nacido, has a alcanza los alo es básales en el adul o, Las lipop o eínas ci culan es (VLDL, LDL y HDL), cons i uyen o a uen e de coles e ol pa a el hepa o- ci o, aunque la sín esis de no o del coles e ol, ci ada en el capí ulo an e io , es cuan i a i amen e más impo an e. De odas las lipop o eínas ci culan es pa ece se que las lipop o eínas de al a densidad (HDL) son las que anspo an la mayo pa e del coles e ol en el plasma sanguíneo de la a a. Po el con a io, en el homb e son las LDL (11). En el in e io de es as lipop o eínas el coles e ol es anspo ado en dos o mas, que ocupan di e en es si ios en la pa ícula; el coles e ol lib e se localiza p incipalmen e en la supe icie, jun o con os olípidos y p o eínas, mien as que el coles e ol es e i icado y los iglicé idos o man pa e de la ma iz hid o óbica de las lipop o eínas (11). El coles e ol de las LDL es cap ado po la célula hepá ica median e la in e acción de la lipop o eína con ecep o es especí icos de memb ana de al a a inidad. Es a ía es á au o egulada, de o ma que cuando la (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es 300 G asas y Acei es célula iene cubie as sus necesidades de coles e ol se sup ime la sín esis de ecep o es de LDL. Po el con a io, an e una demanda de coles e ol, la sín esis de ecep o es especí icos pa a LDL se e aumen ada (1) (2). 3. RUTAS METABOLICAS DEL COLESTEROL HE- PÁTICO El coles e ol hepá ico de uen e endógena (sín e- sis) o exógena (lipop o eínas ci culan es) puede su i los siguien es p ocesos: 1) se almacenado in acelula men e como co- les e ol es e i icado, 2) exc e a se en bilis, 3) incopo a se a la sín esis de lipop o eínas y, 4) o ma pa e de las memb anas celula es del p opio hepa oci o. A con inuación conside a- emos es as dis in as u as me abólicas ( e Esquema 1). Es e i icación de coles e oL Ac i idad ACAT El coles e ol puede se almacenado en la célula como és e de ácidos g asos de cadena la ga, siendo la enzima esponsable de es a eacción la ACAT. Es a es una enzima mic osomal, p esen e p ác icamen e en odas las células del o ganismo, incluido el hígado. Como sus a o u iliza el coles e ol de la misma memb ana mic osomal y, en cuan o a los ácidos g asos, la a inidad más al a la mues a po oléico y palmí ico (12) (13). Al igual que la HMG-CoA educ asa, la ACAT hepá ica p esen a un i mo ci cadlano pa alelo al de aquella (6), y su ac i idad es á egulada po un mecanismo de os o ilación/de os o ilación, pe o de mane a in e sa, pues mien as la educ asa se inac- i a po os o ilación la ACAT lo hace po de os o i- lación(14). La sín esis de es e es de coles e ol en el hígado se ealiza bajo con ol de di e sos ac o es. Uno de ellos pa ece se la biodisponibilidad de coles e ol celula . Tan o in i o (15), como in i o (16), se ha obse ado una elación di ec a en e ac i idad ACAT y biodisponibilidad de coles e ol. O o ac o que pa ece a ec a la ac i idad de es a enzima, es la composición lipídica de la memb ana mic osomal. La al e ación de la elación o olípidos/ coles e ol de las memb anas biológicas p oduce un cambio en la luidez de las mismas, lo que da luga a cambios en las ac i idades de las enzimas in eg a- das en esas memb anas (17). También se iene e idencia de que la composi- ción en ácidos g asos de la memb ana mic osomal egula de alguna o ma la ac i idad de ACAT. En es e sen ido, se ha asociado un aumen o en el po cen aje de ácidos g asos poliinsa u ados con un aumen o en la ac i idad ACAT, sin al e aciones ap eciables en las can idades de coles e ol en las memb anas, ni en la de os olípidos (18). O os au o es asocian los cam- bios en la ac i idad ACAT con a iaciones en las p opo ciones de ácidos g asos poliinsa u ados de las se ies (n-6) y (n-3) en dichas memb anas (19) (20). Po o a pa e, la ACAT hepá ica pa ece es a , igualmen e, bajo con ol de las lipop o eínas ci culan- es (11). Así, se ha comp ob ado que una disminución de LDL ci culan es da luga a un aumen o de la ac i idad HMG-CoA educ asa y del núme o de ecep- o es de LDL, mien as que la ac i idad ACAT decae has a alo es mínimos. Po el con a io, an e un aumen o de LDL ci culan es, los ni eles de coles e ol in acelula se ele an has a hace sup imi la ac i i- dad HMG-CoA educ asa y aumen a la ac i idad ACAT. Recien emen e, Ga ey e al. (21) han es udiado el papel de la SCPg (p o eína ci osólica anspo ado- a de es e óles) en la es e i icación del coles e ol po la ACAT, demos ando que, cuando al medio de incubación se ag ega SCPg, la con e sión del coles- e ol a sus es e es se e aumen ada no ablemen e, y pos ulan que la SCPg posiblemen e anspo e la molécula de coles e ol has a la zona de la memb ana mic osomal donde se encuen a la enzima ACAT, a o eciendo así su es e i icación. O as ías de u ilización del coles e ol hepá ico Una de las ías de eliminación hepá ica del coles e ol es su sec eción en bilis, bien como coles- e ol lib e o como ácidos bilia es. No es á muy cla o la elación exis en e en e la biosín esis de coles e ol y su exc eción en la bilis. En el homb e se ha encon ado una elación di ec a en e ambos hechos. Sin emba go, es a elación pa ece no exis i pa a o as especies (11). Se sabe que el coles e ol en la bilis se man ie- ne en solución po la acción de e gen e de las sales bilia es, de o ma que la sec eción de sales bilia es y coles e ol pa ece es a acoplada. Las sales bilia es se sin e izan en el hígado a pa i del coles e ol, po sa u ación e hid oxilación del mismo y pos e io escisión oxida i a de su cadena la e al. Gene almen e se acep a que la eacción inicial en la sín esis hepá ica de sales bilia es es la in oducción de un g upo hid oxilo en la posición 7 del anillo de coles e ol. Es a eacción es á ca alizada po la enzima mic osomal coles e ol- 7a-hid oxilasa (22) y se ha demos ado que su sus a o de elección p e e en e es el coles e ol lib e de nue a sín esis (14) (23). (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es Vol. 42 Fase. 4 (1991) 301 O a ía de exc eción del coles e ol es median- e la o mación y sec eción de lipop o eínas (p inci- palmen e VLDL y HDL). Pa ece se que la sín esis y sec eción de VLDL, lipop o eína ica en iglicé idos, es á es echamen e elacionada con la sín esis de coles e ol y la ac i idad HMG-CoA educ asa. Así, se ha demos ado que en a as y en el homb e la es- imulación de la sec eción de VLDL se acompaña de un aumen o en la ac i idad HMG-CoA educ asa, y que la sec eción hepá ica de VLDL exhibe el mismo ciclo ci cadiano que la HMG-CoA educ asa (11). Basándose en es os esul ados se p opuso que, el aumen o en la sín esis de VLDL disminui ía el "pool" de coles e ol hepá ico, cuya consecuencia inmedia a e a el aumen o de la ac i idad HMG-CoA educ asa, median e un mecanismo de e oalimen ación nega i- o (11). También, la ACAT hepá ica pod ía desempeña un papel impo an e en la sín esis de lipop o eínas a pa i de ás e es de coles e ol, ya que la es imulación de la ac i idad ACAT en cul i os de hepa oci os da luga a un aumen o en la sec eción de VLDL (24). Sin emba go, la exc eción de coles e ol como HDL, no pa ece depende de cambios en el me abolismo de iglicé idos ni de ac i idad HMG-CoA educ asa (11). Finalmen e, el coles e ol lib e in aceluía del hepa oci o ambién puede se des inado a la o ma- ción de memb anas de la p opia célula. 4. METABOLISMO DE COLESTEROL EN EL INTES- TINO La mucosa in es inal juega un papel impo an e en la egulación del me abolismo del coles e ol en el o ganismo, debido, a que: 1) en la mucosa in es inal se p oduce la abso ción de coles e ol exógeno (p oceden e de la die a) y endógeno (coles e ol bilia ), 2) el in es ino es el ó gano más impo an e, después del hígado, pa a la biosín esis de coles e ol y, 3) el en e oci o sec e a coles e ol al sis ema ci cula o io en o ma de lipop o eínas (quilomic ones). El "pool" de coles e ol en el en e oci o debe man ene se cons an e pa a cumpli e icazmen e dos unciones: 1.--Man ene el apo e de coles e ol necesa io pa a la sín esis y di e enciación de memb anas celu- la es, ya que la supe icie mucosal se haya con inua- men e en eno ación, 2.--Facili a coles e ol pa a la inco po ación a lipop o eínas du an e la abso ción de iglicé idos. LUMEN INTESTINAL ENTEROCITO Lípidos de la die a Ácidos bilia es Esquema 2 Balance de coles e ol a a és de la célula del epi elio in es inal. T as la diges ión, los lípidos se combinan con las sales bilia es en el lumen in es inal pa a o ma las micelas mix as (MM) que hacen posible la abso ción de coles e ol. Den o de la célula in es inal iglicé idos y coles e ol, además de apop o einas especí icas, o man los quilomic ones (QM), que anspo an la mayo ía del coles e ol al hígado ( omado de S ange y Die schy, 1985). (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es 302 G asas y Acei es La egulación del me abolismo de coles e ol en el en e ocl o se basa en man ene en equilib io el apo e y salida de coles e ol celula , de mane a análoga a lo expues o pa a el hígado. En el Esquema 2 se ep esen a el papel que desempeña la célula in es i- nal en el me abolismo del coles e ol, así como su elación con el hígado y o os ejidos pe i é icos. A con inuación se e isan las uen es de coles e- ol pa a el en e oci o y la u ilización de és e po la célula epi elial. Abso ción in es inal de coles e ol Una de las uen es p incipales de coles e ol pa a la célula in es inal es el coles e ol p oceden e de la die a o de la bilis. Du an e mucho iempo se ha es udiado el mecanismo po el cual los lípidos (coles- e ol) se abso ben en el ac o gas oin es inal. Gene almen e se acep a que el coles e ol, al se una molécula liposoluble, se abso be desde la luz in es- inal median e un p oceso de di usión pasi a, po dilución en la memb ana de bo de en cepillo del en e oci o. El coles e ol es e i icado que en a en el lumen in es inal, es hid olizado, an es de se abso - bido, po la es e asa de coles e ol panc eá ica. Po o a pa e, pa a la abso ción de los lípidos (coles e ol) es esencial la pa icipación de las sales bilia es (25). Es as son sus ancias an ip ó icas, que en solución o man micelas, y es as micelas ac úan englobando los monoglicé idos y ácidos g asos, jun o con el coles e ol man eniéndolos en suspensión (26). Se ha demos ado en a as, que el coles e ol de la die a no se compo a de la misma o ma que el coles e ol bilia , siendo es e úl imo abso bido en mayo cuan ía. Po o o lado, mien as la abso ción de coles e ol bilia se da p incipalmen e en el yeyuno, el p oceden e de la die a se abso be a lo la go de odo el in es ino delgado, p e e en emen e en la segunda y e ce a cua a pa e (27). Po o a pa e, Gallo-To es e al. (28) u ilizando una écnica de canulación del conduc o o ácico in i o, demos a on que las dis in as sales bilia es p esen an di e en e e ec i idad en la abso ción de coles e ol. Así, el au ocola o da luga a abso ciones de coles e ol de igual ango que la bilis y el glicola o y glicodeoxicola o son más e ec i os que los co es- pondien es au oconjugados. Además, la mayo p o- po ción de coles e ol es e i icado encon ada en lin a se co esponde con la adminis ación de ihid oxila- dos, con independencia de su conjugación o no. Sin emba go, odas es as obse aciones sob e la elación en e la abso ción de coles e ol lib e y es e i icado y sales bilia es, no se co esponden con la solubilidad in i o del coles e ol, u ilizando es as mismas sales. Thomson e al. (29) han obse ado que la abso - ción de coles e ol a ía según las especies, siendo en el homb e mayo que en la a a. Además, la abso ción de coles e ol, su e, ambién, cambios a lo la go del desa ollo; así, po ejemplo, en conejos, la abso ción de coles e ol es mayo en animales jó enes que en iejos, p obablemen e debido a la mayo pe meabili- dad y supe icie uncional de las memb anas en animales jó enes (30). Po el con a io, en la a a la abso ción in i o de coles e ol aumen a con la edad (31). Así mismo, la cap ación de coles e ol a ía con la zona del in es ino es udiada, siendo más al a en yeyuno que en íleon (32) y abso biéndose p incipal- men e en la zona media de la ellosidad (33). Po o o lado, la pe meabilidad pasi a de la memb ana in es inal al coles e ol se al e a en espues- a a manipulaciones en el con enido de los dis in os nu ien es de la die a (34). Una die a ica en ácidos g asos sa u ados da luga a un aumen o en la abso - ción de coles e ol a los 14 días de comenza dicha die a, e ec o que no se obse a con una die a suple- men ada con ácidos g asos insa u ados, aún cuando la abso ción uel e a se no mal cuando se es i uye la die a es ánda (34). Po el con a io, es os cambios no se en acompañados po a iaciones en los ni e- les de coles e ol de la memb ana de bo de en cepillo (35). Biosín esls del coles e ol en la mucosa in es inal Como ya se ha indicado, el in es ino jun o con el hígado son los dos ó ganos p incipales pa a la sín- esis de coles e ol en mamí e os. En la a a, el in es- ino con ibuye con un 25% y el hígado con un 50% a la sín esis o al de coles e ol en el o ganismo y, al igual que ocu e en el hígado, la enzima egulado a de es a sín esis es la HMG-CoA educ asa (36) (37). En es a especie animal, se ha de ec ado ac i idad HMG-CoA educ asa a lo la go de odo el ac o gas oin es inal, desde el esó ago al colon. Sin emba go, las mayo es p opo ciones de sín esis de es e óles se dan en es ómago, duodeno, íleon e mi- nal y colon dis al, egis ándose las más bajas en el in es ino delgado medio, donde iene luga , a su ez, la abso ción de coles e ol. Es a dis ibución puede a ia con la especie (37) (38). También exis e un g adien e de ac i idad biosin é ica a lo la go del eje c ip a- illus (38). De o ma análoga al hígado, los cambios en la ac i idad de la HMG-CoA educ asa in es inal pueden debe se a al e aciones en la sín esis o deg adación de la enzima, o a a iaciones en la p opo ción de enzima os o ilada, dependiendo de que la egulación sea a la go o a co o plazo, espec i amen e (39) (40). Sin emba go, según Field e al. (33) la HMG-CoA educ asa in es inal es menos suscep ible que la (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es Vol. 42 Fase. 4 (1991) 303 hepá ica a la modulación po os o ilación-de os o ila- ción. Igualmen e, la educ asa in es inal p esen a un i mo ci cadiano, que coincide con el de la hepá ica, aunque de meno ampli ud (38). La ac i idad de la HMG-CoA educ asa in es inal, y como consecuencia la sín esis de coles e ol en las células de la mucosa in es inal, iene de e minada po el con enido celula de coles e ol que depende de: 1) la elocidad de abso ción del coles e ol desde la luz in es inal (ya mencionada), 2) la elocidad de cap a- ción de lipop o eínas ci culan es po la memb ana basal de la célula epi elial y, 3) las necesidades de coles- e ol que enga la célula pa a o ma quilomic ones y su p opia es uc u a ( e Esquema 3). LUMEN CÉLULA MUCOSAL -BILIAR -DE LA ^COLESTEROL DIETA AGIDOS BILIARES PLASMA LIPOPROTEÍNAS HMG-CoA educ asa --,e HCOLESTEROL Sín esis de memb anas LINFA QUILOMICRONES J Esquema 3 Me abolismo del coles e ol in es inal. La célula de la mucosa in es inal ob iene el coles e ol a pa i de es uen es: del lumen in es inal median e su abso ción, po sín esis di ec a de és e o a pa i de las lipop o eínas ci culan es. Pa e del coles e ol se u iliza pa a la sín esis de memb anas, y o a pa e sale a la ci culación lin á ica en o ma de quilomic ones. La HMG-CoA educ asa egula la biosín esis de coles e ol median e e oinhibición po el sus a o ( omado de Packa d y Shephe d, 1982). En un p incipio se p opuso que la biosín esis de coles e ol en el in es ino dependía del "pool" de sales bilia es (41). Sin emba go, es udios pos e io es su- gie en que los cambios en el "pool" de sales bilia es al e an la sín esis de coles e ol de o ma secunda ia, es deci , a ec ando la abso ción in es inal de coles- e ol, siendo el coles e ol molecula el esponsable de su p opia sín esis (38) (42). En es e sen ido, se comp obó que algunos bloquean es de la abso ción de coles e ol (su o me , diosgenina) aumen aban la coles e ogénesis a lo la go del eje c ip a- illus (38). O a uen e de coles e ol pa a la célula epi elial es la cap ación de lipop o eínas ci culan es (LDL) po la memb ana basola e al. Recien emen e se ha demos ado que en la a a y en el hams e , el in es- ino es el segundo luga más impo an e pa a la deg adación de LDL después del hígado. El 50-60% de la cap ación de LDL po el en e oci o depende de la in e acción de la lipop o eína con ecep o es especí icos, siendo la cap ación no dependien e de ecep o es más impo an e en hígado y glándulas endoc inas (38). Se ha comp obado, que inhibido es de la sec eción hepá ica de lipop o eínas p oducen un aumen o de la ac i idad HMG-CoA educ asa en el in es ino, que e ie e con la adminis ación in a e- nosa de LDL De igual mane a, en cul i os de células epi eliales se ha comp obado que las LDL sup imen la ac i idad educ asa in es inal (43). Es os es udios ponen de mani ies o que es a ac i idad educ asa en la célula in es inal iene egulada po la cap ación de lipop o eínas ci culan es. Además, pueden a ec a a la ac i idad educ asa los cambios en las necesidades de coles e ol que p esen e la célula pa a o ma quilomic ones o pa a la p opia es uc u a de sus memb anas. S ange el al (42), comp oba on que el aumen o en la inges ión de iglicé idos daba luga a un aumen o en la sín esis de coles e ol, lo que sugie e que el coles e ol sin e- izado de no o pod ía se u ilizado pa a la p oducción de quilomic ones (38). La mayo sín esis de coles e ol encon ada en las células de la c ip a espec o a la de las células supe io es de la ellosidad, sugie en que la mayo pa e del coles e ol sin e izado es inco po ado en las memb anas de las nue as células, con ibuyendo así a la o mación y madu ación del epi elio in es inal. (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es 304 G asas y Acei es Po úl imo, al igual que en el hígado, la ac i idad HMG-CoA educ asa in es inal puede depende de cambios en la luidez de la memb ana, y aunque exis e con o e sia en es e ema, Field e al (44) sugie en que la egulación de la enzima in es inal se elaciona con el g ado de sa u ación de los ácidos g asos de la memb ana mic osomal. Es e i ícación del coles e ol en el in es ino. El coles e ol se abso be desde el lumen in es i- nal como coles e ol lib e. Sin emba go, la mayo pa e del coles e ol encon ado en lin a es á es e i icado. Po es a azón, algunos au o es sugie en que la es e i ícación de coles e ol es uno de los pasos limi an es pa a la abso ción in es inal de es e nu ien- e (38). Se han desc i o es sis emas de es e i ícación del coles e ol: ACAT in es inal, coles e ol es e asa (CE) y coles e ol és e -sin e asa (CES) (38). La ACAT in es inal ue desc i a po Haugen y No um en 1976 y se localiza en la memb ana mic o- somal del en e oci o, ca alizando la misma eacción que la ACAT hepá ica. Tiene un pH óp imo de eac- ción de 7.2 y equie e ácidos g asos lib es y un sis ema egene ado de ATP o acil-CoA. El o den de p e e- encia po los sus a os es oleil>palmi oil>es ea il>l¡nole¡l-CoA de mane a análo- ga a la ACAT hepá ica. Respec o al coles e ol, el abso bido desde la luz in es inal, pa ece se el sus a o p e e en e pa a la ACAT, aunque el coles e ol sin e- izado de no o en la célula epi elial puede ambién se u ilizado como sus a o (45). Los ácidos bilia es ac úan como inhibido es de dicha enzima. P esen a un i mo ci cadiano pa alelo al de la educ asa in es- inal, pe o de meno ampli ud. Has a nues os días se ha podido de ec a ac i- idad de es a enzima en el in es ino de a a, conejo y homb e (38). En la a a, es á p esen e en al a p opo ción en yeyuno, disminuyendo a medida que nos desplazamos al ciego. Es a misma dis ibución la p esen a el in es ino de conejo y homb e. La locali- zación de la enzima a ía ambién a lo la go del eje c ip a- illus, p esen ándose la mayo can idad en la zona de la ellosidad (46) (47). Po an o, la mayo es e i ícación del coles e ol se ealiza en aquellas zonas donde mayo i a iamen e se p oduce su abso ción. No obs an e, algunos au o es p esen an dudas sob e el papel que ealiza la ACAT en la es e i ícación del coles e ol abso bido desde el lumen (48). Al mismo iempo, pa ece exis i una elación in e sa en e la ac i idad biosin é ica de coles e ol (baja en yeyuno y células de las ellosidades) y la es e i ícan e (al a en yeyuno y illus) (49). Se ha comp obado que la ac i idad ACAT aumen- a como consecuencia de la adición de coles e ol a la die a, pe o se obse ó que es e aumen o no dependía de la sín esis de p o eína enzimá ica (ya que la cicioheximida no lo inhibía), sino que pa ece se el esul ado de un aumen o en la biodisponibilidad de sus a o (38) (49) (50) (51). Pos e io men e, Pu dy y Field (52) pos ula on que la ACAT, independien emen e de ac o es lumlnales, es aba ambién egulada al igual que la HMG-CoA educ asa po las lipop o eínas plasmá icas, lo que apoya la idea de que, de mane a análoga a la ac i- idad hepá ica, la ac i idad ACAT in es inal es, al menos en pa e, un e lejo de la disponibilidad de sus a o en las memb anas mic osomales. Gallo e al (47) (53), demos a on que los inhibi- do es de la ACAT no causaban ninguna al e ación en la abso ción de coles e ol, y que, ecíp ocamen e, la disminución de la abso ción de coles e ol causada po la in e upción de la ci culación en e o-hepá ica no es aba acompañada po una disminución de ac i idad ACAT. De es a o ma concluye on que la ACAT no e a la enzima esponsable de oda la es e i ícación del coles e ol que se p oducía as su abso ción in es inal, a ibuyéndole un papel bas an e impo an e a la coles e ol-es e asa. Libe ación de lipop o eínas po la mucosa in es- inal. El en e oci o libe a a la lin a lipop o eínas, con- c e amen e quilomic ones. Se ha demos ado que du an e el ayuno, la mayo ía del coles e ol libe ado po el en e oci o en o ma de lipop o eínas p ocede del hígado. Du an e la abso ción ac i a de iglicé i- dos se egis a un aumen o en la sín esis de coles eol en el en e oci o, pasando és e a o ma la cubie a de los quilomic ones. En es a si uación, el in es ino con ibuye en una cua a pa e al coles e ol encon a- do en lin a. Po lo an o, el coles e ol nue amen e sin e izado en el en e oci o es u ilizado p incipalmen e po la célula epi elial, y sólo aumen a ma cadamen e su sín esis cuando se necesi a coles e ol en exceso pa a o mación de lipop o eínas du an e la abso ción de g asas (38). De mane a análoga, cuando a as en ayuno son a adas con coles i amina, la o mación de lipop o eínas po la célula in es inal disminuye (54). 5. COMPOSICIÓN LIPIDICA DE MEMBRANAS La es uc u a acep ada ac ualmen e pa a las biomemb anas es la de una bicapa lipídica, asimé i- ca, cons i uida po os olípidos, en cuya ma iz se encuen a el coles e ol y las p o eínas de memb ana in ínsecas y ex ínsecas. La azón p o eínas/lípídos a ía dependiendo del ipo de memb ana (memb ana mi ocond ial un 76%, memb ana plasmá ica un 50%). (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es Vol. 42 Fase. 4 (1991) 305 Todos los os olípidos de memb ana ( os a idilcolina, os a idilse ina, os a idile anolamina, os a idilinosi ol), menos las ca diolipinas, con ienen ácidos g asos de 16 a 22 á omos de ca bono. Es os ácidos g asos son en su mayo ía ¡nsa u ados, p esen ando de 1 a 4 dobles enlaces. Todos con con o mación cis, lo que pe mi e una mayo compac aclón. Dependiendo del pH, la cadena pola puede se neu a ( os a idilcolina, os a- idile anolamina) o nega i a ( os a idilse ina, os a idi- linosi ol). Las memb anas pueden encon a se en es ado de gel o luido, dependiendo de la empe a u a (55). Los lípidos con ácidos g asos co os o ¡nsa u ados ienen empe a u a de ansición más baja y, una o ma de adap ación a mayo es empe a u as es el aumen o en la p opo ción de ácidos sa u ados, lo que man iene el es ado de luidez a empe a u as más al as (56). El coles e ol es un componen e de las memb a- nas igualmen e de e minan e de su luidez. No mal- men e, es e coles e ol se encuen a en o ma lib e con sólo azas de coles e ol es e i icado (55). Po su hld o obicldad no o ma es uc u as compac as con él mismo, in e calándose con los os olípidos. Su g upo -OH in e acciona con la cabeza pola de los os o- lípidos, m¡en as que el anillo es e oldeo ¡n e acdona con las cadenas de áddos g asos end¡endo a inmo- ¡l¡za los (56). El e ec o ne o del coles e ol sob e la lu¡dez de memb ana depende de la composic¡ón l¡píd¡ca. Deb¡do a las concen ac¡ones al as de coles- e ol encon adas en euca lo as, el coles e ol iende a hace la memb ana menos luida a empe a u as ' al ededo de 37°C. Las modi icaciones en la composición llpíd¡ca, p oducen camb¡os en la luidez de memb ana, que pod ían se su ¡c¡en es pa a al e a d¡ e sos p ocesos celula es ales como: anspo es mediados, p op¡eda- des de enzimas de memb ana y a ln¡dades de ho mo- nas po sus ecep o es. Pe o, los e ec os que p odu- cen las mod¡ ¡cac¡ones en los lípidos de memb ana son muy complejos, a ían de unas células a o as y son di e en es en cada uno de los enómenos es u- diados (55). En los animales exis en ahas ámulas de ác¡dos pol¡én¡cos, que d¡ ¡e en en e sí po el núme o de á omos de ca bono exis en e en e el g upo me ilo e minal y el doble enlace más p óximo. Es as ami- lias ( e Esquema 4) eciben el nomb e de su ácido g aso p ecu so , conc e amen e, palm¡ ole¡co (n-7), oleico (n-9), l¡nole¡co (n-6) y ünolénico (n-3) (57) (58). Ace il Co A 16:0 16:1 18:0 —^- 18:1 ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES I I 16:2 18:2 18:2 —^^ 18:3 20:2 —• 20:3 18:2 18:3 18:3 18:4 PG^.TXA^ 20;3 20:4 20:3 —• 20:4 FAMILIA (n-7) I 22:3 —^- 22:4 FAMILIA (n-9) PQjTXAj.TXBj PQ«2.LCT ! •• 20:4 —• 20:5 I 22:4 22:5 22:5 22:6 FAMILIA(n-6) FAMILIA(n-3) Esquema 4 Biosín esis de ácidos g asos sa u ados e ¡nsa u ados y des ino de los ácidos poliénicos en los animales. Enzimas desa u asasa (Ag, Ag, Ag, y A^): -> ; enzimas elongasas: -^TX: ombosanos: PG: p o aglandinas; PGI: p os aciclinas; LCT: leuco ienos. Familia (n-7): 16:0, ácido palmí ico; 16:1 (n-7), ácido palmi oleico. Familia (n-9): 18:0, ácido es eá ico; 18:1 (n-9), ácido oleico; 20:3 (n-9), ácido 5, 8, 11-eicosa nenoico. Familia (n-6): 18:2(n-6), ácido linoleico; 20:4 (n-6), ácido a aquidónico. Familia (n-3): 18:3(n-3), ácido a-linolénico. Los ác¡dos g asos que cons ¡ uyen los os olípidos son sin e izados en el e ículo endoplásmico de la célula, a pa i de ácido Hnoleico y -linolénlco (ácidos g asos esenciales), que median e eacciones, al e na- das, de desa u ación y elongación dan luga a ácidos g asos más ¡nsa u ados y de mayo peso molecula . De las dos eacciones m¡c osóm¡cas, desa u ación y elongación, las de desa u ación desempeñan un (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es 306 G asas y Acei es papel p imo dial en la biosín esis de ácidos poliéni- cos y es án ca alizadas po dis in as desa u asas. B enne (57) (58) (59) ha desc i o la Ag, Ag. A^-de- sa u asas hepá icas, y se pos ula la exis encia de una A^-desa u asa. Todas es as enzimas u ilizan como sus a o un ácido g aso unido a CoA. En gene al las desa u asas mues an mayo a inidad po el sus a o más insa u ado, compi iendo los dis in os sus a os po el enzima. El o den de p e e encia se ía: amilia del linolenico>linole¡co>oleico>palm¡ oleico. La Ag-desa u asa ocupa una posición cla e en la u a biosin é ica de los ácidos g asos poliinsa u ados, ya que, egula la sín esis de ácido a aquidónico (20:4, n-6), ca alizando la con e sión de ácido linoleico (18:2, n-6) a ácido -linolénico (18:3, n-6). De modo que una modi icación de su ac i idad, epe cu i ía ápidamen e en la biosín esis de odos los ácidos g asos supe io- es (57). Los es udios de B enne e al. (57) (58) (59) (60) han demos ado que la Ag-desa u asa es á bajo con ol de di e en es ac o es alimen icios, ho mona- les y ambien ales. La al a de ácidos g asos esencia- les aumen a su ac i idad y los poliinsa u ados de cadena la ga la disminuyen po un p oceso de e o- inhibición. La Ag-desa u asa cumple una unción impo an e en la desa u ación de ácidos g asos de 20 á omos de ca bono, p incipalmen e en la con e sión del ácido 8, 11, 14-eicosa ienoico (20:3, n-6) a 5, 8, 11, 14- eicosa e aenoico (20:4, n-6), ambos p ecu so es de los p os anoides. La ac i idad A^-desa u asa se modi ica po componen es alimen icios y ho monales, y mecanismos compe i i os y de inducción. Po ejem- plo, la de iciencia en ácidos g asos esenciales dismi- nuye su. ac i idad. La ioleína y los ácidos g asos poliinsa u ados de la se ie del linoleico p oducen una eac i ación del enzima (60). Recien emen e, Ga g e al., (61) han pues o de mani ies o que el en e oci o posee ac i idad Ag y Ag desa u asa, pos ulando que el p opio en e oci o pod ía sin e iza pa e de los ácidos g asos necesa ios pa a o ma los os olípidos de sus memb anas, y pa a la sín esis de lipop o eínas. Según lo indicado an e io men e, las desa u asas desempeñan un papel impo an e en la p o isión de es uc u as adecuadas pa a de e mina las p opieda- des isico-químicas con enien es de las memb anas biológicas, y se i , además, de p ecu so es de sus ancias especí icas de g an ac i idad biológica. Po ello, en si uaciones pa ológicas como diabe es melli- us, inges ión c ónica de alcohol o esección in es i- nal, las al e aciones en la composición química de las memb anas celula es pod ían debe se a cambios en la ac i idad de es as desa u asas, lo que da ía luga a a iaciones en las p opiedades isicoquímicas de las memb anas y como consecuencia, en las ca ac- e ís icas de los dis in os sis emas de anspo e. Modi icaciones de ia composición lipídica de memb anas mic osomales y ac i idad enzimá ica. Los mic osomas se de inen como agmen os de e ículo endoplásmico ob enidos median e la homoge- neización de las células de un ejido. Es os agmen- os o man esículas, que se pueden aisla po cen- i ugación di e encial. La composición media de las memb anas mic osomales es de un 70-75% de p o- eínas y al ededo de un 27% de lípidos, siendo el 80% de es os úl imos os olípidos y el es o coles e- ol lib e (15). Nume osos abajos han es udiado la elación en e la composición lipídica de las memb anas mic osoma- les y la ac i idad de las enzimas implicadas en el me abolismo de dichos lípidos. Spec o e al. (18) comp oba on que la ac i idad ACAT en mic osomas hepá icos de a as alimen adas con una die a ica en ácidos g asos poliinsa u ados e a más al a que en los de a as alimen adas con die a suplemen ada con ácidos g asos sa u ados. A su ez, los mic osomas de animales con una die a ica en poliinsa u ados p esen aban una mayo p o- po ción en ácidos g asos insa u ados, 18:2(n-6) y 20:4(n-6), no egis ándose di e encias en el con eni- do de coles e ol o os olípidos, pos ulando que los cambios en la ac i idad ACAT se debían a una al e- ación en la composición de ácidos g asos de la memb ana. Field y Salome (50) encon a on esul ados análogos en mic osomas de in es ino de conejo, adminis ando die as de dis in o con enido en ácidos g asos y coles e ol. Field e al., 1987 llega on a la misma conclusión al es udia la ac i idad HMG-CoA educ asa en hígado de conejos. Sin emba go, no desca a on la posibilidad de que el coles e ol lib e endógeno eje cie a una unción egulado a sob e la enzima ACAT, ya que conejos alimen ados con coles- i amina, mos a on una disminución en los ni eles de coles e ol mic osomal que Iba acompañada de un dec emen o de la ac i idad ACAT. Innis (20) obse ó en a as con oles, una cla a elación en e los ni eles de (n-6) y (n-3) de mic o- somas hepá icos y al as ac i idades ACAT. Da is y Poznansky (62) encon a on que un aumen o en la elación coles e ol/ os olípidos en mic osomas de ib oblas os humanos daba luga a una sup esión de la ac i idad HMG-CoA educ asa y a una disminución de la luidez de memb ana, sugi iendo que el coles e ol pod ía egula su p opia biosín esis, al menos en pa e, median e cambios en la luidez de memb ana p oducidos po el p opio coles e ol. Todas es as obse aciones indican que, con independencia de la egulación po el coles e ol, la ac i idad de es as enzimas (HMG-CoA educ asa y ACAT) se a ec a po la composición lipídica de la memb ana. (c) Consejo Supe io de In es igaciones Cien í icas Licencia C ea i e Commons 3.0 España (by-nc) h p://g asasyacei es. e is as.csic.es