Revisión sistemática: Diagnóstico diferencial entre Enfermedad de Alzheimer y LATE en pacientes con deterioro cognitivo

T abajo de
in de g ado
Re isión sis emá ica: Diagnós ico di e encial en e
En e medad de Alzheime y LATE en pacien es con de e io o
cogni i o.
Re isión sis emá ica: Diagnós ico di e encial en e
En e midade de Alzheime e LATE en pacien es con de e io o
cogni i o.
Sys ema ic e iew: Di e en ial diagnosis be ween
Alzheime ’s disease and LATE in pa ien s wi h cogni i e
impai men .
Au o : Héc o Ma ínez Valdés
Tu o : Rogelio Lei a Muíño
Co u o : José Manuel Ald ey Vázquez
Depa amen o: Neu ología CHUS
Junio, 2021
T aballo de Fin de G ao p esen ado na Facul ade de Medicina e Odon oloxía da Uni e sidade de San iago de
Compos ela pa a a ob ención do G ao en Medicina
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
2
ÍNDICE
RESUMEN .......................................................................................................................... 4
RESUMO ............................................................................................................................ 5
ABSTRACT ........................................................................................................................ 6
ABREVIATURAS .............................................................................................................. 7
1.INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 8
2. MARCO TEÓRICO ........................................................................................................ 9
2.1. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER .................................................................................... 9
2.1.1. Epidemiología .................................................................................................... 9
2.1.2. Fisiopa ología ..................................................................................................... 9
2.1.2.1 Hipó esis de la "cascada amiloide" ............................................................. 10
2.1.3. His o ia na u al de la EA .................................................................................. 11
2.1.4. Clínica .............................................................................................................. 13
2.1.5. Diagnós ico ...................................................................................................... 13
2.1.6. Cambio de pa adigma en la EA ....................................................................... 15
2.1.7. Bioma cado es .................................................................................................. 16
2.1.7.1. Sis ema AT(N)/AT(N)(C) ......................................................................... 17
2.1.8. Feno ipos clínicos de EA ................................................................................. 17
2.1.8.1. NIA-AA ..................................................................................................... 17
2.1.8.2. IWG-2 ........................................................................................................ 19
2.2. SNAP (SUSPECTED NON-ALZHEIMER PATHOPHYSIOLOGY) .................................... 21
2.2.1. Concep o .......................................................................................................... 21
2.2.2. E iología ........................................................................................................... 22
2.3. LIMBIC-PREDOMINANT AGE-RELATED TDP43 ENCEPHALOPATHY .......................... 22
2.3.1. Epidemiología .................................................................................................. 22
2.3.2. Fisiopa ología ................................................................................................... 22
2.3.2.1. P o einopa ía TDP43 ................................................................................. 23
2.3.2.2. Escle osis del hipocampo (HS) ................................................................. 23
2.3.2.3. Gené ica ..................................................................................................... 23
2.3.3. Clínica .............................................................................................................. 23
2.3.3.1. Sín omas cogni i os................................................................................... 24
2.3.3.2. Compo amien o ........................................................................................ 24
3
2.3.3.3. Sín omas mo o es ...................................................................................... 24
2.3.4. Diagnós ico ...................................................................................................... 24
2.3.4.1. His opa ología............................................................................................ 24
2.3.4.2. Neu oimagen ............................................................................................. 25
2.3.5. Bioma cado es .................................................................................................. 25
3.FORMULACIÓN DE LA HIPÓTESIS A ESTUDIO ................................................... 26
3.1. FORMULACIÓN DE LA PREGUNTA ............................................................................. 26
3.1.1. Pacien es a es udio ........................................................................................... 26
3.1.2. Diagnós ico di e encial en e EA y LATE ....................................................... 26
3.1.3. Fac o es clínicos y pa aclínicos de ambas en e medades ................................ 26
3.1.4. Diagnós ico p ecoz de LATE ........................................................................... 26
3.2. JUSTIFICACIÓN DE LA REVISIÓN Y OBJETIVOS ........................................................... 27
4. MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................................... 28
4.1. DISEÑO DEL ESTUDIO ............................................................................................... 28
4.2. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA...................................................................................... 28
4.3. PROCEDIMIENTO DE REVISIÓN. ................................................................................. 29
4.4. VARIABLES .............................................................................................................. 29
4.5. FINANCIACIÓN ......................................................................................................... 29
5. RESULTADOS ............................................................................................................. 30
6. DISCUSIÓN .................................................................................................................. 33
6.1. EDAD ....................................................................................................................... 33
6.2. SEXO ........................................................................................................................ 33
6.3. RAZA ....................................................................................................................... 33
6.4. CLÍNICA ................................................................................................................... 33
6.5. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS .................................................................................. 37
6.5.1. Líquido ce alo aquídeo (LCR) ........................................................................ 37
6.5.2. Tomog a ía po emisión de posi ones (PET) .................................................. 37
6.5.3. Resonancia mágné ica ...................................................................................... 39
6.5.4. Es udio gené ico ............................................................................................... 40
7. CONCLUSIÓN ............................................................................................................. 42
8. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 43
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
4
RESUMEN
In oducción y ma co eó ico. La en e medad de Alzheime (EA), desc i a en 1906, es
ac ualmen e la causa más ecuen e de de e io o cogni i o en el mundo. Se han desa ollado
ecien emen e c i e ios ope a i os basados en bioma cado es que pe mi en su diagnós ico en
ida con ele ado g ado de p ecisión. P ecisamen e, en el con ex o de es os c i e ios, se ha
de inido el concep o de SNAP pa a e e i nos a aquellos casos que simulan un eno ipo de EA
pe o en los que se sospecha que la isiopa ología base de la en e medad no se co esponde con
la de la misma. Una de es as en idades es Limbic-p edominan Age- ela ed TDP43
Encephalopa hy (LATE), en e medad ecien emen e desc i a causada po el acúmulo anómalo
de p o eína TDP43 en egiones límbicas y que a ec a p incipalmen e a suje os de edad muy
a anzada.
Obje i os. Se p opone una e isión del concep o LATE y el análisis y compa ación de sus
c i e ios clínicos y pa aclínicos con los de la EA con el ánimo de in en a de ec a di e encias
que pe mi an un diagnós ico más p ecoz y p eciso.
Ma e ial y mé odos. Se ha ealizado una e isión sis emá ica de a ículos cien í icos ob enidos
as la consul a de la base de da os PubMed. Se ha lle ado a cabo una búsqueda amplia de odo
lo publicado sob e el concep o LATE desde 01/01/2019, en español e inglés y en pacien es
mayo es de 65 años. En la e isión de cada a ículo se han conside ado esúmenes, ex os
comple os y bibliog a ía, con el obje i o de e alua la calidad del ma e ial y la posibilidad de
inclui nue os a ículos.
Resul ados y discusión. Se han seleccionado 9 a ículos pa a ealiza la e isión sis emá ica
as la e aluación de odos los ob enidos en la búsqueda. Con el obje i o de c ea un pe il de
LATE que nos pe mi a es ablece di e encias con la EA, se ha ealizado un análisis de los
a ículos en cuan o a pa áme os clínicos y pa aclínicos como edad, sexo, aza, clínica y p uebas
complemen a ias.
Conclusión: En es a e isión se desc ibe un pe il pa a el diagnós ico de LATE a pa i de su
epidemiología, clínica y p uebas complemen a ias. La ausencia ac ual de bioma cado es
especí icos pa a la en e medad no pe mi e ealiza un diagnós ico di e encial de ce eza con la
EA. Se equie e una mayo in es igación en es e campo, basada en el desa ollo de
bioma cado es y el es udio del eno ipo del pacien e con de e io o cogni i o.
Palab as cla e: Alzheime , be a-amiloide, bioma cado , de e io o cogni i o, edad a anzada,
IWG-2, LATE, NIA-AA, TDP43.
5
RESUMO
In odución e ma co eó ico. A en e midade de Alzheime (EA), desc i a en 1906, é na
ac ualidade a causa máis ecuen e de de e io o cogni i o no mundo. Recen emen e
desen ol é onse c i e ios ope a i os baseados en bioma cado es que pe mi en o seu
diagnós ico en ida con al o g ao de p ecisión. P ecisamen e, no con ex o des es c i e ios,
de iniuse o concep o SNAP pa a e e i nos a aqueles casos que simulan un eno ipo de EA pe o
nos que se sospei a que a isiopa oloxía base da en e midade non se co esponde coa da mesma.
Unha des as en idades é Limbic-p edomina Age- ela ed TDP43 Encephalopa hy (LATE),
en e midade ecen emen e desc i a causada polo acúmulo ano mal de p o eína TDP43 en
exións límbicas e que a ec a p incipalmen e a suxei os de idade moi a anzada.
Obxec i os: P oponse unha e isión do concep o LATE e a análise e compa ación dos c i e ios
clínicos e pa aclínicos coa En e midade de Alzheime pa a en a encon a di e enzas que
pe mi an un dignós ico máis p eciso e p ecoz.
Ma e ial e mé odos: Re isión sis emá ica de a igos cien í icos consul ando a base de da os
PubMed. Lé ase a cabo unha búsqueda amplia de odo o publicado sob e o concep o LATE
dende 01/01/2019, en cas elán e inglés e pacien es maio es de 65 anos. Re ísanse os a igos
endo en con a os esumos, esc i os comple os e bibliog a ía, co obxec i o de a alia a calidade
do ma e ial e a posibilidade de engadi no os a igos.
Resul ados e discusión: Seleccionamos 9 a igos pa a ealiza a súa e isión sis emá ica e
p ocedeuse á análise dos mesmos en can o a pa áme os clínicos e pa aclínicos co obxe i o de
c ea un pe il de LATE que nos pe mi a es ablece di e enzas coa EA espec o a idade, sexo,
clínica e p obas complemen a ias.
Conclusión: Nes a e ision desc ibimos un pe il diagnós ico de LATE baseándonos na súa
epidemioloxía, clínica e p obas complemen a ias. A ausencia ac ual de bioma cado es
especí icos pa a a en e midade non pe mi e ealiza un diagnós ico di e encial p eciso coa EA.
Requí ese unha maio in es igación nes e campo, baseada no desen ol emen o de
bioma cado es e no es udio do eno ipo do pacien e con de e io o cogni i o.
Palab as cha e: Alzheime , be a-amiloide, bioma cado , de e io o cogni i o, idade a anzada,
IWG-2, LATE, NIA-AA, TDP43.

HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
6
ABSTRACT
In oduc ion and heo y: Alzheime ’s disease, desc ibed in 1906, is nowadays he wo ld’s
mos equen cause o cogni i e impai men . Recen ly, bioma ke -based ope a ional c i e ia
has been de eloped and allows us o make i s diagnosis du ing li e ime wi h high p ecision. In
his con ex , SNAP concep has been de ined in o de o e e o hose cases who mimic an EA
pheno ype bu in whom i is suspec ed ha he physiopa hology does no co espond wi h
disease’s one. Limbic-p edominan Age- ela ed TDP43 Encephalopa hy (LATE) is one o hese
ecen ly desc ibed en i ies, i is caused by TDP43 p o ein abno mal accumula ion in limbic
egions and i mos ly a ec s o he oldes old.
Objec i e: A LATE concep e iew has been p oposed wi h an analysis and compa ision o
he clinical and pa aclinical c i e ia wi h Alzheime ’s disease in o de o y o de ec di e ences
be ween hem, ha allow us a mo e p ecise and ea ly diagnosis.
Ma e ial and me hods: Sys ema ic e iew o scien i ic a icles ound in PubMed da abase. I
has been done a wide esea ch o all ha ha e been published abou LATE concep since
01/01/2019, in Spanish and English and pa ien s o e 65 yea s old. A icles’ summa y, ull ex s
and bibliog aphy ha e been checked wi h he objec i e o e alua ing ma e ial’s quali y and he
possibili y o including some new a icles.
Resul s and discussion: Once ha ing checked hose om he esea ch, we ha e selec ed 9
a icles ha will be used in he sys ema ic e iew. An a icles’ analysis abou clinical and
pa aclinical c i e ia has been done in o de o c ea e a LATE p o ile ha allow us o s ablish
di e ences wi h Alzheime ’s disease in e ms o age, sex, ace, clinic and complemen a y es s.
Conclusions: We ha e desc ibed a diagnos ic p o ile o LATE in his e iew, i is based on i s
epidemiology, clinic and complemen a y es s. The cu en absence o LATE speci ic
bioma ke s does no allow us o make a ce ain di e en ial diagnosis wi h AD. I is necessa y
mo e in es iga ion in his ield, based on bioma ke ’s de elopmen and he s udy o cogni i e
impai ed pa ien s.
Key wo ds: Alzheime , amyloid-be a, bioma ke , cogni i e impai men , IWG-2, LATE, NIA-
AA, oldes old, TDP43
7
ABREVIATURAS
- ABVD: Ac i idades básicas de la ida dia ia
- ADNC: Alzheime ’s Disease Neu opa hological Changes (cambios neu opa ológicos
ipo EA)
- APP: Amyloid P ecu so P o ein
- CDR: Clinical Demen ia Ra ing
- C : C omosoma
- DCL: De e io o cogni i o lige o
- EA: En e medad de Alzheime
- FDG-PET: PET con luo odesoxiglucosa
- Fig.: Figu a
- HS: Hippocampal Scle osis (escle osis del hipocampo)
- IWG-2: In e na ional Wo king G oup (g upo in e nacional de abajo)
- LATE: Limbic-p edominan Age- ela ed TDP43 Encephalopa hy
- LATE-NC: LATE-Neu opa hological Changes
- LCR: líquido ce alo aquídeo
- NIA-AA: Na ional Ins i u e on Aging and Alzheime ’s Associa ion (Ins i u o Nacional
del en ejecimien o y asociación de Alzheime )
- PET: Posi on Emission Tomog aphy ( omog a ía po emisión de posi ones)
- PSEN1: P esenilina 1
- PSEN2: P esenilina 2
- RM: Resonancia magné ica
- SNAP: Suspec ed Non-Alzheime Pa hophysiology (en idad isiopa ológica sin
sospecha de Alzheime )
- TC: Tomog a ía compu e izada
- TDP43: T ansac i e Response DNA Binding P o ein 43 kDa
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
8
1.INTRODUCCIÓN
El en ejecimien o expe imen ado po la población mundial en las úl imas décadas supone
un se io p oblema en cuan o a la demanda social y sani a ia, especialmen e desde el pun o de
is a de la salud pública. El aumen o de la espe anza de ida ha p o ocado un aumen o de la
p e alencia de las en e medades c ónicas y de o ma pa icula , de las que cu san con de e io o
cogni i o. De acue do con las p e isiones, el núme o de pe sonas con demencia en el mundo
pasa á de 47 millones en 2015 a 130 millones en el año 20501.
La demencia es un sínd ome clínico ecuen e en pe sonas mayo es de 65 años. Se
ca ac e iza po el de e io o pe sis en e y p og esi o de las unciones men ales supe io es y el
comp omiso de la capacidad pa a desen ol e se con au onomía en las ac i idades básicas de la
ida dia ia (ABVD).
La En e medad de Alzheime (EA) es causa del 50-75% de las demencias, doblando su
p e alencia cada 5 años después de los 65 años2. Recien emen e se ha desc i o una nue a
en e medad neu odegene a i a que se ha denominado Limbic-p edominan Age- ela ed TDP43
Encephalopha y (LATE), cuyo eno ipo clínico puede se indis inguible del de la o ma ípica
de la EA. El aumen o de la p e alencia de es as en e medades y su c ecien e impac o en la salud
pública impone la necesidad de di e encia es as dos en idades po las implicaciones que es a
dis inción end á sob e el p onós ico y el a amien o de es os pacien es.
En es e con ex o, se p opone una e isión del concep o de LATE y el análisis y
compa ación de c i e ios clínicos y pa aclínicos de ambas en e medades (LATE y EA) pa a
in en a de ec a di e encias que pe mi an un diagnós ico más p ecoz y p eciso.
9
2. MARCO TEÓRICO
2.1. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La EA cu sa con de e io o cogni i o e incluye pé dida de memo ia, di icul ad pa a el
lenguaje y al e ación de la unción ejecu i a. Asimismo, p oduce al e aciones en dominios no
cogni i os con sín omas psiquiá icos como dep esión y sín omas psicó icos que condicionan
as o nos conduc uales.
2.1.1. Epidemiología
Es la p incipal causa de demencia en el mundo (50-75%)2. Su p e alencia es supe io en la
población mayo de 65 años, pe o no aumen a su ecuencia en los pacien es de edad muy
a anzada. En cuan o a sexo, la en e medad es más p e alen e en el sexo emenino aun eniendo
en cuen a su mayo expec a i a de ida3.
2.1.2. Fisiopa ología
Desde el pun o de is a isiopa ológico, la EA se de ine po la p esencia de acúmulos de
be a-amiloide 42 ex acelula es (placas seniles) y de p o eína au in acelula es (o illos
neu o ib ila es o degene ación neu o ib ila ). Es os acúmulos se deposi an de o ma dispe sa
en el có ex ce eb al, p o ocan es és y dis unción celula , y conducen inalmen e a la mue e
neu onal.
Es una en e medad compleja o iginada po la con luencia e in e acción de p ocesos
ambien ales, gené icos y epigené icos4. La edad es el p incipal ac o de iesgo asociado a su
desa ollo.
En cuan o a ac o es ambien ales es ablecidos, podemos des aca ac o es modi icables
como el hábi o abáquico, la hipe ensión a e ial, la obesidad, la diabe es melli us y la
inac i idad ísica y men al. O os ac o es con meno e idencia incluyen la dep esión, la die a
o el bajo ni el educacional5.
Podemos clasi ica los ac o es gené icos que pa icipan en el desa ollo de la en e medad
según su asociación con o mas amilia es (menos del 5% de odos los casos de EA) o con
o mas espo ádicas, y su elación con una mani es ación emp ana o a día de los sín omas.
Los genes cuya mu ación se elaciona con o mas amilia es y emp anas y se ansmi en
con he encia au osómica dominan e son el gen de la APP (C . 21), que a ec a al 15-23% de los
casos, el gen de la PSEN1 (C . 14), p esen e en el 50-60%, y el gen PSEN2 (C . 1), el menos
ecuen e. Es as es mu aciones da án luga a la sob ep oducción de be a-amiloide (aumen o
de la a io be a-amiloide 42/ be a-amiloide 40)5.
La isomía 21 (Sínd ome de Down) cons i uye una o ma de EA gené icamen e
de e minada. La copia ex a del c omosoma 21 incluye el gen APP, en es os pacien es exis e
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
16
pe mi iesen an icipa en diagnós ico en ida del pacien e. En es as ci cuns ancias, el diagnós ico
de EA se apoyaba en un concep o clínico-pa ológico9.
En la p ime a década de es e siglo su gie on nue os es udios sob e la isiopa ología de la
en e medad y se desa olla on nue as écnicas diagnós icas, lo que pe mi ió que en 2011 se
publicasen los c i e ios diagnós icos de la NIA-AA que inco po an bioma cado es y pe mi en
inc emen a la ce eza del diagnós ico en ida y además posibili an el diagnós ico en ases más
p ecoces de la en e medad, incluso en es adios p esin omá icos. Es o a o ece el plan eamien o
de es a egias e apéu icas nue as y pe mi e aplica las en ases en las que su e icacia puede se
mayo . Desde ese momen o el pa adigma de la en e medad cambia de un concep o clínico-
pa ológico a un concep o clínico-biológico7,8.
2.1.7. Bioma cado es
La conside ación de la EA como un p oceso clínico-biológico ha sido posible g acias al
desa ollo de bioma cado es. Pa a la ob ención de ma cado es biológicos nos cen amos
p incipalmen e en el es udio del líquido ce alo aquídeo (LCR), de la es uc u a y mo ología
ce eb al median e esonancia magné ica (RM) y del me abolismo ce eb al median e omog a ía
po emisión de posi ones (PET).
Unos bioma cado es apo an ce eza sob e el p oceso isiopa ológico (be a-amiloide y au
os o ilada en LCR, PET amiloide, PET au) y son especí icos de la EA. O os e lejan la
exis encia de dis unción o lesión (neu odegene ación) ce eb ales ( au o al en LCR, RM, TC,
FDG-PET) y son inespecí icos. La combinación de ambos ipos de bioma cado es apo a
in o mación sob e el o igen de la en e medad y el es adio e olu i o de la misma. Son de
aplicación en es adios p eclínicos y clínicos.
Bioma cado es isiopa ológicos:
- Disminución de pép ido be a-amiloide 42 en LCR. Es e es el ma cado más sensible. Se
puede de ec a 10-15 años an es del debu de la en e medad.
- Ele ación de au os o ilada en LCR.
- PET con ligando amiloide o au. El PET-amiloide puede se posi i o has a 10 años an es
del debu de la en e medad.
Bioma cado es de neu odegene ación:
- Ele ación de au o al en LCR. No es especí ica de EA ya que puede ele a se en o as
en e medades elacionadas con au.
- Hipome abolismo émpo o-pa ie al obse able median e FDG-PET.
- A o ia basal-medial empo al (hipocampo) y/o empo o-pa ie al en RM. Además, la
neu oimagen es uc u al pe mi e de ec a causas e e sibles de demencia como la
hid oce alia no mo ensi a.
En 2018, la NIA-AA desa olló un sis ema de clasi icación denominado AT(N), que in eg a
la in o mación apo ada po bioma cado es y pe mi e es ablece dis in os pe iles p opios de la
En e medad de Alzheime y los di e encia de los pe enecien es a o as e iologías (Suspec ed
Non-Alzheime Pa hophysiology, SNAP). A pesa de que NIA-AA no se cen a en la

17
sin oma ología de la en e medad, se pod ía añadi (C) al sis ema AT(N) pa a e e i se a la
p esencia o no de sín omas cogni i os7.
2.1.7.1. Sis ema AT(N)/AT(N)(C)
Es e sis ema ecoge con siglas la si uación en que un pacien e se encuen a espec o a los
bioma cado es. Así, A o es a us amiloide y T o es a us au hacen e e encia a cambios
isiopa ológicos especí icos que de inen la EA. Po o o lado (N) o neu odegene ación y (C) o
cognición no son condiciones especí icas y po ello an en e pa én esis. Cada le a puede oma
un alo posi i o (+) o nega i o (-) aco de con los esul ados en las p uebas complemen a ias
ya mencionadas. A con inuación, se especi ican en qué casos cada uno de es os pa áme os se
conside a posi i o.
A: Ag egados de be a- amiloide.
- Exis e un descenso de be a-amiloide 42 en LCR, o un descenso de la a io be a-
amiloide 42/ be a amiloide 40.
- La PET con ligando amiloide es posi i a.
T: Ag egados de Tau (o illos neu o ib ila es).
- Exis e ele ación de au os o ilada en LCR.
- La PET con ligando au es posi i a.
(N): Neu odegene ación o daño neu onal.
- Hay e idencia de daño neu onal en RM.
- Se obse a hipome abolismo en FDG-PET.
- Exis e ele ación de au o al en LCR.
(C): Sín omas cogni i os p esen es.
2.1.8. Feno ipos clínicos de EA
Pa a habla de los eno ipos clínicos de la en e medad debemos di e encia , de nue o, en e
las dos co ien es de clasi icación, NIA-AA y IWG-2. Ambas u ilizan los bioma cado es como
mé odo de clasi icación, aunque es os cob an mucha más impo ancia en la clasi icación de
NIA-AA.
2.1.8.1. NIA-AA
NIA-AA es ablece una clasi icación clínico-biológica sin ene en cuen a la p esencia o
ausencia de sín omas en el pacien e, basándose p incipalmen e en los pe iles de bioma cado es
median e el sis ema AT(N) (Tabla 3). Es os pe iles no apa ecen de o ma secuencial en los
pacien es7.
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
18
Según la cascada de amiloide, pa a pode habla de EA el pe il AT(N) iene que p esen a
ag egado de be a-amiloide posi i o (A+). De no se así, se puede desca a es a en idad como
causa del de e io o y los cambios neu opa ológicos.
Tabla 3. Pe iles AT(N). Adap ado de [7].
PERFIL
DEFINICIÓN
A
T
(N)
-
-
-
Feno ipo no mal
+
-
-
Cambio neu opa ológico ípico de EA
Con inuum
de la EA
+
+
-
EA
+
+
+
EA
+
-
+
EA más en e medad concomi an e no EA
-
+
-
Cambio neu opa ológico no EA
-
-
+
-
+
+
Po o a pa e, NIA-AA ambién ha desa ollado un sis ema de clasi icación numé ico
basado en la clínica (de e io o de dominios cogni i os) y que se ía solo aplicable a los pacien es
que pe enezcan al con inuum de la En e medad de Alzheime , es deci , aquellos con A+. Es e
sis ema es ablece una clasi icación en seis es adios que podemos combina con los pe iles
AT(N): a) A+T-(N)-, b) A+T+(N)-, c) A+T+(N)+ y d) A+T-(N)+7. De es a o ma puede
es ablece se un es adio pe sonalizado pa a cada pacien e (p.e. Es adio 1b, 2c, e c.).
- Es adio 1. Indi iduos asin omá icos. No impac o en la ida dia ia.
- Es adio 2. Inicio del de e io o cogni i o, se pueden a ec a dominios di e en es a la
memo ia. Puede habe lige o de e io o en el compo amien o. No impac o en la ida
dia ia.
- Es adio 3. Mayo de e io o cogni i o, con e idencia de empeo amien o. Impac o lige o
en la ida dia ia, sob e odo pa a ac i idades complejas.
- Es adio 4. Demencia lige a. Impac o en la ida dia ia con di icul ad pa a las ac i idades
ins umen ales de la ida dia ia. Requie en asis encia de o ma ocasional.
- Es adio 5. Demencia mode ada. Impac o en la ida dia ia con di icul ad pa a las
ac i idades básicas de la ida dia ia. Requie en asis encia de o ma dia ia pa a es as
ac i idades.
- Es adio 6. Demencia se e a. Impac o en la ida dia ia con incapacidad pa a lle a a
cabo el cuidado p opio. To almen e dependien es pa a la ida dia ia.
NIA-AA ambién nos o ece la posibilidad de combina los pe iles de o ma independien e
e indi e en e (no solo los pe enecien es al con inuum) con es es adios cogni i os: sin de e io o
cogni i o, de e io o cogni i o lige o y demencia clínica7 (Tabla 4).
19
- Sin de e io o cogni i o: En e medad de Alzheime p eclínica. Pacien e sin a ec ación
de dominios cogni i os. To almen e independien e pa a la ida dia ia.
- De e io o cogni i o lige o (DCL): En e medad de Alzheime p od ómica. El
pacien e p esen a a ec ación obje i a de uno o a ios dominios cogni i os, no iene po
qué es a a ec ado po sínd ome amnésico como debu . No hay epe cusión pa a las
ac i idades de la ida dia ia, p o esional o social. El pacien e es independien e.
- Demencia: En e medad de Alzheime con demencia. El pacien e p esen a a ec ación
obje i a de dos o más dominios cogni i os, no iene po qué es a a ec ado po sínd ome
amnésico como debu . Repe cusión en la ida dia ia. El pacien e ya no es o almen e
independien e.
Tabla 4. NIA-AA. Pe iles combinados. Adap ado de [7].
ESTADIOS COGNITIVOS
PERFIL AT(N)
Sin de e io o
cogni i o
De e io o
cogni i o lige o
Demencia
A+T-(N)-
Cambio
neu opa ológico de
Alzheime p eclínico
Cambio
neu opa ológico de
Alzheime con DCL
Cambio
neu opa ológico de
Alzheime con
demencia.
A+T+(N)-
EA p eclínica
EA p od ómica
EA con demencia
A+T+(N)+
A+T-(N)+
EA con
en e medad
concomi an e sin
de e io o cogni i o
EA con
en e medad
concomi an e y DCL
EA con
en e medad
concomi an e y
demencia
2.1.8.2. IWG-2
IWG-2 es ablece una clasi icación eno ípica basada en dos pun os p incipales: la p esencia
o no de sín omas clínicos ípicos o a ípicos de la En e medad de Alzheime y la posi i idad o
no de ma cado es biológicos o gené icos8.
Así IWG-2, espec o a la p esencia de sín omas di ide en e eno ipos p eclínicos y eno ipos
clínicos.
Feno ipos p eclínicos (asin omá ico y p esin omá ico):
- Pacien e asin omá ico en iesgo de padece EA
 Clínica: No sínd ome amnésico hipocampal ni de e io o de la memo ia episódica.
No eno ipo clínico de EA a ípica.
 Bioma cado es (al menos uno). Descenso de be a-amiloide 42 y aumen o de de au
o al/ os o ilada en LCR y/o PET con ligando amiloide posi i o.
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
20
- En e medad de Alzheime p esin omá ica
 Clínica: No sínd ome amnésico hipocampal ni de e io o de la memo ia episódica.
No eno ipo clínico de EA a ípica.
 Gené ica: P esencia de mu ación en APP, PSEN1 o PSEN2, o e idencia de
T isomía 21 (Sínd ome de Down).
Feno ipos clínicos ( ípico y a ípico):
- En e medad de Alzheime ípica
 Clínica: De e io o g adual y p og esi o de la memo ia episódica du an e al menos
seis meses, de o ma aislada o en combinación con de e io o de o os dominios
cogni i os. E idencia de sínd ome amnésico hipocampal con a ec ación de la
memo ia episódica, comp obado median e es especí icos.
 Bioma cado es (al menos uno): Descenso de be a-amiloide 42 y aumen o de au
o al/ os o ilada en LCR. y/o PET con ligando de amiloide posi i a y/o p esencia
de mu ación en APP, PSEN1 o PSEN2.
- En e medad de Alzheime a ípica
 Clínica (al menos uno):
o Va ian e pos e io :
 Occipi o empo al: de e io o de la pe cepción isual y/o de la capacidad de
econoce obje os, símbolos o ca as.
 Bipa ie al: de e io o de las unciones isuoespaciales.
o Va ian e logopénica. De e io o de la capacidad lingüís ica.
o Va ian e on al de la EA. Cambios en el compo amien o como apa ía o
desinhibición. De e io o de la capacidad ejecu i a.
o EA asociada a Sínd ome de Down.
 Bioma cado es (al menos uno). Descenso de be a-amiloide 42 y aumen o de au
o al/ os o ilada en LCR y/o PET con ligando de amiloide posi i a y/o p esencia de
mu ación en APP, PSEN1 o PSEN2.
- En e medad de Alzheime mix a
 Clínica (al menos uno): Feno ipo clínico de EA ípica o a ípica.
 Bioma cado es (al menos uno). Descenso de be a-amiloide 42 y aumen o de au
o al/ os o ilada en LCR y/o PET con ligando de amiloide posi i a.
 En e medad concomi an e:
o En e medad ce eb o ascula :
 His o ia de acciden e ce eb o ascula y/o a ec ación ce eb al ocal.
21
 RM con e idencia de lesiones ascula es, en e medad de pequeño aso,
in a os lacuna es o hemo agia ce eb al.
o Demencia con cue pos de Lewy:
 Sín omas ex api amidales, alucinaciones o luc uación de la consciencia.
 PET con ligando de dopamina o DATSCAN ano males.
2.2. SNAP (SUSPECTED NON-ALZHEIMER PATHOPHYSIOLOGY)
La clasi icación de la NIA-AA (2011) pe mi ió desa olla el concep o clinico-biológico
de la EA y, g acias al desa ollo de los bioma cado es de la en e medad y el sis ema AT(N),
es ablece una se ie de pe iles compa ibles con el con inuum de la en e medad. Pe o hemos
is o ya, al desc ibi el sis ema AT(N), que su gen pe iles no compa ibles con EA. Pues o que
en es os casos el p oceso isiopa ológico de base no es la EA, es os pe iles se engloban den o
del concep o gené ico de SNAP (Suspec ed Non-Alzheime Pa hophysiology).
2.2.1. Concep o
Según Jack (2016), el concep o de SNAP es á basado en bioma cado es y engloba aquellos
pe iles que p esen an ni eles no males de be a-amiloide y ma cado es ano males de
neu odegene ación10 (Tabla 5).
Tabla 5. Pe iles AT(N) que con o man el concep o SNAP.
PERFIL AT(N)
DEFINICIÓN
A-T+(N)-
Cambios neu opa ológicos no EA
A-T-(N)+
A-T+(N)+
Típicamen e se ha u ilizado el é mino SNAP pa a e e i se a suje os clínicamen e no males
y suje os con de e io o cogni i o lige o, pe o puede se aplicado a cualquie caso en el que los
pe iles de be a-amiloide sean nega i os (A-) y haya e idencia de cambios neu odegene a i os
[(N)+], independien emen e de la clínica.
SNAP es á p esen e en ap oximadamen e el 23% de los suje os clínicamen e no males po
encima de los 65 años y en el 25% de los suje os con de e io o cogni i o lige o. Suele a ec a a
pacien es de edad a anzada y se p esen a con un eno ipo simila a la EA.

HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
22
2.2.2. E iología
En el é mino SNAP se incluyen una se ie de en idades que se an a mime iza clínicamen e
con la EA y que ab en un campo nue o en el diagnós ico di e encial. Algunas de es as en idades
son:
- Lesiones ce eb ales anoxo-axónicas.
- En e medad po g ánulos a gi ó ilos.
- Taupa ía asociada a la edad (PART).
- Al asinucleinopa ías.
- Taupa ías p ima ias.
- Escle osis del hipocampo sin TDP43.
- Limbic-p edominan age- ela ed TDP43 Encephalopha y (LATE).
2.3. LIMBIC-PREDOMINANT AGE-RELATED TDP43 ENCEPHALOPATHY
Limbic-p edominan Age- ela ed TDP43 Encephalopa hy (LATE) es una nue a en idad
desc i a en 2019 po Nelson que mime iza clínicamen e a la En e medad de Alzheime , lo que
di icul a ampliamen e el diagnós ico di e encial en e ambas.
LATE engloba an e io es concep os como escle osis del hipocampo, escle osis del
hipocampo asociada a la edad, demencia con escle osis del hipocampo, en e medad po TDP43
en el anciano y en e medad po TDP43 con escle osis11.
Po de inición, LATE es una p o einopa ía po TDP43 con o sin escle osis del hipocampo
asociada a un sínd ome amnésico11.
2.3.1. Epidemiología
LATE a ec a p incipalmen e a pacien es mayo es de 80 años, siendo es e un c i e io
impo an e pa a la di e encia con o as en idades causan es de demencia11. En cuan o a sexo y
e nia, ajus ando po edad y ni el educacional, no hay e idencia de que es os es én elacionados
con la suscep ibilidad a LATE12.
Se es ima que un 15-20% de los pacien es diagnos icados de demencia ipo EA en edad
a anzada co esponde ían ealmen e a casos de LATE10. Po o a pa e, LATE se p esen a de
o ma más ecuen e asociada a EA que como una en idad aislada11-12-13.
2.3.2. Fisiopa ología
Como ya se ha mencionado, LATE es una p o einopa ía po TDP43 con o sin escle osis
del hipocampo (TDP43+ y HS +/-)11.
TAR DNA-binding p o ein (TDP43, ansac i e esponse DNA binding p o ein 43 kDa,
414 aminoácidos) es una p o eína codi icada en el se humano po el gen TARDBP que
pa icipa en la egulación de la exp esión gené ica ( ansc ipción y aducción) uniéndose al
ADN/ARN y eje ciendo unciones en la ep esión ansc ipcional, el empalme de ARNm y en
23
la egulación aslacional14. Se exp esa en la mayo ía de las células y ejidos. TDP43 es
p incipalmen e una p o eína nuclea y menos ecuen emen e se halla en el ci oplasma celula
(5-20%)10. Puede apa ece en ce eb os de pacien es mayo es de 80 años con degene ación
on o empo al o escle osis la e al amio ó ica, asociadas con ecuencia a escle osis de
hipocampo o a EA.
2.3.2.1. P o einopa ía TDP43
La p o einopa ía TDP43 se o igina po la dis egulación de la ac i idad de TDP43 y la
apa ición de es a en ci oplasma neu onal en o ma de cue pos de inclusión y como acúmulos
en el núcleo neu onal ( os o ilada), neu i as, oligodend oglía y as oci os.
El acúmulo es casi siemp e bila e al y a ec a a es uc u as límbicas (amígdala, hipocampo
y/o gi o on al medio). También ha sido desc i o en bulbo ol a o io, neocó ex, ganglios basales
y onco11-14.
2.3.2.2. Escle osis del hipocampo (HS)
La HS consis e en la pé dida de células neu onales y as oci osis en la o mación
hipocampal15. Apa ece has a en el 40% de los casos de LATE, pe o su p esencia no es su icien e
ni necesa ia pa a el diagnós ico. Es unila e al en 40-50% de los casos. La HS es á elacionada
con epilepsia, hipoxia, hipoglucemia, in ecciones y neu odegene ación11.
2.3.2.3. Gené ica
Nelson es ablece cinco genes que pod ían ac ua como ac o es de iesgo pa a el desa ollo
pa ológico de LATE. Los dos p ime os genes que ue on elacionados con la en idad son el gen
GRN (g anulin, C .17q) y el gen TMEM106B ( ansmemb ane p o ein 106B, C . 7p). Más a de
se es ablece ía su elación con ABCC9 (ATP-binding casse e sub- amily membe 9, C . 12p)
y con KCNMB2 (po assium channel sub amily membe 9, C . 3q) 11.
La asociación gené ica más llama i a es la de LATE con el alelo APOE4. APOE4 es el
p incipal ac o de iesgo gené ico pa a el desa ollo de EA espo ádica6, po lo que su asociación
con LATE sugie e un mecanismo común en ambas pa ologías. Al igual que en EA, APOE4 no
es una condición ni necesa ia ni su icien e pa a el desa ollo de LATE. Además, APOE4 no
pa ece se ecuen e en es os indi iduos. Según Jack, la p opo ción de po ado es del alelo
APOE4 en e los pacien es con pe il clínico-biológico SNAP es de un 13%, mucho meno que
la que p esen an los pacien es con EA p eclínica (40%)10.
2.3.3. Clínica
LATE se ca ac e iza po p o oca un sínd ome amnésico de e olución g adual que puede
inco po a múl iples dominios cogni i os, y que acaba condicionando di icul ad pa a ealiza
las ABVD. Suele comenza más allá de los 80 años.
De acue do con Besse , podemos conside a la clínica de LATE en es aspec os: sín omas
cogni i os, al e aciones del compo amien o y sín omas mo o es16.
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
24
2.3.3.1. Sín omas cogni i os
Casi odos los pacien es con LATE debu an con sín omas cogni i os (97%) como allos en
la memo ia o unción ejecu i a, de o ma simila a o as demencias.
En cuan o a la memo ia, según Wilson, la asociación de LATE con el de e io o de la
memo ia episódica y la memo ia de abajo es e iden e has a 9 y 16 años espec i amen e an es
de la mue e del pacien e. Sin emba go, la memo ia semán ica (signi icados) y la capacidad de
pe cepción pa ecen man ene se en buen es ado has a pocos años an es de la mue e17.
La luencia del lenguaje suele es a conse ada en LATE, mien as que en p uebas de
memo ia di e ida (lis a de palab as) suelen obse a se al e aciones. Es o se en iende si
conside amos que la luencia e bal se elaciona con la unción neoco ical mien as que la
memo ia di e ida se asocia con el hipocampo15.
Es os pacien es, en es adios a anzados de la en e medad, p esen an ecuen emen e
p oblemas de o ien ación (97.8%)16.
2.3.3.2. Compo amien o
En es adios de de e io o cogni i o lige o, los pacien es con LATE p esen an más a menudo
ánimo dep esi o (44%). Cuando la en e medad es más a anzada, en ase de demencia,
obse amos en es os pacien es una disminución de la p e alencia de alucinaciones an o
isuales como audi i as espec o a o as en idades (9.7% y 1.4% espec i amen e)16.
2.3.3.3. Sín omas mo o es
Los sín omas mo o es no son ecuen es como debu de la en e medad (<1%), hecho que
cons i uye una di e encia con o as demencias. En es adios a anzados, obse amos que
as o nos mo o es como la al e ación de la ma cha, caídas o emblo apa ecen con menos
ecuencia que en o as en idades16.
2.3.4. Diagnós ico
No se ha desc i o has a el momen o ningún ma cado , ni en LCR, ni median e PET que
cumpla las exigencias pa a es ablece c i e ios diagnós icos. Po es e mo i o el diagnós ico de
ce eza es únicamen e posible median e es udio nec ópsico en aquellos pacien es en los que
exis a sospecha de la en idad11.
2.3.4.1. His opa ología
Pa a es ablece el diagnós ico se ecomienda el es udio inmunohis oquímico de TDP43
simpli icado en es á eas ce eb ales: amígdala (es adio 1, emp ano), hipocampo (es adio 2,
in e medio) y gi o on al medio (es adio 3, a anzado)11. Pa a el diagnós ico his ológico es
su icien e de e mina la a ec ación de una egión ana ómica, es deci , podemos de e mina un
es adio 2 con de ección de TDP43 en hipocampo sin necesidad de a ec ación amigdala .
25
El acúmulo de TDP43 es una ca ac e ís ica necesa ia pa a habla de LATE, y puede es a
acompañada o no de escle osis del hipocampo. Ce eb os con escle osis del hipocampo pe o sin
TDP43 (TDP43-/HS+) no ep esen a ían LATE. TDP43+/HS- (5-40%) ep esen an una ase
emp ana en el con inuum LATE hacia TDP43+/HS+.
La de ección de TDP43 no es exclusi a de es a en idad, sino que puede apa ece en o as
como la EA, la en e medad po g ánulos a gi ó ilos, la aupa ía glial o la demencia con cue pos
de Lewy. Po ello, se ecomienda el es udio de p esencia/ausencia de LATE como una en idad
independien e, aun cuando exis an acúmulos de be a-amiloide, au o al a-sinucleína.
2.3.4.2. Neu oimagen
En cuan o a p uebas de imagen se ha desc i o un pa ón especi ico de LATE en esonancia
magné ica: a o ia (in e na y ex e na) del lóbulo empo al medial, jun o con hallazgos de a o ia
ambién en lóbulo on al in e io , lóbulo empo al an e io y có ex insula .
El olumen del hipocampo se encuen a disminuido, pe o no podemos a i ma que sea una
ca ac e ís ica especí ica de es a pa ología pues o que podemos encon a una disminución del
olumen del hipocampo ambién en o as en idades18. En aquellos casos en los que apa ece
escle osis del hipocampo, es a suele se asimé ica.
En es udios median e FDG-PET, se ha p opues o un pa ón de hipome abolismo en el
lóbulo empo al medial como ma cado diagnós ico an emo em18.
2.3.5. Bioma cado es
Siguiendo las ecomendaciones de la NIA-AA, podemos asocia con LATE los siguien es
pe iles AT(N):
- Pe il A-T-(N)+. Se asume que (N)+ se debe a una pa ología di e en e de EA y, como
se ha mencionado an es, si demos amos un hipome abolismo en el lóbulo empo al
medial, podemos supone que LATE es á implicada y es la causa de neu odegene ación.
- Pe il A+T-(N)+. Tiene una in e p e ación simila a la del an e io , pe o debido a que
el amiloide be a es posi i o, podemos sospecha que exis e una EA con LATE como
en e medad concomi an e11.
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
32
Una ez ealizada la selección de a ículos pa a la e isión sis emá ica, cada uno de ellos
ue analizado siguiendo la p egun a PICO an e io men e o mulada: ¿Es posible ealiza un
diagnós ico di e encial p ecoz en e EA y LATE en pacien es con de e io o cogni i o?
En la abla 8 se exponen los a ículos an e io men e seleccionados en unción de las
a iables a e isión ijadas: edad, sexo, aza, clínica y p uebas complemen a ias (LCR, PET,
RM y es udio gené ico). Los pa áme os más a ados son la clínica y el es udio gené ico, con
6 y 5 a ículos, seguidos de la edad, con 4 a ículos. El es o de pa áme os se a a on en 3 o
menos a ículos.
Tabla 8. A ículos e isados según las a iables a es udio
EDAD
SEXO
RAZA
CLÍNICA
LCR
PET
RM
GENÉTICA
Nelson
PT15
Nelson
PT11
Nelson
PT11
Nelson PT11
Nelson
PT11
Nelson
PT11
Nelson PT11
Nelson PT11
Besse
LM16
Nag S12
Besse LM16
Bo ha
H18
La ime
CS19
Hokkanen SRK20
Kapasi A13
Kapasi A13
Bo ha H18
Nelson PT15
Nelson
PT11
La ime CS19
Bo ha H18
Wilson RS17
Nag S12
Nelson PT15

33
6. DISCUSIÓN
6.1. EDAD
En 2011, Nelson ya es ablece que la escle osis de hipocampo asociada a la edad se
obse a en ap oximadamen e el 10% de los pacien es po encima de los 85 años, y que en
es os pacien es es ecuen e el acúmulo de p o eína TDP4315. Hoy en día, es a en idad ha sido
englobada po el é mino LATE.
LATE pa ece a ec a p incipalmen e a los más ancianos. Nelson man iene que su
ecuencia aumen a po encima de los 85 años y que has a en un 15-20% de los pacien es de
edad a anzada diagnos icados de demencia ipo EA, es os sín omas pod ían se a ibuidos a
LATE11.
Besse es ablece en 80 años la edad en la que comienza a aumen a la ecuencia de
LATE, en con aposición a lo que ocu e en EA, que disminuye su p e alencia en edades
muy a anzadas16. Simila a i mación es ablece Kapasi, que de e mina que la apa ición de
LATE es más ecuen e po encima de los 90 años, mien as que con la edad a anzada la
apa ición de EA empieza a ena se (pla eau)13.
En el es o de a ículos no se hace e e encia a edad de apa ición de o ma especí ica po
lo que no han sido incluidos en es e pun o.
6.2. SEXO
No exis e e idencia su icien e pa a de e mina di e encias en e sexos en la p obabilidad
de padece LATE11.
6.3. RAZA
Nelson man iene que no exis e e idencia su icien e pa a es ablece que exis en
di e encias é nicas o aciales en cuan o a suscep ibilidad pa a padece LATE11.
En 2020, Nag es udia una mues a con 76 suje os de aza neg a y 152 suje os de aza
blanca con el obje i o especí ico de es ablece la exis encia o no de di e encias aciales en la
ecuencia de LATE. El es udio concluye que no exis en di e encias signi ica i as ni en
clínica ni en dis ibución pa ológica en di e en es azas y que, además, es as se en a ec adas
po igual en los di e en es dominios cogni i os, incluida la memo ia12.
6.4. CLÍNICA
Nelson de ine LATE como una en idad causan e de un sínd ome amnésico con de e io o
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
34
ma cado de la memo ia episódica, que puede p esen a a ec ación de múl iples dominios
cogni i os y de la capacidad de desa ollo de las ac i idades de la ida dia ia11. Es a
desc ipción clínica coincide con la que ca ac e iza a la EA, ya que LATE es una en idad que
se mime iza clínicamen e a la EA.
Como asgos de ini o ios de la en idad, Nelson desc ibe un de e io o cogni i o más
g adual espec o al de la EA mien as que, si ambas en idades coexis en en un suje o, el
de e io o se á mayo y más ápido que en cualquie a de ellas po sepa ado. Además, se ha
desc i o que los pacien es en iesgo de padece LATE ienen una luencia e bal (asociada al
có ex ce eb al) p ác icamen e conse ada, mien as que p esen an di icul ad pa a epe i una
lis a de palab as de o ma di e ida (capacidad asociada al hipocampo). En cuan o al
compo amien o pa ece que es os pacien es ienen una mayo endencia a la agi ación y a
conduc as ag esi as11.
Besse es udia una mues a de 616 pacien es (253 con cambios neu opa ológicos ípicos
de LATE) y di ide la clínica de LATE en sín omas cogni i os, sín omas conduc uales y
sín omas mo o es, y los con apone a los obse ados en en idades no LATE, en e ellas la
EA. Es ablece que, al igual que en en idades no LATE, es os pacien es debu an con sín omas
cogni i os como el de e io o de la memo ia episódica16.
Como pun os de ini o ios de lo que puede se el eno ipo clínico ípico de LATE, Besse
des aca el ánimo dep esi o como p opio de es adios de de e io o cogni i o lige o (CDR
0.5)15. En es adios de demencia clínica (CDR 1, 2 o 3), des aca un mayo de e io o en la
capacidad de o ien ación. En cuan o al compo amien o en es os es adios a anzados, es
des acable la in e io p e alencia de alucinaciones isuales o audi i as16. Los as o nos de
la ma cha, las caídas y los emblo es son los es sín omas mo o es más p e alen es en suje os
que p esen an en idades no LATE en es adios a anzados. Lo con a io ocu e en los pacien es
a ec ados po LATE, po lo que podemos a i ma que los sín omas mo o es no son ecuen es
en es os pacien es16.
Kapasi desa olla un es udio con 1356 suje os de edad a anzada en el cual se ealiza un
seguimien o a pacien es con de e io o cogni i o y pos e io men e se es ablecen es g upos
en cuan o a lesiones ana omopa ológicas (nec opsia): pacien es con cambios
neu opa ológicos ípicos de LATE (LATE-NC), pacien es con cambios neu opa ológicos
ípicos de EA (ADNC) y pacien es con cambios neu opa ológicos combinados. En su se ie
es más ecuen e la apa ición de LATE de o ma combinada con EA, que LATE como una
en idad aislada10,12,13.
Al igual que Nelson, Kapasi a i ma que los pacien es con cambios ípicos de LATE
pa ecen ene un de e io o cogni i o p og esi o más len o que aquellos con cambios ípicos
de EA. En aquellos en los que es án p esen es ambas en e medades el de e io o a anza de
mane a mucho más ápida (incluso el doble) y más p o unda que en cualquie a de los
an e io es g upos. En los casos en los que LATE se mani ies a con escle osis de hipocampo
el de e io o pa ece se mayo que cuando és e no es á p esen e13.
En los es neu opsicológicos (Tabla 9), des aca un meno de e io o de unciones
globales, memo ia episódica, memo ia de abajo, memo ia semán ica, elocidad de
pe cepción y habilidad isuoespacial en los pacien es con cambios neu opa ológicos LATE,
35
que en aquellos con cambios ípicos de EA. En los pacien es con pa ología combinada el
de e io o es mayo que en cada en idad po sepa ado en odos los dominios an e io es.
Tabla 9. Resul ados es neu opsicológicos. Adap ada de [13]
Valo es: media (des iación es ánda ).
CLÍNICA
NORMAL
n=378
LATE
n=91
EA
n=535
LATE+AD
n=352
p- alo
DETERIORO
GLOBAL
-0.25
(0.87)
-0.71
(1.09)
-1.03
(1.18)
-1.75
(1.18)
<0.001
MEMORIA
EPISÓDICA
-0.07
(1.02)
-0.72
(1.33)
-0.99
(1.36)
-1.91
(1.28)
<0.001
MEMORIA
SEMÁNTICA
-0.44
(1.10)
-0.94
(1.39)
-1.33
(1.61)
-2.25
(1.91)
<0.001
MEMORIA DE
TRABAJO
-0.26
(0.90)
-0.51
(1.00)
-0.77
(1.13)
-1.12
(1.14)
<0.001
VELOCIDAD
PERCEPCIÓN
-0.68
(1.10)
-0.95
(1.10)
-1.26
(1.17)
-1.79
(1.10)
<0.001
HABILIDAD
VISUOESPACIAL
-0.25
(0.97)
-0.30
(0.92)
-0.59
(1.09)
-0.96
(1.10)
<0.001
En un es udio sob e los suje os esilien es y esis en es a EA, La ime desc ibe la
asociación de LATE con es os pacien es. Los pacien es esilien es y esis en es a EA son
aquellos suje os de edad a anzada que no mues an demencia clínica, eniendo los p ime os
los cambios neu opa ológicos ípicos de la en e medad. Es e abajo es ablece que los
cambios neu opa ológicos ípicos de LATE apa ecen más ecuen emen e en el con ex o de
demencia ipo EA que en aquellos esilien es o esis en es a la en e medad. Po ello se sugie e
que la p esencia de acúmulos de TDP43 juega un papel ele an e en el desa ollo de clínica
en pacien es con EA19.
Wilson es udió la memo ia episódica, semán ica, de abajo y la elocidad de pe cepción
en una mues a de 915 suje os que pos e io men e a su allecimien o se some ie on a es udio
his opa ológico pa a de e mina el ipo de pa ología que p esen aban. En aquellos que
mos a on pa ología ipo EA, el de e io o de la memo ia episódica y de la elocidad de
pe cepción apa eció de media 16 años an es del allecimien o, la al e ación de la memo ia
semán ica has a 12 años an es de la mue e y la memo ia de abajo se mos ó es able has a 4
años an es de allece 17.
En los suje os con cambios neu opa ológicos ipo LATE, la memo ia episódica y de
abajo se ie on a ec adas has a 9 y 16 años an es de la mue e, espec i amen e. La memo ia
semán ica y la elocidad de pe cepción se man u ie on es ables has a pocos años an es del
allecimien o17. (Figu a 4)
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
36
Fig.4. De e io o en los di e en es dominios. Adap ado de [17].
En 2011, Nelson es udia una mues a de 1110 indi iduos con el obje i o de es ablece
un eno ipo clínico que ayudase a dis ingui la Escle osis del hipocampo asociada a la edad
(hoy LATE) de o as en idades como la EA. Los suje os con LATE alcanza on mejo es
pun uaciones en es de luencia e bal y peo es pun uaciones en es de epe ición di e ida
que los pacien es con EA. Po ello, es ablecen como hallazgo de sospecha de LATE la
p esencia de luencia e bal conse ada con de e io o de la epe ición di e ida, en pacien es
añosos con de e io o cogni i o incipien e15.
Fig. 5. Tes de epe ición di e ida y luencia e bal. Adap ado de [15].
Línea neg a: no EA, no LATE; Línea azul: EA; Línea oja: LATE; Línea e de: EA+LATE
La igu a 5 mues a los esul ados de es de epe ición di e ida (izquie da) y es de
luencia e bal (de echa) y su e olución en los años p e ios a la mue e. En ellos podemos
obse a como la luencia e bal se man iene p ese ada en suje os con LATE, incluso con
-15 -10 -5
Años an es de la
mue e
-15 -10 -5
Años an es de la
mue e
-15 -10 -5
Años an es de la
mue e
-15 -10 -5
Años an es de la
mue e
37
mejo es pun uaciones que los suje os no males. Sin emba go, la epe ición di e ida mues a
un de e io o ma cado. También es des acable señala que las peo es pun uaciones en ambos
es apa ecen en los pacien es que p esen an en e medad concomi an e LATE y EA.
6.5. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
6.5.1. Líquido ce alo aquídeo (LCR)
El es udio de LCR en pacien es con inicio de de e io o cogni i o nos si e de ayuda pa a
pode es ablece un diagnós ico p ecoz de la en idad causan e. Pa a ello, es ú il es ablece un
pe il AT(N) con los hallazgos en LCR y neu oimagen. Nelson, en 2019, es ablece dos
pe iles que nos pueden hace sospecha de LATE como causa de sínd ome amnésico: A-T-
(N)+ pa a LATE como en idad aislada, y A+T-(N)+ pa a EA con LATE como en idades
concomi an es11.
En cuan o a LCR, apoyan un pe il de LATE como en idad única hallazgos de ni eles
no descendidos (no males) de be a-amiloide 42 (A-) y la no ele ación ( alo es no males) de
au os o ilada (T-).
A día de hoy no exis e ningún bioma cado en LCR que nos pe mi a es ablece un
diagnós ico de ini i o de LATE.
6.5.2. Tomog a ía po emisión de posi ones (PET)
La PET con ligandos de amiloide y de au con ibuyen a la ca ego ización del pe il
AT(N). Cuando ambas PET son nega i as (Figu a 6), y hay e idencia de cambios
mo ológicos en RM, podemos es ablece una sospecha de LATE como en idad única11.
Fig. 6. P uebas de imagen. Adap ado de [11].
Cuando la PET con ligando amiloide es posi i a y la PET con ligando au es nega i a
(Figu a 7), y exis en cambios mo ológicos en RM, puede es ablece se la sospecha de posible

HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
38
en e medad de Alzheime con LATE concomi an e11.
Fig. 7. P uebas de imagen. Adap ado de [11].
Ac ualmen e no exis en ligandos pa a PET especí icos de LATE que nos pe mi an
es ablece un diagnós ico de segu idad.
Bo ha ealiza un es udio en el que pa icipan 24 suje os con sínd ome amnésico que
cumplen c i e ios de de e io o cogni i o lige o (8) y de En e medad de Alzheime (16). Los
pacien es disponían de in o mes p e ios de PET con ligando amiloide y au, de ellos 9 e an
nega i os pa a au (5, amiloide posi i o; 4, amiloide nega i o) y el es o e an posi i os pa a
ambos ligandos. Pos e io men e, es os suje os ue on some idos a FDG-PET. El p incipal
hallazgo ue que, en los indi iduos con de e io o cogni i o lige o o demencia y PET au
nega i a, se halló un pa ón de hipome abolismo (FDG) en lóbulo empo al medial y có ex
cingulado pos e io . Es e pa ón de hipome abolismo se asemeja al encon ado en pacien es
con LATE con i mado median e au opsia18. En pacien es con PET au posi i a, el pa ón de
hipome abolismo iende a ec a , además, al lóbulo empo al in e io y pa ie al la e al. En la
igu a 8 se ilus a la a io de me abolismo en e el lóbulo empo al in e io y medial. Puede
obse a se como la a io de me abolismo in e io /medial es mayo en los pacien es a ec os
de LATE, ya que en ellos no hay hipome abolismo en el lóbulo empo al in e io .
39
Fig.8. Ra io de me abolismo. Adap ado de [18].
Como conclusión Bo ha p opone que un pa ón de hipome abolismo en lóbulo empo al
medial puede se u ilizado como ma cado an emo em de LATE18.
6.5.3. Resonancia mágné ica
Indi iduos con LATE demos ada median e au opsia p esen a on RM con a o ia de
lóbulo empo al medial y an e io , on al in e io y co eza insula 11. Es e pa ón de a o ia
se co elaciona con la disposición de los acúmulos de TDP43 en la his ología, po lo que es e
hallazgo pod ía se u ilizado como he amien a diagnós ica de LATE. En los casos en los que
la a o ia se acompaña de escle osis de hipocampo, la a o ia hipocampal suele se asimé ica
y p og esa en sen ido os o-caudal. La a o ia de hipocampo en LATE iende a se mayo
que en pacien es con cambio neu opa ológico ipo EA.
La ime susc ibe es a idea al esal a que exis e una co elación demos ada en e LATE
y una mayo a o ia de hipocampo en RM p emo em19.
En cuan o a hallazgos mo ológicos, Bo ha desc ibe que, an o en pacien es au-
nega i os (LATE) como pacien es Tau-posi i os (EA), el olumen del hipocampo es a
disminuido, siendo mayo es a disminución en los p ime os. A pesa de es o, es ablece que
no exis en di e encias signi ica i as en e ambos g upos. Respec o a la a o ia empo al
medial, man iene ambién que el g ado de a o ia es simila en los dos g upos18.
HÉCTOR MARTÍNEZ VALDÉS
40
6.5.4. Es udio gené ico
LATE se ha pues o en elación con cinco genes que pod ían es a implicados en el
desa ollo de sus lesiones ca ac e ís icas11.
- G anulin (GRN) en c omosoma 17q
- T ansmemb ane p o ein 106B (TMEM106B) en c omosoma 7p
- ATP-binding casse e sub- amily membe 9 (ABCC9) en c omosoma 12p
- Po assium cannel sub amily membe 9 (KCNMB2) en c omosoma 3q
- Gen codi icado de APOE4 en c omosoma 19
En 2020, Hokkanen, a pa i de un o al de 744 donan es ce eb ales p o enien es de es
poblaciones eu opeas, es udia las asociaciones de los cambios neu opa ológicos ipo LATE
con la p esencia de polimo ismos SNP en GRN, TMEM106B y ABCC9.
Como esul ado de la an e io in es igación, ue on con i madas la asociación del
polimo ismo s5848 C/T y T/T en el gen GRN y el polimo ismo s1990622 A/A en el gen
TMEM106B con la p esencia de cambios ípicos de LATE con escle osis de hipocampo. Po
el con a io, no se pudo de e mina dicha asociación con el polimo ismo s704178 del gen
ABCC920.
Po o o lado, en la EA es á demos ada la asociación con genes conside ados como
ac o es de iesgo, es de ellos elacionados es echamen e con las o mas amilia es y
emp anas (APP, PSEN1 y PSEN2). El gen que codi ica pa a APOE4 es el que iene mayo
elación con el desa ollo de la en e medad en sus o mas a días15.
La elación de ambas en e medades con APOE4 nos hace pensa en un mecanismo
pa ológico común y a ianza la exis encia de EA y LATE de o ma concomi an e.
Nag elaciona APOE4 con los cambios neu opa ológicos ipo LATE. Es a asociación no
es di e en e en e las di e en es azas, aunque encuen a que la p esencia de APOE4 es mayo
en suje os de aza neg a12.
Los pacien es con PET Tau posi i a (suges i a de EA) ienden a exp esa más
ecuen emen e APOE4 que aquellos Tau nega i os18.
41
La abla 10 ecoge de o ma esquemá ica un esumen de la discusión.
Tabla 10. Resumen de la discusión
VARIABLE
LATE
EA
INCIDENCIA EN >85 AÑOS
Aumen a
Disminuye
SEXO
No di e encia
Muje es
RAZA
No di e encia
No di e encia
COGNICIÓN
(DETERIORO)
Fluencia e bal, memo ia
semán ica y elocidad de
pe cepción conse adas
(Más len o)
Memo ia de abajo
pa cialmen e conse ada
(Más ápido)
COMPORTAMIENTO
P edominio de ánimo
dep esi o
P edominio de
alucinaciones
SÍNTOMAS MOTORES
No ecuen e
F ecuen e
LCR
NO al e ación en ni eles
LCR de be a-amiloide 42 ni au
Descenso de ni eles LCR
de be a-amiloide 42 y aumen o
de au
PET AMILOIDE
Nega i o
(posi i o)
Posi i o
PET TAU
Nega i o
Posi i o/nega i o
FDG-PET
Hipome abolismo empo al
medial
Hipome abolismo empo al
medial, empo al in e io y
pa ie al la e al
RM
Mayo a o ia del
hipocampo
Meno a o ia del
hipocampo
ESTUDIO GENÉTICO
 GRN s5848 C/T y T/T
 TMEM106B s1990622
A/A
 ABCC9
 KCNMB2
 APOE4 (poco
ecuen e)
 APP
 PSEN1
 PSEN2
 APOE4
( ecuen e)
PERFIL AT(N)
A-T-(N)+
A+T-(N)+
A+T-(N)-
A+T+(N)-
A+T+(N)+
A+T-(N)+