Tratamiento con ANTI-IL 12-23 en enfermedad de Crohn refractaria a ANTI-TNF. Eficacia y seguridad del tratamiento con Ustekinumab en la enfermedad de Crohn

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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
Sa a Ma ínez Noguei a
Ma ía Luisa de Cas o Pa ga
Na alia Ga cía Mo ales
TRATAMIENTO CON ANTI-IL 12-
23 EN ENFERMEDAD DE CROHN
REFRACTARIA A ANTI – TNF
ANTI-IL 12-23 TREATMENT IN
REFRACTARY CROHN’S DISEASE
EFICACIA Y SEGURIDAD DEL TRATAMIENTO
CON USTEKINUMAB EN LA ENFERMEDAD DE
CROHN
EFFECTIVENESS AND SECURITY OF
USTEKINUMAB IN CROHN’S DISEASE
FF
FACULTADE DE MEDICINA E ODONTOLOXÍA
Xuño 2022
T aballo de Fin de G ao p esen ado na acul ade de Medicina e Odon oloxía da Uni e sidade de San iago de
Compos ela pa a a ob ención do G ao De Medicina
T aballo de
Fin de G ao
2
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
Resumen
Resumen
An eceden es
En la en e medad de C ohn disponemos
ac ualmen e de a ios a amien os
biológicos modi icado es del cu so de la
en e medad como los an i – TNF y el
obje o de es e es udio, el an i-IL 12 – 23
Us ekinumab.
Los obje i os de es e abajo son
de e mina la e ec i idad, segu idad y
pe sis encia en el iempo que iene el
Us ekinumab en la en e medad de
C ohn e ac a ia, así como la necesidad
y e icacia de su in ensi icación.
Mé odo
P ime o se ealizó una búsqueda
sis emá ica a a és de los po ales
cien í icos Google Schola , PUBMED y
Up oDa e, pa a selecciona aquellos
es udios que u ie an ele ancia pa a la
in oducción gene al y especí ica del
abajo y que hubie an pasado po una
e isión de pa es.
El cue po del abajo consis e en el
es udio obse acional e ospec i o de
coho es USTE olu ion ealizado en el
á ea sani a ia de Vigo.
Resul ados
Las asas de espues a y emisión ue on
del 73,9% y 21,7% espec i amen e a 16
semanas, del 68,1% y 23,2% a 6 meses,
del 55,1% y 20,3% a 12 meses, del 31,8%
y 24,6% a 24 meses y del 29% y 20,3% a
36 meses.
Se de ec a on e ec os ad e sos en un
10,1% de los pacien es, siendo e i ado
el a amien o en 1 pacien e.
La in ensi icación ue necesa ia en un
42% de los casos, y en es os ue e ec i a
en un 89,6% de las ocasiones
Conclusiones
El us ekinumab es segu o y e ec i o en
nues a población diana, y la
in ensi icación del a amien o es e icaz
en caso de se necesa ia.
Palab as cla e: base de da os,
e ec i idad, En e medad de C ohn,
segu idad, a amien o, Us ekinumab.
3
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
Abs ac
Backg ound
Cu en ly, he e a e se e al a ailable
biological disease – modi ying lines o
ea men o C ohn’s disease. Among
hem a e an i -TNFs and he subjec o
his s udy, an i – IL 12 – 23
us ekinumab.
The aim o his p ojec is de e mining
secu i y, e ec i eness and d ug
pe sis ence h ough ime ha
ea men wi h Us ekinumab migh
ha e in e ac o y C ohn’s disease, as
well as disce ning he need o dosage
in ensi ica ion and i s esul s.
Me hods
Fi s ly, Google Schola , PUBMED, and
Up oDa e we e sys ema ically sea ched
and s udies ha we e cu en ly ele an
o he heme and p ope ly pee
e iewed we e selec ed o his e iew.
The main body o his wo k is based on
he USTRe olu ion obse a ional
e ospec i e s udy conduc ed in he
sani a y dis ic o Vigo.
Findings
Response and emission a es we e
73.9% and 21.7% espec i ely a 16
weeks, 68,1% and 23,2% a 6 mon hs,
55,1% and 20,3% a 12 mon hs, 31,8%
and 24,6% a 24 mon hs and 29% and
20,3% a 36 mon hs.
Ad e se e ec s we e epo ed in 10,1%
o pa ien s and o ced discon inua ion
on 1 pa ien .
T ea men in ensi ica ion was equi ed
in 42% o pa ien s and was e ec i e in
89.6% o hose cases.
Conclusion
Us ekinumab is a sa e and e ec i e d ug
o ou ocus g oup, and dose
in ensi ica ion p o es success ul when
necessa y.
Key wo ds: C ohn’s disease,
da abase, e ec i eness, sa e y,
ea men , Us ekinumab.
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
Resumo
An ecenden es
A En e midade de C ohn en
ac ualmen e a ias opcións de
a amen o biolóxico modi icado do
seu cu so, en e eles des acan os an i –
TNF e o obxec i o des e aballo, o an i
– IL 12 – 23 Us ekinumab.
A inalidade des e aballo é de e mina
a segu idade, e ec i idade e
pe sis encia no empo do Us ekinumab
nos casos de En e midade de C ohn
e ac a ia, así como a necesidade de
in ensi icación e a sua e icacia.
Mé odo
Pa a elabo a a in oducción ealizóuse
unha busca sis emá ica nos po ais
cien í icos Google Schola , PUBMED e
UpToDa e e seleccioná onse aqueles
a igos que osen ele an es pa a o
aballo.
Na pa e cen al des e documen o
e ísanse os da os clínicos do p oxec o
USTE olu ion, un es udo e ospec i o
obse acional na á ea sani a ia de Vigo.
Resul ados
As axas de espos a e emisión o on do
73,9% e 21,7% espec i amen e as 16
semanas, do 68,1% e 23,2% os 6 meses,
do 55,1% e 20,3% os 12 meses, do 31,8%
e 26,4% os 24 meses e do 29% e 20,3%
os 36 meses.
De ec á onse e e os ad e sos nun
10,1% dos doen es, debéndose e i a o
a amen o en 1 doen e.
A in ensi icación oi necesa ia nun 42%
dos casos, e oi e e i a nes os un 89,6%
das eces.
Conclusiones
O us ekinumab é segu o e e ec i o na
nosa poboación, e a in ensi icación do
a amen o é unha medida e icaz no
caso que sexa p ecisa.
Te mos cla e: Base de da os,
e ec i idade, En e midade de C ohn,
segu idade, a amen o, Us ekinumab.
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
Índice gene al
Resumen ...................................................................................................................... 2
Resumen ................................................................................................................ 2
Abs ac ................................................................................................................. 3
Resumo .................................................................................................................. 4
Índice gene al ............................................................................................................... 5
Índice de ablas, g á icos o igu as ............................................................................... 8
Jus i icación de la elección emá ica ............................................................................ 9
1. In oducción ........................................................................................................ 10
1.1 En e medad In lama o ia In es inal: C ohn y coli is ulce osa ..................... 10
2. En e medad de C ohn ......................................................................................... 10
2.1 Epidemiología de la En e medad de C ohn ................................................ 10
2.2 E iopa ogenia de la EC ............................................................................... 11
2.2.1 Genómica molecula .......................................................................................... 11
2.2.2 Papel del abaco en la EC ................................................................................... 12
2.3 Iden i icación de la en e medad de C ohn: (2) ............................................ 12
2.3.1 Localización ....................................................................................................... 12
2.3.2 Feno ipia y ca ac e ización clínica ...................................................................... 12
2.4 Diagnós ico de la En e medad de C ohn .................................................... 14
2.4.1 Analí ica(6,8,15) .................................................................................................... 15
2.4.2 P uebas de imagen ............................................................................................ 16
2.4.3 Endoscopia con biopsia: El gold s anda d ........................................................... 16
2.5 P incipios del a amien o de la EC ............................................................ 17
2.5.1 T a amien o médico .......................................................................................... 17
2.5.2 T a amien o qui ú gico ...................................................................................... 18
3. T a amien o biológico en la EC ............................................................................ 19
3.1 P incipios del a amien o con agen es biológicos ..................................... 19
3.2 T a amien o con An i – TNFs ..................................................................... 19
3.2.1 P incipios de a maco e apia ............................................................................. 19
3.2.2 Con aindicaciones y e ec os secunda ios .......................................................... 20

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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
3.2.3 Resis encia a los an i – TNFs: p edicción del allo e apéu ico............................. 21
3.3 T a amien o con an i – in eg ina α4β7 ...................................................... 21
3.4 T a amien o con an i IL 12 – 23 ................................................................. 22
3.4.1 Fa macodinamia ................................................................................................ 22
3.4.2 Indicaciones ac uales en EC ............................................................................... 23
3.4.3 E icacia de Us ekinumab a co o y la go plazo .................................................... 23
3.4.4 Segu idad del Us ekinumab ............................................................................... 25
3.5 Jus i icación del es udio: In e ogan es a esol e ..................................... 25
Plani icación ............................................................................................................... 26
1.1 Mé odo ..................................................................................................... 26
1.1.1 Hipó esis ........................................................................................................... 26
1.1.2 Tipo de es udio .................................................................................................. 26
1.1.3 Obje i os ........................................................................................................... 26
1.1.4 Selección de in o mación ................................................................................... 26
1.1.5 Diseño del es udio e inclusión de pacien es ....................................................... 27
1.1.6 Análisis es adís ico............................................................................................. 27
1.1.6.1 Aspec os é ico – legales ..................................................................................... 28
4. Resul ados ........................................................................................................... 29
1 Ca ac e ís icas de la coho e USTEVolu ion ........................................................ 29
2 E aluación del á maco ..................................................................................... 32
2.1 E ec i idad del us ekinumab...................................................................... 32
2.1.1 Necesidad de in ensi icación de Us ekinumab .................................................... 35
2.2 Segu idad del us ekinumab ....................................................................... 35
Conclusiones y ampliación ......................................................................................... 36
1 Discusión ........................................................................................................... 36
2 Conclusiones ..................................................................................................... 38
Ag adecimien os ........................................................................................................ 39
Bibliog a ía ................................................................................................................. 40
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
Índice de ab e ia u as
An i – IL. An i – in e leucina
AZT. Aza iop ina.
CDAI. Clinical disease ac i i y index/ índice clínico de la ac i idad de la en e medad.
CDs. Células dend í icas.
CF. Calp o ec ina ecal.
EC. En e medad de C ohn.
EII. En e medad in es inal in lama o ia
GETECCU. G upo español de abajo en la en e medad de C ohn y coli is ulce osa.
GI. Gas oin es inal.
GM – CSF. Fac o es imulan e de colonias de g anuloci os y mac ó agos.
HSTCL. Lin oma de célula T hepa oesplénico.
IL. In e leucina
IV. In a enoso
PCR. P o eína C eac i a.
RRP. Recep o in acelula de econocimien o de pa ones.
TAC. Tomog a ía axial compu e izada.
TACE. Enzima con e ido a de TNF α
TNF α. Fac o de nec osis umo al humana al a.
VSG. Velocidad de sedimen ación globula .
RM. Resonancia magné ica.
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
Índice de ablas, g á icos o igu as
Tabla I: Clasi icación de Mon eal en la EC …………………………………………13
Tabla II: Escala numé ica HBI ……………………………………………………… 14
Tabla III: Escala numé ica CDAI ……………………………………………………. 14
Tabla IV: Signos y sín omas que pueden o ien a a EII ……………………………. 15
Tabla V: Da os poblacionales de es udios de e icacia
Us ekimumab en España…………………………………………………. 24
Tabla VI: Resul ados de es udios españoles
sob e e ec i idad Us ekinumab …………………………………………. 24
Tabla VII: P o ocolo de in e alos de dosis con Us ekinumab ………………………30
Tabla VIII: Mo i os de inicio de Us ekinumab ……………………………………….30
Tabla IX: Ca ac e ís icas eno ípicas y de
en e medad de la mues a a e alua …………………………………… 31
Tabla X: Necesidad de co icoides al inicio y a las 16 semanas …………………….. 32
Tabla XI: Compa ación de alo es analí icos basales
con los egis ados a los 6 meses ………………………………………… 32
Tabla XII: E icacia del a amien o a lo la go del seguimien o …………………….. 34
Tabla XIII: Resul ado de la p ime a in ensi icación ………………………………… 35
Tabla XIV: E ec os ad e sos de la e apia con
Us ekinumab en nues a coho e ……………………………………… 35
Imagen I: Vía de la IL23-Th17 (1) …………………………………………………….. 11
Imagen II: Pa ones de la EC (2) ………………………………………………………13
Imagen III: Vía del TNF-α (1) ………………………………………………………….. 20
Imagen IV: Subunidades de las IL 12 y 23 (35) ……………………………………….. 22
Imagen V: Cadena de in lamación de las IL 12-23 en EC (36) …………………………22
Figu a I: Dis ibución po edades de los pacien es …………………………………..29
Figu a II: Flujog ama de inclusión y e olución de pacien es en el seguimien o ………29
Figu a III: G á ica de Kaplan – Meie de supe i encia a lo la go del iempo ………...34
Figu a IV: Pacien es en el seguimien o según el momen o
en el que necesi a on in ensi icaciones ………………………………….35
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
Jus i icación de la elección emá ica
La p e alencia y la incidencia de la En e medad de C ohn (EC) es á en aumen o en los
úl imos años po múl iples ac o es conocidos, como el seden a ismo y las die as
ul ap ocesadas que son pa e del es ilo de ida de países más desa ollados; y o os
aún desconocidos. Los a amien os de es a en e medad es án, po ello, en cons an e
e olución y desa ollo, a medida que amos conociendo nue as dianas en las que
cen a nos. En es e abajo p e endemos analiza la e olución de pacien es con EC a los
que se les a a con uno de es os medicamen os, los an i IL 12 – 23.
16
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
También es a án ele ados los ni eles sé icos de PCR (p o eína C eac i a) y VSG
( elocidad de sedimen ación globula ) –po la p opia ac i idad in lama o ia– y la
p esencia de anemia y de iciencia de B12, debido a los dé ici s nu icionales asociados.
2.4.2 P uebas de imagen
Se u iliza la adiología sob e odo pa a desca a oclusiones o suboclusiones del ac o
in es inal: an e obs ucción se e á la ausencia de gas ec al y la dila ación p eoclusi a.
En cuan o al TAC ( omog a ía axial compu e izada), la RM ( esonancia magné ica) y la
ecog a ía abdominales, pueden da in o mación sob e la ac i idad de la en e medad –
g oso de la pa ed >3mm asociado a edema mu al, aumen o del ealce pa ie al que
indique inc emen o de la ascula ización, iden i icación de úlce as, es enosis o cambios
pe ien é icos – y posibles complicaciones – ís ulas, masas, abscesos o pe o aciones –.
(20)
En cuan o a la p e e encia de una p ueba u o a, cabe des aca la mayo acilidad de
acceso al TAC pa a desca a complicaciones agudas g a es (pe o aciones o abscesos)
e sus la ausencia de adiación ionizan e en RM y ecog a ía, lo que las hace de elección
an e la necesidad de epe i p uebas. (20)
2.4.3 Endoscopia con biopsia: El gold s anda d
La ileocolonoscopia es, en la mayo pa e de los casos, la he amien a diagnós ica
de ini i a. Pe mi e isualiza la a ec ación de la mucosa, la cual p esen a un aspec o
“emped ado” (2) en los segmen os a ec os, los cuales se in e calan de o ma discon inua
en e zonas de pa ed in es inal no mal, llamadas “zonas p ese adas”. Las lesiones
in lama o ias se dis ingui án como e i ema, iabilidad, e osiones de la mucosa y en
úl imo caso, úlce as. También pueden apa ece es enosis de la luz o incluso ís ulas(2,6,20).
La p incipal en aja de la endoscopia es la posibilidad de oma de mues as de las
di e sas localizaciones explo adas.
En aquellos casos en los que el es o de explo aciones no den un diagnós ico ce e o o
pa a alo a amos de in es ino delgado más p oximales, la endoscopia po cápsula del
in es ino delgado es necesa ia pa a comple a el diagnós ico(15).
2.4.3.1 Ana omía pa ológica de la En e medad de C ohn
A ni el mac oscópico, la in lamación es ansmu al y discon inua, con a ec ación del
mesen e io y ganglios lin á icos colindan es, dando luga a la llamada “g asa
en edade a”. Los segmen os a ec os p esen a án un pa ón “en emped ado”, pudiendo
ap ecia se ambién úlce as a osas, p o undas o isu as, así como ib osis po
in lamación c ónica(2,6).
Desde el pun o de is a mic oscópico, el hallazgo más clásico y ca ac e ís ico son los
g anulomas – ag egados de células mac o ágicas en o ma ci cula – epi elioides no
nec osan es, que pueden si ua se en cualquie capa de la pa ed, aunque con más
asiduidad en la submucosa. Sin emba go, en un 40-70% de los casos pueden no
apa ece (6), po lo que cob an impo ancia o os hallazgos como la apa ición de

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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
in il ados leucoci a ios y de células plasmá icas, dis o sión de más del 10% de las c ip as
– llegando incluso a o ma abscesos – y me aplasia de células de Pane h. (15,21)
Al se la EC una pa ología ca ac e izada po su cu so en b o es, la ee aluación po medio
de écnicas de imagen es i al en el seguimien o de su e olución y de la espues a a los
a amien os.
2.5 P incipios del a amien o de la EC
El a amien o de la en e medad de C ohn no es cu a i o de la pa ología en sí, sino que
busca la eg esión de las lesiones mucosas p o ocadas po los b o es y el con ol de
dichas eac i aciones pa a limi a la p og esión de la en e medad y e i a sus posibles
complicaciones. (22)
Es impo an e des aca que es e debe se indi idualizado según la localización y
g a edad del b o e, la espues a a a amien os p e ios y ca ac e ís icas pe sonales. Se
puede di e encia en e a amien o médico y qui ú gico.
2.5.1 T a amien o médico
Den o del abo daje médico disponemos de a ios g upos de á macos como los
de i ados de 5 ASA – mesalasazina –, co icoides – p ednisona y budesonida –,
an ibió icos – me onidazol y cip o loxacino –, inmunosup eso es – me o exa o,
aza iop ina y su me aboli o 6-me cap opu ina – y los an icue pos monoclonales – an i-
TNFα (i liximab y adalimumab), an i-in eg ina α4β7 ( edolizumab) y an i IL12y23
(us ekinumab) –. (2,8,22)
Pa a escoge el a amien o adecuado en cada caso, se de e mina á la ac i idad de la
en e medad según el índice clínico HB, se end á en cuen a la localización de las lesiones
y inalmen e se conside a án posibles complicaciones de los a amien os y
como bilidad del p opio pacien e que puedan con aindica el uso de alguno de es os
á macos o po el con a io, p io iza su uso sob e los de p ime a línea. (6)
2.5.1.1 T a amien o de inducción en b o es
En en e medad in es inal ac i a, el algo i mo a ia á según la g a edad de la
en e medad y su localización – ileal o ileocólica – o su a ec ación única del colon (en
cuyo caso el a amien o se pa ece más al de la coli is ulce osa).
- EC Ileocecal:
En los b o es le es se emplea budesonida 9 mg. T as 2 semanas de a amien o, se
e alua á si ha habido una espues a adecuada o si se eclasi ica á como mode ada; y si
hace al a con inua con una e apia de man enimien o (6,8,22).
Si la en e medad es mode ada, es á indicado el a amien o con un co icoide sis émico
como la p ednisona, que se man end á du an e 1-2 meses(6,8,22).
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
En pacien es hospi alizados po un cuad o g a e se debe ins au a a amien o IV con
me ilp ednisolona, además de sopo e y nu ición pa en e al en caso de sospecha de
oclusión o si hay dolo abdominal in enso an e inges a(6,8,22).
- EC Cólica:
Si el b o e es le e, es á indicada la mesalasazina a 4g/día(2). An e no espues a o b o e
mode ado – g a e, se pasa ía a co icoides o ales.
En un 45% de los pacien es la al a de espues a o la eac i ación de la en e medad as
es e oides p ecisa á ealiza un cambio de a amien o. Pa a ello, se emplean
inmunosup eso es o á macos biológicos dependiendo de las ca ac e ís icas del
pacien e y su espues a e olu i a. (22)
Las lesiones pe ianales no supu a i as o pe i ec ales a <30 cm del ma gen anal pueden
se a adas inicialmen e con an ibió icos – me onidazol +/- le o loxacino – y si no hay
espues a se pasa ía a an i – TNFα o edolizumab. En cuan o a la p oc i is, se a a á con
mesalazina ópica 1g/día(2).
Po o a pa e, en abscesos in aabdominales se p io iza á el a amien o conse ado
con an ibio e apia si miden menos de 3 cm y no hay complicaciones asociadas. En caso
con a io, pasa ía a se qui ú gico. (22)
2.5.1.2 T a amien o de man enimien o
Una ez conseguida la emisión del b o e, se e alúa la necesidad de a amien o de
man enimien o en base a las ca ac e ís icas del pacien e y de la en e medad. En caso
necesa io, és e se ealiza median e inmunosup eso es y an icue pos monoclonales.
(6,8,15)
2.5.2 T a amien o qui ú gico
La ci ugía se ese a pa a aquellos casos en los que el a amien o médico no ha sido
e ec i o, sob e odo en casos de apa ición de complicaciones, como ís ulas, abscesos u
obs ucciones e ac a ias, lesiones displásicas no abo dables endoscópicamen e o
neoplasia colo ec al. En gene al, al año del diagnós ico necesi a án ci ugía un 5.6% de
los pacien es; y a los 5 años un 22%. La ci ugía no suele se cu a i a, sino que la no ma
es la ecidi a en la zona p oximal de la anas omosis, po lo que las ein e enciones son
ecuen es.
La écnica más ecuen e es la esección del segmen o a ec o con anas omosis
la e o e minal, la e ola e al, o anas omosis de Kono–S. En es enosis co as (<4 cms)
pueden u iliza se la dila ación endoscópica si son accesibles, o ealiza es ic u oplas ias
– co e longi udinal del segmen o es enosado y su u a ans e sal – si no lo son o an e
es enosis múl iples o ex ensas. (23)
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
3. T a amien o biológico en la EC
3.1 P incipios del a amien o con agen es biológicos
Los an icue pos monoclonales son un g upo de á macos di igidos con a dianas
conc e as en la isiopa ogenia de una en e medad, en es e caso, ci oquinas
p oin lama o ias implicadas en el desa ollo de la EC. Una ez unidos, bloquean la acción
de dicha diana. (23)
La e apia biológica ha e olucionado el a amien o de la EC, aunque p esen a iesgos,
sob e odo de in ecciones. Po ello, p e io al comienzo de es a e apia y siguiendo
ecomendaciones es ablecidas po sociedades como GETECCU pa a minimiza las
complicaciones se ienen en cuen a las siguien es conside aciones(24):
1. P ueba cu ánea o sé ica pa a de ección de ube culosis la en e. En los casos con
inmunosup esión p e ia/co ico e apia de más de un mes, se da á
au omá icamen e una dosis Boos e .
2. Radiog a ía de ó ax basal, po la mayo p obabilidad de desa olla in ecciones
y pa a desca a ube culosis la en e.
3. Se ologías de los i us de la hepa i is B y C, i us de la inmunode iciencia humana
(VIH), ci omegalo i us (CMV) y i us a icela zos e (VVZ).
4. Ac ualización del calenda io acunal. Las acunas i as es án con aindicadas
du an e odo el a amien o.
5. En el caso de comenza con an i – TNF al a, de e minación de ANA pa a pos e io
con ol en el caso de apa ición de sínd ome lupus – like.
6. Tes de emba azo pues o que no hay los su icien es es udios pa a conoce los
iesgos asociados a es a combinación de ac o es.
7. Si uma, deja el abaco, pues o que disminuye la espues a, a o ece una peo
e olución de la en e medad y mayo iesgo de complicaciones.
Asimismo se deben moni o iza el hemog ama del pacien e, su bioquímica con pe il
hepá ico, VSG y PCR an o as la inducción como du an e el man enimien o, cada 3
meses du an e el p ime año y cada 6 después(24).
3.2 T a amien o con An i – TNFs
3.2.1 P incipios de a maco e apia
Los medicamen os ac ualmen e disponibles den o de es e g upo pa a la EC son el
adalimumab, el ce olizumab – no come cializado en Eu opa – y el in liximab. Todos ellos
son an icue pos monoclonales con a el ac o de nec osis umo al al a.
El TNF humano es una p o eína inmuno egulado a p o-in lama o ia no glicosilada
p oducida po células mas oideas, mac ó agos, g anuloci os y lin oci os T. Es sec e ada
po la supe icie celula a pa i de un p ecu so de memb ana as la ac uación de la
20
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
enzima TACE sob e es a. En la EC, an o el mRNA de TNF al a como la p o eína es án
aumen ados. (24)
Mien as que el in liximab bloquea an o a la
o ma soluble como al p ecu so de memb ana,
inhibiendo po an o su ac i idad uncional(25),
el adalimumab iene como diana el bloqueo de
los ecep o es de memb ana del TNF p55 y p75.
Pa a ello, se une al TNF, no a su p ecu so , e
impide que p oduzca la señal de mig ación
leucoci a ia (26). Además, ambos inducen la
apop osis de células T a las que se unen y
disminuyen la apop osis epi elial (24).
Pese a su amplia u ilización como medicamen o
de 1ª linea biológica en la EC y su acep able
e ec i idad en es a dolencia, hay ocasiones en
las que es e g upo de á macos debe se sus i uido po o as e apias biológicas, ya sea
po con aindicaciones, po e ec os ad e sos o an e el acaso o la pé dida de su e ec o
e apéu ico. La pé dida de espues a p ima ia o secunda ia es el mayo p oblema an e
el que se ecomienda el cambio hacia o as dianas - edolizumab o us ekinumab-.
3.2.2 Con aindicaciones y e ec os secunda ios
Puede habe con aindicaciones has a en un 11.5% de los pacien es candida os a
a amien o con an i – TNFs, en e ellas un 2.5% son absolu as (no se puede ecomenda
bajo ningún concep o su uso). En su mayo pa e son po en e medades concomi an es:
neoplasias, inmunode iciencias g a es o insu iciencia ca díaca c ónica se e a. (27)
Los posibles e ec os ad e sos a ec an son di e sos y de a iable se e idad, des acando
po su ecuencia y g a edad : (28)
 Reacciones in usionales: se conside an has a 24h después de la in usión. A ec an
has a a un 5% de los pacien es, y pueden i desde un en ojecimien o y pico en
la zona has a eacciones ana ilác icas (1%). Hay mayo iesgo si p e iamen e se
han a ado con o o an i–TNF y se han de ec ado au oan icue pos hacia él. (28)
 In ecciones. Al se á macos inmunosup eso es de la inmunidad inna a y
adap a i a, a o ecen la p oli e ación de bac e ias, hongos y i us, causando
in ecciones ípicas de inmunodep imidos (a ípicas, opo unis as) así como
comunes. Pueden localiza se en el ac o espi a o io, GI o u ina io, o en la piel
y ejido subcu áneo. Des acan la Lis e ia y Legionella, los i us de la Hepa i is
B,C,CMV, VIH y he pes zós e , la aspe gilosis pulmona , y la pneumocys is
ji o ecci en concomi ancia con a amien o co icoideo. (28)
 Lin oma. La elación en e mayo es asas de lin oma y a amien o con an i – TNF
es dudosa, sin emba go sí que se ha obse ado un aumen o en la p e alencia de
un lin oma en conc e o, el HSTCL, que p eocupa po su g an ag esi idad.(29) En
cuan o a lin omas ligados a in ecciones con EBV ( i us de Eps ein-Ba ), se
Imagen III: Vía del TNF-α
(1)
21
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
localizan con más asiduidad en el abdomen en ez de en sus localizaciones
nodales ca ac e ís icas (28).
O os e ec os pueden se la leucopenia (20%)(28), las eacciones pso iasi o mes y el
Sínd ome Lupus – Like (5%)(22).
La apa ición de es os e ec os puede obliga a in e umpi el a amien o en al ededo
del 8% de los pacien es. (28)
3.2.3 Resis encia a los an i – TNFs: p edicción del allo e apéu ico
Pa a habla de aquellos casos en los que se econduce la e apia po al a de espues a,
necesi amos sabe an es qué es el allo e apéu ico. Se conside a el acaso e apéu ico
cuando no hay espues a p ima ia al a amien o en pacien es “nai e” que empiezan
con él – se conside a pun o de co e las 14 semanas desde el inicio –; o cuando hay una
pé dida de e ec o e apéu ico de los an i – TNFs.(30)
Incluso an es de comenza es e a amien o, hay cie os ma cado es en los pacien es
con EC ac i a que nos pe mi e desca a que aya a se e ec i o, y po an o, o ien a la
a maco e apia hacia o as dianas e apéu icas como las an i ILs. Es os ac o es
dependen an o de la p opia en e medad y pacien e como del á maco y su dosis(30).
Así, la edad a anzada, una e olución supe io a 2 años, que sean umado es, el eno ipo
ib oes enó ico o is ulizan e, la localización ileal y un g ado de ac i idad e in lamación
al os pueden se ma cado es clínicos que p edigan una al a de espues a(30).
Desde el pun o de is a a macológico, puede habe allos a macociné icos (con bajos
ni eles de á maco y an icue pos), de la a macodinamia (ni eles adecuados sin
espues a clínica,), inmunogénicos (g an can idad de an icue pos asociados a pé didas
de espues a p ima ia y secunda ia) y allos de dosi icación.(30) Es o implica que con los
ni eles de an icue pos y á maco en sang e se puede p edeci un allo e apéu ico y
e i a p olonga una e apia que no es á siendo e ec i a.
Así ue demos ado en un es udio mul icén ico de coho es en el Reino Unido, en el
que se oma on da os de concen ación an o de adalimumab como in liximab en la
semana 14 y se compa a on con la espues a clínica en la semana 54. An e ni eles bajos
de los medicamen os u al os de au oan icue pos se eía un allo p ima io en la semana
14 y una con inuada ausencia de espues a en la semana 54, así como una pé dida
secunda ia en los que en un p ime momen o espondie on. (31)
Además, en el caso de los allos p ima ios, encon a on que el cambio hacia el o o an i
– TNF ue e ec i o solo en el 12,4% de los casos(31). Aunque en gene al la espues a an e
un segundo an i – TNF suele se más op imis a que es os esul ados (en o no a un
50%)(30), sigue siendo un po cen aje lo bas an e bajo como pa a que se p e ie a el
cambio a o o biológico. Aquí en an po lo an o el edolizumab y el us ekinumab.
3.3 T a amien o con an i – in eg ina α4β7
Una e apia al e na i a que se puede u iliza en en e medad ileocólica o pe ianal es el
edolizumab.

22
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
Es e inmunosup eso es á indicado en a ec ación cólica, ileal o ileocólica an e allo de
o os medicamen os – incluyendo los an i-TNFs – o de 1ª línea an e un b o e g a e
pe sis en e en pacien es co icodependien es con con aindicaciones o acaso p e io
de an i – TNF. (2,22)
Es impo an e des aca que es e medicamen o no es e ec i o an e mani es aciones
ex ain es inales de la EC (22) al se un inmunosup eso especí ico del in es ino que
cen a su acción en la in eg ina α4β7, exp esada en lin oci os TH de memo ia. La unión
a dicha in eg ina impide la diapedesis lin oci a ia, es deci , los lin oci os T no mig an al
in es ino. (32)
3.4 T a amien o con an i IL 12 – 23
3.4.1 Fa macodinamia
El us ekinumab es un an icue po monoclonal IgG1k an i in e leucina. (33)
Su acción depende de su capacidad pa a impedi la unión de las
ci ocinas humanas IL-12 e IL–23 a la supe icie de las células
inmuni a ias a a és de la p o eína ecep o a IL–12Rβ1. Es o
in e umpe la cascada de señalización in lama o ia, y po an o, la
pe pe uación de la in lamación en la EC.(33)
La IL 12 y 23 pe enecen a la misma amilia de in e leucinas, y su papel es
la es imulación de los lin oci os NK, los mac ó agos y los lin oci os T. (34)
La IL12 iene dos unidades, de 35 y
40 kd. La subunidad p35 se une a su
ecep o de supe icie en los
lin oci os. La subunidad p40
con iene los si ios de unión a la
subunidad p19 de la IL23, que a su
ez es homóloga al GM – CSF(34,35).
Una ez unida a sus ecep o es, la
in e leucina 23 p oduci ía una
espues a de expansión de
lin oci os Th17 y la in e leucina 12
de expansión de células Th1 a pa i
de lin oci os CD4; y la mig ación al
epi elio in es inal, donde los Th17
p oducen IL17, eclu ando o as
células in lama o ias. (34)(36)
En EC la inducción se ealiza con una dosis única IV de 6mg/kg peso pa a después
con inua con el a amien o de man enimien o con 90 mg de mane a subcu ánea cada
8 o 12 semanas. (33) En cie os casos, se debe aumen a la ecuencia a 6 o 4 semanas.
Imagen V: Cadena de in lamación de las IL 12-
23 en EC (36)
Imagen IV: Subunidades
de las IL 12 y 23 (35)
23
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
3.4.2 Indicaciones ac uales en EC
Como hemos is o an e io men e, los a amien os con encionales y los an icue pos
monoclonales pueden se poco e ec i os o aca ea e ec os secunda ios que p o ocan
su abandono, po lo que es a al e na i a cob a ue za. En España se de inie on en
2014(37) unos c i e ios de inclusión de es a e apia en el se icio público de salud es a al.
Es e se á el caso de los pacien es con EC ac i a mode ada o g a e, que hayan enido una
espues a pa cial – pé dida de espues a secunda ia – o nula an e o os a amien os o
p esen en in ole ancias o con aindicaciones que les impidan usa los(33,37).
3.4.3 E icacia de Us ekinumab a co o y la go plazo
P e iamen e a la ecopilación de la base de da os USTEV se ealizó una búsqueda
sis emá ica de es udios de compa ación de segu idad y e icacia a co o y la go plazo de
us ekinumab e sus an i – TNF y e sus edolizumab.
En un me aanálisis ealizado en 2022 de es udios p e ios, se analiza on más de 4400
pacien es en 41 es udios pa a conclui que en conjun o al ededo del 34% de los
pacien es en a on en emisión clínica en e las semanas 8 y 16, man eniéndose en un
31% al año. En cuan o al a io de espues a, se es imó que es un 60% as la inducción
(8 – 16 semanas) y de un 42% al cabo del año de a amien o (38).
A ni el español, un me aanálisis de 2022 ecogió in o mación de 63 es udios
obse acionales y 8500 pacien es, en los que se consiguió espues a del 60% as la
inducción, de un 64% a las 24 semanas y inalmen e se man u o en 64% a las 52
semanas. La asa de emisión ue de un 37%, 42% y 45% espec i amen e en es os
pun os de co e.(39) Al ededo de un e cio de los pacien es necesi a on aumen o de
dosis, pe o a di e encia de lo que pasa con los an i – TNF(30,31), ue e ec i a en un 59% de
los casos (39), un po cen aje mucho más al o.
A 5 años, el es udio IM – UNITI (40), que escogió pacien es con espues a man enida a las
44 semanas, mues a que un 49,7% man u o la emisión clínica y un 52,3% enía
espues a clínica a las 252 semanas.
En España, exis en a ios es udios sob e la e ec i idad y segu idad del us ekinumab en
dis in os amaños y ca ac e ís icas mues ales. En odos ellos se ha empleado inducción
IV de us ekinumab, y son odos e ospec i os. Mien as que ambos es udios basados
en ENEIDA, el es udio ARAINF y SUSTAIN han sido publicados, el es o solo han sido
comunicados a cong esos, y po an o el núme o de pacien es incluidos es meno .
Ibo a19-20, SUSTAIN y He nandez e al. son es udios mul icén icos.
Sus esul ados nos dan una base de compa ación pa a USTEVolu ion. Sus ca ac e ís icas
(Tabla V) y esul ados (Tabla VI) as la inducción (14 – 16 semanas), a medio (24 – 26
semanas) y a la go plazo (52 semanas) se esumen pa a su mejo comp ensión en las
siguien es ablas. (41–47)
Cabe des aca a mayo es que as 15 meses de seguimien o el es udio SUSTAIN encon ó
que el uso p e io de o os biológicos (p ác icamen e la o alidad de la mues a había
sido a ada con biológicos) no implicaba mayo iesgo de cese de es e a amien o (40) .
24
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
CARACTERÍSTICAS
Ibo a
Chapa o
(SUSTAIN)
Casas De.
(ARAINF)
Sánchez
López
Rullán
He nández
Año
2019
2020
2022
2020
2020
2020
2019
2019
n pacien es
305
407
463
69
25
37
41
47
Edad
44
45
47
42
NR
43
NR
29
Pe íodo seguimien o
14s
52s
52s
16s
24s
52s
16s
52s
Años en e medad
12
11
14
9
NR
NR
11
18
Localiza
EC
L1
45%
44%
41%
57%
28%
35.1%
NR
NR
L2
13%
15%
12%
16%
28%
16.2%
NR
NR
L3
42%
41%
47%
26%
44%
45.5%
NR
NR
Feno ipo
EC
B1
50%
55%
52.9%
70%
68%
40.5%
NR
NR
B2
30%
27%
28.5%
17%
16%
24.3%
NR
NR
B3
20%
18%
18.6%
13%
16%
35.1%
NR
NR
% Ci ugía p e ia
56.1%
54.8%
60.7%
50.7%
NR
62.2%
NR
NR
% T o. An i-TNF
96.7%
95.6%
96%
62.3%
96%
95%
100%
83%
>1 An i – TNF
64%
61%
69.1%
62%
60%
65.7%
NR
43%
% T o. Es e oides
35.7%
33.2%
40%
29%
NR
29.7%
22%
NR
% T o Inmunosup eso
40%
36.1%
35.2%
21.7%
100%
32.4%
26.8%
NR
Resul ados
Co o plazo (14 – 16s)
Medio plazo (24 – 26 s)
La go plazo (52s)
Ibo a
2019
ARAINF
Rullán
SUSTAIN
Sánchez
López
Ibo a
2020
López
He n.
Ibo a
2020
Respues a
58%
74%
71.4%
70%
66.7%
50%
57%
61.1%
42%
64%
Remisión
25%
16%
57.1%
56%
14.3%
33.3%
16.6%
27.8%
NR
11.9%
CF no mal
48%
NR
NR
NR
NR
44%
NR
NR
54%
Tabla V: Da os poblacionales de es udios de e icacia Us ekimumab en España. NR: No egis ado.
Tabla VI: Resul ados de es udios españoles sob e e ec i idad Us ekinumab
25
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
3.4.4 Segu idad del Us ekinumab
En población gene al incluida en el me aanálisis eu opeo de 2022 cub iendo en e o os
los es udios Ibo a 2019 y 2020, SUSTAIN e IM – UNITI pa a comp oba la segu idad del
medicamen o a co o y la go plazo se demos ó que es a e a al a. En conjun o, hubo
eacciones ad e sas en un 16.7% de los pacien es, y ue on g a es en un 5.6%, con lo
que se es ablece su incidencia en la población en un 13.5 y 0.5 espec i amen e (38) . En
el me aanálisis español de Rubin e al. de 2022 se de alla una asa de e ec os
secunda ios del 25% (de causa mayo men e in ecciosa), de e ec os ad e sos g a es del
8,7% y de suspensión del a amien o a causa de es os del 6,8%(39), un alo lige amen e
más al o que en Eu opa, que choca con la in o mación e e ida en los es udios españoles
López e al. y He nández e al., en los que la asa de e ec os ad e sos no supe a el 5%,
siendo su mayo con ibuyen e igualmen e las in ecciones (43,44). Si hablamos de o a
base de da os ex endida po oda España, el egis o ENEIDA, un 15% de los pacien es
u o eacciones ad e sas en un pe íodo de 26 semanas, mien as que es e po cen aje
disminuyó al 12% si hablamos de 1 año de seguimien o (41). El es udio UNITI po su pa e
compa ó los e ec os secunda ios del us ekinumab con los de un placebo, encon ándose
que no había di e encias signi ica i as en e ellos, demos ando así su segu idad (40).
Asímismo, los esul ados pa ecen indica una meno asa de eacciones indeseadas en
pacien es an i – TNF naï e (38) .
En el caso de lac an es y emba azadas con EC, ecien emen e se han ealizado 2 es udios
(12,48) que demues an la segu idad del us ekinumab, ecomendando que la úl ima dosis
de man enimien o p e–pa o sea unas 8 -12 semanas an es de es e (48) . Además, la dosis
de us ekinumab que pasa a la leche ma e na es nimia, po lo que la lac ancia se
conside a segu a (48). En el ecién nacido, se ecomienda e i a las acunas i as du an e
el p ime año de ida si ha es ado expues o in aú e o al us ekinumab, a menos que se
pueda demos a la ausencia del á maco en su sang e (48).
3.5 Jus i icación del es udio: In e ogan es a esol e
An e los esul ados de es os es udios p e ios, se plan ean a ias dudas:
- El es udio más la go a nues o conocimien o ha sido el IM – UNITY, con
esul ados que ponen de mani ies o la disminución de la pe sis encia del
a amien o en los pacien es a medida que pasa el iempo. Dado que el
us ekinumab se emplea habi ualmen e as el acaso p e io a o os
a amien os, de e mina una es a egia de man enimien o del a amien o
cons i uye un obje i o ele an e pa a lo que incluimos en nues a base de da os
pacien es con 5 años de his o ial de a amien o con es e á maco.
- Respec o a la in ensi icación de dosis, esol e si es un mé odo necesa io en g an
pa e de los pacien es, su g ado de e ec i idad en es os y sob e odo la es a egia
a segui en ma e ia de in e alos de adminis ación y dosi icación.
- No exis en has a la echa es udios cen ados en la población gallega del á ea
sani a ia de Vigo.
En base a es os in e ogan es se ab e la necesidad de audi a y e alua los esul ados
p opios de nues o cen o.
32
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
2 E aluación del á maco
2.1 E ec i idad del us ekinumab
T as 16 semanas de a amien o – al inaliza el pe íodo de inducción – la e aluación
mos ó que el 52,2% de los pacien es habían espondido al a amien o (36/69), con un
21,7% (15/69) en ando en emisión, y el 17,4% (12/69) no había espondido,
conside ándolos como allo p ima io. 6 pe sonas abandona on el seguimien o en es e
pun o po aslado. La necesidad de los co icoides se edujo de mane a a o able, ya
que de 34 pacien es que los omaban de mane a basal, se pudo e i a en 21, ebajando
el po cen aje de 50,7% a 24,6%. La e i ada ue es adís icamen e signi ica i a,
man eniendo p = 0,03 (Tabla X).
A los seis meses, las asas de espues a y emisión clínica se man u ie on en ni eles
simila es a los de la semana 16, con un 44,9% (31/55) de espues a y un 23,2% (16/55)
de emisión; con lo que la exis encia de espondedo es len os al á maco no esul ó
ele an e. Hubo pé dida de espues a en un 11,6% de la mues a (8/55). De es os 55
pacien es, 13 p osiguie on con co icoides, es deci , el 81,2% de los pacien es no los
u ilizaba.
La compa ación de los alo es de PCR, HB y CPF basales y a los 6 meses se de allan en la
Tabla XI, pe o pese al descenso de la PCR y CPF, la di e encia no es signi ica i a.
A los 12 meses, 44 pacien es con inuaban con el a amien o. De ellos, un 54,5% (34,8%
de los 69 pacien es iniciales, 24/44) sigue espondiendo clínicamen e, mien as que un
31,8% (20,3% de la mues a inicial, 14/44) con inúa en emisión, con el 8,7% (6/44)
es an e pe diendo la espues a secunda ia. En cuan o al a amien o co icoideo, un
20,4% (9/44) sigue necesi ándolo, es ando lib e de co icoides un 79,6% (35/44) de la
mues a.
Con p=0,03
Co icoides 16s
To al
NO
SI
Co icoides
0s
NO
25
4
29
SÍ
21
13
34
50,7%
Recuen o To al
46
17
24,6%
63
Media
N
Des iación
ípica
Pa 1
PCR0
22,2
50
35,4
PCR6M
17,3
50
24,8
Pa 2
HB0
12,8
55
1,8
HB6M
13,2
55
1,4
Pa 3
CPF0
726,9
15
696,5
CPF6M
718,4
15
786,5
Tabla X: Necesidad de co icoides al inicio y a las
16 semanas
Tabla XI: Compa ación de alo es analí icos
basales con los egis ados a los 6 meses

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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
La e aluación a 24 meses no ha sido ealizada aún a odos los pacien es que con inúan
en a amien o con us ekinumab, po no lle a aún es e iempo a e apia, po lo que
solo se incluyen aquellos que ya hayan pasado po es a e isión. Los po cen ajes de
espues a y emisión se siguen compa ando sin emba go a la coho e inicial de 69
pacien es. Así, de 30 pacien es, el 16,7% (7,2% del o al inicial, 5/30) seguían con
espues a clínica, mien as que un 56,7% (24,6% de los 69, 17/30) es án en emisión,
pe diendo la espues a has a la echa un 26,7% (11,6% espec o a la mues a inicial,
8/30). De es os 30 pacien es, 9 es án a a amien o con co icoides, lo que implica una
supe i encia lib e de co icoides del 66% (29% del o al, 20/30).
Finalmen e, se ecopila on los da os de supe i encia del a amien o a 3 años o 36
meses de las 20 pe sonas que a echa de inalización del abajo habían comple ado la
e isión, lo que implica un 29% del o al. En e ellas no se cuan i icó ningún allo del
a amien o, habiendo un 30% (6/20) pacien es en espues a clínica y un 70% (14/20)
en emisión comple a, equi alen e a un 8,7% y 20,3% espec o al o al inicial,
espec i amen e. De es os pacien es, 14 se encuen an ac ualmen e sin co icoides,
mien as que 7 (en uno de los casos aun no se ha se ha ca ac e izado su g ado de
espues a/ emisión) siguen a a amien o co icoideo. Es o implica una necesidad de
co icoides en el 10,1% de la mues a o al.
En o al, de los 69 pacien es incluidos en la base de da os USTEVOLUTION y du an e los
36 meses de seguimien o hubo un 15,9% de pacien es que necesi a on ci ugía (11/69)
mien as que en el 76,8% de los casos no ue necesa ia (53/69) y en el 7,2% es an e
(5/69) no se pudo conclui su es udio po aslado del pacien e y pé dida de con inuidad
en su his o ial.
Todos los esul ados se o denan de mane a c onog á ica y con ando con los po cen ajes
espec o a la mues a inicial de 69 pacien es en la Tabla XII. El po cen aje cumula i o
de la ila 1 ep esen a la adición de espues a y emisión en cada una de las e aluaciones.
La suspensión de a amien o se debe mayo men e al allo de es e, que se desglosa en
dos. La asa de allo p ima io, e aluada a las 16 semanas, es del 17,4% (12/69). La
pé dida de espues a secunda ia du an e los p ime os 6 meses es del 11,6% (8/69) y en
el pe íodo de 6 a 12 meses es de un 8,7% adicional (6/69), sumando un 20,3% (14/69)
en el p ime año. En uno de los casos, la suspensión se debió a e ec os ad e sos g a es
(1,4%) y en 8 po aslado o pé dida de los pacien es.
Se calculó asimismo la asa de pe sis encia del a amien o ( e lejada en la Figu a III) a
lo la go del iempo, es imando que la media es de 34 ± 2,825 meses con in e alo de
con ianza al 95% de 28,161 – 39,233; y con una mediana de 40 ± 7,25 meses, con un
in e alo de con ianza al 95% de lími es supe io e in e io de 25,797 y 54,203 meses
espec i amen e.
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
16 semanas
N=69
6 meses
N=55
12 meses
N=44
24 meses
N=30
36 meses
N=20
Respues a
clínica
36
52,2% (73,9%
cumula i o)
31
44,9% (68,1%
cumula i o)
24
34,8% (55,1%
cumula i o)
5
7,2% (31,8%
cumula i o)
6
8,7% (29%
cumula i o)
Remisión
clínica
15
21,7%
16
23,2%
14
20,3%
17
24,6%
14
20,3%
Fallo o.
12
17,4%
8
11,6%
6
8,7%
8
11,6%
0
0%
Necesidad
de
Co icoides
17
24,6%
13
18,8%
9
13%
9
13%
7
10,1%
Necesidad
de Ci ugía
N=69 53/69 15,9% uni icado en odo el pe iodo
Tiempo
6040200
Supe i encia acum
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Censu ado
Función de
supe i encia
Tabla XII: E icacia del a amien o a lo la go del seguimien o
- Todos los po cen ajes se ealizan sob e el o al de 69 pacien es iniciales.
- El % acumula i o eúne esul ados de espues a y emisión en cada uno de los pun os e aluados.
(meses)
Figu a III: G á ica de Kaplan – Meie de supe i encia a lo la go del iempo
35
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
2.1.1 Necesidad de in ensi icación de Us ekinumab
En aquellos casos en los que la dosis inicial o las sucesi as pa ecía no se e ec i a, se
op ó po la in ensi icación del a amien o. Es a se ealizó mayo i a iamen e aco ando
el in e alo de adminis ación de dosis, a cada 8 semanas en el 20,7% (6/29) o a cada 4
semanas en el 55,2% de los casos (16/29). En o al, el 42% de la mues a (29/69) necesi ó
al menos una in ensi icación de us ekinumab. De es os, el 44,8% (13/29) la necesi a on
en los p ime os 12 meses; y el 79% (23/29) de las in ensi icaciones sucedie on den o
de los 24 meses (Figu a IV). Los esul ados ue on a o ables (Tabla XIII), espondiendo
el 37,9% (11/29) y en ando en emisión el 51,7% (15/29), supe ando incluso la media
de los esul ados a dosis usuales del a amien o. Den o de es e g upo, 8 pacien es
equi ie on más de una in ensi icación a lo la go del seguimien o (27,5% de 29 – 11,5%
del o al).
2.2 Segu idad del us ekinumab
Du an e el seguimien o se egis a on e ec os ad e sos en un 10,1% de los pacien es
(7/69). Es os ue on en su in eg idad in ecciosas, compu ándose 10 casos en 7 pacien es.
Requi ie on ing eso hospi ala io po su g a edad 5 de ellas: 3 in ecciones u ina ias, una
neumonía y una sepsis abdominal (Resumido en Tabla XIV).
Las eacciones ad e sas supusie on la causa de suspensión de la medicación en 1
pacien e (1,14% asa de abandono po e ec o secunda io).
F ecuencia
Po cen aje
NO EF. ADVERSOS
57
82,6%
SÍ EF. ADVERSOS
(de los cuales)
7
10,1%
- In ecciones
10
14,5% (del o al)
- Re i ada o.
1
1,4% (del o al)
To al
69
100%
F ecuencia
Po cen aje
F acaso
3
10,3%
Respues a
11
37,9%
Remisión
15
51,7%
To al
29
100%
Figu a IV: Pacien es en el seguimien o según el
momen o en el que necesi a on in ensi icaciones
Tabla XIII: Resul ado de la p ime a in ensi icación
Tabla XIV: E ec os ad e sos de la e apia con Us ekinumab en nues a coho e
4
9
7
3
2
1
1
6
ME SE S
7 - 12
ME SE S
13-18
ME S ES
19-24
ME SE S
25-30
ME SE S
31-36
ME SE S
>3 7
ME SE S
Nº PACIENTES
TIEMPO
F ecuencia
36
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
Conclusiones y ampliación
1 Discusión
El a amien o de la EC ha a anzado a un i mo muy ápido en los úl imos años,
apa eciendo nue os á macos di igidos a dianas conc e as. La compa ación de la
e ec i idad y sob e odo segu idad de cada uno de es os agen es an o po sepa ado
como en combinación con o os a amien os es ac ualmen e un campo de g an in e és.
Pa a ello, los es udios en ida eal de coho es son un ins umen o adecuado pa a
disce ni desde un pun o de is a clínico la e icacia eal de un a amien o, la apa ición
de posibles complicaciones y la pe sis encia del á maco a lo la go del iempo. Es o es
debido a la des en aja que supone las es icciones en la inclusión de pacien es en
ensayos clínicos, lo que implica que no e lejen a la población gene al que u iliza á un
a amien o, y que la compa ación en i o sí apo a.
En el caso del Us ekinumab, se cuen an con di e sos es udios de p oducción española
sob e su misma población en los que se de allan las ca ac e ís icas de la coho e así
como la segu idad, e icacia, necesidad de in ensi icación y ipo de e ec os ad e sos que
caben espe a en dis in as ases del seguimien o. Sus da os nos han se ido de pun o de
compa ación pa a el es udio especí ico de la e olución de los pacien es incluidos en
USTEVOLUTION, en el a ea gallega de Vigo.
La compa ación de nues a coho e con las analizadas en es os abajos mues a una
media de edad y un po cen aje de ambos géne os simila , así como el mismo ipo de
inducción, dosi icación e in e alos an o e apéu icos como e alua i os. Los á macos
concomi an es y p e ios a la u ilización de us ekinumab en odos ellos son los mismos y
las indicaciones pa a comenza con es a medicación son compa ables.
Nues o es udio es el p ime o, a nues o en ende , que incluya da os de más de 12
meses de seguimien o en e i o io español. La pe sis encia del á maco en el
seguimien o y la espues a a la in ensi icación no es á e e ida o apa ece sin da os
conc e os en el es o de los es udios españoles, mien as que en nues o es udio se han
egis ado ampliamen e los esul ados de ambas a iables. Des aca asímismo po se el
p ime o en la población gallega que e alúa a la go plazo la e icacia y segu idad del
us ekinumab.
Pa a e alua la e icacia del a amien o, se e ec uó un seguimien o de 36 meses con
pun os de co e a las 16 semanas (pos – inducción), a los 6 meses y a 1, 2 y 3 años. La
endencia de los esul ados sigue una línea a lo la go de odo el pe iodo, con una asa
de allo secunda io de al ededo del 10%, una emisión comple a lib e de es e oides en
más del 20% de los pacien es y una espues a clínica emp ana del 52,2% que se o na
pos e io men e en mayo po cen aje de emisión clínica, y que sin emba go has a el
mes 12 sigue supe ando el 30%. Pos e io men e su disminución se explica po la al a
de conclusión del seguimien o, ya que la asa de allo ambién disminuye has a el 0% a
los 36 meses (se p e é que ese no sea el alo eal as e alua a odos los pacien es).
37
TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
- A las 16 semanas, an o la asa de emisión clínica (21,7%) como la de espues a
(73,9%) son simila es a las e e idas en la Tabla VI en los es udios españoles
ARAINF, Rullán e al., SUSTAIN o Ibo a 2019 (42,46,47,49).
- A los 6 meses o 26 semanas se consiguió la emisión en el 23,2% de los pacien es,
y espues a clínica man enida en el 68,1%, con lo que nues os esul ados
implican po cen aje de espues a lige amen e supe io a la e lejada en los
es udios de López e al. e Ibo a 2020 (41,44), con unas ci as al ededo del 50%.
Sin emba go el es udio de Sánchez e al. Se si úa en ni eles simila es con un
66,7%(45). En el caso de la emisión, odos los esul ados se encuen an en el
mismo ango.
- A los 12 meses o 52 semanas, conside ado “la go plazo” en los es udios
compa a i os de las Tabla V y Tabla VI, se encuen an asas de emisión clínica
del 20,3% y de espues a man enida del 55,1%. Mien as que las ci as de
espues a son compa ables a las de los es udios de López e al., He nández e al.
e Ibo a 2020 (41,43,44), conside amos que los alo es de emisión clínica en dichos
es udios son demasiado he e ogéneas como pa a pode conclui
a i ma i amen e su pa ecido con los de nues o es udio.
Finalmen e, los da os egis ados a las 24 y 36 meses e lejan la endencia de
disminución de la pe sis encia del á maco en aquellos pacien es que a la go plazo
ienen espues a pe o no emisión, con el man enimien o en el mismo ango de las ci as
de emisión lib e de en e medad (24,6% y 20,3% a 24 y 36 meses espec i amen e).
Así pues, la asa de pe i encia del a amien o es imó una mediana de 40 meses y una
unción de supe i encia que se educe en el iempo, p ecisando en muchos casos de
in ensi icación del a amien o. Es a necesidad de in ensi icación e apéu ica an e allo
p ima io o secunda io, así como su e ec i idad y el p o ocolo pa a ealiza la ue ambién
e aluado. Pa a ello, se op ó po la disminución de in e alos en e dosis a 8 o 4 semanas.
Fue necesa ia en el 42% de la mues a, esul ando e ec i a en el p ime in en o en el
89,6% de los pacien es. Un 11,5% equi ió más de una in ensi icación a lo la go del
seguimien o. Es os esul ados supe an los e lejados en el me aanálisis de Rubín e al.
De 2022 (39) (33% de los pacien es pasa on po al menos una in ensi icación y es a ue
e ec i a en el 59% de los casos) con lo que se con i ma la mayo asa de e icacia de la
in ensi icación en Us ekinumab espec o a los an i – TNF.
En cuan o a la segu idad de la e apia con us ekinumab, se egis a ón 10 in ecciones en
7 pacien es, de las cuales 5 ue on g a es, y 1 ue causa de suspensión del a amien o
en un pacien e. Es o si úa el po cen aje de e ec os ad e sos en el 1,4%, in e io al lími e
supe io encon ado en es udios de base educida españoles, que ue del 5%. En cuan o
a la incidencia con espec o a Ibo a 2019 y 2020, la di e encia es aun mayo , con un 12
– 13,5% e lejado en es as úl imas (41,42). La poca incidencia de e ec os secunda ios y el

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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
hecho de que el 50% de es os uesen le es demues a la segu idad del Us ekinumab
como á maco en Vigo.
Mien as que la alo ación del descenso de los alo es analí icos CPF y PCR y el aumen o
de la hemoglobina en el 6º mes no ue es adís icamen e signi ica i o, hubo un descenso
en la u ilización concomi an e de es e oides compa ando la basal con la de la semana
16 (50,7% e sus 24,6%), con una p=0,03. Es a endencia con inuó en las e isiones
pos e io es, descendiendo al 13% a los 12 meses y al 10,1% a los 36 meses.
La mayo limi ación de nues o es udio es la pé dida p og esi a de los pacien es a lo
la go del iempo, en pa e po que pa e de la mues a aun no lle a 36 meses a
a amien o, po lo que las ci as de las e isiones de los 24 y 36 meses no es án
comple as a echa de en ega de es e abajo (en conc e o, 6 pacien es aun no han sido
e aluados a los 24 meses y 16 aun no han llegado a los 36 meses).
Como o alezas des acamos que es el p ime es udio en población gallega, que iene
un eco ido empo al más amplio que los o os es udios españoles y que e alúa an o
la e icacia, la segu idad y la pe sis encia empo al del e ec o e apéu ico así como la
espues a a es a egias de man enimien o del medicamen o.
2 Conclusiones
La e apia con us ekinumab ha demos ado una al a asa de e ec i idad en pacien es
con en e medad de C ohn luminal o pe ianal e ac a ia a o os a amien os. Se ha
demos ado una al a asa de segu idad en es os pacien es, con escasos e ec os
ad e sos, mayo men e in ecciones de nimia ascendencia.
La pe sis encia del a amien o con us ekinumab a lo la go del iempo es ele ada, no
obs an e, p esen a una al a asa de in ensi icación pa a man ene su e icacia, sin
e idencia e ec os ad e sos de i ados de dicha in ensi icación.
T as su empleo se e idencia una educción de la necesidad de es e oides como
a amien o concomi an e as los p ime os 6 meses de a amien o, encon ándose
di e encias es adís icamen e signi ica i as ya en la semana 16
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
Ag adecimien os
En p ime luga , quie o dedica le es e abajo a mi u o a, la D a. MªLuisa De Cas o, y a
mi co u o a, la D a. Na alia Ga cía Mo ales, po su inago able apoyo, sus opiniones y su
ayuda pa a encamina mi abajo y encon a las palab as co ec as, y po sus mensajes
de ánimo al inal de odos sus mails. G acias po oda ues a ayuda.
No pod ía habe llegado has a aquí ni habe e minado es e abajo (y con él es a ca e a
an ma a illosa pe o en ocasiones du a) sin ene a una amilia an án as ica como
engo. Quie o ag adece a mis pad es, a mi he mano y al es o de mi amilia (es a ai
po i, a oa) su amo , sus ánimos, incluso sus p esiones cuando no me eía capaz, po
hace me pe segui mi sueño y es a siemp e an o gullosos de mí.
Y po úl imo pe o no menos impo an e, a ese an ás ico g upo de amigos que me a opó
du an e oda la ca e a y me hizo sen i un poqui o más ce ca de casa, ¡lo hemos
conseguido!
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TRATAMIENTO CON ANTI-ILS EN E. CROHN REFRACTARIA A ANTI-TNF
SARA MARTÍNEZ NOGUEIRA
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