Fá macos an ia í micos
An ia hy hmic agen s
VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O.
Ins i u o de Fannacología y Toxicología CSIC/UCM. Facul ad de Medicina. Uni e sidad
Complu ense. 28040 Mad id. España.
RESUMEN
Los á macos an ia i micos son un g upo he e ogéneo de sus ancias que cons i uyen,
jun o con la es imulación eléc ica p og amada, la implan ación de ma capasos, la ci ugía y
la ulgu ación, la base de la e apéu ica an ia i mica ac ual. La mayo pa e de las a i mias
obse adas en la p ác ica clinica son debidas al enómeno de een ada, que ep esen a una
al e ación en la conducción del impulso ca diaco. Pa a que se p oduzca una a i mia po
een ada debe: a) exis i un obs áculo ana ómico o uncional que de ina el ci cui o de
een ada, b) exis i un á ea de bloqueo unidi eccional y c) el iempo que el impulso a da en
eco e el ci cui o debe se mayo que el pe íodo e ac a io. Teó icamen e, es as a i mias
pueden se a adas median e dos ipos di e en es de maniob as: 1) disminuyendo la elo
cidad de conducción, de al mane a que con i amos el á ea de bloqueo unidi eccional
en bidi eccional. Los ánnacos an ia i micos que p oducen es e e ec o son aquellos que
ac úan inhibiendo la co ien e ápida de en ada de sodio (INa), o ánnacos an ia i micos
del g upo 1. 2) P olongando el pe íodo e ac a io, de al modo que el en e de onda del
ci cui o se encuen e con ejido inexci able. Recien es es udios clínicos (CAST, 1989)
han pues o en ela de juicio la e icacia de los ánnacos an ia í micos del g upo 1, dado
que dos de los ánnacos más po en es de es e g upo ( lecainida y encainida) no sólo no
disminuye on, sino que aumen a on la mo alidad en pacien es con in a o de mioca dio
p e io y que p esen aban más de 7 ex asís oles en icula es emp anos. Es os esul ados
obliga on a un eplan eamien o en la e apéu ica an ia i mica, y condujo a di e en es g upos
de in es igación a la sín esis y ca ac e ización de nue os á macos capaces de p olonga el
pe iodo e ac a io, o á macos an ia i micos del g upo m. El á maco an ia i mico "ideal"
de es e g upo se ía aquél que p oduje a una mayo p olongación del pe íodo e ac a io a
ecuencias de es imulación más ápidas (más e ec i o en aquica dia). Sin emba go, ningún
á maco an ia i mico del g upo m p esen a es e pe il a macológico. Po el con a io, son
más e icaces a ecuencias len as (du an e la b adiaca dia) que a ecuencias ápidas. La
excepción es la a nioda ona (el p ime ánnaco an ia i mico de es e g upo, con p opie
dades an ia i micas del g upo 1, �-bloquean es y an agonis as del calcio) que p olonga
el pe íodo e ac a io a cualquie ecuencia de es imulación: es independien e de la
ecuencia. La u ilización de écnicas de Biología Molecula que nos pe mi an conoce
la es uc u a de los canales iónicos in oluc ados en la epola ización del po encial de
acción, así como es udios ealizados en mioci os ca diacos humanos nos p opo ciona án
una g an ayuda pa a diseña nue os ánnacos an ia i micos sob e bases más acionales.
Palab as cla e: Co ien e de Na+. Po encial de acción. Co ien es de K+. Fá macos
an ia i micos. A i mias.
A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995
508 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, o.
ABSTRACT
An ia chy hmic agen s a e a e y ho e ogenous g oup o d ugs which, oge he wi h
p og ammed elec ical s imula ion, pacemake implan a ion, abla ion and su ge y, cons i u e
he basis o he an ia hy hmic he apy. Mos clinical a hy hmias a e due o een y,
which ep esen s an al e a ion o he ca diac impulse. The basis o een y a e: a) an
ana o nical o unc ional obs acle which de ines he ci cus mo emen , b) an a ea o
unidi ec ional block, and c) he leng h o pa h mus exceed he wa e leng h de e nined
by e ec i e e ac o iness. Theo e ically, een an a hy hmias can be supp essed by: 1)
dec easing he conduc ion eloci y, so ha he a ea o unidi ec ional block becomes an
a ea o bidi ec ional block. An iaa hy hmic d ugs ac ing by his mechanism include
hose ha dec ease he as inwa d sodium cu en (INal), he so-caHed class 1 an ia y hmic
d ugs. 2) Leng henin
g
,
o he e ec i e e ac o y pe iod, in such a way ha he wa e on
enc oaches in i s own e ac o y pe iod and he ca diac impulse canno be p opaga ed
anymo e. D ugs ha selec i ely p olonged he e ec i e e ac o y pe iod a e included as
class III an ia hy mics. Recen clinical s udies (CAST, 1989) ha e wa ned he scien i ic
communi y abou he e ec i eness and sa e y o class 1 an ia hy hmic d ugs, since wo
o hem ( lecainide and encainide) did no de c ease, bu inc eased mo ali y in pa ien s
which p e ious myoca dial in a c ion and asymp oma ic en icula ex asys oles. These
esul s led nume ous wo k g oups and pha maceu ical companies o de elop new class
III an ia hy hmic d ugs. The "ideal" class III an ia hy hmic d ug would be ha which
p oduced nini nal e ec in sinus hy hm bu p oduced a ma ked p olonga iono he
e ec i e e ac o y pe iod when he hea a e inc eased (i.e. du ing achyca dia). Howe e ,
none o he a ailable class III an ia hy hmic d ugs exhibi his pha nacological p o ile.
On he con a y, hey p olonged ca diac e ac o iness mo e a low equencies o s imula ion
(b adyca dia) han a highe s imula ion a es. Only a nioda one, he i s class ID an ia hy hmic
d ug, which exhibi s class 1, 11 (�-ad enocep o blockade) and IV (calcium an agonis )
p ope ies p oduced a p olonga ion o he e ec i e e ac o y pe iod a aH ca diac a es,
i.e. i s e ec is equency-independen . The use o Molecula Biology echniques which
allow us o de e mine he s uc u e o he ionic channels in ol ed in he epola iza ion
o he ca diac ac ion po en ial, as well as he s udies pe o med in isola ed human ca diac
myocy es will a o d he basis o a mo e a ional design o new an ia hy hmic d ugs.
Key wo ds: Sodium cu en . Ac ion po en ial. An ia hy hmic d ugs. A hy hmias.
Recibido: 14-6-1995
Acep ado: 3-10-1995
BIBLID [0004-2927(1995) 36:4; 507-526]
Los mioci os ca díacos son células exci ables; es deci , son capaces de
gene a po enciales de acción (PA). Es os PA pueden se debidos a la en ada
de iones Na+ ó a la en ada de iones Ca2+. A los p ime os se les denomina PA
Na+-dependien es o PA ápidos; y a los segundos, PA Ca2+-dependien es o PA
len os. Los nodos seno-au icula (SA) y au ícula- en icula (AV) gene an PA
len os, mien as que las células del músculo au icula y en icula , así como las
del sis ema especializado de conducción His-Pu kinje gene an PA ápidos (T au wein,
1973; Noble, 1975).
A s Phannaceu ic� 36:4; 507-526, 1995
FÁRMACOS ANTTARRÍTMTCOS 509
POTENCIAL DE ACCIÓN CARDÍACO NA+-DEPENDIENTE
Son gene ados en las células ca díacas de los músculos au icula y en icula ,
así como las del sis ema His-Pu kinje y cons an de 5 ases (Figu a 1):
a) La p ime a de ellas ó ase O es el esul ado de un ápido aumen o de
la conduc ancia al Na+ a a és de canales de Na+ ol aje-dependien es. La
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Fig. l.-Rep esen ación esquemá ica de un po encial de acción ca díaco Na+-dependien e con
sus dis in as ases y las co ien es iónicas in oluc adas en su génesis y en su man enimien o.
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ac i ación de los mismos p o oca una ápida despola ización del po encial de
memb ana como consecuencia de la en ada de iones Na+ al in e io celula y
puede medi se de o ma indi ec a di e enciando elec ónicamen e la ase O del
P A Y ob eniendo así el alo de la V maJe
b) La segunda ase ó ase 1 del P A es b e e y se debe a la ac i ación de un
ipo de canales de K+ que exhiben una ciné ica ápida an o de ac i ación como de inac
i ación y que conduce a una ápida epola ización del po encial de memb ana (EJ.
e) La./ilMLl. ó ase de mese a del P A ca díaco cons i uye la ase ca ac e
ís ica de los P A de es e ejido. A di e encia de 10 que ocu e en células
ne iosas, es a ase se p olonga du an e cien os de milisegundos (-200 ms) y es
consecuencia de un balance muy Ímo en e la ac i idad de dos co ien es de
en ada (JNa e JcJ y la ac i ación de di e sas co ien es de salida de K+ (I o> JI(¡.
e IKs). El Ca2+ que en a en la célula du an e es a ase del PA ac úa como
segundo mensaje o in acelula iniciando el acoplamien o exci ación-con ac
ción y o os p ocesos biológicos dependien es de Ca2+.
d) La /!l.5JL1 de ápida epola ización es la consecuencia de la ac i ación
de canales de K+ ol aje-dependien es. La salida de iones K+ hacia el ex e io
celula p o oca, de es e modo, la epola ización del po encial de memb ana de
la célula. Po úl imo,
e) La� ó ase dias ólica se man iene a po enciales de memb ana muy
nega i os (-85 mV) g acias a la ac i idad de la ATPasa Na+/K+ dependien e y
a la ac i idad de una co ien e de K+ (IKI) que as cambios muy pequeños de
po encial pe mi e, bien la en ada o bien la salida de K+ (con ibuyendo así a la
epola ización de la úl ima ase del PA), ayudando a man ene el Em a es e ni el
de po encial de memb ana.
Como hemos indicado, es os PA san gene ados po la ac i ación de canales
de Na+ dependien es de ol aje. Es os canales pe manecen en es ado de eposo
y, po an o, ce ados du an e la ase 4 se ac i an du an e la ase O del PA
ca díaco y se inac i an (se cie an) du an e la p ác ica o alidad de la du ación
del P A ol iendo al es ado de eposo (disponibles pa a su ape u a) du an e la
ase 4. Es e enómeno de e mina que la célula ca díaca no pod á esponde a
ningún es ímulo has a que los canales de Na+ uel an al es ado de eposo. Es
deci , has a que los canales de Na+ se hayan eac i ado, hecho que sucede al
mal de la epola ización del P A. Al iempo anscu ido en e la génesis del
p ime P A Y el segundo es ímulo capaz de gene a un segundo P A p opagado
se le denomina pe íodo e ac a io e ec i o (PRE).
CONDUCCIÓN DEL IMPULSO CARDÍACO
En condiciones isiológicas no males, el impulso ca díaco nace en el nodo
SA que dispa a a una ecuencia de 60-100 la idos/minu o. Es e la ido exci a las
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FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 511
au ículas has a llega al nodo A V que, en es as condiciones, ep esen a la única
es uc u a ca díaca capaz de conduci un es ímulo eléc ico desde las au ículas
has a los en ículos. Una ez que el la ido ca díaco ha a a esado el nodo AV
es conducido a a és del sis ema His-Pu kinje hacia los en ículos. De es a
o ma la masa en icula se exci a de o ma sinc ónica, de al mane a que el
co azón es e ec i o hemodinámicamen e; es deci , es capaz de bombea sang e
a las dis in as pa es del o ganismo.
Po lo an o, el impulso nace en el nodo SA y mue e en los en ículos. Es o
es así po que du an e la conducción del es ímulo eléc ico el en e de onda a
dejando as de sí ejido en pe íodo e ac a io y, po an o, inexci able.
Sin emba go, exis en de e minadas si uaciones pa ológicas en las que puede
e se al e ado el i mo o la secuencia de ac i ación del mioca dio. Es amos así
en e a las denominadas a i mias ca díacas. Es as a i mias pueden se debi
das a: a) al e aciones en el au oma ismo ( i mo) o b) al e aciones en la conduc
ción. La mayo pa e de las a i mias a adas en la p ác ica clínica son debidas
a as o nos en la conducción del impulso ca díaco y la causa de las mismas es
el enómeno conocido po een ada (C ane ield e al., 1972; Bigge , 1973). Las
a i mias po een ada implican que el impulso ca díaco eci cula de o ma
inde inida eexci ando el mioca dio (Figu a 2).
ARRITMIAS POR REENTRADA
Pa a que se p oduzca una a i mia po een ada deben de con lui 3 ac o es
a la ez: a) Debe de exis i un obs áculo ana ómico o uncional que de ma el
ci cui o de e en ada y que en la Figu a 2 es á esquema izado po el cí culo
cen al. b) Debe de exis i un á ea de bloqueo unidi eccional, de al o ma que
el en e de onda sólo pueda conduci se en una di ección. Y c) El iempo que
a da el impulso en eco e el ci cui o debe de se mayo que el pe íodo
e ac a io, de al modo que la cabeza del en e de onda encuen e siemp e a su
paso ejido ca díaco exci able (Bigge , 1973).
Básicamen e podemos di idi es e ipo de a i mias en 2 g upos:
• Las que p esen an un segmen o ("gap") exci able p olongado, y
• Las que p esen an un segmen o exci able co o.
Las a i mias po een ada pueden se sup imidas median e dos p ocedi
mien os: a) bien disminuyendo la elocidad de conducción de al mane a que el
á ea de bloqueo unidi eccional se con ie a en bidi eccional impidiendo así la
eci culación del en e de onda, o b) p olongando el pe íodo e ac a io e ec i o
(PRE) de o ma que la cabeza del en e de onda se encuen e a su paso con
ejido en pe íodo e ac a io, es deci , inexci able.
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PRA
PRE
Fig. 2.-Esquema de un ci cui o de een ada. El CÍ culo cen al ep esen a el obs áculo (ana
ómico o uncional). La línea g uesa ep esen a el ejido en pe íodo e ac a io absolu o y la
pun eada el ejido en pe íodo e ac a io ela i o. La línea queb ada ep esen a el á ea de
bloqueo unidi eccional.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: DEFINICIÓN y CLASIFICACIÓN
Los á macos an ia í micos (FA) son un g upo muy he e ogéneo de sus an
cias y cons i uyen, jun o con la implan ación de ma capasos, la ci ugía, la
es imulación eléc ica p og amada y la ulgu ación, la base de la e apéu ica
an ia í mica ac ual.
La clasi icación más u ilizada de FA es la ealizada en el año 1984 po
Vaughan Williams y que los ag upa en 4 clases:
Clase 1: FA que inhiben la 1
Na'
Clase 11: FA que ac úan bloqueando ecep o es ¡3-ad ené gicos.
Clase 111: FA que eje cen su e ec o p olongando la du ación del po encial
de acción ca díaco y, po an o, el PRE (bloquean canales de K+).
Clase IV: FA bloquean es de canales de Ca2+ ipo L, o "an agonis as del Ca2+".
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FÁRMACOS ANTlARRÍTMICOS 513
Como ya hemos mencionado, las a i mias po e en ada se pueden a a
clínicamen e con FA que disminuyan la elocidad de conducción (G upo 1) o
con FA que p olonguen el PRE (G upo III). Po lo an o, en es a e isión nos
cen a emos en es os dos g upos de FA, es deci aquéllos que ac úan inhibiendo
la ¡Na O los que eje cen su acción an ia í mica p olongando la DPA como
consecuencia de bloquea uno o di e sos ipos de canales de K+ in oluc ados en
el p oceso de epola ización ca díaco.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO 1
Canal de Na+
El canal de Na+ cons i uye la diana a macológica de los FA del g upo l.
Es os canales de Na+ dependien es de ol aje son p o eínas in eg ales de mem
b ana que cons an de es subunidades: una subunidad a. cen al y dos subunidades
� (�1 Y �� (Noda e al., 1986; Roga e al., 1989) (Figu a 3). El po o iónico del
Es uc u a del canal de Na+
Ex .
a
ss
In .
Fig. 3.-Esquema de la es uc u a molecula del canal ca díaco de Na+. Nó ese que el po o
iónico del canal se encuen a localizado en la subunidad 0.. Las subunidades �I y �2 ac úan
modulando la ac i idad del mismo.
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canal se encuen a localizado en la subunidad a. De es a o ma, la exp esión de
la misma en un sis ema biológico (ooci os de Xenopus, línea celula , e c.) es
capaz de gene a , as la aplicación de un pulso despola izan e, una co ien e
iónica de en ada de Na+ (¡Na) simila a la gene ada po los canales de Na+
p esen es en la memb ana de un mioci o ca díaco.
La es uc u a de la subunidad a del canal de Na+ se mues a en la Figu a 4.
Es a subunidad es á o mada po 4 dominios es uc u ales, o mados cada uno
de ellos po 6 segmen os ansmemb ana unidos en e sí po cadenas pep ídicas.
Dado que el canal de Na+ es dependien e de ol aje, debe p esen a en su
molécula una es uc u a que ac úe como senso de ol aje, es deci , que sea
capaz de de ec a el ni el de po encial de memb ana. De es e modo, la subunidad
a pe manece á ce ada a ni eles de Em elec onega i os (du an e la diás ole), se
ab i á al ecibi un pulso despola izan e (du an e la ase O del P A) Y pasa á al
es ado inac i o du an e la aplicación del pulso despola izan e (du an e la p ác
ica o alidad de la du ación del P A). Ha podido se demos ado que el senso
de ol aje de es a subunidad es á cons i uido po los 4 segmen os S4 de los
cua o dominios de la subunidad a. En es os segmen os hay un g an núme o de
aminoácidos ca gados posi i amen e (A g y Lys). De es e modo, la aplicación
de un pulso despola izan e p o oca un cambio es uc u al de los mismos que
p o oca la ape u a del po o iónico del canal. Du an e la aplicación del pulso
despola izan e el canal se inac i a y es e p oceso iene luga po la unión del
g upo amino e minal al segmen o que une los dominios III y IV de la subuni
dad a del canal de Na+ (Noda e al., 1986; Roga e al., 1989) (señalado en
la Figu a 4 po h).
Regis o expe imen al de la ¡Na: Técnica de "pa ch-clamp"
El lujo de iones Na+ a a és de los canales de Na+ ol aje-dependien es
cons i uye un mo imien o de ca gas posi i as y, po lo an o, puede se medido
como una co ien e, a la que denominamos co ien e ápida de en ada de sodio
o ¡Na. Es a co ien e puede se egis ada expe imen almen e g acias a la u iliza
ción de la écnica de ijación de ol aje en pa ches de memb ana o "pa ch
clamp" desc i a en el año 1981 po Hamill e al.
La écnica de "pa ch-clamp" consis e básicamen e en la o mación de un
sello de al a esis encia en e la luz de una mic opipe a de id io conec ada a un
ampli icado de señales eléc icas y un pequeño pa che de la memb ana de una
célula aislada. U ilizando es a con igu ación de la écnica pod emos egis a la
ac i idad del/los canales iónicos p esen es en es e pequeño á ea de la memb ana
celula . A la co ien e iónica que a a iesa an solo un único canal de memb ana
se la denomina co ien e mic oscópica (i). En el caso de que quisié amos
egis a la co ien e gene ada po la ac i ación de odos los canales p esen es
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FÁRMACOS ANTTARRíTMICOS
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X
W +J
e
:c
O
O
O
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en la memb ana celula , debemos ompe es e pa che de memb ana, de al
mane a que engamos acceso eléc ico al in e io ci oplásmico. A la co ien e
iónica gene ada po la ac i ación de odos los canales p esen es en la memb ana
de una célula ca díaca aislada se le denomina co ien e mac oscópica (1). En
ambas si uaciones expe imen ales, an o la solución de llenado de la pipe a
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Fá macos an ia í micos del g upo I con a inidad po el es ado inac i o del canal
Den o de es e apa ado englobamos a los FA pe enecien es al sub g upo lb.
Al igual que ocu ía en el caso de los FA con al a a midad po el es ado ac i o
del canal de Na+, el g ado de bloqueo inducido po es os á macos se á an o
mayo cuan o más al a sea la ecuencia de la aquica dia, pues o que a mayo es
ecuencias de es imulación más iempo pasa án los canales en es ado inac i o
y, po lo an o, suscep ibles de se bloqueados.
A di e encia de lo que ocu e con los FA con al a a midad po el es ado
ac i o del canal de Na+, el g ado de bloqueo inducido po es os FA sí depende
de la du ación del P A, pues o que se unen a su ecep o du an e la epola ización
del P A. Es o es así pues o que es du an e es a ase du an e la que los canales
de Na+ pe manecen en es ado inac i o. Es o explica la g an e ec i idad de es e
g upo de FA en el a amien o de a i mias en icula es y su casi ine ec i idad
en el a amien o de a i mias sup a en icula es. El panel de echo de la Figu a
8 mues a los e ec os de lidocaína (25 11M) sob e la I
Na gene ada as aplica una
se ie de pulsos despola izan es de la ga du ación (30 mseg) a la ecuencia de
5 Hz en ausencia y en p esencia de lidocaína. Como puede obse a se, en
ausencia de lidocaína la magni ud de la I
Na apenas se e modi icada as la
aplicación de es e p o ocolo expe imen al. En p esencia del á maco, la magni
ud de la INa a disminuyendo de o ma exponencial as la aplicación de dicho
p o ocolo. Si median e écnicas de Biología Molecula ob enemos un canal de
Na+ mu an e que no inac i e de modo que ob enemos una co ien e de en ada
de Na+ que se ac i a no malmen e pe o que no se inac i a (panel de echo de la
Figu a 8) y aplicamos una se ie de pulsos despola izan es a una ecuencia aún
mayo (10 Hz), obse amos que una concen ación 4 eces mayo que la
necesa ia pa a p ác icamen e aboli la INa que no malmen e ac i a e inac i a
(Panel izquie do de la Figu a 8) an sólo es capaz de p oduci una pequeña
inhibición de la co ien e que además no aumen a con cada pulso despola izan e
aplicado (Benne e al., 1995). Es deci , el bloqueo en es as condiciones no es
ecuencia-dependien e.
Es e g upo de FA se án más e ec i os en el a amien o de a i mias gene
adas en e i o ios pa cialmen e despola izados ya que, en es a si uación, al
con a io de lo que ocu e en el mioca dio no malmen e pola izado, una cie a
p opo ción de los canales de Na+ que es aban en es ado de eposo du an e la ase
de diás ole, pasan a es a en es ado inac i o, es ado po el que es os á macos
p esen an mayo a inidad. El esul ado mal se aduci á en un mayo g ado de
bloqueo ónico "apa en e". Le llamamos "apa en e" po que el bloqueo ónico
e leja eó icamen e el bloqueo de canales de Na+ en es ado de eposo, mien as
que en es as condiciones e leja la suma del bloqueo de canales de Na+ en es ado
de eposo y en es ado inac i o.
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.� Fig. S.-E ec os de un á maco an ia í mico del g upo 1 con al a a inidad po el es ado inac i o del canal de Na+ (Iidocaína) sob e la
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O egis ada as la aplicación de una se ie de pulsos despola izan es de la ga du ación (50 ms) a una al a ecuencia (5 Hz) sob e un canal de Na+
� que inac i a no malmen e (Panel izquie do) y sob e un canal de Na+ que no inac i a (Panel de echo).
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524 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, o.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO III
En el año 1989 se publica on los esul ados del es udio mul icén ico CAST
(Ca diac A hy hmia Supp ession T ial) en el que se compa aban los e ec os de
dos FA del g upo le ( lecainida y encainida) en e a placebo. Los FA ue on
adminis ados a pacien es que habían su ido in a o de mioca dio y que p esen
aban más de 7 ex asís oles en icula es emp anos. Sin emba go, la mo ali
dad esul ó se signi ica i amen e mayo (se mul iplicaba po un ac o de 3.6)
en el g upo de pacien es a ados con uno de es os á macos que en el g upo que
había sido a ado con placebo. Es os da os obliga on al eplan eamien o de la
e apéu ica an ia í mica, de a1 mane a que el uso de FA pe enecien es al g upo
I ue pues o en ela de juicio.
Como ya se comen ó al comienzo, las dos o mas eó icas de pa a una
a i mia po e en ada son: a) disminuyendo la elocidad de conducción de al
mane a que el á ea de bloqueo unidi eccional se con ie a en bidi eccional o b)
aumen ando el pe íodo e ac a io e ec i o sin modi ica la elocidad de con
ducción, de al mane a que al a anza el en e de onda se encuen e con ejido
no exci able impidiendo de es a o ma la eci culación del es ímulo. Los FA del
g upo I ac úan siguiendo el p ime mecanismo, mien as que los FA del g upo
III lo hacen siguiendo el segundo mecanismo.
En aquellas echas, el único FA del g upo III que había demos ado una al a
e icacia en la p ác ica clínica e a la amioda ona. Lo que uno espe a ía de un
á maco an ia í nico del g upo III "ideal" se ía que p olonga a la du ación del
P A an o más cuan o mayo ue a la ecuencia de la aquica dia. La amioda ona
sí es capaz de p olonga la du ación del P A, pe o es e e ec o es independien e
de la ecuencia, de al mane a que p olonga de igual modo la du ación del P A
du an e una b adica dia que du an e el cu so de una aquica dia. Es e hecho ha
conducido du an e la úl ima década a la búsqueda de nue as al e na i as e a
péu icas a la amioda ona. De hecho han sido sin e izados nume osos á macos
con la espe anza de encon a alguno que p olonga a la du ación del P A de
o ma ecuencia-dependien e.
Dianas a macológicas de los FA del g upo III
El p ime p oblema en la búsqueda de es e FA del g upo III "ideal" es que,
a di e encia de lo que ocu ía con los FA del g upo I que an sólo p esen an una
diana a macológica: el canal de Na+, los FA del g upo lIT p esen an nume osas
dianas a macológicas: odos los canales de K+ (IT( I[(s, IK Y hK 1.5) in oluc ados
en el p oceso de epola ización del P A ca díaco (Figu a 1).
En el año 1990 dos g upos de abajo desc ibie on de o ma independien e
(Sanguine i y Ju kiewicz, 1990; Balse el al., 1990) la exis encia de una nue a
A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 525
co ien e de salida de K+, la denominada 1 Kn cuyo bloqueo po un nue o
compues o: el á maco E-4031 p oducía una ma cada p olongación de la du a
ción del P A. Es e ue el pun o de pa ida pa a la sín esis y desa ollo de un g an
núme o de á macos del g upo III que compa ían la ca ac e ís ica común de se
bloquean es especí icos de es a co ien e. Desa o unadamen e, los p ime os
es udios an o básicos como clínicos han pues o de mani ies o que es os nue os
á macos no sólo no p olongan la du ación del P A de o ma ecuencia indepen
dien e (como la amioda ona), sino que el e ec o e a an o más ma cado cuan o
meno e a la ecuencia, enómeno que se conoce como dependencia de ecuen
cia nega i a (Hondeghem y Snyde s, 1990).
La dependencia de ecuencia nega i a se debe a que la con ibución de la
IK en el con ol del p oceso de epola ización es an o meno cuan o más al a
es la ecuencia de es imulación (o de la aquica dia). Más aún, a al as ecuen
cias de es imulación el g an aumen o que se p oduce en la magni ud de la 1 Ks
(Figu a 1) enmasca a el bloqueo de la 1 K .
Pe spec i as u u as
El diseño de nue os FA del g upo III p esen a como se desp ende de odo
lo an e io men e dicho nume osas di icul ades. En p ime luga , no sabemos qué
canal o canales cons i uyen la diana a macológica. Pe o además, ampoco
conocemos a qué es ado o es ados del canal o canales se debe ía uni es e FA
del g upo III "ideal".
La u ilización de écnicas de Biología Molecula que nos pe mi an conoce
la es uc u a de cada canal iónico in oluc ado en la epola ización del P A, así
como es udios ealizados en células p oceden es de mioca dio humano y que
pe mi an conoce el papel de cada uno de los canales de K+ en la epola ización
del ejido ca díaco humano, nos ayuda án a abo da es e obje i o en un u u o
que no se alcanza a e muy p óximo.
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