1
Es udio clínico y molecula de cinco amilias con esis encia a la acción de las ho monas
i oideas.
Joaquin Lado Abeal 1,2, Ramón Albe o Gamboa3, Da id A aujo Vila 1,4, Olga Ba ca
Mayo1, Ignacio Be nabeú Mo on4, Ma ía Te esa Cal o5, Isabel Cas o Pied as1,2, Jesús
Ma in Calama a6, Fe nando Palos Paz1, Robe o Peinó4, Diego Pe ei o1,3, Be a
Vic o ia1.
1UETeM. Depa amen o de Medicina. Facul ad de Medicina. Uni e sidad de San iago de
Compos ela.
2Di isión de Endoc inología. Depa amen o de Medicina. Texas Tech Uni e si y Heal h
Sciences Cen e -School o Medicine. Lubbock, Texas. USA.
3Se icio de Endoc inología y Nu ición, Hospi al Uni e si a io Miguel Se e ,
Za agoza.
4Se icio de Endoc inología y Nu ición. Complejo Hospi ala io de San iago de
Compos ela.
5
6Se icio de Pedia ía. Hospi al O. Polanco. Te uel.
2
Resumen
Fundamen o y obje i o
El sínd ome de esis encia a la acción de las ho monas i oideas (SRHT), causado
mayo i a iamen e po mu aciones en el gen ecep o be a de las ho monas i oideas,
THRB, se ca ac e iza po la ele ación en los ni eles sé icos de ho monas i oideas (HT)
con ni eles ele ados o no males de TSH. Se es udian cinco amilias españolas con
eno ipo de SRHT.
Ma e ial y Mé odos
Secuenciación de THRB. Es udio del e ec o de las mu aciones sob e la espues a a T3 y
de su e ec o dominan e nega i o, median e ans ección celula y ensayos de mo ilidad
elec o o é ica (EMSA). Ob ención de cul i os de ib oblas os de pacien es con y sin
mu aciones en THRB pa a in es iga la espues a a T3 de los genes egula o o
calcineu in 2 (=ZAKI4) y K uppel-like ac o 9 (=BTEB) que son egulados
posi i amen e po las HT.
Resul ados
En es casos se de ec a on mu aciones en THRB: R243Q, R320C y R429Q, odas
causando una disminución en la espues a a T3. R243Q y R320C p esen a on un po en e
e ec o dominan e nega i o. La espues a a T3 de ZAKI4 y BTEB ue di e en e en e los
suje os sin mu ación en THRB; uno se compo ó de o ma simila al po ado de R230C y
en el o o la exp esión de los dos genes ue supe io a la obse ada en con oles no males.
Conclusiones
3
En es de las cinco amilias es udiadas se de ec a on mu aciones en THRB, esponsables
del cuad o clínico, dando luga una meno espues a a T3 y eje ciendo un e ec o
dominan e nega i o. Los dos casos de SRHT sin mu acion en THRB obedecen a causas
dis in as, oda ía desconocidas.
Palab as Cla e: Sínd ome de esis encia a la acción de las ho monas i oideas, ecep o
be a de las ho monas i oideas, gen THRB, mu ación.
4
In oducción
El sínd ome de esis encia a la acción de las ho monas i oideas (SRHT) se ca ac e iza
po una disminución en la sensibilidad isula a la acción de las ho mona i oideas (HT)
(1,2). Los pacien es con SRHT p esen an una ele ación en los ni eles sé icos de i oxina
(T4) y/o iyodo i onina (T3), y ni eles sé icos de ho mona es imulan e del i oides
(TSH) inap opiadamen e no males o ele ados. Las mani es aciones clínicas son
a iables, pudiendo coexis i en un mismo suje o da os de hipo i oidismo e
hipe i oidismo, e lejo de que la esis encia es a iable en e los di e en es ejidos (1-3).
La incidencia de SRHT se es ima en 1 de 40000 nacidos i os (4). La mayo ía
obedece a mu aciones au osómicas dominan es en el gen ecep o be a de las ho monas
i oideas, THRB (1,4), aunque en el 15% las causas se desconocen (1,4). En los úl imos
10 años se han iden i icado dos en idades de sensibilidad disminuida a la acción de las
HT: una elacionada con mu aciones en el anspo ado de HT conocido como
anspo ado 8 de monoca boxila os (MCT8) (5,6), y o a causada po mu aciones en el
gen selenocys eine inse ion sequence-binding p o ein2 (SECISBP2 o SBP2) (7).
La mu aciones en el ecep o be a (TRb) esponsables de SRHT, a ec an a la pa e del
ecep o en donde se une la T3, y se asocian a una meno a inidad del ecep o po la
ho mona (8,9); con meno ecuencia, causan una in e acción de ec uosa con co- ac o es
implicados en la acción de las HT (10). Pa a eje ce su e ec o, los TRs se unen en e ellos
(homodíme os) o con o os ecep o es nuclea es (he o odíme os), p incipalmen e con los
ecep o es X del acido e inoico (RXRs); es os díme os se unen a secuencias especí icas
del ADN conocidas como elemen os de espues a a las ho monas i oideas (TRE). En la
ausencia de T3, los díme os de TR se asocian a co- ep eso es silenciando la ansc ipción
5
de genes posi i amen e egulados po la T3. La unión TR-T3 da luga a la disociación de
los co- ep eso es y al eclu amien o de co-ac i ado es al díme o, es imulando la
ansc ipción genica (10). Los TRbs mu ados in e ie en con las unciones isiológicas
del TRb wild ype, enómeno que se conoce como e ec o dominan e nega i o (11), y que
implica la ocupación de los TREs po el TRb mu ado con una o a ias de las siguien es
p opiedades: (a) disminución en la a inidad o incapacidad o al pa a uni se a la T3, (b)
mayo a inidad po co- ep eso es (12-14), (d) disminución en la capacidad pa a eclu a
co-ac i ado es (15). La ocupación de los TREs implica que los TRb mu ados conse an
su capacidad de unión al ADN y la capacidad de dime iza como homo- o he e odíme os
(4); has a la echa no se han desc i o pacien es con SRHT po ado es de mu aciones que
a ec en al luga de unión al ADN (4).
En el p esen e abajo se es udian cinco casos con eno ipo clínico y bioquímico
suges i o de SRHT. En es suje os se encon a on mu aciones y en dos no se de ec a on
mu aciones en la egión codi ican e de THRB. Se p esen an e idencias in i o de las
consecuencias uncionales de los TRb mu ados; en conc e o, se es udia on: 1) la
capacidad de espues a de los mu an es a T3 y 2) el e ec o dominan e nega i o de los
mu an es sob e el TRb wild ype, in es igado de dos o mas: incubando un gen epo e o
(gen que se ac i a po acción del TRb en p esencia de T3) con el TRb wild ype y
concen aciones c ecien es de los TRb mu ados y cuan i icando median e un ensayo de
mo ilidad elec o o é ica (EMSA), la disociación de una secuencia especí ica de ADN
del TRb wil ype y TRb mu ados en p esencia de dosis c ecien es de T3. Po úl imo,
u ilizando cul i os de ib oblas os p oceden es de los pacien es se es udia on los cambios
6
de exp esión de los genes egula o o calcineu in 2 (RACN2, ZAKI4) y K uppel-like
ac o 9 (KLF9, BTEB), egulados posi i amene po T3 en suje os no males (16).
Ma e ial y Mé odos.
Suje os.
Caso 1. El p oposi us, un a ón de 28 años, ué emi ido al Hospi al Uni e si a io Miguel
Se e pa a es udio de bocio. El pacien e no e e ía sín omas suges i os de
hipe i oidismo. Su alla e a de 181 cm y su peso de 92,5 kg; p esen aba un bocio
nodula , g ado 2, sin o os hallazgos ísicos de in e és. La TSH sé ica e a 2,57 µU/ml
(no mal 0,41-4,94 µU/ml), T4 lib e (FT4) 2,4 ng/dl (no mal 0,85-1,69 ng/dL) y T3 lib e
(FT3) 6,88 pg/ml (no mal 2,53-4,29 pg/ml). Los alo es de TSH sé icos en espues a a
TRH (100 µg en bolus) ue on: 0 min. 2,88 µU/ml, 30 min. 18,56 µU/ml, 60 min. 12,11
µU/ml. El á bol genealógico se ep esen a en la igu a 1. La mad e del p oposi us, el hijo
a ón del p oposi us y dos he manos de és e (un a ón y una muje ) p esen aban eno ipo
bioquímico suges i o de esis encia a la acción de las ho monas i oideas.
Caso 2. El caso índice, una pacien e de 58 años, ué emi ida al Complejo Hospi ala io
Uni e si a io de San iago (CHUS) po hipe i oidismo (TSH 5,09 µU/ml, FT4 2,49 ng/dl
y FT3 5,81 pg/ml). Como an eceden e pe sonal p esen aba in e ilidad de causa
desconocida. El á bol genealógico se esume en la igu a 1. La pacien e e e ía se “muy
ne iosa de siemp e”, “ ene poca memo ia pa a el es udio”, “no eco da bien las cosas”,
e hipe ac i idad en la in ancia. No e e ía palpi aciones, emblo es ni sudo ación. Su alla
e a 159 cm y su peso 70 kg. No p esen aba bocio y el es o de la explo ación ísica ue
no mal. La ecog a ía y gammag a ía i oideas no mos a on anomalías.
7
Caso 3. El caso index, una pacien e de 34 años, ue emi ida al CHUS pa a es udio de
ni eles sé icos ele ados de ho monas i oideas. La pacien e p esen aba desde la in ancia
ansiedad, hipe ac i idad, palpi aciones, incapacidad pa a concen a se y desin e és po lo
es udios, abandonando la escuela a los 16 años. Sus ciclos mens uales e an no males y
u o un emba azo y pa o no males. En la igu a 1 se ep esen a el a bol genealógico. Su
alla e a 160 cm y su peso 70 kg. P esen aba bocio di uso, pequeño, siendo el es o de la
explo ación ísica no mal. La TSH sé ica e a 3,58 µU/ml, FT4 2,01 ng/dl y FT3 5,54
pg/ml. La ecog a ía y gammag a ía i oideas no mos a on anomalías.
Caso 4. El caso index, una muje de 51 años, ue emi ida po su psiquia a al CHUS pa a
es udio de hipe i oidismo. Padecía as o no bipola a ado con li io. La pacien e e e ía
palpi aciones que con olaba con a enolol. Su alla e a 163 cms y su peso 66 kg;
p esen aba un bocio pequeño, di uso y sin nódulos. Su TSH sé ica e a 4,45 µU/ml, FT4
1,89 ng/dl y FT3 5,23 pg/ml Los an icue pos an ipe oxidasa y an i i oglobulina ue on
nega i os. Una gammag a ía i oidea mos ó una cap ación aumen ada. Un es de TRH
(100 µg en bolus) mos ó los siguien es alo es de TSH: 0 min. 4,33 mUI/L, 30 min. 5,49
mUI/L y 60 min. 5,40 mUI/L. La RNM de hipó isis no mos ó anomalías de ec ándose a
ni el de la p o ube ancia del onco ence álico una masa de 1 cm con ca ac e ís icas de
lipoma. Una densi ome ia ósea ue no mal.
Case 5. El p oposi us, un niño de 6 años de o igen euca o iano, ue emi ido al Hospi al
Gene al de Te uel as de ec a se una ele ación en los ni eles sé icos ho monas i oideas.
La his o ia p e ia del niño y su amilia ca ecía de in e és. Su alla e a 107,8 cm
(pe cen il 3 pa a niños españoles, 10-25 pa a ecua o ianos) y su peso 20,5 kg (pe cen il
20-50 pa a niños españoles, 50 pa a ecua o ianos) (17). El examen ísico ue no mal; la
8
edad ósea conco daba con su edad c onológica. La TSH sé ica e a 2,51 mIU/L, FT4, 2,2
ng/dL y FT3, 6,3 pg/mL. Los an icue pos an ipe oxidasa y an i i oglobulina ue on
nega i os. La ecog a ía i oidea y RNM hipo álamo-hipo isa ias no mos a on anomalías.
El es de TRH (100 µg en bolus) mos ó los siguien es alo es de TSH sé ica: 0 min,
3,27 mUI/L, 30 min, 22,27 mUI/L y a 60 min, 17,29 mUI/L.
Análisis Gené ico.
El p esencia de mu aciones en el gen THRB se ealizó sob e ADN p oceden e de
células sanguíneas (RealPu e Ex acción Genómico, Du iz SL, España). En los casos 4
y 5 se u iliza on ambién mues as de cDNA p oceden es de ib oblas os de los pacien es.
Los exones 3 a 10 del gen THRB se ampli ica on median e PCR (condiciones y secuencia
de oligonucleó idos disponibles a pe ición), y los p oduc os pu i icados se secuencia on
en un ABI PRISM 3100 u ilizando dRhodamine Te mina o Cycle Sequencing Ready
Reac ion (Applied Biosys em, Mad id).
Es udios uncionales in i o.
Cons ucción de los plásmidos.
Los ec o es de exp esión con los mu an es THRB R243Q y R320C se gene a on
median e mu agénesis di igida (Quickchange II Si e Di ec Mu agnesis ki , S a agene,
Alemania) sob e un ec o THRB wild ype clonado en pcDNA1 (cedido po S Re e o ,
Uni e si y o Chicago Medical Cen e , Illinois, USA) (la secuencia de nucleó idos de
mu agenesis y condiciones de PCR es án disponibles a pe ición). El ec o de exp esión
con el mu an e R429Q se gene ó sob e el ec o pcDNA1-THRB wild ype, sus i uyendo
un agmen o de 301 bp de és e po un agmen o simila p oceden e del pacien e y que
9
con iene la mu ación, como se desc ibió p e iamen e (18). La co ec a clonación de los
plásmidos se comp obó median e secuenciación di ec a de odo el inse o.
T ans ección de plásmidos.
Se emplea on células HepG2 (ECACC, UK) cul i adas en un medio compues o de
DMEM (SIGMA, España), sue o e al bo ino (FCS) (10%) y gen amicina (50 µg/ml), a
una empe a u a de 37C, humedad del 100% y CO2 al 10%. Las células se en placas de
cul i os de 12 pocillos has a alcanza una con luencia del 70%, e i óndose en onces el
medio, la óndose las células con bu e os a o salino (PBS) y, po úl imo, añadiendo 1
ml de la solución de ans ección compues a de DMEM, FCS (10%) lib e de ho mona
i oidea, lipo ec amina (In i ogen, España), los ec o es de exp esión THRB y el ec o
epo e o Palx3-Luc (cedido po el P o S Re e o , Uni e si y o Chicago Medical
Cen e ) que exp esa el gen de la luci e asa (Luc) bajo con ol de un p omo o que iene
es copias de un TRE palind ómico (AGGTCATGACCT) (18). La concen ación de los
ec o es de exp esión THRB ue 5 ng po pocillo y del gen epo e o 1 µg po pocillo. La
can idad o al de ADN ans ec ado se ajus ó a 1.5 µg po pocillo con un plásmido
pcDNA1 acio. T anscu idas 24 ho as, las células se la a on con PBS y se incuba on en
un medio compues o de DMEM, FCS (10%) lib e de ho mona i oidea y gen amicina (50
µg/ml) du an e 24 ho as, añadiendo a con inuación T3 a la dosis de 10-9M, 10-8M y 10-
7M, incubando las células du an e o as 24 ho as. Finalizada la incubación, las células se
lisa on y se p ocedió a medi la ac i idad luci e asa median e el Luci e ase Assay Sys em
(P omega, Mad id) en un luminóme o (Junio LB 9509, Be hold, Alemania). Las
ans ecciones se ealiza on en iplicados y cada expe imen o se ealizó al menos en 2
ocasiones.
16
emba go, el cuad o de SRTH no se debe a haploinsu iciencia ya que indi iduos con
delección de uno de los alelos TRb wild ype no p esen an SRTH (4), sino que obecede a
que el TRb mu an e in e ie e con la unción del ecep o wild ype, enómeno conocido
como dominan e nega i o (4).
La mu ación R243Q (caso 1) a ec a al esiduo A ginina243, si uado en una zona ica en
dinucleó idos CpG en la pa e bisag a del ecep o (22), y p o oca el cambio de A ginina
po Glu amina. Los es udios de ans ección mos a on que el mu an e 243Q eje ce un
impo an e e ec o dominan e nega i o sob e el TRb wild ype y, median e EMSA, se
demos ó que incluso con dosis muy ele adas de T3, 243Q pe manece unido DR4. Es o
implica que 243Q no iene al e adas sus capacidades de unión al ADN, de
he e odime ización y de unión a co- ep eso es (22,23). A pesa del no able cuad o clínico
de SRHT de los pacien es po ado es de es a mu ación, es udios in i o han demos ado
que es e mu an e no iene una disminución impo an e en la capacidad de unión a la T3
(13,22); sin emba go, la unión de T3 a 243Q disminuye no ablemen e una ez que el
mu an e de une al ADN, pe diendo además la capacidad de disocia se del co- ep eso
NCoR (12,22). Es udios de c is alog a ía han demos ado que la mu ación R243Q
aumen a la lexibilidad y mo ilidad de la egión del ecep o en donde se encuen a,
deses abilizando la pa e de unión a la ho mona y al e ando la libe ación de co- ep eso es
una ez unida la ho mona (24).
La mu ación R320C (caso 2) a ec a al esiduo A ginina320 si uado en una zona ica en
dinucleó idos CpG que o ma pa e de la egión de unión a la T3 (4). La mu ación
p o oca el cambio de A ginina po Cis eina y ha sido ampliamen e desc i a (25,26). Al
igual que en el caso an e io , 320C eje ce un impo an e e ec o dominan e nega i o sob e
17
el TRb wild ype, y su disociación de DR4 equie e dosis muy ele adas de T3. Es udios
p e ios han demos ado que mu aciones na u ales en la A ginina320 p esen an una
disminución supe io al 50% en la capacidad de unión a la T3, ac o esponsable del
SRHT (27)
La mu ación R429Q (caso 3) a ec a al esiduo A ginina429 si uado en una egión ica en
dinucleo idos CpG en el dominio de unión a la T3 (4). Es a mu ación o igina el cambio
de A ginina po Glu amina. En caso índice p esen ó mani es aciones clínicas suges i as
de hipe i oidismo, y los expe imen os in i o mos a on que el ecep o mu ado
esponde de o ma simila al TRb wild ype en cuan o al es ímulo de la ac i idad
luci e asa del gene epo e o PAL3-luc, equi iendo dosis meno es de T3 que los o os
dos mu an es es udiados de T3 pa a disocia se del elemen o DR4. 429Q equie e una
concen ación 4 eces supe io al wild ype pa a eje ce el e ec o dominan e nega i o
sob e un epo e o Pal3-Luc, que es egulado posi i amen e po T3. El compo amien o
clínico y los esul ados de los es udios in i o concue dan con es udios p e ios, en donde
se sugie e que es e mu an e causa esis encia cen al a la acción de las ho monas i oideas
(28). De hecho, 429Q iene un mayo e ec o sob e la ansac i ación de genes egulados
po las ho monas i oideas en sen ido nega i o que sob e genes egulados en sen ido
posi i o (4). La subunidad al a de TSH y el TRH es án egulados nega i amen e po la
T3, po lo que los suje os po ado es de 429Q debie an de p esen a una al e ación en la
acción de las ho monas i oideas a ni el hipo álamo hipo isa io (29); en es e sen ido,
es udios in i o han mos ado que 429Q bajo la acción de la T3, eje ce una meno
inhibición sob e la egulación de TRH y TSH al a que el TRb wild ype (30), lo que
18
explica ía la ele ación de la TSH y, al no exis i esis encia pe i é ica a la T3, los
sín omas de hipe i odismo de la pacien e.
En los suje os de los casos 4 y 5 no se encon a on mu aciones en la egión
codi ican e del gen THRB en mues as de ADN p oceden es de lin oci os. Asi mismo,
ampoco se encon a on e idencias de anomalías en el splicing del gen en las
ampli icaciones de cDNA p oceden e de ib oblas os de los pacien es. La p e alencia de
casos de SRHT sin mu aciones en el gen THRB es del 15% habiéndose desca ado la
exis encia de mosaicismos y de mu aciones en di e en es co-ac i ado es, co- ep eso es,
co- egulado es y anspo ado es (4). Aunque nues o es udio no e eló la causa de la
esis encia a la acción de las ho monas i oideas en es os dos suje os, los es udios in i o
sugie en que los mecanismos son di e en es pa a cada uno de es os suje os. Los cambios
en la exp esión de ZAKI4 y BETB as la adminis ación de T3 en los ib oblas os del
caso 4, son simila es a los obse ados en el suje o con la mu ación R320C; es o sugie e
que la esis encia en es e caso es á elacionada con un de ec o en la acción del TRb; una
posibilidad es que es e de ec o se debe a una al e ación en los co- ep eso es o co-
ac i ado es o en o os ecep o es nuclea es que dime izan con TR. Los cambios en la
exp esión de ZAKI4 y BETB en los ib oblas os del suje o 5 ue on di e en es,
p esen ando un aumen o en la exp esión incluso supe io a la obse ada en ib oblas os
de los suje os con ol. Es a obse ación indica que los ib oblas os de es e suje o son
capaces de anspo a T3 y no son esis en es a la acción de la T3. La ele ación de T4 y
T3 sugie e además que no exis e un de ec o en la con e sión de T4 en T3, y que la acción
de las desyodinasas 1 y 2 es a conse ada. Aunque en base a odos es os da os se pod ía
hipo e iza que el suje o p esen a una esis encia cen al a la acción de las ho monas
19
i oideas, la RNM de hipó isis ue no mal y los hallazgos de la anamnesis y explo ación
ísica no e idencia on da os de hipe i oidismo, espe ables en un cuad o de esis encia
cen al. Dado que ZAKI4 y BETB son genes egulados po TRb (16), exis e pues la
posibilidad es que el suje o sea po ado de una mu acion en TRa; sin emba go, has a la
echa no se han desc i o suje os con mu aciones na u ales en TRa y se desconoce po ello
que eno ipo clínico-bioquímico pudie an p esen a .
20
Ag adecimien os
Al p o eso Samuel Re e o de la Uni e sidad de Chicago po la cesión de los
plálsmidos Palx3-Luc y pcDNA1-THRB.
Es e abajo ue inanciado po Fondo de In es igaciones Sani a ias FIS (p oyec o
PI030401 a JL-A), Minis e io de Educación (p oyec o SAF2006-02542 a JL-A), Xun a
de Galicia (poyec os PGIDIT04PXIC20801PN y PGIDIT06PXIB 208360PR a JL-A).
21
Re e ences.
1. Re e o S, Weiss RE, Usala SJ. The synd omes o esis ance o hy oid ho mone.
Endoc Re .1993;14:348-99.
2. Beck-Peccoz P, Cha e jee VK. The a iable clinical pheno ype in hy oid ho mone
esis ance synd ome. Thy oid. 1994;4:225-32.
3. B ucke -Da is F, Ska ulis MC, G ace MB, Benichou J, Hause P, Wiggs E e al.
Gene ic and clinical ea u es o 42 kind eds wi h esis ance o hy oid ho mone. The
Na ional Ins i u es o Heal h P ospec i e S udy. Ann In e n Med. 1995;123:572-83.
4. Re e o S, Dumi escu AM. Synd omes o educed sensi i i y o hy oid ho mone:
gene ic de ec s in ho mone ecep o s, cell anspo e s and deiodina ion. Bes P ac ice &
Resea ch Clinical Endoc inology & Me abolism. 2007;21:277-305.
5. Dumi escu AM, Liao XH, Bes TB, B ockmann K, Re e o S. A No el Synd ome
Combining Thy oid and Neu ological Abno mali ies Is Associa ed wi h Mu a ions in a
Monoca boxyla e T anspo e Gene. Ame ican Jou nal o Human Gene ics 2004;74:168–
175.
6. F iesema EC, G ue e s A, Biebe mann H, K ude H, on Moe s A, Reese M, e al.
Associa ion be ween mu a ions in a hy oid ho mone anspo e and se e e X-linked
psychomo o e a da ion. Lance 2004;364:1435–37.
7. Dumi escu AM, Liao XH, Abdullah MS, Lado-Abeal J, Majed FA, Moelle LC, e al.
Mu a ions in SECISBP2 esul in abno mal hy oid ho mone me abolism. Na Gene .
2005;37:1247-1252.
22
8. Saku ai A, Takeda K, Ain K, Cecca elli P, Nakai A, Seino S, e al. Gene alized
esis ance o hy oid ho mone associa ed wi h a mu a ion in he ligand-binding domain o
he human hy oid ho mone ecep o be a. P oc Na l Acad Sci U S A. 1989; 86:8977-81.
9. Usala SJ, Tennyson GE, Bale AE, Lash RW, Gesundhei N, Wondis o d FE, e al. A
base mu a ion o he C-e bA be a hy oid ho mone ecep o in a kind ed wi h gene alized
hy oid ho mone esis ance. Molecula he e ogenei y in wo o he kind eds. J Clin In es .
1990;85:93-100.
10. Tagami T, Jameson JL. Nuclea co ep esso s enhance he dominan nega i e ac i i y
o mu an ecep o s ha cause esis ance o hy oid ho mone. Endoc inology.
1998;139:640-50.
11. Yen PM, Chin WW. Molecula mechanisms o dominan nega i e ac i i y by nuclea
ho mone ecep o s. Mol Endoc inol. 1994;8:1450–54.
12. Sa e JD, Cohen RN, Hollenbe g AN, Wondis o d FE. De ec i e elease o
co ep esso by hinge mu an s o he hy oid ho mone ecep o ound in pa ien s wi h
esis ance o hy oid ho mone. J Biol Chem. 1998;273:30175–82.
13.Yoh SM, Cha e jee VK, P i alsky ML. Thy oid ho mone esis ance synd ome
mani es s as an abe an in e ac ion be ween mu an T3 ecep o s and ansc ip ional
co ep esso s. Mol Endoc inol. 1997;11:470–80.
14.Tagami T, Jameson JL. Nuclea co ep esso s enhance he dominan nega i e ac i i y
o mu an ecep o s ha cause esis ance o hy oid ho mone. Endoc inology.
1998;139:640–50.
23
15. Collingwood TN, Rajanayagam O, Adams M, Wagne R, Ca aillès V, Kalkho en E,
e al. A na u al ansac i a ion mu a ion in he hy oid ho mone ß ecep o : impai ed
in e ac ion wi h pu a i e ansc ip ional media o s. P oc Na l Acad Sci USA.
1997;94:248–53.
16. Moelle LC, Cao X, Dumi escu AM, Seo H, Re e o S. Thy oid ho mone media ed
changes in gene exp ession can be ini ia ed by cy osolic ac ion o he hy oid ho mone
ecep o be a h ough he phospha idylinosi ol 3-kinase pa hway. Nucl Recep Signal.
2006;4:e020
17. Monnie C, Ve cau e en M, Susanne C. Es udio de c ecimien o de la población
escola de Qui o (Ecuado ). An opologie. 2003;5:9-20.
18. Lado-Abeal J, Dumi escu AM, Liao XH, Cohen RN, Pohlenz J, Weiss RE, e al. A
de no o mu a ion in an al eady mu an nucleo ide o he hy oid ho mone ecep o be a
gene pe pe ua es esis ance o hy oid ho mone. J Clin Endoc inol Me ab. 2005;90:1760-
67.
19. Li ak KJ, Schmi gen TD. Analysis o ela i e gene exp ession da a using eal- ime
quan i a i e PCR and he 2–ΔΔCT me hod. Me hods 2001;25:402–08.
20. Desp es N, G an AW. An ibody in e e ence in hy oid assays: a po en ial o clinical
misin o ma ion. Clinical Chemis y. 1988;44:440–54.
21. Beck-Peccoz P, Pe sani L, Manna ola D, Campi I. Pi ui a y umou s: TSH-sec e ing
adenomas. Bes P ac Res Clin Endoc inol Me ab. 2009; 23:597-606.
22. Yagi H, Pohlenz J, Hayashi Y, Saku ai A, Re e o S. Resis ance o hy oid ho mone
caused by wo mu an hy oid ho mone ecep o s be a, R243Q and R243W, wi h ma ked
24
impai men o unc ion ha canno be explained by al e ed in i o 3,5,3'-
iiodo hy oinine binding a ini y. J Clin Endoc inol Me ab. 1997;82:1608-14.
23. Collingwood TN, Wagne R, Ma hews CH, Cli on-Bligh RJ, Gu nell M,
Rajanayagam O,e al. A ole o helix 3 o he TRb ligand-binding domain in coac i a o
ec ui men iden i ied by cha ac e iza ion o a hi d clus e o mu a ions in esis ance o
hy oid ho mone. The EMBO Jou nal. 1998;17:4760–70.
24. Hube BR, Desclozeaux M, Wes BL, Cunha-Lima ST, Nguyen HT, Bax e JD, e al.
Thy oid ho mone ecep o -be a mu a ions con e ing ho mone esis ance and educed
co ep esso elease exhibi dec eased s abili y in he N- e minal ligand-binding domain.
Mol Endoc inol. 2003;17:107-16.
25. R E Weiss, M Weinbe g, S Re e o . Iden ical mu a ions in un ela ed amilies wi h
gene alized esis ance o hy oid ho mone occu in cy osine-guanine- ich a eas o he
hy oid ho mone ecep o be a gene. Analysis o 15 amilies. J Clin In es .
1993;91:2408-15.
26. Weiss R, Tunca H, Knapple WL, Faas FH, Re e o S. Pheno ype Di e ences o
Resis ance o Thy oid Ho mone in Two Un ela ed Families wi h an Iden ical Mu a ion in
he Thy oid Ho mone Recep o ß Gene (R320C). Thy oid. 1997;7:35-38.
27. Hayashi Y, Sun ho n hep a akul T, Re e o S. Mu a ions o CpG dinucleo ides
loca ed in he iiodo hy onine (T3)-binding domain o he hy oid ho mone ecep o
(TR) be a gene ha appea s o be de oid o na u al mu a ions may no be de ec ed
because hey a e unlikely o p oduce he clinical pheno ype o esis ance o hy oid
ho mone. J Clin In es . 1994;94:607-615.
25
28. Hayashi Y, Weiss RE, Sa ne DH, Yen PM, Sun ho n hep a akul T, Ma cocci C, e al.
Do clinical mani es a ions o esis ance o hy oid ho mone co ela e wi h he unc ional
al e a ion o he co esponding mu an hy oid ho mone-b ecep o s? J Clin Endoc inol
Me ab. 1995;80:3246–3256
29. Cli on-Bligh RJ, de Zeghe F, Wagne RL, Collingwood TN, F ancois I, Van
Hel oi M, e al. A No el TRb Mu a ion (R383H) in Resis ance o Thy oid Ho mone
Synd ome P edominan ly Impai s Co ep esso Release and Nega i e T ansc ip ional
Regula ion. Molecula Endoc inology. 1998;12: 609-21.
30. Flynn TR, Hollenbe g AN, Cohen O, Menke JB, Usala SJ, Tollin S, e al. A no el C-
e minal domain in he hy oid ho mone ecep o selec i ely media es hy oid ho mone
inhibi ion. J Biol Chem. 1994; 269:32713-16.
