TESIS DE DOCTORADO
CRIBADO NEONATAL Y ESTUDIO GENÉTICO:
CONDICIONANTES CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS Y
DEL PRONÓSTICO EN LA FIBROSIS QUÍSTICA.
ÁREA SANITARIA A CORUÑA-CEE
Ana Es e anía Fe nández Lo enzo
ESCOLA DE DOUTORAMENTO INTERNACIONAL DA UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
PROGRAMA DE DOUTORAMENTO EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN MEDICINA
SANTIAGO DE COMPOSTELA
2020
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educación, po el amo , po la paciencia… Nunca os es a é su icien emen e ag adecida.
G acias he mani o po ayuda me en odo, po soluciona me los “¡Es o no unciona!”, po
apo a la isión más mode na, los ecu sos elec ónicos…
En de ini i a, ¡GRACIAS a odos los que habéis o mado pa e de es e p oyec o de
una mane a u o a!
17
RESUMEN:
La Fib osis Quís ica (FQ) es la en e medad au osómica ecesi a g a e más ecuen e
en la población caucásica. Se ca ac e iza po un al o con enido en sales en sudo y de iscosidad de
las sec eciones, siendo los ó ganos más a ec ados el pánc eas y los pulmones.
El obje i o p incipal de es e es udio es examina el impac o del c ibado neona al en la
o ma de p esen ación y p onós ico de la en e medad y las ca ac e ís icas clínico-
epidemiológicas y e olución de los pacien es con FQ en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee.
Además, alo amos la in luencia del sexo, del es ado nu icional, de la unción panc eá ica y
de la p esencia de la mu ación ΔF508 en el cu so e olu i o y p onós ico de la en e medad.
Se a a de un es udio e ospec i o y obse acional ealizado en 104 pacien es
seguidos en nues a á ea, desde el pe íodo neona al has a los 65 años. El pe iodo de es udio
comp ende desde el 1 de mayo de 1972 al 31 de ene o de 2019. Se es a i ica la mues a en
unción del diagnós ico median e c ibado o no, alo ando géne o, es ado nu icional, unción
panc eá ica y p esencia o no de la mu ación ΔF508.
La edad media ac ual de los pacien es (26,20 años) es supe io a la media española y
eu opea. La mayo ía de los pacien es es udiados son muje es (56,70%), diagnos icados po
mé odos clásicos (78,80%) as p esen a p oblemas espi a o ios en su mayo ía (64,63%),
ienen alo es de clo o en sudo ele ados (media: 96,30 mEq/L) y son insu icien es
panc eá icos (74,76%). Se obse a mayo he e ogeneidad alélica que en Eu opa, siendo la
mu ación más ecuen e la ΔF508 (61,66% de los alelos). La unción pulmona empeo a con
la edad (FEV1% 74,86% s 67,19%), mien as que el mal es ado nu icional disminuye
du an e el seguimien o (28,20% s 22,60%). El 23,07% han ecibido un asplan e pulmona y
el 14,42% ha allecido.
Los pacien es de ec ados po c ibado neona al son diagnos icados más p ecozmen e
(3,00 s 37,50 meses, p<0,01), la mayo ía son a ones (63,60%), p esen an alo es de clo o
en sudo más bajos (74,95 s 102,29 mEq/L, p<0,01) y mayo ecuencia de a ian es
gené icas dis in as a la ΔF508 (40,90% sin dicha mu ación s 18,80%, p=0,02). Es os
pacien es ienen mejo unción pulmona (FEV1% 100,56% s 67,44%, p<0,01), meno
insu iciencia panc eá ica (40,90% s 84,00%, p<0,01), meno insu iciencia hepá ica
18
(necesidad de ácido u sodesoxicólico en el 22,70% s 50,60%, p=0,02) y mejo es ado
nu icional. Todos es os pacien es es án i os y no p ecisa on asplan e pulmona .
Las muje es diagnos icadas po mé odos clásicos p esen an peo unción pulmona
an o al diagnós ico como en la e olución (FEV1% inicial 57,47% s 83,07%, p=0,001;
FEV1% e olución 54,83% s 69,81%, p=0,040) y mayo ecuencia de necesidad de
asplan e pulmona o exi us (51,00% s 22,60%, p=0,011).
Los pacien es con mejo unción panc eá ica p esen an mejo es ado nu icional (el
87,50% al diagnós ico y el 93,75% en la ac ualidad de los pacien es con IMC meno al
pe cen il 3 son insu icien es panc eá icos) y unción pulmona (FEV1% 84,93% s 62,79%,
p=0,006).
Los pacien es homocigo os pa a ΔF508 p esen an ni eles de clo o en sudo más
ele ados (103,97 mEq/L s 93,31 mEq/L en he e ocigosis s 86,17 mEq/L sin ΔF508;
p=0,004) y peo unción panc eá ica (95,00% s 70,30% en he e ocigosis s 45,80% sin
ΔF508; p<0,01).
En conclusión, la supe i encia y el p onós ico de los pacien es con FQ ha mejo ado
g acias al diagnós ico p ecoz y al es ablecimien o emp ano de a amien os adecuados. El
ac o más in luyen e en el p onós ico es la unción pulmona ( alo ada po FEV1%. OR:
0,94; 95% IC 0,91-0,97), seguido po el sexo emenino (OR: 3,89 y 95% IC 1,31-11,49). La
a ec ación de la unción panc eá ica y el peo es ado nu icional se co elacionan ambién con
un p onós ico des a o able.
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RESUMO:
A Fib ose Quís ica (FQ) é a en e midade au osómica ecesi a g a e máis ecuen e na
poboación caucásica. Ca ac e ízase po un al o con ido en sais en suo e de iscosidade das
sec ecións, sendo os ó ganos máis a ec ados o pánc eas e os pulmóns.
O obxec i o p incipal des e es udo é examina o impac o do c ibado neona al na o ma
de p esen ación e p ognós ico da en e midade e as ca ac e ís icas clínico-epidemiolóxicas e
e olución dos pacien es con FQ na Á ea Sani a ia A Co uña-Cee. Ademáis, alo amos a
in luencia do sexo, do es ado nu icional, da unción panc eá ica e da p esenza da mu ación
ΔF508 no cu so e olu i o e p ognós ico da en e midade.
T á ase dun es udo e ospec i o e obse acional ealizado con 104 pacien es seguidos
na nosa á ea, dende o pe íodo neona al a a os 65 anos. O pe íodo de es udo comp ende dende
o 1 de maio de 1972 ó 31 de xanei o de 2019. Es a i ícase a mos a en unción do
diagnós ico median e c ibado ou non, alo ando xéne o, es ado nu icional, unción
panc eá ica e p esenza ou non da mu ación ΔF508.
A idade media ac ual dos pacien es (26,20 anos) é supe io á media española e
eu opea. A maio ía dos pacien es es udados son mulle es (56,70%), diagnos icados po
mé odos clásicos (78,80%) as p esen a p oblemas espi a o ios na súa maio ía (64,63%),
eñen alo es de clo o en suo ele ados (media: 96,30 mEq/L) e son insu icien es panc eá icos
(74,76%). Obsé ase maio he e oxeneidade alélica que en Eu opa, sendo a mu ación máis
ecuen e a ΔF508 (61,66% dos alelos). A unción pulmona empeo a coa idade (FEV1%
74,86% s 67,19%), men es que o mal es ado nu icional diminúe du an e o seguimen o
(28,20% s 22,60%). O 23,07% ecibiu un ansplan e de pulmón e o 14,42% aleceu.
Os pacien es de ec ados po c ibado neona al son diagnos icados máis p ecozmen e
(3,00 s 37,50 meses, p<0,01), a maio ía son a óns (63,60%), p esen an alo es de clo o en
suo máis baixos (74,95 s 102,29 mEq/L, p<0,01) e maio ecuencia de a ian es xené icas
dis in as á ΔF508 (40,90% sen es a mu ación s 18,80%, p=0,02). Es es pacien es eñen
mello unción pulmona (FEV1% 100,56% s 67,44%, p<0,01), meno insu iciencia
panc eá ica (40,90% s 84,00%, p<0,01), meno insu iciencia hepá ica (necesidade de ácido
20
u sodesoxicólico no 22,70% s 50,60%, p=0,02) e mello es ado nu icional. Todos es es
pacien es es án i os e non p ecisa on ansplan e pulmona .
As mulle es diagnos icadas po mé odos clásicos p esen an peo unción pulmona
an o ó diagnós ico como na e olución (FEV1% inicial 57,47% s 83,07%, p=0,001; FEV1%
e olución 54,83% s 69,81%, p=0,040) e maio ecuencia de necesidade de ansplan e
pulmona ou alecemen o (51,00% s 22,60%, p=0,011).
Os pacien es con mello unción panc eá ica p esen an mello es ado nu icional (o
87,50% ó diagnós ico e o 93,57% na ac ualidade dos pacien es con IMC meno ó pe cen il 3
son insu icien es panc eá icos) e unción pulmona (FEV1% 84,93% s 62,79%, p=0,006).
Os pacien es homocigo os pa a ΔF508 p esen an ni eis de clo o en suo máis ele ados
(103,97 mEq/L s 93,31 mEq/L en he e ocigosis s 86,17 mEq/L sen ΔF508; p=0,004) e peo
unción panc eá ica (95,00% s 70,30% en he e ocigosis s 45,80% sen ΔF508; p<0,01).
En conclusión, a supe i encia e o p ognós ico dos pacien es con FQ mello ou g azas
ao diagnós ico p ecoz e ao es ablecemen o p ecoz de a amen os axei ados. O ac o máis
in luin e no p ognós ico é a unción pulmona ( alo ada po FEV1%. OR: 0,940; 95% IC
0,912-0,969), seguida polo sexo eminino (OR: 3,886 y 95% IC 1,314-11,493). A a ec ación
da unción panc eá ica e o peo es ado nu icional amén es án co elacionados cun
p ognós ico des a o able.
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ABSTRACT:
Cys ic Fib osis (CF) is he mos common se e e au osomal ecessi e disease in he
caucasian popula ion. I is cha ac e ized by a high con en o sal s in swea and iscosi y o
sec e ions, being he mos a ec ed o gans he panc eas and lungs.
The main objec i e o his s udy is o examine he impac o neona al sc eening on he
p esen a ion and p ognosis o he disease and he clinical-epidemiological cha ac e is ics and
e olu ion o pa ien s wi h CF in he Á ea Sani a ia A Co uña-Cee. In addi ion, we e alua ed
he in luence o sex, nu i ional s a us, panc ea ic unc ion and he p esence o he ΔF508
mu a ion in he e olu ion and p ognosis o he disease.
This is a e ospec i e and obse a ional s udy ca ied ou in 104 pa ien s ollowed in
ou a ea, om he neona al pe iod o 65 yea s. The s udy pe iod uns om 1 May 1972 o 31
Janua y 2019. The sample is s a i ied acco ding o he diagnosis by sc eening o no ,
assessing gende , nu i ional s a us, panc ea ic unc ion and he p esence o no o he ΔF508
mu a ion.
The cu en mean age o he pa ien s (26,20 yea s) is highe han he Spanish and
Eu opean mean. Mos o he pa ien s s udied a e women (56,70%), hey a e diagnosed by
classical me hods (78,80%) a e p esen ing espi a o y p oblems in majo i y (64,63%), hey
ha e high swea chlo ide concen a ions (mean: 96,30 mEq/L) and hey a e insu icien
panc ea ic (74,76%). We ound g ea e allelic he e ogenici y han in Eu ope, he mos
equen mu a ion is ΔF508 (61,66% o he alleles). The lung unc ion de e io es wi h age
(FEV1% 74,86% s 67,19%), while poo nu i ional s a us dec eases du ing ollow-up
(28,20% s 22,60%). 23,07% ha e ecei ed a lung ansplan and 14,42% ha e died.
The pa ien s de ec ed by neona al sc eening a e diagnosed ea lie (3,00 s 37,50
mon hs, p<0,01), he majo i y a e male (63,60%), hey ha e lowe swea chlo ide alues
(74,95 s 102,29 mEq/L, p<0,01) and g ea e equency o gene ic a ian s o he han ΔF508
(40,90% wi hou said mu a ion s 18,80%, p=0,02). These pa ien s ha e be e lung unc ion
(FEV1% 100,56% s 67,44%, p<0,01), less panc ea ic insu iciency (40,90% s 84,00%,
p<0,01), less li e ailu e (need o u sodesoxicolic acid in 22,70% s 50,60%, p=0,02) and
be e nu i ional s a us. All o hese pa ien s a e ali e and did no equi e lung ansplan .
22
Women diagnosed by classical me hods ha e poo e lung unc ion bo h a diagnosis
and in e olu ion (ini ial FEV1% 57,47% s 83,07%, p=0,001; e olu ion FEV1% 54,83% s
69,81%, p=0,040) and g ea e equency o need o lung ansplan a ion o dea h (51,00% s
22,60%, p=0,011).
Pa ien s wi h be e panc ea ic unc ion ha e be e nu i ional s a us (87,50% a
diagnosis and 93,75% a p esen o pa ien s wi h BMI less han he 3 d pe cen ile a e
insu icien panc ea ic) and lung unc ion (FEV1% 84,93% s 62,79%, p=0,006).
Homozygous pa ien s o ΔF508 had highe swea chlo ide le els (103,97 mEq/L s
93,31 mEq/L in he e ozygous s 86,17 mEq/L wi hou ΔF508; p=0,004) and wo se panc ea ic
unc ion (95,00% s 70,30% in he e ozygous s 45,80% wi hou ΔF508; p<0,01).
In conclusión, su i al and p ognosis o pa ien s wi h CF has imp o ed hanks o ea ly
diagnosis and he ea ly es ablishmen o app op ia e ea men s. The mos impo an ac o in
he p ognosis is lung unc ion ( alued by FEV1%. OR: 0,940; 95% IC 0,912-0,969), ollowed
by he emale sex (OR: 3,886 y 95% IC 1,314-11,493). Impai ed panc ea ic unc ion and
wo se nu i ional s a us a e also co ela ed wi h an un a o able p ognosis.
23
ÍNDICE:
LISTADO DE ABREVIATURAS: .......................................................................................... 27
ÍNDICE DE FIGURAS ............................................................................................................ 29
ÍNDICE DE TABLAS .............................................................................................................. 31
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 35
1.1 An eceden es his ó icos. ............................................................................................... 35
1.2 Concep o y epidemiología. ........................................................................................... 36
1.3 Es uc u a, unción y egulación de la p o eína CFTR. ................................................ 38
1.4 Mu aciones y elación geno ipo- eno ipo. .................................................................... 39
1.4.1. Dis ibución geog á ica de las a ian es gené icas de CFTR. ........................................ 45
1.5 Mani es aciones clínicas. .............................................................................................. 48
1.5.1 Pa ología espi a o ia. ...................................................................................................... 48
1.5.2 Pa ología diges i a. ......................................................................................................... 49
1.5.3 Pa ología nu icional. ....................................................................................................... 52
1.5.4 Pa ología ep oduc i a. .................................................................................................... 52
1.5.5 O as mani es aciones. ..................................................................................................... 53
1.6 Diagnós ico. .................................................................................................................. 53
1.6.1 Ca ac e ís icas eno ípicas pa a el diagnós ico de FQ. .................................................... 55
1.6.2 Tes de clo o en sudo . .................................................................................................... 56
1.6.3 Medida de la di e encia de po encial nasal. ..................................................................... 58
1.6.4 Diagnós ico molecula y c ibado neona al. ..................................................................... 58
1.6.4.1 P og amas de c ibado neona al de Fib osis Quís ica implemen ados en España. 61
1.7 T a amien o. .................................................................................................................. 61
1.8 P onós ico. .................................................................................................................... 66
2. JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................. 67
3. OBJETIVOS ......................................................................................................................... 69
3.1 Obje i os p incipales. ................................................................................................... 69
3.2 Obje i os secunda ios. .................................................................................................. 69
4. MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................................................. 71
4.1 Población a es udio. ...................................................................................................... 71
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
24
4.2 Pe íodo de es udio. ....................................................................................................... 71
4.3 Tipo de es udio. ............................................................................................................ 71
4.4 C i e ios de inclusión. .................................................................................................. 71
4.5 C i e ios de exclusión. .................................................................................................. 72
4.6 Va iables analizadas. .................................................................................................... 72
4.6.1 Va iables cuali a i as. ...................................................................................................... 72
4.6.2 Va iables cuan i a i as. .................................................................................................... 74
4.7 Sopo e in o má ico. ..................................................................................................... 76
4.8 Análisis es adís ico. ...................................................................................................... 76
4.9 Aspec os é ico-legales. ................................................................................................. 78
5. RESULTADOS:................................................................................................................... 79
5.1 In luencia del mé odo de diagnós ico en las ca ac e ís icas clínico-
epidemiológicas del pacien e. ...................................................................................... 79
5.2 Ca ac e ís icas clínico-epidemiológicas de la población a es udio. ............................. 85
5.2.1 Fo ma de p esen ación. .................................................................................................... 86
5.2.2 P uebas al diagnós ico. .................................................................................................... 88
5.2.2.1 Pe il de mu aciones. ............................................................................................. 88
5.2.2.2 Clo o en sudo . ...................................................................................................... 90
5.2.2.3 P uebas uncionales espi a o ias al diagnós ico. .................................................. 91
5.2.2.4 O os hallazgos espi a o ios. ................................................................................ 93
5.2.2.5 P uebas de unción panc eá ica: elas asa y g asa en heces al diagnós ico. ........... 93
5.2.2.6 Pa áme os analí icos nu icionales al diagnós ico: i aminas, hie o y e i ina.. 94
5.2.2.7 Valo ación an opomé ica y es ado nu icional al diagnós ico: IMC. ................. 98
5.2.3 T a amien o. ..................................................................................................................... 98
5.2.4 P uebas en la e olución. ................................................................................................ 100
5.2.4.1 P uebas espi a o ias en la e olución. ................................................................. 100
5.2.4.2 P uebas diges i as en la e olución. ..................................................................... 101
5.3 In luencia del sexo en las ca ac e ís icas clínico-epidemiológicas del
pacien e....................................................................................................................... 106
5.3.1 In luencia del sexo en las ca ac e ís icas clínico-epidemiológicas de los pacien es
diagnos icados po mé odos clásicos. ........................................................................... 111
5.4 In luencia del es ado nu icional en el pacien e. ........................................................ 113
5.5 In luencia de la unción panc eá ica en el pacien e. ................................................... 113
5.6 In luencia de la mu ación ΔF508. .............................................................................. 117
5.7 Fac o es p onós icos. .................................................................................................. 121
5.7.1 Di isión de la población a es udio en base al p onós ico. ............................................. 121
5.7.2 Análisis bi a iado. ......................................................................................................... 122
Índice
25
5.7.3. Análisis de eg esión logís ica. ..................................................................................... 123
6. DISCUSION: ...................................................................................................................... 127
6.1 Ca ac e ís icas clínico epidemiológicas. ..................................................................... 127
6.1.1 Sexo y edad de los pacien es es udiados. ...................................................................... 130
6.1.2 Mé odos de diagnós ico: c ibado neona al. ................................................................... 131
6.1.3 Gené ica de los pacien es incluidos. .............................................................................. 132
6.1.4 Clínica en pe iodo neona al: íleo meconial. .................................................................. 139
6.1.5 Función pulmona y mani es aciones espi a o ias. ...................................................... 140
6.1.6 Función panc eá ica. ...................................................................................................... 141
6.1.7 Es ado nu icional y a amien o con enzimas panc eá icas y i aminas. ...................... 142
6.1.8 A ec ación hepá ica. T a amien o con ácido u sodesoxicólico. .................................... 145
6.1.9 T asplan e pulmona . Mo alidad. ................................................................................. 146
6.2 Impac o del c ibado neona al como mé odo de diagnós ico en la o ma de
p esen ación y p onós ico de la en e medad. .............................................................. 147
6.3 In luencia de sexo, del es ado nu icional, de la unción panc eá ica y de la
p esencia de la mu ación ΔF508 en el cu so e olu i o. ............................................. 159
6.4 Fac o es p onós icos. .................................................................................................. 170
6.5 Limi aciones del es udio. ............................................................................................ 172
6.5.1 Sesgos de selección. ...................................................................................................... 172
6.5.2 Sesgos de in o mación. .................................................................................................. 173
6.5.3 Sesgos de con usión. ..................................................................................................... 173
6.6 Apo aciones del es udio. ............................................................................................ 173
6.7 Líneas u u as de in es igación. ................................................................................. 174
7. CONCLUSIONES: ............................................................................................................. 175
8. BIBLIOGRAFÍA: ............................................................................................................... 177
9. ANEXOS: ........................................................................................................................... 203
9.1 Dic amen del Comi é de É ica e In es igación Clínica de Galicia. ............................ 205
9.2 Con o midad de la di ección del cen o. ..................................................................... 207
9.3 Publicaciones de i adas del es udio. .......................................................................... 209
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
32
Tabla 16: Pacien es con alo es de i aminas liposolubles ue a de la no malidad (en
po cen aje). ........................................................................................................... 103
Tabla 17: Valo es de hie o y e i ina en la ac ualidad. ...................................................... 104
Tabla 18: Valo es de clo o en sudo , unción pulmona y a amien o con 25-OH
i amina D en unción del sexo. ........................................................................... 107
Tabla 19: Ni eles de elas asa panc eá ica, po cen aje de pacien es con y sin a amien o
con enzimas panc eá icas y asplan es pulmona es ealizados según sexo. ....... 110
Tabla 20: Mu ación ΔF508 según el sexo. ........................................................................... 110
Tabla 21: Valo es de unción pulmona inicial y ac ual en los pacien es diagnos icados
po mé odos clásicos en unción del sexo. ........................................................... 111
Tabla 22: P esencia de la mu ación ΔF508 y necesidad de asplan e pulmona o
allecimien o en los pacien es diagnos icados po mé odos clásicos en unción
del sexo. ................................................................................................................ 112
Tabla 23: Es ado nu icional y necesidad de a amien o con ácido u sodesoxicólico en
los pacien es diagnos icados po mé odos clásicos en unción del sexo. ............. 112
Tabla 24: Ni eles de i amina E al diagnós ico en unción del IMC co egido pa a sexo
y edad. .................................................................................................................. 113
Tabla 25: Ni eles de i aminas E al diagnós ico y 25-OH i amina D en la ac ualidad
según la unción panc eá ica. ............................................................................... 114
Tabla 26: Función pulmona ac ual según la unción panc eá ica. ...................................... 116
Tabla 27: Edad de la p ime a consul a en unción de la p esencia de la mu ación ΔF508. . 117
Tabla 28: Sexo de los pacien es según la p esencia de la mu ación ΔF508 en
homocigosis, he e ocigosis o sin dicha mu ación. ............................................... 117
Tabla 29: Ni eles de clo o en sudo según la p esencia de la mu ación ΔF508. ................. 118
Tabla 30: Función pulmona según la p esencia de la mu ación ΔF508. ............................. 118
Tabla 31: T a amien o con ácido u sodesoxicólico, asplan e pulmona y allecidos
según la p esencia de la mu ación ΔF508. ........................................................... 120
Tabla 32: P onós ico de la en e medad según el es ado nu icional de los pacien es al
diagnós ico de la misma. ...................................................................................... 122
Tabla 33: P onós ico de la en e medad según la unción pulmona al diagnós ico de la
en e medad y el a amien o con enzimas panc eá icas. ...................................... 122
Índice de ablas
33
Tabla 34: P onós ico de la en e medad según la su iciencia panc eá ica y la necesidad o
no de a amien o con enzimas panc eá icas. ....................................................... 123
Tabla 35: Análisis de eg esión logís ica (di idida en 3 pa es, 5 modelos). ...................... 125
Tabla 36: Compa a i a de los esul ados del es udio ac ual con el Regis o Español
(2018) (64) y el Regis o Eu opeo (2019) (57). ................................................... 128
Tabla 37: Resumen p esen ación ΔF508 en los dis in os países analizados. ....................... 135
Tabla 38: Resumen p esen ación G542X en los dis in os países analizados. ...................... 139
Tabla 39: Es udios analizados sob e di e encias en pacien es diagnos icados po c ibado
neona al y po mé odos clásicos. ......................................................................... 149
Tabla 40: Edad al diagnós ico en los es udios analizados según diagnós ico po c ibado
neona al o po mé odos clásicos. ......................................................................... 150
Tabla 41: Sexo de los pacien es en los es udios analizados según diagnós ico po
c ibado neona al o po mé odos clásicos y en el o al de pacien es analizados. .. 152
Tabla 42: P esencia de la mu ación ΔF508 en los es udios analizados según diagnós ico
po c ibado neona al o po mé odos clásicos. ...................................................... 153
Tabla 43: P esencia de su iciencia e insu iciencia panc eá ica en los es udios analizados
según diagnós ico po c ibado neona al o po mé odos clásicos. ........................ 156
Tabla 44: Va iables clínico-analí icas des a o ables según sexo en los es udios
analizados. ........................................................................................................... 166
35
1. INTRODUCCIÓN
1.1 ANTECEDENTES HISTÓRICOS.
Es muy di ícil es ablece una echa pa a la p ime a desc ipción de la Fib osis Quís ica
(en adelan e, FQ) al y como la conocemos. Según abajos de X. Es i ill y su g upo, el gen
de la FQ pudo apa ece hace ap oximadamen e 52.000 años (1). No se poseen es imonios an
an iguos sob e la clínica de la en e medad, pe o mucho an es de que la FQ ue a econocida
po la medicina cien í ica de la época, se conocía ya en los medios popula es de algunas
egiones del Cen o y No e de Eu opa, en donde se elacionaba el sudo salado de los bebés
con su mue e p ema u a, consecuencia de un emb ujo. La p ime a documen ación esc i a que
elaciona el sabo salado con una posible en e medad, es un manusc i o alemán del siglo XV,
el Codex La inus Monacensis 849 (ac ualmen e en la biblio eca es a al de Ba ie a).
Podemos conside a que la p ime a desc ipción his opa ológica de la FQ la ealizó
Pie e Paaw (Holanda). En 1595 ealizó la au opsia a una niña de 11 años que se suponía
es aba hechizada, concluyendo que la causa de la mue e había sido en ealidad un p oblema
panc eá ico (2).
Geo g Sege desc ibió en 1673, en Polonia, a una niña que había p esen ado sín omas
de ieb e, ómi os, dia ea, di icul ades pa a gana peso e inanición p olongada cuya au opsia
e eló un pánc eas endu ecido y ci ó ico. Es una de las p ime as his o ias clínicas de la
en e medad.
En 1838 una au opsia ealizada po el ienés Ca l on Roki ansky en Aus ia a un e o
humano nacido sin ida en el sép imo mes de emba azo, e eló lo que debía se un íleo
meconial.
En 1936 Guido Fanconi (Suiza) es ableció una elación en e la a ec ación panc eá ica
y las b onquiec asias como elemen os ca ac e ís icos de la FQ (3). El é mino “Fib osis
Quís ica” (del pánc eas) apa eció en 1938, cuando la pa óloga es adounidense Do o hy H.
Ande son (en au opsias de lac an es y niños) dio una desc ipción comp ensible de los
sín omas de la FQ y de daños en ó ganos que siemp e incluían la des ucción del pánc eas y
ecuen emen e in ección y daño en el pa énquima pulmona (4).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
36
Fa be u ilizó po p ime a ez el é mino “muco iscidosis” pa a e e i se a es a
pa ología en 1943. En la misma, los sis emas duc ales de los ó ganos a ec ados acababan
gene almen e siendo ocluidos po sec eciones ano malmen e espesas (5).
La p ime a in o mación sob e las bases gené icas de la FQ se ob u o en 1946. T as
examina el pa ón de he encia en las amilias, Ande son y Hodges concluye on que se a aba
de una condición ecesi a, p obablemen e causada po una mu ación en un único gen
(monogénica) (6).
G acias a una ola de calo que se p odujo en Nue a Yo k en 1953 se llegó al
desa ollo del es clásico pa a el diagnós ico de la FQ, la medición del con enido de clo u o
en el sudo po es imulación median e ion o o esis con piloca pina (7). Es o ue posible
g acias a Paul A. Di San ’Agnese, que ue quien obse ó la pé dida excesi a de sal en el
sudo de los pacien es con FQ (8).
En 1956 Allen indicó el pa ón de he encia au osómico ecesi o de la FQ (9), que ue
con i mado en 1973 po Conneally (10).
La p ime a e e encia a la FQ ecogida en Anales Españoles de Pedia ía la
encon amos en una con e encia celeb ada el 15 de eb e o de 1969 en el Colegio de Médicos
de Palma de Mallo ca con el ema Muco iscidosis (2).
Se localizó po p ime a ez el gen CFTR (Cys ic Fib osis T ansmemb ane
Conduc ance Regula o ), en el c omosoma 7 en 1985. Se iden i icó de ini i amen e el gen
CFTR median e clonaje posicional a inales de la misma década, g acias a Lap-Chee Tsui y
John Rio dan jun o con F ancis S. Collins e al. (11, 12, 13).
1.2 CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA.
La FQ es la en e medad au osómica ecesi a g a e más ecuen e en la población
caucásica. Es á ca ac e izada po la p oducción de sudo con un al o con enido en sales y de
sec eciones mucosas con una iscosidad más al a de lo no mal. La incidencia es muy a iable,
a iando incluso den o de cada país. Es más común en las poblaciones eu opeas y
no eame icanas. En la población gene al, la ecuencia de indi iduos po ado es de es a
en e medad se encuen a en e 1/25 y 1/30. La mayo p e alencia sucede en la aza caucásica.
La p opo ción es de 1/3.000 caucásicos, 1/9.200 hispanos, 1/10.900 na i os ame icanos,
1. In oducción
37
1/15.000 a oame icanos y 1/35.000 es adounidenses de o igen asiá ico (14, 15). En España se
es ima una ecuencia que oscila en e 1/2.810 y 1/3.743 ecién nacidos (16,17).
La FQ es á causada po mu aciones en el gen egulado de la conduc ancia
ansmemb ana (CFTR) (11, 13). Se han desc i o has a oc ub e de 2020, 2.102 mu aciones en
CFTR en la base de da os de mu aciones del CFTR (18). De es as mu aciones desc i as, 1.677
son causan es de en e medad, 269 (12,86%) son polimo ismos y se desconocen las
consecuencias uncionales de 149 (7,12%). Como no odas son mu aciones pa ogénicas, se ía
más co ec o llama las a ian es gené icas.
CFTR ocupa ce ca de 190 kb a ni el genómico y es á cons i uido po 27 exones (12,
19). La p o eína CFTR es una p o eína ansmemb ana glicosilada de una longi ud de 1.480
aminoácidos (11), que unciona como canal de clo o (20, 21). El gen es á si uado en el b azo
la go del c omosoma 7 y se compone de dos alelos si uados en los loci (7q31) de cada
c omosoma homólogo que o man el pa . CFTR se exp esa en células epi eliales de ejidos
exoc inos, como los pulmones, el pánc eas, las glándulas sudo ípa as y los conduc os
de e en es. Además de su unción como canal de clo o, egula ambién o as p o eínas. CFTR
o ma pa e de una compleja ed, el in e ac oma CFTR. Po ejemplo, iene in luencia en el
anspo e de HCO3- (22). Debido a es as mu aciones, la p o eína CFTR su e al e aciones
que p o ocan cambios en las ca ac e ís icas de las sec eciones exoc inas, se p oduce sudo
con al o con enido en sales ( iesgo de deshid a ación hipo ónica) y sec eciones mucosas de
iscosidad ele ada (causan obs ucciones, in ecciones, daño en los ó ganos que las
p oducen...).
Es una en e medad ecesi a, po an o sólo se desa olla á cuando exis an a ian es
pa ogénicas en los dos alelos del gen CFTR. Un en e mo con FQ puede po a la misma
a ian e en el gen CFTR en ambos alelos, y se denomina á homocigo o pa a esa a ian e, o
dos a ian es di e en es en cada alelo y se denomina á he e ocigo o compues o pa a esas dos
a ian es. Cuando se encuen a la a ian e pa ogénica sólo en un alelo del gen CFTR, la
pe sona es po ado a de FQ y no exp esa á la en e medad (23).
La FQ es una en e medad c ónica p og esi a que suele apa ece du an e la in ancia
emp ana o en el nacimien o (íleo meconial). Las p incipales mani es aciones se dan en el
apa a o espi a o io (b onqui is), en el pánc eas (insu iciencia panc eá ica, diabe es,
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
38
panc ea i is), en el in es ino (obs ucción in es inal) o en el hígado (ci osis). En el caso de los
a ones la es e ilidad ambién es ecuen e. La o ma más común de FQ se asocia a sín omas
espi a o ios, p oblemas diges i os y anomalías en el c ecimien o. Se han dado casos de
apa ición a día, que suelen se menos g a es que los de inicio emp ano (24).
1.3 ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y REGULACIÓN DE LA PROTEÍNA CFTR.
La p o eína CFTR es á o mada po dos dominios ansmemb ana (MSD1 y MSD2),
con seis subdominios ansmemb ana helicoidales (TM) (25), dos dominios enlazado es de
nucleó idos (NBD1 y NBD2) y un dominio egulado (RD). La componen un o al de 5
dominios (Figu a 1). Se localiza in eg ada en la memb ana y o ma el canal de in e cambio de
iones de clo o (26). La mayo ía de los canales de es e ipo sólo poseen 4 dominios. El
dominio egulado es el que ma ca la di e encia y el que do a a es a p o eína de mayo es
capacidades egulado as que o os canales iónicos. Las modi icaciones en es e dominio
egulado son las que con olan el lujo de Cl- a a és de la memb ana.
Es a glicop o eína es á codi icada po un gen localizado en el b azo la go del
c omosoma 7 (7q31), como comen amos an e io men e. Gen que ue clonado po p ime a ez
en 1989. Es a p o eína ansmemb ana que unciona como un canal de clo o egulado po
AMPc ue denominada “ egulado de la conduc ancia ansmemb ana FQ” o CFTR (26).
La ape u a y cie e del canal o mado po CFTR es á con olado po es ímulos
ho monales, cuyo e ec o se eje ce ele ando la concen ación in acelula de AMPc. El AMPc
ac i a una p o eína quinasa A, la cual a su ez os o ila a o as p o eínas que son ac i adas o
inac i adas po es a os o ilación. La os o ilación ocu e en el RD (26). Las acciones TM6
y TM12 del MSD1 o man el po o del canal y la TM6 ac úa como el il o selec i o, (27) que
es el que do a a CFTR de una capacidad selec i a mayo que la de o os canales iónicos.
En de ini i a, es a p o eína in e iene en el paso del ión clo o a a és de las
memb anas celula es y su de iciencia al e a la p oducción de sudo , jugos gás icos y moco
(28). Como su p opio nomb e indica, CFTR no es sólo un canal, es un egulado de la
conduc ancia ansmemb ana de o os canales o anspo ado de o as moléculas.
Funciones de la p o eína CFTR (29, 12, 30, 31, 32):
1. In oducción
39
-Equilib io del agua
-Mecanismo de de ensa
-P opiedades de ligazón de Pseudomona ae uginosa
-Acción sob e canales de sodio sensibles
-Acción sob e la ec i icación de canales de clo o
-Acción sob e los canales de po asio
-Acción sob e los canales de bica bona o
-Acción sob e canales de acuapo ina
-Ac i ación de las be ade ensinas humanas-1
Figu a 1: Rep esen ación esquemá ica de la p o eína CFTR. Figu a p oceden e de
Mondéja P. Gené ica de la ib osis quís ica. Con pe miso de los au o es (33).
1.4 MUTACIONES Y RELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO.
La mayo ía de las mu aciones causan es de en e medad son mu aciones mínimas
pun uales que sólo a ec an a un nucleó ido. En las bases de da os un 40,7% de las mu aciones
son mu aciones sin sen ido, el 16,1% son inse ciones/deleciones que cambian la pau a de
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
40
lec u a, el 12% a ec an al p ocesamien o del ARN, el 8,5% son mu aciones de pa ada y un
2,0% son deleciones/inse ciones sin cambio de pau a. Sólo un 2,6% de las mu aciones son
inse ciones o deleciones g andes que aba can uno o más exones. Se ha desc i o un 0,8% de
mu aciones en el p omo o (18, 34). La g an di e sidad de a ian es gené icas encon adas en
el gen CFTR complica el diagnós ico molecula así como los casos on e a, en los que la
mezcla de mu aciones hace que los alo es de TIR es én p óximos a la no malidad. No hay
una co elación cla a en e el geno ipo y el eno ipo (35, 36). Además de la he e ogeneidad
alélica y de la ocu encia de mu aciones múl iples en el mismo gen, una amplia gama de
ac o es puede in lui en el eno ipo, incluyendo el ambien e y genes modi ican es de la
en e medad.
El g an núme o de a ian es gené icas exis en es lle a a un núme o ele ado de
geno ipos (37). Pa a acili a la in e p e ación en el pacien e se han ag upado las mu aciones
según di e en es pun os de is a (Figu as 2, 3 y 4):
Figu a 2: Ag upación de las mu aciones del gen CFTR según di e en es c i e ios. Figu a p oceden e
de Mondéja P. Gené ica de la ib osis quís ica. Con pe miso de los au o es (33).
CFTR: Regulado de la Conduc ancia T ansmemb ana de Fib osis Quís ica (siglas en inglés); CFTR2: Base de da os de Clínica y Función
del Regulado de la Conduc ancia T ansmemb ana de Fib osis Quís ica (siglas en inglés).
1. In oducción
41
• Dependiendo del e ec o a ni el de la p o eína (38 - 42):
o Clase I: De ec o en la sín esis. Dan como esul ado ausencia de sín esis de CFTR,
debido a al e aciones en el ARN, mu aciones pa ada que de i an en p o eínas
uncadas e ines ables o mu aciones que cambian la pau a de lec u a (inse ciones y
deleciones). En e el 5-10% de las mu aciones del gen CFTR son debidas a es e
de ec o y se nomb an con un “X”. Ejemplos: G542X, W1282X, R553X. La
mu ación G542X es la mu ación más ecuen e en España después de la ΔF508
(41).
o Clase II: De ec o en el p ocesamien o. Dan como esul ado p o eínas CFTR que
no consiguen madu a y son deg adadas. El e ec o inal es la ausencia de p o eínas
CFTR en la memb ana apical de las células. Son las mu aciones más ecuen es,
encon ándose en el 70% de los pacien es. Aquí se encuen a la mu ación más
común en odos los g upos é nicos (42), la ΔF508 (consis e en la deleción de 3
pa es de bases, lo que da luga a la pé dida de la enilalanina en la posición 508
del gen). Ejemplos: ΔF508, N1303K, I507del.
o Clase III: De ec o en la egulación. Dan como esul ado p o eínas madu as que
alcanzan la memb ana apical de la célula, pe o que p o ocan una al e ación en la
egulación del canal de clo o, esis encia a la os o ilación/de os o ilación.
Ejemplos: G551D (mu ación más ecuen e de las de clase III), S549N, V520F,
R117H.
o Clase IV: De ec o en la conduc ancia. Dan como esul ado canales CFTR con
p opiedades conduc o as ano males po mu aciones en el po o de conduc i idad.
Sólo conse an cie a unción esidual. Ejemplos: R117H, D1152H, R347P.
o Clase V: De ec o pa cial en la p oducción o en el p ocesamien o (ensamblaje).
A ec an a la es abilidad del ARN mensaje o. Dan como esul ado una can idad
escasa de p o eínas CFTR uncionan es. Ejemplos: 3849+10kbC->T, 2789+5G-
>A, A455E.
o Clase VII: No hay sín esis de la p o eína po g andes deleciones o duplicaciones
del gen. Ejemplo: CFTRdele10-21 (41, 42).
Se conside an mu aciones g a es las de clase I, II y III y mu aciones le es las de
clases IV y V. Gene almen e los pacien es homocigo os pa a mu aciones de clases
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
48
1.5 MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Una ca ac e ís ica muy impo an e de la FQ es su g an a iabilidad. A ec a a los
epi elios de di e en es ó ganos, dando luga a di e sidad de mani es aciones clínicas. Aunque
el pánc eas y los pulmones son los más a ec ados, ambién se pueden e a ec ados o os
ó ganos como el hígado, el in es ino delgado, las glándulas pa a i oideas, las glándulas
sudo ípa as o los ó ganos ep oduc i os (24).
Los sín omas más comunes son las in ecciones pulmona es pe sis en es, la
insu iciencia panc eá ica y los ni eles ele ados de clo o en sudo .
Se di ide la FQ en dos ipos según las mani es aciones de la en e medad (65).
- La FQ Clásica, se diagnos ica cuando un pacien e p esen a sin oma ología
clínica en al menos un ó gano y ni eles de clo o en sudo ele ados (≥60 mEq/L). La
mayo ía de es os pacien es p esen an mani es aciones clínicas en a ios ó ganos.
- La FQ No Clásica, es la que se p esen a en ap oximadamen e el 2% de los
pacien es. Es os pacien es cumplen los c i e ios diagnós icos, pe o p esen an alo es de
clo o en sudo no males o in e medios. En es os pacien es el diagnós ico es con i mado
median e análisis del ADN o po las medidas de la di e encia de po encial nasal. Suele se
una o ma más benigna de la en e medad.
1.5.1 Pa ología espi a o ia.
La a ec ación pulmona es la p ime a causa de mo bi-mo alidad en los pacien es con
FQ. Las mani es aciones en las ías espi a o ias es án p esen es en más del 90% de los
pacien es (66). La acumulación de moco en el á bol espi a o io a o ece la obs ucción
b onquial y las in ecciones espi a o ias. La iscosidad de las sec eciones aumen a debido a
que a consecuencia de la in lamación es imulada po la in ección, los leucoci os y neu ó ilos
a aídos a la zona libe an su con enido en ADN al se des uidos y consecuen emen e se
aumen a la iscosidad de las sec eciones. Las in ecciones ei e adas p oducen un de e io o
p og esi o de la unción pulmona , pudiendo p oduci se b onquiec asias de o ma ecuen e.
Las bac e ias opo unis as que colonizan las ías aé eas juegan el papel más impo an e pa a
el ag a amien o de la en e medad pulmona . Son ecuen es in ecciones bac e ianas po
Bu kholde ia cepacia, Haemophilus in luenzae o S aphylococcus au eus que gene almen e se
c oni ican cuando apa ece Pseudomonas ae uginosa, di ícil de e adica a pesa de la e apia
1. In oducción
49
an ibió ica exis en e (67). La in ección endob onquial más ecuen e es la p oducida po la
bac e ia Pseudomona ae uginosa. Se ca ac e iza po su mul i esis encia a los an imic obianos
y se asocia a un g an de e io o pulmona y mue e. A los 17 años, ce ca del 70 % de los
a ec ados p esen an es a bac e ia en sus cul i os de espu o (68). La in ección y colonización
de las ías espi a o ias po Pseudomona ae uginosa se ha elacionado con las exace baciones
de la en e medad pulmona y con el de e io o p og esi o de la unción pulmona (69).
También pueden da se colonizaciones po hongos o micobac e ias, aunque son menos
ecuen es. El modo exac o po el que se adquie en es as bac e ias oda ía no se conoce con
exac i ud habiéndose suge ido la posibilidad de con agio en e pacien es (70). Son comunes
en los pacien es con FQ las complicaciones espi a o ias. La adiog a ía de ó ax puede
mos a zonas de en isema pulmona , pulmones hipe insu lados, dia agmas aplanados y
a elec asias lobula es. Pueden p oduci se complicaciones en ases a anzadas de la en e medad
como neumo ó ax, hemop isis, insu iciencia espi a o ia y co pulmona e (p incipal causa de
mue e en es os pacien es) (24, 67). Los p oblemas espi a o ios son la causa de la mue e en
el 90% de a ec ados con FQ.
1.5.2 Pa ología diges i a.
En el apa a o diges i o, la a ec ación panc eá ica es la que causa la mayo
sin oma ología, aunque se e a ec ado ambién el in es ino delgado y el á bol bilia (71). La
a ec ación del pánc eas es p og esi a y puede de i a en insu iciencia panc eá ica. Es e
suceso conlle a a una malabso ción, e aso en el c ecimien o y signos de malnu ición. La
insu iciencia panc eá ica exoc ina se obse a en un 80-90% de los pacien es (72). La
sec eción panc eá ica es á compues a po clo o, bica bona o y agua. En la FQ hay una
disminución en el olumen de dicha sec eción y en la concen ación de bica bona o, lo cual
p o oca un e a do en el lujo de la sec eción y de las p oenzimas diges i as a a és de los
conduc os in apanc eá icos. Es o ocasiona una ac i ación p ema u a de las enzimas
o iginando daño en el ejido panc eá ico po des ucción de las células acina es. El daño
c ónico da luga a la ib osis del pánc eas y a la insu iciencia panc eá ica exoc ina (73). Al no
exis i CFTR en los islo es de Lange hans, la a ec ación de és os se p oduce po la ib osis y
las al e aciones ecinales. Po es o, los pacien es con insu iciencia panc eá ica exoc ina a
eces ambién desa ollan dis unciones en el pánc eas endoc ino, pudiendo da luga a
in ole ancia a la glucosa y diabe es. La diabe es elacionada con la FQ (DRFQ) se p oduce
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
50
más en adolescen es y adul os con la en e medad ag a ada, con eagudizaciones p og esi as y
peo unción pulmona y es ados de malnu ición. Es á p esen e en el 5-10% de los niños, en
un 25% de los adolescen es, en un 30-40% de los adul os jó enes y en un 70% de los
pacien es que alcanzan los 50 años de edad (74).
La insu iciencia panc eá ica se mani ies a po una disminución o ausencia en la
p oducción de enzimas panc eá icas exoc inas como la amilasa, p o easas, lipasa, colipasa y
os olipasas (75). De es a o ma, la insu iciencia panc eá ica o igina malabso ción de g asas,
que se e idencia clínicamen e po dolo abdominal, es ea o ea, la ulencias, dia ea y
disminución en la abso ción de i aminas liposolubles (76). Se es ima que la unción
enzimá ica del pánc eas debe de disminui a menos del 3% de lo no mal pa a que se o iginen
da os clínicos de insu iciencia panc eá ica (73, 75, 76). El pánc eas no mal seg ega unas
600.000 UI de lipasa al día. Pa a p e eni la es ea o ea as una comida ípica (que con iene
unos 20 g de g asa), deben libe a se al in es ino delgado al menos 30.000 UI de lipasa
(equi alen e al 10-15% de la sec eción no mal de lipasa panc eá ica pos p andial) (77). Al
p og esa la insu iciencia panc eá ica, la ac i idad de la lipasa disminuye más ápidamen e
que la de la amilasa y la p o easa; an o la lipasa panc eá ica como la con enida en los
p epa ados come ciales son des uidas más ácilmen e po el pH ácido gás ico que la amilasa
y la p o easa (78), po ello, la c ea o ea esul a más ácil de co egi que la es ea o ea. Pese a
una muy educida sec eción de la lipasa panc eá ica, se abso be has a un 60% de la g asa de la
die a (79) g acias a la ac i idad de la lipasa lingual, de la gás ica y de la colipasa panc eá ica
(80).
El 85% de los pacien es con FQ ienen mani es aciones clínicas de insu iciencia
panc eá ica (81), en cla a elación con el geno ipo ΔF508, aunque o as a ian es gené icas
ambién cu san con es ea o ea.
Los pacien es con FQ que cu san con su iciencia panc eá ica no ienen una unción
panc eá ica no mal. P oducen una sec eción panc eá ica con baja concen ación de
bica bona o, pe o con una can idad su icien e de enzimas, que e i an el desa ollo de
es ea o ea (82).
Di e en es es udios han señalado que los pacien es que cu san con insu iciencia
panc eá ica se diagnos ican a una edad más emp ana y cu san con cuad os clínicos más
g a es que los pacien es su icien es panc eá icos. La insu iciencia panc eá ica es la
mani es ación clínica que se co elaciona con mayo ue za con el geno ipo (22, 36, 51).
1. In oducción
51
Da os ob enidos del Regis o de la Fundación de Fib osis Quís ica e elan que los pacien es
su icien es panc eá icos ienen una espe anza de ida 20 años mayo que los pacien es que
desa ollan insu iciencia (64).
Los pacien es con FQ pueden p esen a cuad os de panc ea i is aguda, panc ea i is
aguda de epe ición y panc ea i is c ónica. Es o puede o ien a al diagnós ico de la
en e medad en pacien es adul os o con cuad os clínicos le es o a ípicos de FQ (83–85). Según
es udios p e ios, en un 10% de los pacien es con FQ su icien es panc eá icos se desa ollan
panc ea i is, mien as que es a o que se desa ollen en los insu icien es panc eá icos (84).
Ap oximadamen e el 10-20% de los neona os con FQ p esen a en el momen o del
nacimien o íleo meconial (86, 87). En e el 80% y el 90% de los niños con íleo meconial
ienen FQ, aunque en e los p ema u os hay más p obabilidades de que ese íleo meconial no
es é elacionado con FQ (87, 88). En niños de edades más a anzadas y adul os, pueden da se
episodios de obs ucción in es inal conocidos como Sínd ome Obs uc i o In es inal Dis al
(DIOS). Ocu e ap oximadamen e en el 15% de los pacien es adul os con FQ. Es os pacien es
p esen an cuad os ecu en es de obs ucción in es inal de g ado a iable a ni el del íleo cecal
(86). Pa a su a amien o se adminis a Goly ely® o con as e hid osoluble o al o en o ma de
enemas.
En el pasado, ap oximadamen e el 20% de los pacien es con FQ p esen aban p olapso
ec al (89), mien as que en la ac ualidad apenas ocu e. Su apa ición es á elacionada con
p oblemas de es eñimien o y malnu ición y la no u ilización de una e apia e ec i a con
enzimas panc eá icas. P obablemen e se haya educido su apa ición g acias a los diagnós icos
p ecoces y al es ablecimien o de una buena e apia con enzimas panc eá icas.
Respec o a los p oblemas hepá icos, és os se han elacionado con la obs ucción de los
conduc os bilia es debido a las sec eciones bilia es espesas (90). No se sabe con exac i ud las
azones que hacen que cie os pacien es con FQ padezcan en e medad hepá ica y o os no.
Aunque gene almen e la pa ología hepá ica se encuen a asociada a insu iciencia panc eá ica,
se han desc i o casos en los que es compa ible con su iciencia panc eá ica (91). Ya en la
desc ipción inicial de la en e medad se hacía mención a la a ec ación hepá ica. El aumen o en
la espe anza de ida de los pacien es hace que cada ez cob e más impo ancia es a
a ec ación, cons i uyendo en la ac ualidad la e ce a causa de mue e (57, 92). Menos del 5%
de los pacien es desa ollan una hepa opa ía sin omá ica, sin emba go en es udios de au opsias
se ha encon ado ci osis hepá icas en más del 50% de los casos (93). Se ha encon ado
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
52
ci osis hepá ica ocal en el 10% de las au opsias de niños meno es de 10 años, en el 27% de
niños mayo es de 10 años y en el 72% de adul os diagnos icados en la in ancia (94, 95).
1.5.3 Pa ología nu icional.
Es muy ecuen e encon a se p oblemas de malnu ición en niños con FQ. El dé ici
de enzimas panc eá icas p o oca malabso ción de nu ien es. No se abso ben bien las
p o eínas ni las g asas, lo que conduce a una ca encia i amínica, especialmen e de las
i aminas liposolubles A, D, E y K (96, 97). Es o p o oca un e aso en el c ecimien o del
niño. Los ecién nacidos con FQ ienen al nace un peso medio in e io al co espondien e en
ambos sexos. Además, el es ado nu icional ambién se e a ec ado po un aumen o del gas o
ene gé ico y los eque imien os debido al inc emen o de las in ecciones, los p oblemas
pulmona es, el mal uncionamien o panc eá ico… El aumen o del consumo de oxígeno y del
gas o ene gé ico en eposo con ibuye a empeo a la en e medad pulmona y hace más di ícil
la ecupe ación de las exace baciones (98). Los pacien es con FQ p esen an un aumen o del
gas o ene gé ico en e 25 y 80 % supe io que los pacien es sanos po la hipe e mia,
expec o ación, os y el es ue zo espi a o io que conlle a la en e medad (99).
La deshid a ación ep esen a un p oblema ecuen e y g a e en los pacien es con FQ y
debe se con olada. Es necesa io un seguimien o del es ado nu icional y de los
eque imien os especí icos de es os pacien es.
En los pacien es con FQ podemos encon a nos casos de ano exia elacionada con las
in ecciones espi a o ias o con que no ienen ape i o, aunque es én es abilizados y sin
al e aciones pulmona es, debido a p oblemas emocionales, as o nos en la conduc a… En
es os casos suelen inge i menos del 80 % de la ene gía eque ida, lo que se con ie e en
ac o esencial de malnu ición, la cual a su ez, ag a a la unción espi a o ia y acili a la
sob ein ección (98). Di e sos es udios han mos ado que al ededo del 50 % de los pacien es
con FQ, es án si uados po debajo del pe cen il 10 de peso y alla pa a la edad (100).
1.5.4 Pa ología ep oduc i a.
Ap oximadamen e el 98% de los pacien es masculinos con FQ son in é iles debido a
la mal o mación de es uc u as de i adas de los conduc os de Wol (101). Cu sa con
azoospe mia secunda ia a agenesia de conduc os de e en es e hipoplasia de esículas
1. In oducción
53
seminales, conduc os eyaculado es y epidídimo. La espe ma ogénesis y po encia sexual no
es án a ec adas (102).
En las muje es con FQ, el ac o ep oduc i o es no mal, pe o suelen mos a una
e ilidad disminuida po al a de o ulación debida a p oblemas nu icionales y espi a o ios.
Po o o lado, el moco ce ical escaso y espeso de es as muje es di icul a la mig ación de
espe ma ozoides (103, 104). El e ec o del emba azo en muje es con FQ ha sido es udiado
concluyendo que no implica un aumen o en el iesgo de mue e (cu iosamen e hubo una
mayo supe i encia en e al g upo de muje es con ol no emba azadas con FQ) (105).
1.5.5 O as mani es aciones.
Los pacien es con FQ p esen an un con enido mine al óseo educido y asas de
ac u as y ci oescoliosis aumen adas. Más del 30% de los pacien es p esen an educciones en
la densidad ósea en odos los g upos de edad y en los adul os aumen a a más del 75%
(106,107). Muchos ac o es con ibuyen a es a mala salud ósea, como la malabso ción de 25-
OH i amina D, el pob e es ado nu icional, la escasa ac i idad ísica, las e apias con
co icoides, e c.
La mayo ía de los pacien es con FQ p esen an hipoc a ismo digi al. Los pacien es con
en e medad pulmona g a e pueden p esen a una os eoa opa ía pulmona hipe ó ica que
a ec e a las g andes a iculaciones de ému , ibia y pe oné. Algunos pacien es pueden
desa olla a opa ías simila es a la a i is euma oide (108).
También pa ece que la FQ es un ac o de iesgo pa a ombosis enosas ecu en es
(109,110).
1.6 DIAGNÓSTICO.
En el pasado, la mayo ía de los pacien es se diagnos icaban después de p esen a
sín omas de la en e medad. Desde la expansión de los p og amas de c ibado neona al que
incluyen las p uebas gené icas pa a el diagnós ico de la FQ, ha habido un g an aumen o del
núme o de casos iden i icados an es de p esen a sin oma ología. Es o ha hecho aumen a la
espe anza de ida de es os pacien es. Los sín omas que gene almen e lle an a sospecha FQ
en niños son los sín omas espi a o ios, el e aso en el c ecimien o y el íleo meconial.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
54
El diagnós ico de la FQ se basa en el hallazgo de mani es aciones clínicas
compa ibles, con con i mación gené ica o bioquímica (111-113). Gene almen e se u iliza el
es del clo o en sudo como p ueba pa a con i ma el diagnós ico de la en e medad. También
son muy ú iles los es pa a de ec a mu aciones o las p uebas de di e encia de po encial nasal.
Pa a diagnos ica FQ (Tabla 3) se deben encon a sín omas compa ibles con la
en e medad en al menos un ó gano o his o ia de FQ en un he mano o p imo-he mano o un es
de c ibado neona al posi i o y e idencias del mal uncionamien o de CFTR (114). Pa a
con i ma es e mal uncionamien o se debe p esen a uno de los siguien es c i e ios: clo o en
sudo ≥60 mEq/L en dos ocasiones o p esencia de dos mu aciones causan es de la en e medad
en el gen de CFTR o una di e encia de po encial nasal ano mal (65).
Tabla 3: C i e ios diagnós icos de Fib osis Quís ica (65).
C i e ios diagnós icos de Fib osis Quís ica: (al menos un hallazgo de cada g upo)
- sín omas compa ibles con la en e medad en al menos un ó gano
- his o ia de ib osis quís ica en un he mano o p imo-he mano
- es de c ibado neona al posi i o
- clo o en sudo ≥60 mEq/L en dos ocasiones
- p esencia de dos mu aciones causan es de la en e medad en el gen de CFTR
- di e encia de po encial nasal ano mal.
CFTR: Regulado de la Conduc ancia T ansmemb ana de Fib osis Quís ica (siglas en inglés); L: li o; mEq: miliequi alen e.
En el consenso de la Sociedad Eu opea de Fib osis Quís ica de 2006 (65) se aco dó
clasi ica a los pacien es que p esen en al menos una mani es ación eno ípica y una
concen ación de clo o en el sudo ≥ 60 mEq/L como pacien es con “Fib osis Quís ica
clásica”. Aquellos pacien es que engan un es del sudo “dudoso” (de inido po una
concen ación de clo o en el sudo in e media, de 30-59 mEq/L), o incluso “no mal” (clo o <
30 mEq/L), jun o con la p esencia de 2 mu aciones causan es de en e medad y/o un po encial
di e encial nasal al e ado se clasi ican como pacien es con “Fib osis Quís ica no clásica o
a ípica” (65, 115). Es os pun os de co e pa a los alo es de clo o en sudo “no males” e
“in e medios” ac ualmen e son iguales en las guías es adounidenses, donde an e io men e
u ilizaban di e en es pun os de co e en unción de la edad del pacien e (116).
1. In oducción
55
1.6.1 Ca ac e ís icas eno ípicas pa a el diagnós ico de FQ.
Como hemos dicho an e io men e, pa a diagnos ica FQ se deben encon a sín omas
compa ibles con la en e medad en al menos un ó gano. En 1995 la OMS es ableció unos
c i e ios de sospecha diagnós ica de FQ según la edad de p esen ación (11):
-Recién Nacidos y lac an es meno es:
-Íleo meconial
-Ic e icia neona al p olongada (coles ásica)
-Sínd ome de edema, anemia, desnu ición y de ma i is
-Es ea o ea, sínd ome de malabso ción
-Vómi os ecu en es
-Inc emen o ponde al inadecuado
-Sabo salado de la piel
-Lac an es
-Tos y/o sibilancias ecu en es o c ónicas que no mejo an con a amien o
-Neumonía ecu en e/c ónica
-Re a do del c ecimien o
-Dia ea c ónica
-P olapso ec al
-Sabo salado de piel
-Hipona emia e hipoclo emia c ónicas
-His o ia amilia de FQ o mue e en he manos con sín omas suge en es
-P eescola es
-Tos c ónica con o sin expec o ación pu ulen a, sin espues a a a amien o
-Sibilancias c ónicas inexplicadas, sin espues a a a amien o
-Inc emen o de icien e de peso y alla
-Pólipos nasales
-P olapso ec al e in aginación in es inal
-Dia ea c ónica
-Hipoc a ismo digi al
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
56
-Hipona emia e hipoclo emia c ónicas
-Hepa omegalias o en e medad hepá ica inexplicada
-Escola es
-Sín omas espi a o ios c ónicos inexplicados
-Pseudomonas ae uginosa en sec eción b onquial.
-Sinusi is c ónica, poliposis nasal
-B onquiec asias
-Sínd ome de obs ucción in es inal dis al
-P olapso ec al, hepa omegalia
-In ole ancia a la glucosa, diabe es
-Adolescen es y adul os
-En e medad pulmona supu a i a c ónica e inexplicada
-Hipoc a ismo digi al
-Dolo abdominal ecu en e
-Panc ea i is
-Sínd ome de obs ucción in es inal dis al
-Ci osis hepá ica e hipe ensión po al
-Re a do del c ecimien o
-Es e ilidad masculina con azoospe mia
-Disminución de la e ilidad en muje es
-In ole ancia a la glucosa, diabe es
Las de e minaciones de clo o en sudo y di e encia de po encial nasal se en
ácilmen e al e adas en unción del pe sonal que ealice la p ueba. Es muy impo an e ealiza
dichas p uebas en cen os de e e encia y po pe sonal con expe iencia.
1.6.2 Tes de clo o en sudo .
La de e minación de clo o en sudo pa a demos a el mal uncionamien o de CFTR es
la p ime a p ueba que se suele ealiza además de la más impo an e. El es udio gené ico se
1. In oducción
57
suele ealiza pa a con i ma el diagnós ico y pa a in es igaciones mayo es en pacien es con
ni eles de clo o in e medios, así como pa a ines epidemiológicos.
Es e es se basa en la ecogida de sudo median e ion o o esis po piloca pina con la
de e minación química de la concen ación de clo u os (112) (Figu a 5). La écnica debe
ealiza se po pe sonal expe o de acue do con las no ma i as in e nacionales desc i as en el
Na ional Commi ee o Clinical Labo a o y S anda s (117). Gene almen e un ni el de clo u o
igual o supe io a 60 mEq/L en dos medidas di e en es se conside a diagnós ico de FQ (65).
Figu a 5: Disposi i o pa a ealización de es de clo o en sudo . Figu a p oceden e de Benéi ez
Mes e AM. Tes del Sudo . Con pe miso de los au o es (118).
Es a p ueba se debe ealiza pa a con i ma el diagnós ico de FQ en:
- Niños con un c ibado neona al posi i o (119) (se debe ía hace a pa i de las dos
semanas de ida y con un peso mayo de 2 kg si es asin omá ico, si p esen a sín omas se debe
hace lo an es posible siemp e que la can idad de sudo ecogido sea su icien e).
- Niños o adul os con sín omas suges i os de la en e medad.
- He manos de pacien es con FQ con i mada.
Valo es no males de clo o en sudo son su icien e da o pa a desca a FQ en la
mayo ía de los pacien es. Aún así, un 1% de los pacien es con FQ posee unos alo es de clo o
en sudo no males. No malmen e son pacien es que p esen an mu aciones inusuales (120). En
pacien es que a pesa de p esen a alo es no males de clo o en sudo p esen en
sin oma ología suges i a de la en e medad se debe epe i la p ueba y hace un análisis
gené ico.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
64
mu aciones de ape u a (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N,
S1255P, S549N o S549R en al menos un alelo del gen CFTR. Asimismo, es á indicado pa a
el a amien o de pacien es adul os con FQ que p esen en una mu ación R117H en el gen
CFTR (156). El Ti ula de la Au o ización de Come cialización (TAC) de Kalydeco® es ima
que el núme o de pacien es con es e ipo de mu ación es de 1.083 en la Unión Eu opea y de
16 en España. En los ensayos, i aca o inc emen ó el iempo de ape u a del canal y el
anspo e de clo o, es deci , aumen ó la p obabilidad de ape u a del CFTR. Mejo ó la
unción pulmona , edujo la apa ición de exace baciones, aumen ó la ganancia de peso de los
pacien es a ados y mejo ó los alo es de clo o en sudo (157, 158). Los po enciado es como
el i aca o son compues os de quinolinaca boxamida que mejo an la uncionalidad del canal,
mien as que los co ec o es p oducen un aumen o en el núme o de canales en la memb ana
ya que disminuyen la deg adación del mismo.
Lumaca o es un medicamen o co ec o que ac úa como una chape ona du an e el
plegamien o de p o eínas y aumen a el núme o de p o eínas CFTR que llegan a la supe icie
celula uncionales (159). La combinación, lumaca o / i aca o (nomb e de ma ca
O kambi®) (160), se usa pa a a a pacien es con FQ que ienen la mu ación ΔF508. La
combinación ue ap obada po la FDA en 2015. A pa i de 2015, el lumaca o no iene uso
médico po sí solo. O kambi® es á au o izado en la Unión Eu opea pa a el a amien o de
pacien es con FQ, de edad igual o supe io a 12 años homocigo os pa a la mu ación ΔF508
del gen CFTR (161). En los es udios mejo ó la unción pulmona de los pacien es ele ando
FEV1 y ambién dio luga a un descenso del núme o de exace baciones ( ec udecimien os)
que necesi a on el ing eso hospi ala io o el a amien o con an ibió icos (162).
Symke i® con iene dos p incipios ac i os, ezaca o e i aca o . Es e es el nomb e del
a amien o en Eu opa, en EEUU es e mismo a amien o se come cializó bajo el nomb e de
Symdeko®. La Agencia española del medicamen o au o izó Symke i® el pasado oc ub e de
2018 (163). Tezaca o es un co ec o selec i o de la p o eína CFTR que se une al p ime
dominio ansmemb ana (MSD1) de la misma. En es udios in i o ezaca o inc emen a la
can idad de p o eína en la supe icie de la célula epi elial (164), al acili a el p ocesamien o
po pa e de la célula y el anspo e hacia la supe icie celula de múl iples p o eínas CFTR
mu an es, así como de la p o eína no mal. I aca o aumen a el iempo de ape u a de la
p o eína p esen e en la supe icie apical de la célula epi elial. El e ec o de ambos á macos se
aduce en un inc emen o del anspo e de clo o que es supe io al conseguido po cada uno
1. In oducción
65
de ellos po sepa ado. Symke i® omado jun o con i aca o demos ó se e icaz pa a mejo a
la unción pulmona en dos es udios p incipales de pacien es con FQ de 12 años de edad o
más. La medida p incipal de e ec i idad se basó en la mejo a en el FEV1 de los pacien es.
FEV1, la can idad máxima de ai e que una pe sona puede exhala en un segundo, es una
medida de qué an bien uncionan los pulmones. Se ha au o izado el uso de Symke i® pa a
pe sonas a pa i de 12 años con dos copias de la mu ación F508del, así como pe sonas con
una sola copia F508del más una de las siguien es 14 mu aciones de unción esidual: P67L,
R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711 + 3A → G, S945L, S977F, R1070W, D1152H,
2789 + 5G → A, 3272-26A → G, y 3849 + 10kbC → T (163).
En agos o de 2020 la Comisión Eu opea ap obó Ka io®
(i aca o / ezaca o /elexaca o ) en combinación con i aca o pa a pacien es con FQ de 12
años y mayo es con una mu ación ΔF508 y una mu ación de unción mínima o dos mu aciones
ΔF508 en el gen egulado de conduc ancia ansmemb ana de la FQ (CFTR) (165). Ka io®
es á diseñado pa a aumen a la can idad y la unción de la p o eína CFTR en la supe icie
celula . La p esen ación de la UE pa a Ka io® ue espaldada po los esul ados posi i os de
dos es udios in e nacionales de ase 3 en pe sonas con FQ de 12 años y mayo es: un es udio de
ase 3 de 24 semanas en 403 pe sonas con una mu ación ΔF508 y una mu ación de unción
mínima y un es udio de ase 3 de cua o semanas en 107 pe sonas con dos mu aciones ΔF508.
El elexaca o ac úa de la misma mane a que el ezaca o , aumen ando el núme o de p o eínas
CFTR en la supe icie celula . El e ce p incipio ac i o, el i aca o , como habíamos
comen ado, mejo a la ac i idad de las p o eínas CFTR de ec uosas. La combinación de ambas
acciones lle a a que las sec eciones pulmona es y diges i as sean menos espesas, ayudando a
ali ia los sín omas de la en e medad ac uando sob e la causa de la misma (165).
En los úl imos años, se han desa ollado a ias e apias diseñadas a co egi los de ec os
causados po mu aciones en el gen CFTR. En la ac ualidad hay muchos ensayos clínicos ac i os
con espe anza de llega a co egi los de ec os de la CFTR. Hay e apias en in es igación que
mos a on po encial pa a a a a pacien es con FQ median e medicamen os pe sonalizados.
Se es án in es igando e apias a ni el génico, como la ans e encia del gen no mal a
células de di e en es ejidos de los pacien es con FQ. Es a ac uación gené ica pe mi i ía
e e i las ano malidades biológicas de i adas de las mu aciones de los dos genes CFTR
pa en ales (166, 167).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
66
1.8 PRONÓSTICO.
La e olución de la FQ es muy a iable y depende en g an medida del ipo de mu ación
y del g ado de a ec ación pulmona y panc eá ica. El de e io o es ine i able y lle a a la
mue e del pacien e, en gene al po una combinación de insu iciencia espi a o ia y “co
pulmonale”, o po o as complicaciones como neumonías o neumo ó ax (168). Debido a los
a ances en el a amien o, más de 40% de los pacien es alcanza la madu ez (18 años o más) y
el 13% sob e i e después de los 30 años. La p opo ción de pacien es adul os con FQ ha
aumen ado del 29,2% en 1986 al 49,7% en 2013 (169). La espe anza media de ida pa a los
en e mos de FQ es de más de 41 años (170). Pa a la población nacida en los años 2000-2003
se es ima al ededo de los 50 años (166). La supe i encia a la go plazo es no ablemen e
mejo en los pacien es que no desa ollan insu iciencia panc eá ica (168).
En los úl imos cinco decenios, el p onós ico ha mejo ado de mane a e iden e, g acias
sob e odo a la ins au ación de un a amien o in ensi o an es de que apa ezcan las al e aciones
pulmona es i e e sibles. En es e aspec o la de ección de la en e medad de o ma p ecoz
juga ía un papel undamen al.
Debido a es as mejo as en la supe i encia hay que aumen a los equipos de
p o esionales que siguen a los pacien es con FQ, ya que son necesa ios p o esionales
especialis as en edad adul a, po ejemplo, en emas de ep oducción (111). El núme o de
emba azos en muje es con FQ ha aumen ado desde la década de los 90. En la ac ualidad hay
ap oximadamen e un 4% de emba azos en e las muje es con FQ po año (169). La incidencia
de cánce gas oin es inal (171) ambién ha aumen ado en los pacien es con FQ, al igual que
la edad de los mismos. La incidencia de cánce ambién se e aumen ada en los pacien es con
a amien os inmunosup eso es, como se ía el caso de los pacien es con FQ que eciben
asplan es (172).
67
2. JUSTIFICACIÓN
La FQ es la en e medad gené ica más ecuen e en la aza caucásica y en España
a ec a ap oximadamen e a 3.000 pe sonas. Se a a de una en e medad c ónica y g a e pa a la
que en la ac ualidad los a amien os cu a i os son escasos y en su mayo ía en ase
expe imen al. La e olución de la FQ es muy a iable y depende en g an medida de las
a ian es gené icas que el pacien e p esen e y del g ado de a ec ación pulmona y panc eá ica.
G acias a los a ances en el diagnós ico, cuidados y a amien o, más del 41% de los pacien es
alcanza la mayo ía de edad y el 13% sob e i e después de los 30 años. La espe anza de ida
pa a la población nacida en los años 2000-2003 se es ima al ededo de los 50 años. Se debe
ene en cuen a la impo an e epe cusión económica y social que es a pa ología c ónica
implica.
En nues a comunidad au ónoma se implan ó el c ibado neona al pa a FQ en 2003. La
de ección de la en e medad de mane a p ecoz debe supone un papel undamen al en la
e olución y p onós ico del pacien e.
Desde hace pocos años es án apa eciendo nue os á macos en el me cado que pod ían
ena la e olución de la en e medad. T es ya es án ap obados en España (Kalydeco®,
O kambi® y Simke i®) y o os es án en ases p e ias.
Po odo ello, conside amos de especial in e és es udia las ca ac e ís icas de la
en e medad en nues a á ea sani a ia y conoce los ac o es p onós icos, con el in de
es ablece es a egias que edunden en la mejo calidad y espe anza de ida de nues os
pacien es y un meno cos e socio-sani a io. Además, es e es udio p e ende demos a los
bene icios del C ibado Neona al en la de ección y diagnós ico p ecoz.
En el con ex o de la in es igación de nue os a amien os esul a necesa io conoce el
pe il de a ian es en la población, po lo que incluimos la e aluación gené ica en nues o
es udio.
69
3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVOS PRINCIPALES.
- Examina el impac o del c ibado neona al como mé odo de de ección p ecoz en la
o ma de p esen ación y p onós ico de la en e medad.
- Desc ibi las ca ac e ís icas clínico-epidemiológicas y cu so e olu i o de pacien es
con Fib osis Quís ica.
3.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS.
- Analiza la in luencia de di e en es a iables (sexo, es ado nu icional, unción
panc eá ica, p esencia de mu ación ΔF508) en el cu so e olu i o.
- Conoce los ac o es p onós icos en la mues a es udiada.
71
4. MATERIAL Y MÉTODOS
4.1 POBLACIÓN A ESTUDIO.
La población a es udio es á cons i uida po odos los pacien es, an o pediá icos como
adul os, que se encuen en en seguimien o en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee y que hayan
sido diagnos icados de FQ.
4.2 PERÍODO DE ESTUDIO.
El pe iodo de es udio se encuen a comp endido en e el 1 de mayo de 1972 y el 31 de
ene o de 2019.
4.3 TIPO DE ESTUDIO.
Se a a de un es udio e ospec i o, obse acional, desc ip i o, analí ico y
compa a i o basado en la e isión de his o ias clínicas en o den secuencial. En la p ime a
pa e se ealiza un es udio desc ip i o de los pacien es con FQ a seguimien o en el Á ea
Sani a ia A Co uña-Cee. La segunda pa e del es udio es de ipo analí ico y obse acional y
a a de ealiza una compa ación en e dis in os subg upos de pacien es ex aídos de la
población an e io . Se di ide a la población o al de es udio en unción del diagnós ico
median e c ibado o no, del sexo, del es ado nu icional, de la unción panc eá ica y de la
p esencia o no de la mu ación ΔF508 y se analiza la in luencia de es os ac o es en la clínica y
en la e olución de los pacien es.
4.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN.
- Niños y adul os a ec os de FQ diagnos icada po clínica, c ibado neona al, es del
sudo y /o es udio gené ico.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
72
- Acep a lib emen e pa icipa en el es udio y con a con el consen imien o
in o mado i mado. Los meno es de edad de 12 a 18 años i man un asen imien o in o mado
que i á acompañado de la i ma de consen imien o in o mado po pa e de sus ep esen an es
legales.
4.5 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.
- Pacien es no a ec os de FQ.
- Pacien es o ep esen an es legales que no acep en i ma el co espondien e
consen imien o in o mado.
- Pacien es o ep esen an es legales que no en iendan la hoja in o ma i a o las
implicaciones de pa icipación en el es udio.
4.6 VARIABLES ANALIZADAS.
4.6.1 Va iables cuali a i as.
- Sexo: Masculino/ emenino.
-Mé odo de diagnós ico:
- C ibado:
El c ibado neona al de FQ se ealizó u ilizando mues as de sang e seca
ecogidas pa a el c ibado de me abolopa ías de u ina. Se ealiza la
ex acción de sang e del alón en odos los ecién nacidos en la p ime a
semana de ida, ac ualmen e al segundo día de ida. En Galicia se inició el
c ibado neona al pa a FQ en el año 2003. El p ime ni el en el p o ocolo
ue TIR con un co e es ánda de 70 ng/ml (es e co e se calcula odos los
días según los esul ados del lo e). Todos los pacien es con ni eles al os de
TIR con i mados en un segundo lo e se some ie on a un análisis gené ico
CFTR. El análisis de las mu aciones de CFTR se ealizó u ilizando
espec ome ía de masas (Sequenom Inc, San Diego, CA) siguiendo un
4. Ma e ial y mé odos
73
ensayo in e no usando el sis ema Sequenom MassARRAY iPLEX (173).
Las a ian es de ec adas se comp oba on en su caso median e
secuenciación Sange u ilizando el ki BigDye™ Te mina o 3.1 Cycle
Sequencing Ki (The mo Fishe ) de acue do con el p o ocolo del ab ican e
y en un analizado gené ico ABI 3730XL. T as un esul ado de c ibado
posi i o, el niño es ci ado pa a alo ación y seguimien o clínico, donde se
le ealiza á la p ueba de clo o en sudo .
- Diagnós ico clásico. Sospecha de FQ po :
íleo meconial
e aso ponde al
p oblemas espi a o ios
he manos diagnos icados de FQ
dia eas p o usas
hepa i is
panc ea i is ecidi an e
cuad o obs uc i o dis al en pe íodo neona al
es e ilidad en a ón
- Mu ación causan e de la en e medad: en los pacien es diagnos icados po sospecha
clínica, las mu aciones causan es de la en e medad se de e mina on po secuenciación
median e NGS de odo el gen CFTR.
- Es ado nu icional al diagnós ico: clasi icados en base al índice de masa co po al
(IMC) (peso en Kg / alla2 en me os) de cada pacien e co egido pa a sexo y edad u ilizando
los es ánda es de la O ganización Mundial de la Salud (OMS) como e e encia. Se empleó
siemp e el mismo allíme o, balanza y ealizó la medición la misma pe sona. Tallíme o
bebés: KERN MBC-A01, balanza bebés: KERN MBC 20K10NM, balanza con allíme o
niños mayo es y adul os: modelo A lán ida de Año Sayol sl.
Se es ablecen cua o ca ego ías en unción del IMC:
- IMC<P3
- IMC en e P3 y P50
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
80
Figu a 7: Dis ibución de la edad a la p ime a consul a en unción de diagnós ico po c ibado
neona al o po mé odos clásicos (p<0,01).
Encon amos di e encias es adís icamen e signi ica i as analizando el sexo de los
pacien es en unción de si han sido diagnos icados median e c ibado neona al o no (p=0,03).
El 63,60% de los pacien es diagnos icados median e c ibado neona al son a ones, mien as
que en el g upo de pacien es diagnos icados po o os mé odos la mayo ía de pacien es, el
62,20%, son muje es (Tabla 7).
Tabla 7: Sexo de los pacien es según el diagnós ico po c ibado neona al o po mé odos clásicos.
Diagnós ico clásico
C ibado neona al
TOTAL
p
Sexo (%)
Masculino
37,80
63,60
43,30
0,03
Femenino
62,20
36,40
56,70
TOTAL
100,00
100,00
100,00
Los alo es de clo o en sudo ambién son di e en es en los dos g upos: la mediana
pa a el g upo de c ibado es de 90,00 mEq/L mien as que en el g upo de o os mé odos es de
100,00 mEq/L (p<0,01) (Tabla 8).
5. Resul ados
81
Tabla 8: Clo o en sudo según el diagnós ico po c ibado neona al o po mé odos clásicos.
Diagnós ico clásico
C ibado neona al
p
Clo o en sudo
(mEq/L)
Media
102,29
74,95
<0,01
N
78
22
Des iación es ánda
14,61
30,15
Mediana
100,00
90,00
L: li o; mEq: miliequi alen e; N: núme o de pacien es es udiados.
La mayo ía de los pacien es es udiados p esen an la mu ación ΔF508, an o en el
g upo de los diagnos icados po mé odos clásicos (81,30%) como en el g upo de los
diagnos icados po c ibado neona al (59,10%) (Tabla 9). Las dos di e encias más impo an es
se encuen an en que den o de posee la mu ación ΔF508, el 45,00% de los pacien es
diagnos icados po mé odos clásicos son homocigo os pa a dicha mu ación mien as que en el
g upo de c ibado son homocigo os el 22,70%; y en que el 18,80% de los pacien es
diagnos icados po mé odos clásicos no p esen an es a mu ación en ninguno de los alelos
en e a un 40,90% en el g upo de c ibado.
Tabla 9: P esencia de la mu ación ΔF508 según el diagnós ico po c ibado neona al o po mé odos
clásicos.
Diagnós ico clásico
C ibado neona al
TOTAL
p
Sin ΔF508 (%)
18,80
40,90
23,25
0,02
ΔF508 en 1 alelo (%)
36,30
36,40
36,30
ΔF508 en 2 alelos (%)
45,00
22,70
40,20
TOTAL
100,00
100,00
100,00
Obse amos que la unción pulmona en el momen o del diagnós ico es mucho peo
en los pacien es diagnos icados po mé odos di e en es al c ibado neona al. La FEV1 media
pa a el g upo de c ibado es del 100,56% mien as que en el o o g upo es del 67,44% (p<0,01)
(Tabla 10).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
82
Tabla 10: Función pulmona inicial según el diagnós ico po c ibado neona al o po mé odos
clásicos.
Diagnós ico clásico
C ibado neona al
p
FEV1 inicial (%)
Media
63,44
110,56
<0,01
N
77
16
Des iación es ánda
33,39
26,87
Mediana
70,00
112,00
FEV1: Volumen Espi a o io Fo zado en el p ime segundo; N: núme o de pacien es es udiados.
Si compa amos las di e encias en los ni eles sé icos de i aminas, hie o y e i ina en
ambos g upos al diagnós ico de la en e medad, encon amos di e encias es adís icamen e
signi ica i as en el caso de la i amina E, con una media de 1092,52 mcg/dL en el g upo de
c ibado y de 846,41 mcg/dL en el g upo de o os mé odos diagnós icos (p=0,019) (Tabla 11).
Tabla 11: Ni eles sé icos de i aminas A, D, E, hie o y e i ina según el diagnós ico po c ibado
neona al o po mé odos clásicos.
Diagnós ico clásico
C ibado neona al
p
Vi amina A al
diagnós ico
(mcg/dL)
Media
43,55
37,49
0,358
N
76
22
Des iación es ánda
65,28
32,33
Mediana
37,00
28,10
25-OH i amina
D al diagnós ico
(ng/mL)
Media
32,32
40,48
0,374
N
76
21
Des iación es ánda
19,23
31,92
Mediana
28,00
34,00
Vi amina E al
diagnós ico
(mcg/dL)
Media
64,05
72,82
0,019
N
77
22
Des iación es ánda
27,41
42,40
Mediana
64,00
59,50
Hie o al
diagnós ico
(mcg/dL)
Media
64,05
72,82
0,771
N
77
22
Des iación es ánda
27,41
42,40
Mediana
64,00
59,50
Fe i ina al
diagnós ico
(ng/mL)
Media
76,07
91,29
0,733
N
74
21
Des iación es ánda
44,98
106,53
Mediana
55,00
56,00
dL: decili o; mcg: mic og amo; mL: milili o; N: núme o de pacien es es udiados; ng: nanog amo.
5. Resul ados
83
Exis en di e encias impo an es en la unción panc eá ica de los pacien es
diagnos icados median e c ibado neona al o po o os mé odos de i ados de la sospecha
clínica. Mien as en el g upo de diagnós ico po c ibado neona al p esen an insu iciencia
panc eá ica el 40,90% de los pacien es, en el g upo diagnos icado median e o os mé odos el
84,00% de los pacien es son insu icien es panc eá icos (p<0,01) (Tabla 12).
El 36,20% de los pacien es diagnos icados median e o os mé odos p esen a esul ados
posi i os de g asa en heces mien as que en el g upo de c ibado sólo p esen an esul ados
posi i os el 4,80% de los pacien es (p=0,005) (Tabla 12).
Todos los pacien es que p esen a on desnu ición en el momen o del diagnós ico de la
en e medad ue on diagnos icados po mé odos dis in os al c ibado neona al. El 21,00% de
los pacien es diagnos icados po mé odos di e en es al c ibado neona al p esen aban un es ado
nu icional malo en el momen o de diagnós ico de la en e medad, un IMC co egido pa a sexo
y edad po debajo del pe cen il 3. Ningún pacien e diagnos icado po c ibado neona al se
encon aba en es e es ado en el momen o de de ec a la en e medad (p<0,01) (Tabla 12).
Los pacien es diagnos icados po o os mé odos dis in os al c ibado neona al p esen an
peo unción hepá ica. El 50,60% de los pacien es diagnos icados po o os mé odos necesi a
a amien o con ácido u sodesoxicólico, mien as que en el g upo de c ibado sólo lo necesi an
el 22,70% (p=0,02) (Tabla 12).
Podemos deci que ienen peo p onós ico los pacien es diagnos icados po mé odos
dis in os al c ibado, ya que p esen an mayo es po cen ajes de asplan e pulmona (p=0,004) y
de exi us (p=0,030) (Tabla 12). Todos los pacien es de nues a población de es udio
asplan ados o allecidos ue on diagnos icados po mé odos dis in os al c ibado neona al.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
84
Tabla 12: Función panc eá ica, g asa en heces, es ado nu icional al diagnós ico, a amien o con
ácido u sodesoxicólico, asplan e pulmona y exi us según el diagnós ico po c ibado neona al o po
mé odos clásicos.
Diagnós ico clásico
C ibado
neona al
TOTAL
p
Elas asa panc eá ica <200 mcg/g
(%)
84,00
40,90
74,80
<0,01
Elas asa panc eá ica ≥200 mcg/g
(%)
16,00
59,10
25,20
TOTAL
100,00
100,00
100,00
G asa en heces nega i a (%)
63,80
95,20
71,10
0,005
G asa en heces posi i a (%)
36,20
4,80
28,90
TOTAL
100,00
100,00
100,00
IMC<P3 (%)
21,00
0,00
16,50
<0,01
P3<IMC<P50 (%)
64,20
40,29
59,20
P50<IMC<P90 (%)
7,40
40,90
12,60
IMC>P90 (%)
7,40
27,30
11,70
TOTAL
100,00
100,00
100,00
Sin a amien o con AUDC (%)
49,40
77,30
55,30
0,02
Con a amien o con AUDC (%)
50,60
22,70
44,70
TOTAL
100,00
100,00
100,00
Sin asplan e pulmona (%)
72,50
27,50
100,00
0,004
Con asplan e pulmona (%)
100,00
0,00
100,00
TOTAL
78,80
21,20
100,00
No allecidos (%)
75,30
24,70
100,00
0,030
Fallecidos (%)
100,00
0,00
100,00
TOTAL
78,80
21,20
100,00
AUDC: ácido u sodesoxicólico; g: g amo; IMC: índice de masa co po al; mcg: mic og amo.
5. Resul ados
85
OBJETIVO PRINCIPAL: Desc ibi las ca ac e ís icas clínico-epidemiológicas de
pacien es con Fib osis Quís ica.
5.2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICAS DE LA POBLACIÓN A ESTUDIO.
En el pe iodo de es udio se incluye on un o al de 104 pacien es, de los cuales un
43,30% son a ones y un 56,70% muje es. La edad media a la que es os pacien es u ie on la
p ime a consul a médica elacionada con FQ es de 75,00 meses (6,25 años) y mediana de
23,00 meses ( ango 0,00-788,00 y des iación es ánda de 123,30) (Figu a 8).
Figu a 8: Dis ibución de la edad de los pacien es en la p ime a consul a.
La edad media ac ual de la población de es udio es de 26,20 años, con una mediana de
25,00 años ( ango 3,00-70,00; des iación es ánda 13,60 años).
El iempo medio de seguimien o de es os pacien es es de 19,90 años (238,90 meses) y
la mediana es de 19,50 años (2,80 – 45,70 y des iación es ánda de 10,50).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
86
5.2.1 Fo ma de p esen ación.
El 21,20% de los pacien es es udiados se diagnos ica on po c ibado neona al. Al
diagnós ico del es an e 78,80% se llegó po sospecha clínica as p esen a sín omas de la
en e medad (Figu a 9).
En el g upo de no c ibado, el 43,90% de los pacien es han sido diagnos icados de FQ
as p esen a p oblemas espi a o ios. Un 12,20% de los pacien es se diagnos ica on as
p esen a íleo meconial y un 10,98% po e aso ponde al. El 32,93% es an e se diagnos icó
po o os mo i os o po una combinación de los an e io es (Figu a 9):
-los sín omas espi a o ios se p esen a on en combinación con complicaciones
gas oin es inales en un 17,07% de los pacien es
-el e aso ponde al se asoció a dia ea en un 2,44%
-la asociación de e aso ponde al y p oblemas espi a o ios se p esen ó al diagnós ico
en un 2,44% de los pacien es
-un 1,22% p esen ó una asociación de e aso ponde al y p oblemas an o espi a o ios
como gas oin es inales (dia ea)
-el 9,76% de los pacien es se diagnos ica on o os mo i os: al diagnós ico de 4
pacien es (4,88%) se llegó po que ienen un he mano con FQ, al diagnós ico de o os dos
pacien es (2,44%) se llegó as sospecha clínica po cuad os de es ea o ea. Un pacien e se
diagnos icó po p esen a un cuad o de obs ucción in es inal dis al en el pe íodo neona al (a
los dos meses de edad) y en o o caso el diagnós ico se ealizó en el con ex o de es udio de
es e ilidad en el a ón, al p esen a azoospe mia po agenesia de los asos de e en es.
5. Resul ados
87
Figu a 9: Mé odo de diagnós ico y mani es aciones clínicas en los pacien es diagnos icados an es
del c ibado neona al.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
88
5.2.2 P uebas al diagnós ico.
5.2.2.1 Pe il de mu aciones.
El 75,00% de los pacien es p esen an la mu ación ΔF508 (78 pacien es). El
39,42% del o al de pacien es la p esen a en homocigosis (41 pacien es). Es o supone un
po cen aje de p esencia de dicha mu ación en el 61,66% de los alelos. Las mu aciones más
ecuen es en nues a población de es udio, después de la ΔF508, son la G542X y la V232D,
p esen es cada una de ellas en un 5,18% de los alelos analizados. En un 4,15% encon amos la
mu ación 711+1G->T y en un 3,11% la 2184insA. Mu aciones menos ecuen es son G85E
p esen e en el 2,07% de los alelos; la R1162X, la R1066C y la P205S p esen es en un 1,55%
y las R334W, 1811+1.6KbA->G, 3860ins31, Y1014C, G576A-R668C, ΔI507 y 2183delAA-
>G p esen es en el 1,04%. O as mu aciones encon adas p esen es sólo en el 0,52% de los
alelos es udiados se ían las siguien es: G576A, Q1100P, G551D, D1270N, 1069delCA,
Y1381X, E588V, R117H, R75Q+R668C, L997F, R74W, A107V y M595I (Tabla 13) (Figu a
10). En o al, en nues a población de 104 pacien es encon amos 29 mu aciones di e en es en
el gen CFTR. De dos pacien es no se dispone de da os de gené ica y se han encon ado 11
alelos no males. Po ello enemos in o mación de 193 alelos con mu ación.
5. Resul ados
89
Tabla 13: F ecuencia de p esen ación de las a ian es gené icas encon adas en los alelos
es udiados.
Va ian e
F ecuencia
Po cen aje (%)
ΔF508
119
61,66
G542X
10
5,18
V232D
10
5,18
711+1G->T
8
4,15
2184insA
6
3,11
G85E
4
2,07
R1162X
3
1,55
R1066C
3
1,55
P205S
3
1,55
R334W
2
1,04
1811+1.6KbA->G
2
1,04
3860ins31
2
1,04
Y1014C
2
1,04
ΔI507
2
1,04
2183delAA->G
2
1,04
G576A-R668C
2
1,04
Q1100P
1
0,52
G576A
1
0,52
G551D
1
0,52
D1270N
1
0,52
1069delCA
1
0,52
Y1381X
1
0,52
E588V
1
0,52
R117H
1
0,52
R75Q+R668C
1
0,52
L997F
1
0,52
R74W
1
0,52
A107V
1
0,52
M595I
1
0,52
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
96
dL: decili o; mcg: mic og amo; Vi E: i amina E.
Los alo es medios y medianas de hie o y e i ina pa a el conjun o de la población
de es udio son no males (Figu a 15). El alo medio de hie o es de 66,00 mcg/dL y la
mediana de 63,00 mcg/dL. En el momen o del diagnós ico de la en e medad 17 (17,17%)
pacien es p esen a on bajos ni eles de hie o en sang e. En el caso de la e i ina, los alo es
de la media y mediana son de 72,42 ng/mL y 55,00 ng/mL espec i amen e. Seis pacien es
(6,31%) han p esen ado alo es bajos y uno (1,05%) alo es ele ados de e i ina al
diagnós ico de la en e medad.
5. Resul ados
97
Figu a 15: Dis ibución de ni eles de hie o y e i ina al diagnós ico de los pacien es analizados.
dL: decili o; mcg: mic og amo.
mL: milili o; ng: nanog amo.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
98
5.2.2.7 Valo ación an opomé ica y es ado nu icional al diagnós ico: IMC.
Pa a e alua el es ado nu icional de los pacien es los di idimos en cua o
g upos en unción del IMC co egido pa a sexo y edad de cada uno de ellos. En la Figu a 16,
podemos obse a que un 28,20% de los pacien es es udiados no p esen aban un buen es ado
nu icional en el momen o del diagnós ico de la en e medad (el 16,50% de los mismos es aba
en un es ado de desnu ición y un 11,70% en sob epeso). Así, podemos conside a que la
mayo ía de los pacien es (71,80%) p esen aban un es ado nu icional adecuado si enemos en
cuen a el IMC.
Figu a 16: Dis ibución del es ado nu icional, conside ando el IMC, al diagnós ico de los pacien es
analizados.
IMC: índice de masa co po al.
5.2.3 T a amien o.
En unción del es ado y de la sin oma ología p esen ada los pacien es han sido
some idos a dis in os a amien os. El a amien o espi a o io se adap a en cada momen o a
las necesidades de cada pacien e. Como a amien o de base, en odos los pacien es con
mani es aciones espi a o ias se u iliza isio e apia espi a o ia y soluciones salinas
hipe ónicas. La an ibio e apia se u iliza en unción de la p esencia o no de da os de in ección
5. Resul ados
99
espi a o ia (se a a la misma en unción de la cepa que es é colonizando al pacien e en ese
momen o) y ambién de modo p e en i o. En es e apa ado nos cen amos en los a amien os
que eciben nues os pacien es desde el pun o de is a diges i o.
Los pacien es con mala unción panc eá ica son a ados con enzimas panc eá icas:
lipasa, amilasa y p o easa. En nues a población de es udio se han adminis ado enzimas
panc eá icas al 78,40% de los pacien es. Es os pacien es han u ilizado de media 2.931,00 UI
lipasa/kg/día (mediana de 2.550,00 y des iación es ánda de 1.739,60) (Figu a 17). El 21,60%
de nues os pacien es no oman enzimas panc eá icas. Un 15,38% de los pacien es su icien es
panc eá icos son a ados con enzimas panc eá icas. Es os pacien es ecibie on enzimas
panc eá icas po p esen a hábi o in es inal al e ado y dolo oso (dia ea c ónica, ae o agia,
cambio en la consis encia de las heces, dolo abdominal in enso…).
Figu a 17: T a amien o con lipasa.
kg: kilog amo; UI: unidades in e nacionales.
El po cen aje de pacien es a ados con i aminas es muy pa ecido pa a las i aminas
A, D y E. El 83,50% de pacien es eciben i amina A, el 88,50% 25-OH i amina D y el
81,70% i amina E. Es udiando los a amien os ecibidos po nues os pacien es, obse amos
que odos los pacien es desnu idos es án ecibiendo i aminas A, D y E además de enzimas
panc eá icas.
Ap oximadamen e la mi ad de nues os pacien es p esen an p oblemas hepá icos,
es ando un 44,70% de los mismos a a amien o con ácido u sodesoxicólico.
Dosis media lipasa/kg/día:
2.931,00 UI
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
100
5.2.4 P uebas en la e olución.
5.2.4.1 P uebas espi a o ias en la e olución.
En la ac ualidad, obse amos alo es de unción pulmona in e io es a la no malidad
en el conjun o de los pacien es, p esen ando alo es de FEV1 media 67,19±30,86; mediana
64,00; ango 120,00; IC 60,92 – 73,46 (Figu a 12).
Si di idimos a la población es udiada en dos g upos, meno es de 18 años y a pa i de
los 18 años de edad, obse amos que la p ime a FEV1 en la ac ualidad pa a el g upo de
meno es de 18 años es de: media 90,72±31,11; mediana 97,00; ango 118,00; IC 77,64 –
102,78. Pa a el g upo de pacien es con 18 años o más los esul ados indican una FEV1
in e io : media 58,02±25,64; mediana 57,00; ango 101,00 IC 51,91 – 64,19 (Figu a 18).
Figu a 18: Función pulmona de los pacien es analizados en la e olución (FEV1%)
según mayo ía de edad o no.
FEV: Volumen Espi a o io Fo zado en el p ime segundo
5. Resul ados
101
5.2.4.2 P uebas diges i as en la e olución.
La medición de la g asa en heces de nues os pacien es en la ac ualidad mues a
que el 21,10% de los mismos p esen a alo es posi i os mien as que en el 78,90% de los
casos analizados no se encon ó g asa en heces.
Analizando los da os más ecien es de los pacien es (Tabla 15), emos que los alo es
medios de i aminas A, D y E del conjun o de la mues a es udiada es án den o de la
no malidad ( i amina A 45,24 mcg/dL; 25-OH i amina D 31,33 ng/mL; i amina E 970,03
mcg/dL) (Figu a 19). Lo mismo pasa con las medianas: i amina A 41,50 mcg/dL: 25-OH
i amina D 29,50 ng/mL; i amina E 981,00 mcg/dL. Conside ando a los pacien es
indi idualmen e (Tabla 16), se ap ecia como un 8,51% de pacien es p esen a dé ici de
i amina A, un 2,12% dé ici de i amina E, siendo el dé ici de 25-OH i amina D el más
ecuen e (21,87%). Encon amos pacien es con alo es de i amina A y E supe io es a los
conside ados no males pa a su edad, un 5,32% en el caso de la i amina A y un 1,06% pa a la
i amina E. Ningún pacien e p esen ó ni eles de hipe i aminosis D en la ac ualidad.
Tabla 15: Valo es de i aminas liposolubles A, D y E en la ac ualidad.
N
Media
Mediana
Des iación es ánda
Vi amina A ac ual (mcg/dL)
94
45,24
41,50
25,20
25-OH i amina D ac ual
(ng/mL)
96
31,33
29,50
15,76
Vi amina E ac ual (mcg/dL)
94
970,03
981,00
410,01
dL: decili o; mcg: mic og amo; mL: milili o; N: núme o de pacien es es udiados; ng: nanog amo.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
102
Figu a 19: Dis ibución de ni eles de i aminas liposolubles A, D y E en la ac ualidad de los
pacien es analizados.
dL: decili o; mcg: mic og amo; Vi A: i amina A
mL: milili o; ng: nanog amo; Vi D: 25-OH i amina D.
5. Resul ados
103
dL: decili o; mcg: mic og amo; Vi E: i amina E.
Tabla 16: Pacien es con alo es de i aminas liposolubles ue a de la no malidad (en po cen aje).
DIAGNÓSTICO
ACTUALIDAD
Vi amina A
Hipe i aminosis (%)
5,10
5,32
Hipo i aminosis (%)
29,59
8,51
25-OH
i amina D
Hipe i aminosis (%)
1,03
0,00
Hipo i aminosis (%)
22,68
21,87
Vi amina E
Hipe i aminosis (%)
5,00
1,06
Hipo i aminosis (%)
15,00
2,12
Los alo es medios y medianas de hie o y e i ina ac uales pa a el conjun o de la
población de es udio son no males. Valo medio de hie o en sang e 73,73 mcg/dL, mediana
de 72,00 mcg/dL. Valo medio de e i ina 159,17 ng/mL, mediana de 57,50 ng/mL. Se ha
encon ado que el 23,71% de los pacien es iene ni eles bajos de hie o. Cabe des aca que el
5,15% de dichos pacien es han allecido. En el caso de la e i ina, el 8,33% de los pacien es
han p esen ado alo es bajos en las úl imas p uebas (Tabla 17) (Figu a 20).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
104
Tabla 17: Valo es de hie o y e i ina en la ac ualidad.
N
Media
Mediana
Des iación es ánda
Hie o ac ual (mcg/dL)
97
73,73
72,00
39,34
Fe i ina ac ual (ng/mL)
96
159,17
57,50
630,27
dL: decili o; mcg: mic og amo; mL: milili o; N: núme o de pacien es es udiados; ng: nanog amo.
Figu a 20: Dis ibución de ni eles de hie o y e i ina ac uales de los pacien es analizados.
dL: decili o; mcg: mic og amo.
mL: milili o; ng: nanog amo.
5. Resul ados
105
U ilizando el IMC co egido pa a sexo y edad en cada pacien e pa a e alua el es ado
nu icional ac ual, obse amos que el 77,59% de los pacien es p esen an un es ado nu icional
en e P3 y P90, es ando ue a de es e ango en el 22,60% de los suje os analizados (Figu a
21). En es e sen ido, el 16,70% de los pacien es p esen an un IMC <P3 mien as que un
5,90% de los mismos p esen an un IMC >90.
Figu a 21: Dis ibución del es ado nu icional ac ual de los pacien es analizados.
IMC: índice de masa co po al.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
112
Tabla 22: P esencia de la mu ación ΔF508 y necesidad de asplan e pulmona o allecimien o en los
pacien es diagnos icados po mé odos clásicos en unción del sexo.
SEXO MASCULINO
SEXO FEMENINO
TOTAL
p
Sin ΔF508 (%)
6,50
26,50
18,80
0,046
Con ΔF508 en1 alelo (%)
48,40
28,60
36,30
Con ΔF508 en2 alelos (%)
45,20
44,90
45,00
TOTAL
100,00
100,00
100,00
Sin asplan e o exi us (%)
77,40
49,00
59,80
0,011
Con asplan e o exi us (%)
22,60
51,00
40,20
TOTAL
100,00
100,00
100,00
O os alo es analizados en unción del sexo en los pacien es diagnos icados po
mé odos dis in os al c ibado neona al son: la edad a la p ime a consul a, el alo de clo o en
sudo , la su iciencia panc eá ica, la necesidad de a amien o con enzimas panc eá icas o
i aminas A, D o E, la p esencia de panc ea i is, b onquiec asias, pólipos nasales o g asa en
heces. No se han ap eciado di e encias en es os pa áme os en unción del sexo. Sí se han
encon ado di e encias, aunque no es adís icamen e signi ica i as, pa a el es ado nu icional y
la necesidad de a amien o con ácido u sodesoxicólico (Tabla 23).
Tabla 23: Es ado nu icional y necesidad de a amien o con ácido u sodesoxicólico en los pacien es
diagnos icados po mé odos clásicos en unción del sexo.
SEXO MASCULINO
SEXO FEMENINO
TOTAL
IMC<P3 (%)
13,30
26,00
21,30
P3<IMC<P50 (%)
73,30
60,00
65,00
P50<IMC<P90 (%)
10,00
14,00
12,50
IMC>P90 (%)
3,30
0,00
1,30
TOTAL
100,00
100,00
100,00
Sin a amien o con AUDC (%)
38,70
56,00
49,40
Con a amien o con AUDC (%)
61,30
44,00
50,60
TOTAL
100,00
100,00
100,00
IMC: índice de masa co po al; AUDC: ácido u sodesoxicólico.
5. Resul ados
113
5.4 INFLUENCIA DEL ESTADO NUTRICIONAL EN EL PACIENTE.
Obse amos que exis e una elación signi ica i a en e el es ado nu icional que
p esen aba el pacien e en el momen o del diagnós ico y los ni eles de i amina E en sang e.
De es e modo, ni eles más al os de i amina E se elacionan con IMC pa a sexo y edad más
al os (p=0,001) (Tabla 24). En el caso de las i aminas A y D no se ap ecia es a elación, ni
ampoco es a elación se man iene a lo la go del iempo conside ando el es ado nu icional
ac ual de los pacien es y la úl ima de e minación de i aminas ealizada.
Tabla 24: Ni eles de i amina E al diagnós ico en unción del IMC co egido pa a sexo y edad.
IMC<P3
P3<IMC<P50
P50<IMC<P90
IMC>P90
TOTAL
Ni eles de
i amina E al
diagnós ico
(mcg/dL)
Media
588,13
878,38
1.108,39
1.195,97
900,55
N
15
61
12
12
100
Des iación es ánda
345,89
522,25
584,47
318,23
512,44
Mediana
564,00
890,00
1.092,00
1.081,30
895,90
dL: decili o; IMC: índice de masa co po al; mcg: mic og amo; N: núme o de pacien es es udiados.
5.5 INFLUENCIA DE LA FUNCIÓN PANCREÁTICA EN EL PACIENTE.
Pa a es udia la in luencia de la unción panc eá ica en el pacien e di idimos al g upo
de es udio en dos subg upos: su icien es panc eá icos e insu icien es panc eá icos y
analizamos las ca ac e ís icas clínicas, eno ípicas y la e olución de ambos subg upos.
Exis e una elación en e la unción panc eá ica y los ni eles de i aminas liposolubles
es udiadas, de modo que en los pacien es con insu iciencia panc eá ica los ni eles de
i aminas son in e io es. Es a elación se ap ecia an o al diagnós ico como en la e olución.
La elación en e unción panc eá ica y ni eles sé icos de i amina E al diagnós ico es
signi ica i a (p=0,03) (Tabla 25). Se encuen an mayo es ni eles de i amina E en los
pacien es su icien es panc eá icos. Lo mismo pasa con los ni eles de i aminas A, D y
e i ina al diagnós ico, pe o en es e caso las di e encias encon adas no ienen signi icación
es adís ica. Sí hay signi icancia es adís ica en las di e encias encon adas en los ni eles de 25-
OH i amina D sé icos en la ac ualidad (p=0,007) (Tabla 25), siendo los ni eles de es a
i amina mayo es en los pacien es su icien es panc eá icos. No encon amos di e encias
es adís icamen e signi ica i as pa a las i aminas A, E, hie o y e i ina en la ac ualidad en
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
114
unción del es ado panc eá ico. Obse amos que los ni eles de e i ina al diagnós ico en los
pacien es insu icien es panc eá icos (media e i ina al diagnós ico: 70,63 ng/mL) son
in e io es a dichos ni eles en los pacien es su icien es panc eá icos (media e i ina al
diagnós ico: 77,72 ng/mL), pe o es o no se man iene en la e olución, siendo los ni eles
medios de e i ina en la ac ualidad de 176,29 ng/mL en los pacien es insu icien es
panc eá icos y de 109,88 ng/mL en los su icien es.
Tabla 25: Ni eles de i aminas E al diagnós ico y 25-OH i amina D en la ac ualidad según la unción
panc eá ica.
Vi amina E al
diagnós ico (mcg/dL)
25-OH i amina D
ac ual (ng/mL)
Elas asa panc eá ica
<200 mcg/g (%)
Media
866,35
29,43
N
75
72
Des iación es ánda
535,41
16,25
Mediana
750,00
28,00
Elas asa panc eá ica
≥200 mcg/g (%)
Media
1.003,18
37,03
N
25
24
Des iación es ánda
429,78
12,87
Mediana
1.030,00
36,00
p
0,030
0,007
dL: decili o; g: g amo; mcg: mic og amo; mL: milili o; N: núme o de pacien es es udiados; ng: nanog amo.
El es ado nu icional de los pacien es es á elacionado con la unción panc eá ica de
los mismos. El 87,50% de los pacien es que p esen a on IMC co egido pa a sexo y edad
in e io al pe cen il 3 en el momen o del diagnós ico son insu icien es panc eá icos (Figu a
23). Es a elación se con i ma si analizamos el es ado nu icional de los pacien es en la
ac ualidad, obse ándose que el 93,75% de los pacien es desnu idos en la ac ualidad son
insu icien es panc eá icos (Figu a 23).
5. Resul ados
115
Figu a 23: Es ado nu icional al diagnós ico y en la e olución según la unción panc eá ica.
IMC: índice de masa co po al.
IMC: índice de masa co po al.
Podemos obse a que la unción pulmona en los pacien es insu icien es panc eá icos
es signi ica i amen e peo que en los su icien es panc eá icos (p=0,006) (Tabla 26) (Figu a 24).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
116
Tabla 26: Función pulmona ac ual según la unción panc eá ica.
FEV1 ac ual (%)
Elas asa panc eá ica <200 mcg/g (%)
Media
62,79
N
73
Des iación es ánda
29,77
Mediana
61,00
Elas asa panc eá ica ≥200 mcg/g (%)
Media
84,93
N
19
Des iación es ánda
29,95
Mediana
86,00
p
0,006
FEV1: Volumen Espi a o io Fo zado en el p ime segundo; g: g amo; mcg: mic og amo; N: núme o de pacien es es udiados.
Figu a 24: Función pulmona ac ual según la unción panc eá ica (p=0,006).
FEV1: Volumen Espi a o io Fo zado en el p ime segundo
5. Resul ados
117
5.6 INFLUENCIA DE LA MUTACIÓN ΔF508.
Di idimos a los pacien es en dos g upos en unción de la p esencia o no de la
mu ación más ecuen e, la ΔF508 y es udiamos las ca ac e ís icas y e olución de los mismos.
No encon amos di e encias signi ica i as en la edad de la p ime a consul a de los
pacien es según la mu ación causan e de la en e medad sea la ΔF508 o no, an o en
he e ocigosis como en homocigosis (Tabla 27).
Tabla 27: Edad de la p ime a consul a en unción de la p esencia de la mu ación ΔF508.
Sin ΔF508
ΔF508 en 1 alelo
ΔF508 en 2 alelos
p
Edad a la
p ime a
consul a
(meses)
Media
120,37
67,86
59,31
0,771
N
24,00
37,00
41,00
Des iación
es ánda
189,58
100,83
87,43
Mediana
36,00
26,00
21,00
N: núme o de pacien es es udiados.
No encon amos di e encias es adís icamen e signi ica i as en e el sexo de los
pacien es con la mu ación ΔF508 en homocigosis, he e ocigosis o sin dicha mu ación (Tabla
28).
Tabla 28: Sexo de los pacien es según la p esencia de la mu ación ΔF508 en homocigosis,
he e ocigosis o sin dicha mu ación.
Sin ΔF508
ΔF508 en 1 alelo
ΔF508 en 2 alelos
TOTAL
p
Sexo masculino (%)
37,50
56,80
36,60
44,10
0,152
Sexo emenino (%)
62,50
43,20
63,40
55,90
TOTAL
100,00
100,00
100,00
100,00
Sí exis en di e encias signi ica i as en los ni eles de clo o en sudo (p=0,004) (Tabla
29). Los pacien es con mayo es ni eles de clo o en sudo (103,97 mEq/L) son los
homocigo os pa a ΔF508, seguidos po los he e ocigo os pa a dicha mu ación (93,31 mEq/L);
siendo los pacien es que no p esen an es a mu ación los que ienen unos alo es más bajos de
clo o en sudo (86,17 mEq/L).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
118
Tabla 29: Ni eles de clo o en sudo según la p esencia de la mu ación ΔF508.
Sin ΔF508
ΔF508 en 1 alelo
ΔF508 en 2 alelos
p
Clo o en
sudo
(mEq/L)
Media
86,17
93,31
103,97
0,004
N
24,00
36,00
38,00
Des iación
es ánda
27,36
24,04
8,96
Mediana
98,50
100,00
100,00
L: li o; mEq: miliequi alen e; N: núme o de pacien es es udiados.
No encon amos di e encias es adís icamen e signi ica i as en e la unción pulmona
de los pacien es que p esen an la mu ación ΔF508 en homocigosis y aquellos que la p esen an
en he e ocigosis o no la p esen an (Tabla 30). El es ado pulmona ( alo ado po FEV1) de los
pacien es homocigo os pa a dicha mu ación es peo que pa a el es o de pacien es, an o al
diagnós ico como en la e olución, pe o es os esul ados no ienen signi icancia es adís ica.
Tabla 30: Función pulmona según la p esencia de la mu ación ΔF508.
Sin ΔF508
ΔF508 en 1 alelo
ΔF508 en 2 alelos
p
FEV1 inicial
(%)
Media
76,32
81,55
68,65
0,379
N
20,00
34,00
38,00
Des iación
es ánda
34,62
38,90
34,49
Mediana
78,50
78,00
75,00
FEV1 en la
e olución (%)
Media
67,69
69,95
65,80
0,810
N
20,00
33,00
39,00
Des iación
es ánda
30,78
30,92
30,93
Mediana
61,05
75,00
63,50
FEV1: Volumen Espi a o io Fo zado en el p ime segundo; N: núme o de pacien es es udiados.
Tampoco encon amos di e encias es adís icamen e signi ica i as analizando los
ni eles sé icos de i aminas, hie o o e i ina en el momen o del diagnós ico de la
en e medad y la p esencia de la mu ación ΔF508.
Sí encon amos di e encias signi ica i as es adís icamen e en la unción panc eá ica de
los pacien es con la mu ación ΔF508 y los pacien es con o as mu aciones (Figu a 25). Los
5. Resul ados
119
pacien es con peo unción panc eá ica son los homocigo os pa a dicha mu ación, el 95,00%
de dichos pacien es son insu icien es panc eá icos. El 70,30% de los pacien es que p esen an
la mu ación ΔF508 en un alelo son insu icien es panc eá icos. El 45,80% de los pacien es con
o as mu aciones dis in as de la ΔF508 son insu icien es panc eá icos (p<0,01).
Figu a 25: Función panc eá ica según la p esencia de la mu ación ΔF508 en homocigosis, en
he e ocigosis o sin dicha mu ación (p<0,01).
No encon amos di e encias signi ica i as en la necesidad de a amien o con ácido
u sodesoxicólico en los pacien es con ΔF508 u o as mu aciones (p=0,052), pe o sí emos que
el po cen aje de pacien es con dicho a amien o es más al o en el g upo con la mu ación ΔF508
y den o de es os más al o en los pacien es con dicha mu ación en homocigosis (Tabla 31).
No hemos ob enido di e encias es adís icamen e signi ica i as con espec o a la
e olución de la en e medad al conside a dos pa áme os: asplan e pulmona y mo alidad.
El mayo po cen aje de asplan es de pulmón (Tabla 31) se encuen a en el g upo de los
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
120
pacien es homocigo os pa a la mu ación ΔF508 (52,20% de los asplan ados), seguido po los
pacien es que p esen an es a mu ación en he e ocigosis (39,10%). Los pacien es con mejo
p onós ico son los que no p esen an la mu ación ΔF508 (8,70% de los asplan ados). En el
caso de pacien es allecidos, el mayo po cen aje lo encon amos en los pacien es
he e ocigo os pa a la mu ación ΔF508 (46,20% de los allecidos), siendo es e alo del
38,50% en el g upo de pacien es homocigo os pa a la mu ación ΔF508 y del 15,40% en los
pacien es que no p esen an dicha mu ación.
Tabla 31: T a amien o con ácido u sodesoxicólico, asplan e pulmona y allecidos según la
p esencia de la mu ación ΔF508.
Sin
ΔF508
ΔF508 en
1 alelo
ΔF508
en 2 alelos
TOTAL
p
Sin a amien o con AUDC (%)
75,00
54,10
43,90
54,90
0,052
Con a amien o con AUDC (%)
25,00
45,90
56,10
45,10
TOTAL
100,00
100,00
100,00
100,00
Sin asplan e pulmona (%)
27,90
35,40
36,70
100,00
0,142
Con asplan e pulmona (%)
8,70
39,10
52,20
100,00
TOTAL
23,50
36,30
40,20
100,00
No allecidos (%)
24,70
34,80
40,40
100,00
0,660
Fallecidos (%)
15,40
46,20
38,50
100,00
TOTAL
23,50
36,30
40,20
100,00
AUDC: ácido u sodesoxicólico.
5. Resul ados
121
OBJETIVO SECUNDARIO: Conoce los ac o es p onós icos en la mues a es udiada.
5.7 FACTORES PRONÓSTICOS.
5.7.1 Di isión de la población a es udio en base al p onós ico.
Pa a analiza los ac o es p onós ico de la en e medad hemos conside ado dos
a iables: la necesidad de asplan e pulmona y la mo alidad. Hemos di idido a la población
en dos g upos: un g upo al que llamamos “mal p onós ico” en el que incluimos a los pacien es
que han sido some idos a un asplan e pulmona o han allecido y o o g upo al que llamamos
“buen p onós ico” en el que se incluyen odos los pacien es que no han ecibido un asplan e
pulmona ni han allecido. Es os g upos se o man así únicamen e a e ec os de di isión de la
población a es udio pa a conoce los ac o es p onós icos de la en e medad. Según es e
c i e io, se incluyen 71 pacien es en el g upo de buen p onós ico y 33 en el g upo de mal
p onós ico (Figu a 26).
Figu a 26: Dis ibución de los pacien es según su buen o mal p onós ico.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
128
Es conocido que hay un g adien e no e su en la p esen ación de la en e medad y que no
hay ni los mismos po cen ajes de a ec ación ni la mane a de p esen ación de la pa ología es la
misma en los di e en es países (16,63). La dis ibución de la en e medad a ía mucho a lo la go
de Eu opa y la ecuencia de p esen ación de las dis in as a ian es gené icas ambién. Los países
con mayo p e alencia de la en e medad son I landa (2,98/10.000) y el Reino Unido
(1,37/10.000) (176). Po o a pa e, los países que pa icipan en el Regis o Eu opeo con meno
p e alencia son La ia (0,104/10.000) y Rumanía (0,106/10.000) (57). En España, la p e alencia
de la FQ es de 0,546/10.000 (176). Den o de España ambién se ap ecian di e encias en los
po cen ajes de p esen ación de la en e medad en las di e en es comunidades (63).
Con el obje i o de alo a los esul ados ob enidos en nues a se ie, en la Tabla 36 se
compa an las ca ac e ís icas clínico-epidemiológicas de los pacien es analizados en nues o
es udio con los del Regis o Español publicado en 2018 (64) y con el Regis o Eu opeo
publicado en 2019 (57), po se los da os más ecien es de los que se dispone.
Tabla 36: Compa a i a de los esul ados del es udio ac ual con el Regis o Español (2018) (64) y el
Regis o Eu opeo (2019) (57).
Es udio
ac ual
Regis o
Español
Regis o
Eu opeo
Ámbi o
Á ea Sani a ia
A Co uña-Cee
España
Eu opa(1)
Pacien es
To al
104
1.898
48.204
Homb es (%)
43,30
53,12
52,60
Muje es (%)
56,70
46,88
47,40
Edad en la p ime a
consul a
Media (años)
6,25
4,57
4,10
Mediana (meses)
23,00
4,92
4,00
Edad ac ual
Media (años)
26,20
19,80
20,80
Mediana (años)
25,00
16,50
18,50
Diagnós ico po c ibado neona al (%)(2)
80
91
74
Íleo meconial (%)
9,61
13,80
12,50
F ecuencia alélica de
las a ian es gené icas
más ecuen es (%)
ΔF508
61,66
51,16
60,75
G542X
5,18
5,96
2,69
V232D
5,18
0,71
711+1G->T
4,15
0,79
2184insA
3,11
G85E
2,07
0,82
0,52
R1162X
1,55
0,87
0,52
R1066C
1,55
0,74
6. Discusion
129
Es udio
ac ual
Regis o
Español
Regis o
Eu opeo
P205S
1,55
R334W
1,04
2,74
1811+1.6KbA->G
1,04
0,92
3860ins31
1,04
Y1014C
1,04
ΔI507
1,04
1,40
2183delAA->G
1,04
0,92
0,63
G576A-R668C
1,04
G551D
0,52
1,32
1069delCA
0,52
0,63
R117H
0,52
1,05
O as (3)
5,20(3)
ΔF508 (%)
Homocigosis
39,42
27,27
40
He e ocigosis
35,58
47,78
41
No
25
24,95
19
FEV1 (%)
<18 años
Media
95,77
88,90
87,16
Mediana
102,75
91,20
89,69
≥18 años
Media
61,42
69,00
65,90
Mediana
63,00
68,50
66,53
Uso de enzimas panc eá icas (%)
78,40
70,00
81,00
Uso de AUDC (%)
44,70
23,03
T asplan e pulmona (%)
23,07
6,10
5,60
Exi us (%)
14,42
0,74
0,96
Causa exi us (%)
Respi a o ia
40,00
42,86
66,45
Relacionada con
asplan e
20,00
35,71
11,9
No elacionada con
FQ
26,67
7,14
10,61
Desconocida
13,33
14,29
7,60
(1): España, Aus ia, Bélgica, República Checa, Dinama ca, F ancia, Alemania, G ecia, Hung ía, Is ael, I alia, Le onia, Países Bajos,
Po ugal, República de Moldo ia, Se bia, Eslo enia, República de Eslo aquia, Rusia, Suecia, Suiza, Reino Unido, Albania, A menia,
C oacia, Polonia, Uc ania, Tu quía, Rumanía, No uega, I landa, Macedonia, Li uania, Luxembu go y Bulga ia.
(2): Da os de 2012 a 2016.
(3): O as mu aciones encon adas en los pacien es es udiados en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee y que cada una de ellas es á p esen e
en el 0,52% de los alelos es udiados son: Q1100P, G576A, D1270N, Y1381X, E588V, R75Q+R668C, L997F, R74W, A107V y M595I.
AUDC: ácido u sodesoxicólico; FEV1: Volumen Espi a o io Fo zado en el p ime segundo; FQ: Fib osis Quís ica.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
130
El es udio ac ual comp ende una población muy conc e a de una zona geog á ica
educida, con las consiguien es limi aciones que es o compo a, aunque po o a pa e pe mi e
conoce la ealidad de nues o medio y de nues a ac i idad asis encial. Al compa a los da os
de nues o es udio con el Regis o Español (64) y Eu opeo (57) se ob ienen ci as muy
di e en es de p e alencia de la en e medad. En nues o caso se han es udiado los pacien es
seguidos en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee, la cual cub e a una población ap oximada de
551.000 habi an es y se han incluido 104 pacien es (lo que supone un 0,019% del o al de
población de e e encia). El Regis o Español (64) cub e a una población ap oximada de
44,46 millones de habi an es que había en España en el 2016, incluyéndose en el egis o
como pacien es con FQ un 0,0042%. Po o a pa e, el Regis o Eu opeo (57) conside a ía a
744 millones de habi an es que había en Eu opa en 2017, incluyéndose 48.204 pacien es que
suponen un 0,0064% del o al de la población. Es os da os son me amen e o ien a i os y
deben in e p e a se con ele ada cau ela pues po una pa e sabemos que la cobe u a de es os
egis os no es comple a al no inclui pacien es del o al de las egiones (en el Regis o
Español se incluye a un 75% ap oximado de los pacien es (64) y en el Eu opeo sólo a algunos
países (57)) y po o a po que posiblemen e no odos los pacien es diagnos icados en las
egiones que apo an da os a los egis os nacional y eu opeo es én inalmen e incluidos en
dichas bases de da os. Es os condicionan es pueden explica que el po cen aje es imado de
p e alencia en nues a se ie sea mayo .
6.1.1 Sexo y edad de los pacien es es udiados.
Al a a se de una pa ología au osómica ecesi a, a p io i no debe ía encon a se una
p edominancia de un sexo en los pacien es es udiados. Tal y como puede ap ecia se en la
Tabla 36, que hace e e encia a los egis os nacionales y eu opeos, an o en España como en
Eu opa la mayo ía de los pacien es son a ones (el 53,12% de los pacien es en el Regis o
Español y el 52,60% en el Eu opeo son a ones). En nues a población de es udio la mayo ía
de los pacien es son muje es: el 56,70% de los pacien es analizados pe enecen al sexo
emenino.
Una explicación pa a las di e encias encon adas en nues a se ie en e a los egis os
mencionados pod ía se la o ma de p esen ación y el mé odo de diagnós ico empleado. En
nues o es udio 82 pacien es (78,80%) se han diagnos icado po mé odos clásicos. Como se ha
indicado en la pa e de esul ados y se comen a á más ampliamen e, las muje es con FQ del
6. Discusion
131
Á ea Sani a ia A Co uña-Cee han p esen ado una peo si uación clínica y un peo p onós ico
en compa ación con los a ones. El hecho de que las muje es p esen en un espec o de la
en e medad más ag esi o, pod ía condiciona una mayo acilidad pa a el diagnós ico que en
el caso de o mas menos sin omá icas, ya que en nues a se ie han sido las mani es aciones
clínicas las que han lle ado al diagnós ico del 75% de los casos. Es o pod ía explica en pa e
que en nues o es udio el po cen aje de muje es sea mayo .
Con espec o a la edad, los pacien es incluidos en es e es udio han enido su p ime a
consul a elacionada con FQ a una edad media (6,25 años) más a día que los pacien es
incluidos en los Regis os Español (4,57 años) y Eu opeo (4,10 años). Es a di e encia puede
debe se a que el núme o de pacien es del p esen e es udio es meno que el núme o de
pacien es incluidos en los egis os y la p esencia de alo es ele ados aún en escasa
ecuencia des ia ían la media hacia edades mayo es. Sin emba go, es as di e encias pa ecen
ap ecia se ambién al alo a la mediana de la edad de p esen ación en e los es g upos que
se compa an. Nue amen e, el mé odo de diagnós ico empleado (que en nues a se ie no es
exclusi amen e el c ibado) puede explica la mayo edad media de diagnós ico en nues a
se ie.
Al conside a la edad media ac ual de los pacien es es udiados, és a es de 26,20 años.
Es a edad es de 19,80 años en el Regis o Español (64) y de 20,80 años en el Eu opeo (57),
po lo que la se ie aquí p esen ada, aún limi ada en núme o, p opo ciona una in o mación a
ene en cuen a po el iempo de seguimien o ealizado en los pacien es incluidos. La
espe anza de ida ac ual en los pacien es con FQ supe a los 40 años de ida (178). Debido a
odos los a ances que pe mi en es o, en la ac ualidad exis en más pacien es en edad adul a que
pediá icos.
6.1.2 Mé odos de diagnós ico: c ibado neona al.
El diagnós ico po c ibado neona al en e los años 2012 y 2016 (son los da os de los
que disponemos en los 2 egis os), es pa ecido en los es g upos de pacien es. El 80% de los
pacien es diagnos icados en es e pe íodo de iempo en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee han
sido diagnos icados median e c ibado neona al. En Galicia se implan ó el p og ama de
C ibado Neona al de Fib osis Quís ica en el año 2003. El 91% de los pacien es incluidos en el
Regis o Español (64) han sido diagnos icados po c ibado neona al. En el caso de los
pacien es eu opeos es e alo desciende has a el 74% de los pacien es diagnos icados de FQ
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
132
(57). Si obse amos el o al de los pacien es diagnos icados en nues a á ea sani a ia a lo la go
de odo el pe iodo de es udio, emos que sólo un 21,20% de los pacien es han sido
diagnos icados po c ibado neona al. Es o se debe a que muchos de es os pacien es han sido
diagnos icados en la edad adul a as p esen a sin oma ología de la en e medad po habe
nacido an es de que es u iese implan ado el p og ama de C ibado Neona al pa a FQ. Al
diagnós ico del 43,90% de es os pacien es se ha llegado as p esen a p oblemas
espi a o ios, siendo és os los sín omas que lle a on a sospecha de FQ en la mayo ía de los
casos. Es o concue da con abajos publicados p e iamen e, donde la a ec ación pulmona es
la p incipal esponsable de la mo bimo alidad de los pacien es con FQ (24, 115).
En e las p uebas que suelen ealiza se en el momen o del diagnós ico, cabe des aca
que el 92,00% de los pacien es es udiados en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee p esen a on
alo es de clo o en sudo ele ados, co espondien es a una o ma clásica de p esen ación de la
en e medad. Siguiendo las guías eu opeas, un 1% de nues os pacien es p esen a on alo es
de clo o en sudo no males. Es o coincide con lo desc i o en la bibliog a ía, donde se habla de
que en e un 1% y un 2% de los pacien es pueden p esen a alo es no males de clo o en
sudo (115). Uno de los signos más consis en es de la FQ es la concen ación ele ada de
sodio, po asio y clo o en sudo (179, 180). La depleción salina es más ecuen e en zonas
calu osas (181), lo que implica que en es as zonas geog á icas hay que es a muy a en os an e
posibles deshid a aciones. Du an e épocas de calo in enso un pacien e con FQ puede elimina
po el sudo más de 80 mEq de sodio, 100 mEq de clo o y 90 mEq de po asio po día,
p oduciéndose pé dida de líquidos que puede lle a a hipo olemia. Se ecomiendan apo es
ex a de sal a pacien es con FQ en zonas con mucho calo o que a o ezcan sudo ación
ele ada (182). Aunque gene almen e los episodios de deshid a ación in ensa se p oducen en
meses calu osos, se han encon ado casos ocasionados po un excesi o a opamien o (183).
En la se ie aquí p esen ada no se iene cons ancia de episodios de deshid a ación po
depleción salina que ocasionasen ing esos hospi ala ios.
6.1.3 Gené ica de los pacien es incluidos.
Aunque es bien conocido que la mu ación más ecuen e y más es udiada como
causan e de FQ es la ΔF508, la FQ es una en e medad con una ele ada he e ogeneidad
alélica. Has a el 29 de oc ub e de 2020, había desc i as 2.102 mu aciones del gen CFTR si
conside amos las egis adas en CFTR1 (Cys ic Fib osis Mu a ion Da abase, isi ada
6. Discusion
133
29/10/2020, disponible en: www.gene .sickkids.on.ca) (18). En es a base de da os se ecogen
las mu aciones en el gen CFTR encon adas po la comunidad de in es igación en gené ica.
Es e egis o se inició en 1989 po el Conso cio de Análisis Gené ico de Fib osis Quís ica
(Cys ic Fib osis Gene ic Analysis Conso ium) pa a mejo a y acili a la comunicación en e
los in es igado es en FQ. Es man enido en la ac ualidad po el Cen o de Fib osis Quís ica del
Hospi al o Sick Child en de To on o. No odas son mu aciones pa ogénicas, po lo que el
Conso cio de Análisis Gené ico de Fib osis Quís ica aconseja llama las “ a ian es gené icas”.
En 2010 CFTR1 se unió a un nue o p oyec o llamado CFTR2 (disponible en: www.c 2.o g)
(34). En CFTR2 es án desc i as 360 a ian es gené icas como causan es de FQ. En es e
mismo egis o se con emplan 48 como a ian es gené icas de consecuencias clínicas
a iables, 23 como no causan es de FQ y 11 con signi icado incie o (de un o al de 442
a ian es ecogidas a 31 de julio de 2020 en CFTR2). CFTR2 es una inicia i a in e nacional
de un equipo de in es igado es y clínicos a la que le da sopo e la Fundación de Fib osis
Quís ica de los Es ados Unidos que p e ende p opo ciona una in o mación comple a y
a alada po expe os sob e la clínica desa ollada elacionada con la mu ación. P opo ciona
in o mación sob e la elación geno ipo- eno ipo a lo la go del mundo. En CFTR2 no se
ecogen an as a ian es gené icas como en CFTR1, es un egis o más ecien e y que se
cen a en elaciona la mu ación con la clínica p esen ada po los pacien es con dicha
mu ación.
El conocimien o de las mu aciones esponsables de la FQ pe mi e una mejo
ca ac e ización de la en e medad y, jun o con los egis os ci ados, nos da una idea de la
incidencia eal. Aunque, como hemos comen ado an e io men e, la FQ es una en e medad
más ecuen e en poblaciones de aza caucásica, cada ez más, di e en es es udios ponen de
mani ies o que es á p esen e a lo la go del mundo y en di e en es azas, aunque la incidencia
sea mucho meno en poblaciones de ascendencia no eu opea. La incidencia en caucásicos es
de 1/3.000 (184). En España se es ima una ecuencia que oscila en e 1/2.810 y 1/3.743
ecién nacidos (16, 17) y los da os que p o ienen del c ibado neona al endoc ino-me abólico
del SERGAS desde su implan ación a ojan una incidencia de 1/5.035. Conside ando o os
países, un es udio de Sch ij e e al. de 2016 (14) habla de una incidencia gene al en
es adounidenses de 1/3.500, siendo más común en blancos no hispanos (1/2.500) y judíos
ashkenazi (1/2.270). Ambos g upos de pacien es p esen an ascendien es en su á bol
genealógico de o igen eu opeo. Es menos común en población no blanca (1/15.000
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
134
a oame icanos, 1/35.000 asiá icos esiden es en EEUU, y 1/10.900 na i os ame icanos). Un
es udio de Suga man e al. (15) habla de una incidencia pa a es adounidenses de o igen
hispano o la inoame icano de 1/9.200. Aunque no se conside ó como una a iable a inclui en
nues o es udio, el análisis de los da os ecogidos nos pe mi e con i ma la p esencia de la
en e medad en una pe sona de aza neg a con o igen a icano y una pe sona na u al de Pe ú,
siendo el es o de los pacien es de aza caucásica.
A pesa de la g an di e encia en cuan o a núme o de pacien es a ec ados según su
o igen geog á ico, en odos los países de los que se ienen da os la mu ación más ecuen e es
la ΔF508. De es e modo, en e odas las mu aciones egis adas en las bases de da os y
desc i as en la li e a u a has a el momen o, la más ecuen e a ni el mundial es la ΔF508. Es
ambién la más ecuen e en nues a población de es udio y en los Regis os Español (64) y
Eu opeo (57). En los es casos, más de la mi ad de los alelos es udiados p esen an dicha
mu ación. Es á p esen e en el 61,66% de los alelos es udiados en el p esen e es udio, en el
51,16% de los alelos analizados en el Regis o Español y en el 60,75% de los alelos incluidos
en el Regis o Eu opeo. Zolin e al. (177) y Alonso e al. (185) coinciden con es os da os
hablando de un po cen aje de p esen ación de la mu ación es imado en España del 50,00% y
51,00%, espec i amen e.
En la Tabla 37 se es ablece una compa a i a de la ecuencia de p esen ación de es a
mu ación en los di e en es abajos e isados. Nue amen e, exis en a iaciones geog á icas en
las mu aciones y en es udios eu opeos p e ios (179) desc iben un g adien e nega i o
No oes e-Su oes e en la p esen ación de dicha mu ación, a iando de una p opo ción del
100,00% en las Islas Fe oe (Dinama ca) a un 24,00% en Tu quía. En Holanda se encon ó en
el 73,30% de los pacien es es udiados po De V ies e al. (186) y en el 75,00% de los
pacien es es udiados po Collée e al. (187).
6. Discusion
135
Tabla 37: Resumen p esen ación ΔF508 en los dis in os países analizados.
País
% pacien es
con ΔF508
Es udio
España (A Co uña)
75,00
Es udio p opio Á ea Sani a ia A Co uña-Cee
España
75,05
Regis o Español de FQ, 2018 (64)
Eu opa
81,00
Regis o Eu opeo de FQ, 2019 (57)
Islas Fe oe
100,00
O ozco e al., 2006 (179)
Tu quía
24,00
O ozco e al., 2006 (179)
Holanda
73,30
De V ies e al., 1997 (186)
Holanda
75,00
Collée e al., 1998 (187)
Alemania
71,50
Tümmle e al., 1996 (188)
Islas Azo es
85,70
Rosa e al., 2020 (189)
EEUU
84,70
Regis o de Pacien es de la Cys ic Fib osis
Founda ion, 2018 (190)
EEUU Raza blanca
73,40
Sch ij e e al., 2016 (14)
EEUU na i os ame icanos
65,20
EEUU hispanos
54,00
EEUU a oame icanos
46,50
EEUU asiá icos
43,40
Canadá
83,30
S ephenson e al., 2017 (191)
India
52,96
Asha aid e al., 2012 (192)
56,25
Asha aid e al., 2003 (193)
54,00
Kab a e al., 1996 (194)
S i Lanka
15,00
Indika e al., 2019 (195)
EEUU: Es ados Unidos; FQ: Fib osis Quís ica.
En e odos los países e lejados en la Tabla 37, en Alemania Tümmle e al. (188)
desc iben la mu ación ΔF508 en el 71,50% de los pacien es analizados. Pa a es e país, la
segunda mu ación más ecuen e es la R553X, en un 1,80% de los suje os analizados. En las
islas Azo es (189) se obse a una mayo incidencia de FQ que en Po ugal (1/3021 s
1/6000), a pesa de eso es meno que en el es o de Eu opa. El 85,70% de los pacien es de las
islas Azo es p esen a la mu ación ΔF508, el 78,60% en homocigosis y el 14,30% en
he e ocigosis. En los pacien es es adounidenses se encuen a es a mu ación en un po cen aje
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
136
muy al o. Según el Regis o de Pacien es de la Cys ic Fib osis Founda ion, en los da os de
2018 (190), la mu ación ΔF508 es á p esen e en el 84,70% de los pacien es, es ando en el
44,20% de los pacien es en homocigosis y en el 40,50% en he e ocigosis, ci as es as úl imas
en conco dancia con los esul ados ob enidos en nues a á ea sani a ia. Todas las demás
a ian es gené icas alo adas en dicho egis o p esen an una ecuencia in e io al 5,00%. La
segunda mu ación más ecuen e del egis o es la G542X, desc i a en el 4,60% de los
pacien es seguida po la G551D, p esen e en el 4,40% de los pacien es y la R117H en el
3,00% de los pacien es. Como ambién puede ap ecia se en la Tabla 37, nue amen e se
pueden es ablece di e encias en e las ca ac e ís icas aciales de los pacien es. En un es udio
p e io, de 2016, Sch ij e e al. (14) di e encian la apa ición de ΔF508 según la aza de los
pacien es es adounidenses. Desc ibe la mu ación ΔF508 en el 73,40% de los pacien es
blancos; en el 65,20% de los pacien es na i os ame icanos; en el 54,00% de los pacien es
hispanos; en el 46,50% de los pacien es a oame icanos y en el 43,40% de los pacien es
asiá icos. En es os g upos, la segunda mu ación más ecuen e se p esen a en po cen ajes
bajos y es di e en e en odos los g upos. La segunda mu ación más ecuen e en el g upo de
pacien es blancos es la G551D y es á p esen e en el 2,60% de los mismos. En el g upo de los
pacien es na i os ame icanos, la segunda mu ación más ecuen e es la R1162X y se
encuen a en el 4,40% de los pacien es. En los pacien es hispanos, el 5,20% de los pacien es
p esen an la mu ación G542X. En el caso de los no eame icanos descendien es de asiá icos,
la segunda mu ación más ecuen e es la R334W y es á p esen e en el 2,40% de los pacien es,
según Sch ij e e al. (14). En los pacien es a oame icanos encon a on como segunda
mu ación más ecuen e la 3120+1G>A en el 10,90% de los pacien es. Milan Macek e al., en
1997 (196) hablaban ya de una dis ibución de las mu aciones di e en e en los pacien es no
caucásicos. En el caso de los a oame icanos ienen a ian es gené icas p opias. A pesa de
eso, la mu ación más ecuen e sigue siendo la ΔF508 aunque las siguien es ya sean
di e en es. Según el abajo publicado po S ephenson e al. en 2017 (191), el 83,30% de los
canadienses con FQ p esen an la mu ación ΔF508, un 47,00% la p esen a en homocigosis y
un 39,30% en he e ocigosis. Como comen amos an e io men e, el espec o de a ian es
gené icas es muy di e en e a lo la go del mundo. Un es udio ealizado en la India en 2012 po
Asha aid e al. (192), mues a un amplio ango de a ian es gené icas nue as. En la India
siemp e se ha conside ado la FQ una en e medad ex emadamen e a a y poco es udiada. Se
dispone de escasa in o mación y no p ecisa. En es e es udio se habla de un 52,96% de
6. Discusion
137
ecuencia alélica pa a la mu ación ΔF508. O os es udios p esen an esul ados muy
pa ecidos, 56,25% de p esen ación de es a mu ación según Asha aid e al. (193); 54,00%
según Kab a e al. (194). En el caso de S i Lanka (195) se dispone oda ía de menos da os. No
hay c ibado neona al pa a la FQ, odos los casos son diagnos icados as p esen a sín omas de
la en e medad y se conside a nue amen e que la FQ es á en es e caso in adiagnos icada. La
mu ación más ecuen e sigue siendo la ΔF508, p esen ándose en sólo el 15,00% de los
c omosomas analizados. La segunda a ian e gené ica encon ada es la 1161delC, en el
10,00% de los casos. La ecuencia alélica de ΔF508 en el subcon inen e indio es
signi ica i amen e más baja que en la población caucásica. No ene c ibado neona al ni
p o esionales que dispongan de una al a sospecha diagnós ica de la en e medad conlle a a un
diagnós ico más a dío, a una meno ecuencia y a un peo p onós ico de los pacien es.
El po cen aje de pacien es desc i os con la mu ación ΔF508 es mayo en Eu opa
(81,00%) que en España (75,05%) (Tabla 37). En España hay más he e ocigo os (47,78%)
pa a dicha mu ación que en el es o de Eu opa (41,00%) (Tabla 36). Pod íamos deci que en
España hay mayo he e ogeneidad alélica que en Eu opa. El po cen aje de pacien es con dicha
mu ación en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee (75,00%) es p ác icamen e el mismo que en el
es o de España (75,05%). Sin emba go no p esen a la misma endencia en el caso de
homocigosis/he e ocigosis. En es e caso, el po cen aje de homocigo os es mayo que el de
he e ocigo os, aunque es a di e encia es mínima (39,42% homocigo os; 35,58%
he e ocigo os). El p esen a mayo núme o de pacien es homocigo os que he e ocigo os en
nues o es udio coincide con los esul ados expues os an e io men e de los pacien es
no eame icanos, canadienses o de las Islas Azo es (44,20% de los pacien es en homocigosis
s 40,50% en he e ocigosis en EEUU; 78,60% en homocigosis s 14,30% en he e ocigosis en
las Islas Azo es; 47,00% en homocigosis s 39,30% en he e ocigosis en Canadá).
Po o a pa e, en nues a población, la segunda a ian e gené ica más ecuen e es la
G542X, encon ándose en el 5,18% de los alelos analizados. Es e po cen aje es muy pa ecido
al desc i o en el Regis o Español (64), donde se habla de un 5,96%. El po cen aje de
apa ición de dicha a ian e gené ica en el Regis o Eu opeo (57) es ap oximadamen e de la
mi ad que en el caso de España o del Á ea Sani a ia A Co uña-Cee, p esen ándose dicha
mu ación en el 2,69% de los casos. Va ian es gené icas ecuen es en unas zonas geog á icas
pueden se inexis en es en o as. En la Tabla 38 se e leja la ele ancia de es a mu ación en las
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
144
hipo i aminosis o hipe i aminosis de i ados de la mala unción panc eá ica y la
malabso ción de las mismas a ni el in es inal. En la Tabla 9 emos que hay casos aislados de
hipe i aminosis que con el paso del iempo y el seguimien o de los pacien es han mejo ado,
al igual que ambién han mejo ado los casos de hipo i aminosis. En el caso del dé ici de
i amina A, ha pasado de es a p esen e en el 29,59% de los casos al diagnós ico de la
en e medad a es a lo sólo en el 8,50% en las úl imas analí icas. Es udios p e ios mues an que
has a el 40% de los pacien es con FQ ienen dé ici de i amina A (213, 218). Un es udio
an e io de Bines e al. de 2005 hablaba incluso de un 51% de pacien es con dé ici de
i amina A (215). Lo mismo ocu e con el dé ici de i amina E, que ha disminuido del
15,55% al 2,12% (Tabla 9). Aunque es ecuen e encon a dé ici de i amina E en los
pacien es con FQ, no suelen p esen a se sín omas clínicos (dé ici s cogni i os, degene ación
neu omuscula o anemia hemolí ica) (218). En el es udio de Bines e al. de 2005 hablaba de
dé ici de i amina E en el 24% de los pacien es con FQ (215) y en el de González Jiménez de
2013 el dé ici de i amina E es en el 11,00% de los pacien es (213). Es a i amina es á
conside ada como un po en e an ioxidan e. También se ha elacionado de o ma in e samen e
p opo cional con el núme o de exace baciones espi a o ias en pacien es con FQ (216, 217).
El caso del dé ici de 25-OH i amina D es di e en e. Ha pasado de encon a se en el 22,68%
de los pacien es al 21,87%. Vemos que en es e caso no ha descendido an o el po cen aje de
pacien es con dé ici i amínico como en el caso de o as i aminas. Es udios p e ios hablan
de que en e un 40,00% y un 90,00% de los pacien es con FQ ienen ni eles bajos de 25-OH
i amina D en sang e (219, 220) p esen ándose dé ici se e o en el 15,00%-20,00% de los
pacien es (221). En el es udio de González Jiménez de 2013 se encon ó dé ici de 25-OH
i amina D en el 54,00% de los pacien es (213). Exis en a ios es udios p e ios que desc iben
ni eles de ici a ios de 25-OH i amina D en los pacien es con FQ a pesa del apo e o al de
las dosis ecomendadas (222, 223). Múl iples ac o es pod ían explica el dé ici de es a
i amina como pod ían se la inges a insu icien e de 25-OH i amina D, meno abso ción
debido a la insu iciencia panc eá ica, al e aciones en la hid oxilación hepá ica (221),
disminución de la p o eína anspo ado a de la 25-OH i amina D (224) o la disminución de
la sín esis po meno exposición sola (225). En la bibliog a ía encon amos que los ni eles de
25-OH i amina D mejo an cuando además de la adecuada complemen ación o al exis e una
exposición sola adecuada (217). De mane a gene al, los ecién nacidos y lac an es eciben
suplemen o de 25-OH i amina D, pe o no los adul os. Es o puede p o oca que el po cen aje
6. Discusion
145
sea pa ecido en el momen o del diagnós ico y en la e olución po que los pacien es que se
hayan diagnos icado en edad muy emp ana ya es aban siendo a ados con 25-OH i amina
D. Las guías y consensos ecomiendan a a con 25-OH i amina D (226) aunque no se haya
obje i ado un cla o bene icio al y como hemos comen ado (227).
O os pa áme os que nos pe mi en e alua el es ado nu icional del pacien e son los
ni eles de hie o y e i ina en sang e. Al igual que en el caso de las i aminas liposolubles
emos que los alo es medios y mediana pa a el conjun o de pacien es son no males, pe o
analizando a los pacien es indi idualmen e emos que en el momen o del diagnós ico de la
en e medad un 17,17% de los pacien es p esen aba ni eles bajos de hie o en sang e y un
6,31% ni eles bajos de e i ina. En la e olución de la en e medad se ha encon ado que el
23,72% de los pacien es ienen ni eles bajos de hie o. Hay que pun ualiza que el 5,15% de
es os pacien es han allecido. En el caso de la e i ina el po cen aje de pacien es con ni eles
bajos en la e olución de la en e medad es in e io al del hie o, del 6,31%. Hay que ene en
cuen a la limi ación del alo de la e i ina en el con ex o de una en e medad como la FQ,
que cu sa con exace baciones espi a o ias en las que los eac an es de ase aguda pueden
limi a la in e p e ación de dicho pa áme o.
6.1.8 A ec ación hepá ica. T a amien o con ácido u sodesoxicólico.
Como hemos comen ado an e io men e, con el aumen o de la espe anza de ida de los
pacien es con FQ, hay que p es a a ención a o o ipo de a ec aciones, como el daño a ni el
hepá ico (228). Teniendo en cuen a que la a ec ación hepá ica se puede da de o ma
asin omá ica u oligosin omá ica cuando ya ha comenzado la lesión his ológica, es necesa io
un a amien o pa a su con ol, siendo hoy en día el a amien o empleado el ácido
u sodesoxicólico. Obse amos que en nues a se ie se u ilizó en el 44,70% de los casos. En el
Regis o Español (64) cons a que lo u iliza on el 23,03% de los pacien es es udiados. En el
Regis o Eu opeo (57) no igu an da os de u ilización de AUDC. Es as di e encias en e los
g upos concue dan con la bibliog a ía consul ada, que habla de una g an a iabilidad en la
u ilización de es e á maco en los pacien es con FQ encon ándose po cen ajes de uso de un
2,00% a un 37,00% en es udios con núme o ele ado de pacien es (216).
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
146
6.1.9 T asplan e pulmona . Mo alidad.
A medida que la en e medad a anza, el es ado pulmona se de e io a cada ez más,
llegando en algunos casos a es adios muy a anzados con g an a ec ación de la calidad de
ida. En es os casos el asplan e pulmona es la única opción e apéu ica (229).
Los en e mos con FQ son los que p esen an una mayo supe i encia y mejo calidad
de ida as ecibi un asplan e pulmona , en compa ación con los pacien es asplan ados
po o os mo i os (230, 231). La FQ es la e ce a causa de asplan e pulmona en adul os y la
p ime a en pacien es pediá icos, según el Regis o Español de T asplan e Pulmona ,
esul ados 2001-2016 (232). Los pacien es con FQ supusie on el 15,80% del o al de los
asplan es pulmona es en adul os y el 57,90% en los pacien es pediá icos. En los pacien es
es udiados en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee, el 23,07% han ecibido un asplan e
pulmona . En el Regis o Español (64) es e po cen aje es mucho más bajo, 6,10%, igual que
en el egis o Eu opeo (57) que es del 5,60%. Es o puede debe se a que el Hospi al A Co uña
es el único hospi al de la Comunidad de Galicia en el que se ealizan asplan es de pulmón,
po lo que muchos pacien es de o as á eas sani a ias son de i ados a es e hospi al en el
momen o en el que se encuen an en si uación de necesi a lo. Los seguimien os pos e io es
ambién se ealizan en es e cen o. Es po es o que conside amos que el po cen aje de
pacien es con asplan e pulmona se e aumen ado en el g upo de pacien es es udiados.
También conside amos que es a de i ación de los pacien es con peo es ado pulmona y el
bajo núme o de pacien es es udiados en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee en compa ación con
el núme o de pacien es analizados en los egis os mo i an que el po cen aje o al de pacien es
allecidos en nues a se ie sea supe io al de los Regis os Español y Eu opeo. Los pacien es
incluidos en lis a de asplan e p esen an un de e io o impo an e, po lo cual el iesgo de
allece es mayo al y como desc iben Ch is ie e al. (233). Encon amos que allece el
14,42% de pacien es analizados en nues a mues a en e a un 0,74% indicado en el Regis o
Español y un 0,96% en el Regis o Eu opeo. En la Tabla 36 emos que sólo apa ecen con
causa de allecimien o elacionada di ec amen e con el asplan e un 20% de los allecidos.
Hay que señala que o o 20% ha allecido cuando es aba en espe a de asplan e pulmona ,
con lo que pod íamos engloba al 40% de los allecidos en o no al asplan e pulmona . En
o al, en nues o es udio allecen 15 pacien es: seis po mo i os espi a o ios, es de los
cuales se encon aban en espe a de asplan e pulmona , uno po neumonía a icelosa y los
o os dos po in ecciones pulmona es. Hay es pacien es que han allecido po causas
6. Discusion
147
elacionadas con el asplan e pulmona : uno po hemo agia pos asplan e y dos po echazo.
En la bibliog a ía e isada es á desc i o que la incidencia de echazo agudo es ecuen e,
pudiendo llega a p oduci se en el 65% de los ecep o es (231). Pod íamos deci que el
60,00% de los pacien es allecidos en el Á ea Sani a ia A Co uña-Cee lo han hecho como
consecuencia de complicaciones a ni el pulmona . En el Lib o Blanco de FQ se habla de que
las complicaciones pulmona es son las esponsables del 95% de los allecimien os en
pacien es que padecen es a en e medad (16). En dos de los pacien es incluidos la e isión
exhaus i a de la his o ia clínica no pe mi ió conoce la causa del allecimien o y o os cua o
han allecido po causas no di ec amen e elacionadas con FQ: allo enal, i us de Eps ein
Ba y dos po lin oma no Hodgkin.
6.2 IMPACTO DEL CRIBADO NEONATAL COMO MÉTODO DE DIAGNÓSTICO EN LA
FORMA DE PRESENTACIÓN Y PRONÓSTICO DE LA ENFERMEDAD.
En Galicia se ealiza c ibado neona al pa a la FQ desde el año 2003. En o al (en e el
año 2003 y el 2019) se han analizado 347.442 mues as de neona os de los cuales 2.267 enían
IRT ele ado en el c ibado. Se pod ía de ini el c ibado como la aplicación de p ocedimien os
de selección a pe sonas asin omá icas, con el obje o de iden i ica a aquellas con mayo iesgo
de padece una cie a en e medad (234). Las pe sonas con esul ado posi i o en el c ibado
deben some e se a p uebas de con i mación diagnós ica. El es del clo o en sudo es la p ueba
de e e encia pa a el diagnós ico de FQ. La ealización de es a p ueba es obliga o ia pa a
con i ma los esul ados posi i os del c ibado, incluyendo aquellos casos en los que se
de ec en dos mu aciones causan es de la en e medad en el gen CFTR as el análisis de ADN
(54).
Pa a que se indique el c ibado neona al de una en e medad adicionalmen e se
hablaba de que han de cumpli se a ios c i e ios. La en e medad ha de ene una incidencia
impo an e; el mé odo de c ibado ha de se simple y p ác ico; debe se un mé odo con al o
g ado de sensibilidad y especi icidad; debe exis i una adecuada elación cos e-bene icio y el
a amien o p ecoz debe se bene icioso en el cu so de la en e medad (235). Es os c i e ios se
han ido ac ualizando con el iempo. Hoy en día, po ejemplo, aunque la en e medad sea muy
poco p e alen e si hay mejo ía es á indicado el c ibado neona al. La FQ cumple odos es os
c i e ios clásicamen e eque idos. Va ios es udios han demos ado mejo as en la nu ición,
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
148
c ecimien o (236, 237) y supe i encia (238, 239) g acias al diagnós ico p ecoz de la FQ y el
adecuado a amien o. Una e isión de Coch ane de 2009 (240) indica que el c ibado neona al
en FQ mejo a el es ado nu icional y la unción pulmona y pe mi e ealiza in e enciones
p ecoces que eduzcan los daños i e e sibles en pulmón y o os ó ganos. En es a misma
e isión se habla de que ap oximadamen e en la mi ad de los pacien es diagnos icados po
sospecha clínica, con pos e io es de clo o en sudo posi i o, se obse a malnu ición se e a
y en muchos casos en e medad espi a o ia. Des aca que la de ección p ecoz sólo b inda la
opo unidad pa a el a amien o emp ano y que el e ec o de la de ección emp ana depende de
la e apéu ica disponible y de la a ención que eciban los pacien es. La de ección p ecoz
aislada no mejo a el p onós ico si no se es ablece la e apéu ica adecuada. Además, ambién
concluye que es más cos e e ec i o el c ibado neona al que el diagnós ico clásico.
En la Tabla 39 se es ablece una compa ación en e nues a se ie y es udios de o as
zonas geog á icas que se cen an en las di e encias que p esen an los pacien es según se haya
es ablecido el diagnos ico po c ibado neona al o median e o os mé odos.
6. Discusion
149
Tabla 39: Es udios analizados sob e di e encias en pacien es diagnos icados po c ibado neona al y
po mé odos clásicos.
País
Pe íodo de
es udio
N
Ven ajas del c ibado
neona al pa a FQ
Es udio
España (A Co uña)
1972-2019
104
(C : 22
no c :82)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales:
(Mejo IMC, meno ecuencia
en e medad panc eá ica y hepá ica)
-Pulmona es
-Mayo supe i encia
Es udio p opio Á ea
Sani a ia A Co uña-
Cee
Aus alia
1981–2009
79
(C : 41
no c :38)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales
-Pulmona es
-Mayo supe i encia
Dijk e al., 2011 (239)
EEUU
1986-2000
27.692
(C : 887
no c :26.805)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales
-Posiblemen e pulmona es
-Mayo supe i encia
Lai e al., 2005 (238)
F ancia
1978-1997
109
(C : 77
no c :32)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales:
(Re aso inicio enzimas
panc eá icas, mejo IMC, meno
ecuencia en e medad panc eá ica
y hepá ica)
-Mayo supe i encia y menos
hospi alizaciones
Si e e al., 2000
(241)
Reino Unido
1985-1989
102
(C : 58
no c :44)
-Edad diagnós ico
-Supe i encia
Cha ield e al., 1991
(242)
EEUU Wisconsin
1985-1998
158
(C : 77
no c :81)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales (mejo IMC, meno
ecuencia en e medad panc eá ica)
Fa ell e al., 2001
(139)
EEUU Wisconsin
1985-1998
103
(C : 56
no c :47)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales (mejo IMC, meno
ecuencia en e medad panc eá ica)
-Posiblemen e pulmona es (sin
signi icancia es adís ica)
Fa ell e al., 2003
(142)
EEUU Wisconsin
1985-1998
96
(C : 56
no c :40)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales (mejo IMC)
Fa ell e al., 1997
(136)
Aus alia
1979-1984
117
(C : 60
no c :57)
-Edad diagnós ico
-Nu icionales
-Pulmona es
-Mayo supe i encia
Wa e s e al., 1999
(138)
Holanda
1973-1989
83
(C : 19
no c :64)
-Edad diagnós ico
-Pulmona es
Danke e al., 1995
(243)
Polonia
1999-2011
174 casos FQ
diag po
c ibado
-P e ención de e io o pulmona y
o as complicaciones
Sands e al., 2015
(244)
C : c ibado neona al; EEUU: Es ados Unidos; FQ: Fib osis Quís ica; N: núme o de pacien es es udiados.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
150
Como e a de espe a , odos los es udios coinciden, en que la edad a la que son
diagnos icados los pacien es po c ibado neona al es mucho meno que la edad de diagnós ico
po mé odos clásicos. En la Tabla 40 se es ablecen compa aciones especí icas según la edad
de diagnós ico en las di e en es se ies. En nues o es udio ob enemos di e encias
signi ica i as en e es os dos g upos de pacien es (p<0,01). Los pacien es de ec ados po
c ibado neona al son diagnos icados de media a los 10,73 meses de edad (mediana 3,00
meses; des iación es ánda 15,97) y los diagnos icados po mé odos clásicos a los 93,00
meses de media (mediana 37,50 meses; des iación es ánda 133,53). Al a a se de una
mues a con pocos pacien es pocos alo es dispa es pueden modi ica mucho la media de los
esul ados, po lo que conside amos más adecuado en es e caso compa a las medianas.
También odos los es udios coinciden en que diagnos ica a los pacien es a una edad más
emp ana pe mi e an icipa nos a la e olución de la en e medad e ins au a a amien os an es
de que apa ezcan daños en los ó ganos diana. Es o lle a a un mejo p onós ico de la
en e medad e incluso pod ía llega a e i a la necesidad de asplan e pulmona en algunos
casos, como concluyen Danke e al. en su es udio (243).
Tabla 40: Edad al diagnós ico en los es udios analizados según diagnós ico po c ibado neona al o
po mé odos clásicos.
PAÍS
Es udio
Meses al
diagnós ico con
c ibado neona al
Meses al
diagnós ico po
mé odos clásicos
p
España (A
Co uña)
Es udio p opio Á ea
Sani a ia A Co uña-Cee
3,00 (mediana)
37,50 (mediana)
<0,01
Aus alia
Dijk e al., 2011 (239)
1,60 (media)
7,10 (media)
0,001
EEUU
Lai e al., 2005 (238)
6,10 (media)
38,47 (media)
<0,05
F ancia
Si e e al., 2000 (241)
1,23 (media)
12,4 (media)
<0,01
Reino Unido
Cha ield e al., 1991
(242)
2,27 (media)
12,67 (media)
ND
EEUU Wisconsin
Fa ell e al., 2001 (139)
3,25 (media)
25 (media)
<0,001
EEUU Wisconsin
Fa ell e al., 2003 (142)
3,10 (media)
23,95 (media)
<0,001
Aus alia
Wa e s e al., 1999 (138)
1,8 (media)
5,7(media)
<0,0001
Holanda
Danke e al., 1995
(243)
1 (media)
19,26 (media)
ND
EEUU: Es ados Unidos; ND: No disponible.
6. Discusion
151
Además de la edad, no odos los es udios han analizado el sexo de los pacien es en
unción del mé odo de diagnós ico. La Tabla 41 eúne los es udios e isados que analizan el
pa áme o del sexo en unción del mé odo de diagnós ico. En nues o caso, hemos encon ado
di e encias signi ica i as (p=0,03) en es e sen ido. El 63,60% de los pacien es diagnos icados
median e c ibado neona al son a ones, mien as que en el g upo de pacien es diagnos icados
po o os mé odos la mayo ía de pacien es, el 62,20%, son muje es. Es o pod ía explica se en
pa e po un p onós ico peo del sexo emenino en nues a se ie, de lo que pod ía in e i se una
mayo exp esi idad clínica, al y como se analiza á más adelan e. En nues o es udio
obse amos que las muje es ienen un peo p onós ico y e olución de la en e medad. Los
pacien es diagnos icados po mé odos clásicos lo son as p esen a sín omas de la
en e medad. Se ía lógico pensa que al se las muje es las que p esen an un peo es ado de
salud sean las que más ápido y más ácilmen e se an a diagnos ica . También conside amos
más ácil que los pacien es in adiagnos icados sean en su mayo ía a ones ya que p esen an
en gene al un mejo es ado de salud aún p esen ando la en e medad. En los cinco es udios de
di e en es países analizados, no se encon a on di e encias es adís icamen e signi ica i as en
el sexo de los pacien es según el mé odo diagnós ico. Obse amos que en odos los es udios
excep o en el p opio y en el de F ancia del 2000 (241) la endencia de po cen aje de pacien es
según sexo en los g upos de c ibado neona al y de diagnós ico po o os mé odos coincide con
el epa o de sexos en el conjun o del g upo analizado. En el caso del es udio ancés se
in ie en los po cen ajes de sexos en el g upo de c ibado neona al y en nues o es udio en el
g upo de diagnós ico po mé odos clásicos. En nues o es udio ya explicamos a qué c eemos
que se debe es o y en el caso de F ancia los esul ados ob enidos no son es adís icamen e
signi ica i os y los au o es no es ablecen una hipó esis explica i a de sus esul ados en
elación al sexo.
ANA ESTEFANÍA FERNÁNDEZ LORENZO
152
Tabla 41: Sexo de los pacien es en los es udios analizados según diagnós ico po c ibado neona al o
po mé odos clásicos y en el o al de pacien es analizados.
PAÍS
Es udio
Con c ibado
neona al
Diagnós ico po
mé odos clásicos
p
TOTAL
M(%)
F(%)
M(%)
F(%)
M(%)
F(%)
España
(A
Co uña)
Es udio p opio
Á ea Sani a ia A
Co uña-Cee
63,60
36,40
37,80
62,30
0,03
43,30
56,70
Aus alia
Dijk e al., 2011
(239)
36,59
63,41
44,74
55,26
0,50
40,51
59,49
F ancia
Si e e al.,
2000 (241)
48,05
51,95
59,37
40,63
NS
51,38
48,62
EEUU
Wisconsin
Fa ell e al.,
2001 (139)
60,00
40,00
54,00
46,00
NS
56,96
43,04
EEUU
Wisconsin
Fa ell e al.,
2003 (142)
63,00
37,00
64,00
36,00
0,89
63,11
36,89
Aus alia
Wa e s e al.,
1999 (138)
56,67
43,33
50,88
40,12
0,50
53,85
46,15
EEUU: Es ados Unidos; F: emenino; M: masculino; NS: no es adís icamen e signi ica i o.
En nues o es udio ob enemos, pa a los dos g upos de pacien es, alo es medios de
clo o en sudo ano males. Ambos alo es se encuen an po encima de 60 mEq/L pe o son
signi ica i amen e di e en es según el mé odo de diagnós ico de la en e medad (p<0,01). El
alo medio de clo o en sudo del g upo de pacien es diagnos icados po c ibado neona al es
más bajo, ace cándose más a la no malidad que el ob enido en el g upo de pacien es
diagnos icados po mé odos clásicos (74,95 mEq/L s 102,29 mEq/L). En los es udios
e isados no hemos encon ado especi icaciones ace ca de es o, lo cual es una ca ac e ís ica
singula de nues o es udio a conside a . Las mu aciones más ag esi as de la en e medad
suelen es a asociadas a ni eles de clo o más alejados de la no malidad (36, 41). An es de la
implemen ación del c ibado neona al, las o mas le es de p esen ación es aban
in adiagnos icadas po p esen a una baja exp esi idad clínica. Puede debe se a es o que la
media de los alo es de clo o en sudo sea más baja pa a el g upo de pacien es diagnos icados
po c ibado, ya que se es án diagnos icando pacien es que po mé odos clásicos no se
diagnos ica ían (54, 133).
En nues o es udio, la mayo ía de los pacien es diagnos icados po mé odos di e en es
del c ibado neona al p esen a on la mu ación ΔF508 en homocigosis. Es o es di e en e en el
g upo de pacien es diagnos icados po c ibado neona al, donde sólo el 22,70% de los
6. Discusion
153
pacien es son homocigo os pa a ΔF508. El 40,90% de es os pacien es p esen an a ian es
gené icas dis in as a la ΔF508. Es o se debe a que el c ibado nos pe mi e analiza un núme o
más amplio de a ian es gené icas y a que la ΔF508 en homocigosis es la que mayo
sin oma ología clínica p oduce acili ando así el diagnos ico median e o os mé odos; además
de se la mu ación más ecuen e (41, 46). En la Tabla 42 se es ablece una compa a i a en e
di e en es es udios en base al mé odo de diagnós ico y la p esencia o no de la mu ación
ΔF508. Tal y como se ap ecia en la abla, los esul ados de nues a se ie di ie en en pa e con
los p esen ados en o os es udios. En es os es udios analizados, la mayo ía de los pacien es
p esen an la mu ación ΔF508 en homocigosis, independien emen e del mé odo po el que
hayan sido diagnos icados. De hecho, al con a io que en nues o es udio, el po cen aje de
pacien es que p esen an o as a ian es gené icas di e en es de la ΔF508 es más al o en los
pacien es diagnos icados po mé odos dis in os al c ibado neona al.
Tabla 42: P esencia de la mu ación ΔF508 en los es udios analizados según diagnós ico po c ibado
neona al o po mé odos clásicos.
PAÍS
Es udio
Con c ibado neona al
Diagnós ico po mé odos clásicos
p
Sin ΔF508
(%)
ΔF508 en
1 alelo (%)
ΔF508 en
2 alelos (%)
Sin
ΔF508
(%)
ΔF508 en 1
alelo (%)
ΔF508 en 2
alelos (%)
España
(A Co uña)
Es udio p opio
Á ea Sani a ia
A Co uña-Cee
40,90
36,40
22,70
18,80
36,30
45,00
0,02
Aus alia
Dijk e al.,
2011 (239)
ND
ND
Ap ox. 50,00
ND
ND
57,00
ND
F ancia
Si e e al.,
2000 (241)
22,00
9,00
69,00
33,00
20,00
47,00
NS
EEUU
Wisconsin
Fa ell e al.,
2001 (139)
4,00
43,00
53,00
19,00
38,00
43,00
0,031
EEUU
Wisconsin
Fa ell e al.,
2003 (142)
2,00
41,00
57,00
23,00
32,00
45,00
0,003
EEUU: Es ados Unidos; ND: No disponible; NS: no es adís icamen e signi ica i o.
Los esul ados de es udios p e ios no son coinciden es en si el diagnós ico median e
c ibado neona al p opo ciona un meno descenso de la unción pulmona de o ma e olu i a.
En nues o es udio obse amos que la p ime a FEV1 ob enida es mucho peo en los pacien es
diagnos icados po mé odos di e en es al c ibado neona al. La FEV1 media pa a el g upo de
c ibado es del 100,56% mien as que en el o o g upo es del 67,44% (p<0,01). De los es udios
especi icados en la Tabla 39, algunos de ellos hablan de cla os bene icios del c ibado neona al
