Fármacos antiarrítmicos

Fármacos antiarrítmicos Antiarrhythmic agents VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. Instituto de Fannacología y Toxicología CSIC/UCM. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. 28040 Madrid. España. RESUMEN Los fármacos antiarritmicos son un grupo heterogéneo de sustancias que constituyen, junto con la estimulación eléctrica programada, la implantación de marcapasos, la cirugía y la fulguración, la base de la terapéutica antiarritmica actual. La mayor parte de las arritmias observadas en la práctica clinica son debidas al fenómeno de reentrada, que representa una alteración en la conducción del impulso cardiaco. Para que se produzca una arritmia por reentrada debe: a) existir un obstáculo anatómico o funcional que defina el circuito de reentrada, b) existir un área de bloqueo unidireccional y c) el tiempo que el impulso tarda en recorrer el circuito debe ser mayor que el período refractario. Teóricamente, estas arritmias pueden ser tratadas mediante dos tipos diferentes de maniobras: 1) disminuyendo la velo cidad de conducción, de tal manera que convirtamos el área de bloqueo unidireccional en bidireccional. Los fánnacos antiarritmicos que producen este efecto son aquellos que actúan inhibiendo la corriente rápida de entrada de sodio (INa), o fánnacos antiarritmicos del grupo 1. 2) Prolongando el período refractario, de tal modo que el frente de onda del circuito se encuentre con tejido inexcitable. Recientes estudios clínicos (CAST, 1989) han puesto en tela de juicio la eficacia de los fánnacos antiarrítmicos del grupo 1, dado que dos de los fánnacos más potentes de este grupo (flecainida y encainida) no sólo no disminuyeron, sino que aumentaron la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio previo y que presentaban más de 7 extrasístoles ventriculares tempranos. Estos resultados obligaron a un replanteamiento en la terapéutica antiarritmica, y condujo a diferentes grupos de investigación a la síntesis y caracterización de nuevos fármacos capaces de prolongar el periodo refractario, o fármacos antiarritmicos del grupo m. El fármaco antiarritmico "ideal" de este grupo sería aquél que produjera una mayor prolongación del período refractario a frecuencias de estimulación más rápidas (más efectivo en taquicardia). Sin embargo, ningún fármaco antiarritmico del grupo m presenta este perfil farmacológico. Por el contrario, son más eficaces a frecuencias lentas (durante la bradiacardia) que a frecuencias rápidas. La excepción es la arniodarona (el primer fánnaco antiarritmico de este grupo, con propie dades antiarritmicas del grupo 1, �-bloqueantes y antagonistas del calcio) que prolonga el período refractario a cualquier frecuencia de estimulación: es independiente de la frecuencia. La utilización de técnicas de Biología Molecular que nos permitan conocer la estructura de los canales iónicos involucrados en la repolarización del potencial de acción, así como estudios realizados en miocitos cardiacos humanos nos proporcionarán una gran ayuda para diseñar nuevos fánnacos antiarritmicos sobre bases más racionales. Palabras clave: Corriente de Na+. Potencial de acción. Corrientes de K+. Fármacos antiarritmicos. Arritmias. Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 508 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, o. ABSTRACT Antiarchythmic agents are a very hoterogenous group of drugs which, together with programmed electrical stimulation, pacemaker implantation, ablation and surgery, constitute the basis of the antiarrhythmic therapy. Most clinical arrhythmias are due to reentry, which represents an alteration of the cardiac impulse. The basis for reentry are: a) an anatornical or functional obstacle which defines the circus movement, b) an area of unidirectional block, and c) the length of path must exceed the wave length deterrnined by effective refractoriness. Theoretically, reentrant arrhythmias can be suppressed by: 1) decreasing the conduction velocity, so that the area of unidirectional block becomes an area or bidirectional block. Antiaarrhythmic drugs acting by this mechanism include those that decrease the fast inward sodium current (INal), the so-caHed class 1 antiarrythmic drugs. 2) Lengthenin g , of the effective refractory period, in such a way that the wavefront encroaches in its own refractory period and the cardiac impulse cannot be propagated anymore. Drugs that selectively prolonged the effective refractory period are included as class III antiarrhytmics. Recent clinical studies (CAST, 1989) have warned the scientific community about the effectiveness and safety of class 1 antiarrhythmic drugs, since two of them (flecainide and encainide) did not de crease, but increased mortality in patients which previous myocardial infarction and asymptomatic ventricular extrasystoles. These results led numerous work groups and pharmaceutical companies to develop new class III antiarrhythmic drugs. The "ideal" class III antiarrhythmic drug would be that which produced rninirnal effect in sinus rhythm but produced a marked prolongationof the effective refractory period when the heart rate increased (i.e. during tachycardia). However, none of the available class III antiarrhythmic drugs exhibit this pharrnacological profile. On the contrary, they prolonged cardiac refractoriness more at low frequencies of stimulation (bradycardia) than at higher stimulation rates. Only arniodarone, the first class ID antiarrhythmic drug, which exhibits class 1, 11 (�-adrenoceptor blockade) and IV (calcium antagonist) properties produced a prolongation of the effective refractory period at aH cardiac rates, i.e. its effect is frequency-independent. The use of Molecular Biology techniques which allow us to determine the structure of the ionic channels involved in the repolarization of the cardiac action potential, as well as the studies performed in isolated human cardiac myocytes will afford the basis for a more rational design of new antiarrhythmic drugs. Key words: Sodium current. Action potential. Antiarrhythmic drugs. Arrhythmias. Recibido: 14-6-1995 Aceptado: 3-10-1995 BIBLID [0004-2927(1995) 36:4; 507-526] Los miocitos cardíacos son células excitables; es decir, son capaces de generar potenciales de acción (PA). Estos PA pueden ser debidos a la entrada de iones Na+ ó a la entrada de iones Ca2+. A los primeros se les denomina PA Na+-dependientes o PA rápidos; y a los segundos, PA Ca2+-dependientes o PA lentos. Los nodos seno-auricular (SA) y aurícula-ventricular (AV) generan PA lentos, mientras que las células del músculo auricular y ventricular, así como las del sistema especializado de conducción His-Purkinje generan PA rápidos (Trautwein, 1973; Noble, 1975). Ars Phannaceutic� 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTTARRÍTMTCOS 509 POTENCIAL DE ACCIÓN CARDÍACO NA+-DEPENDIENTE Son generados en las células cardíacas de los músculos auricular y ventricular, así como las del sistema His-Purkinje y constan de 5 fases (Figura 1): a) La primera de ellas ó fase O es el resultado de un rápido aumento de la conductancia al Na+ a través de canales de Na+ voltaje-dependientes. La l!) ..-- (Y) > � ..q- (J.) -(J.) ::..::: en Lo. 1--1 ::..::: en ca 1--1 ca LL u.. ;, ::..::: 1--1 l!) ..-- > � N -(g Lo. ::..::: (J.) 1--1 en � ca - la LL z 1--1 - la O � 1--1 )( ca E .> ..-- - (J.) O ten 1--1 ca LL (gJ > O > E -E ca (J.) Z O en 1--1 LD ca CO LL I Fig. l.-Representación esquemática de un potencial de acción cardíaco Na+-dependiente con sus distintas fases y las corrientes iónicas involucradas en su génesis y en su mantenimiento. Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 510 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELP6N, E. Y PÉREZ, O. activación de los mismos provoca una rápida despolarización del potencial de membrana como consecuencia de la entrada de iones Na+ al interior celular y puede medirse de forma indirecta diferenciando electrónicamente la fase O del P A Y obteniendo así el valor de la V maJe b) La segunda fase ó fase 1 del P A es breve y se debe a la activación de un tipo de canales de K+ que exhiben una cinética rápida tanto de activación como de inac tivación y que conduce a una rápida repolarización del potencial de membrana (EJ. e) La./ilMLl. ó fase de meseta del P A cardíaco constituye la fase caracte rística de los P A de este tejido. A diferencia de 10 que ocurre en células nerviosas, esta fase se prolonga durante cientos de milisegundos (-200 ms) y es consecuencia de un balance muy Ímo entre la actividad de dos corrientes de entrada (JNa e JcJ y la activación de diversas corrientes de salida de K+ (Iro> JI(¡. e IKs). El Ca2+ que entra en la célula durante esta fase del PA actúa como segundo mensajero intracelular iniciando el acoplamiento excitación-contrac ción y otros procesos biológicos dependientes de Ca2+. d) La /!l.5JL1 de rápida repolarización es la consecuencia de la activación de canales de K+ voltaje-dependientes. La salida de iones K+ hacia el exterior celular provoca, de este modo, la repolarización del potencial de membrana de la célula. Por último, e) La� ó fase diastólica se mantiene a potenciales de membrana muy negativos (-85 mV) gracias a la actividad de la ATPasa Na+/K+ dependiente y a la actividad de una corriente de K+ (IKI) que tras cambios muy pequeños de potencial permite, bien la entrada o bien la salida de K+ (contribuyendo así a la repolarización de la última fase del PA), ayudando a mantener el Em a este nivel de potencial de membrana. Como hemos indicado, estos PA san generados por la activación de canales de Na+ dependientes de voltaje. Estos canales permanecen en estado de reposo y, por tanto, cerrados durante la fase 4 se activan durante la fase O del PA cardíaco y se inactivan (se cierran) durante la práctica totalidad de la duración del P A volviendo al estado de reposo (disponibles para su apertura) durante la fase 4. Este fenómeno determina que la célula cardíaca no podrá responder a ningún estímulo hasta que los canales de Na+ vuelvan al estado de reposo. Es decir, hasta que los canales de Na+ se hayan reactivado, hecho que sucede al fmal de la repolarización del P A. Al tiempo transcurrido entre la génesis del primer P A Y el segundo estímulo capaz de generar un segundo P A propagado se le denomina período refractario ef ectivo (PRE). CONDUCCIÓN DEL IMPULSO CARDÍACO En condiciones fisiológicas normales, el impulso cardíaco nace en el nodo SA que dispara a una frecuencia de 60-100 latidos/minuto. Este latido excita las Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526,1995 FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 511 aurículas hasta llegar al nodo A V que, en estas condiciones, representa la única estructura cardíaca capaz de conducir un estímulo eléctrico desde las aurículas hasta los ventrículos. Una vez que el latido cardíaco ha atravesado el nodo AV es conducido a través del sistema His-Purkinje hacia los ventrículos. De esta forma la masa ventricular se excita de forma sincrónica, de tal manera que el corazón es efectivo hemodinámicamente; es decir, es capaz de bombear sangre a las distintas partes del organismo. Por lo tanto, el impulso nace en el nodo SA y muere en los ventrículos. Esto es así porque durante la conducción del estímulo eléctrico el frente de onda va dejando tras de sí tejido en período refractario y, por tanto, inexcitable. Sin embargo, existen determinadas situaciones patológicas en las que puede verse alterado el ritmo o la secuencia de activación del miocardio. Estamos así frente a las denominadas arritmias cardíacas. Estas arritmias pueden ser debi das a: a) alteraciones en el automatismo (ritmo) o b) alteraciones en la conduc ción. La mayor parte de las arritmias tratadas en la práctica clínica son debidas a trastornos en la conducción del impulso cardíaco y la causa de las mismas es el fenómeno conocido por reentrada (Cranefield et al., 1972; Bigger, 1973). Las arritmias por reentrada implican que el impulso cardíaco recircula de forma indefinida reexcitando el miocardio (Figura 2). ARRITMIAS POR REENTRADA Para que se produzca una arritmia por reentrada deben de confluir 3 factores a la vez: a) Debe de existir un obstáculo anatómico o funcional que defma el circuito de re entrada y que en la Figura 2 está esquematizado por el círculo central. b) Debe de existir un área de bloqueo unidireccional, de tal forma que el frente de onda sólo pueda conducirse en una dirección. Y c) El tiempo que tarda el impulso en recorrer el circuito debe de ser mayor que el período refractario, de tal modo que la cabeza del frente de onda encuentre siempre a su paso tejido cardíaco excitable (Bigger, 1973). Básicamente podemos dividir este tipo de arritmias en 2 grupos: • Las que presentan un segmento ("gap") excitable prolongado, y • Las que presentan un segmento excitable corto. Las arritmias por reentrada pueden ser suprimidas mediante dos procedi mientos: a) bien disminuyendo la velocidad de conducción de tal manera que el área de bloqueo unidireccional se convierta en bidireccional impidiendo así la recirculación del frente de onda, o b) prolongando el período refractario efectivo (PRE) de forma que la cabeza del frente de onda se encuentre a su paso con tejido en período refractario, es decir, inexcitable. Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 512 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. PRA PRE Fig. 2.-Esquema de un circuito de reentrada. El CÍrculo central representa el obstáculo (ana tómico o funcional). La línea gruesa representa el tejido en período refractario absoluto y la punteada el tejido en período refractario relativo. La línea quebrada representa el área de bloqueo unidireccional. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: DEFINICIÓN y CLASIFICACIÓN Los fármacos antiarrítmicos (FA) son un grupo muy heterogéneo de sustan cias y constituyen, junto con la implantación de marcapasos, la cirugía, la estimulación eléctrica programada y la fulguración, la base de la terapéutica antiarrítmica actual. La clasificación más utilizada de FA es la realizada en el año 1984 por Vaughan Williams y que los agrupa en 4 clases: Clase 1: FA que inhiben la 1 Na' Clase 11: FA que actúan bloqueando receptores ¡3-adrenérgicos. Clase 111: FA que ejercen su efecto prolongando la duración del potencial de acción cardíaco y, por tanto, el PRE (bloquean canales de K+). Clase IV: FA bloqueantes de canales de Ca2+ tipo L, o "antagonistas del Ca2+". Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTlARRÍTMICOS 513 Como ya hemos mencionado, las arritmias por re entrada se pueden tratar clínicamente con FA que disminuyan la velocidad de conducción (Grupo 1) o con FA que prolonguen el PRE (Grupo III). Por lo tanto, en esta revisión nos centraremos en estos dos grupos de FA, es decir aquéllos que actúan inhibiendo la ¡Na O los que ejercen su acción antiarrítmica prolongando la DPA como consecuencia de bloquear uno o diversos tipos de canales de K+ involucrados en el proceso de repolarización cardíaco. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO 1 Canal de Na+ El canal de Na+ constituye la diana farmacológica de los FA del grupo l. Estos canales de Na+ dependientes de voltaje son proteínas integrales de mem brana que constan de tres subunidades: una subunidad a. central y dos subunidades � (�1 Y �� (Noda et al., 1986; Rogart et al., 1989) (Figura 3). El poro iónico del Estructura del canal de Na+ Ext. a ss Int. Fig. 3.-Esquema de la estructura molecular del canal cardíaco de Na+. Nótese que el poro iónico del canal se encuentra localizado en la subunidad 0.. Las subunidades �I y �2 actúan modulando la actividad del mismo. Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 514 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. canal se encuentra localizado en la subunidad a. De esta forma, la expresión de la misma en un sistema biológico (oocitos de Xenopus, línea celular, etc.) es capaz de generar, tras la aplicación de un pulso despolarizante, una corriente iónica de entrada de Na+ (¡Na) similar a la generada por los canales de Na+ presentes en la membrana de un miocito cardíaco. La estructura de la subunidad a del canal de Na+ se muestra en la Figura 4. Esta subunidad está formada por 4 dominios estructurales, formados cada uno de ellos por 6 segmentos transmembrana unidos entre sí por cadenas peptídicas. Dado que el canal de Na+ es dependiente de voltaje, debe presentar en su molécula una estructura que actúe como sensor de voltaje, es decir, que sea capaz de detectar el nivel de potencial de membrana. De este modo, la subunidad a permanecerá cerrada a niveles de Em electronegativos (durante la diástole), se abrirá al recibir un pulso despolarizante (durante la fase O del P A) Y pasará al estado inactivo durante la aplicación del pulso despolarizante (durante la prác tica totalidad de la duración del P A). Ha podido ser demostrado que el sensor de voltaje de esta subunidad está constituido por los 4 segmentos S4 de los cuatro dominios de la subunidad a. En estos segmentos hay un gran número de aminoácidos cargados positivamente (Arg y Lys). De este modo, la aplicación de un pulso despolarizante provoca un cambio estructural de los mismos que provoca la apertura del poro iónico del canal. Durante la aplicación del pulso despolarizante el canal se inactiva y este proceso tiene lugar por la unión del grupo amino terminal al segmento que une los dominios III y IV de la subuni dad a del canal de Na+ (Noda et al., 1986; Rogart et al., 1989) (señalado en la Figura 4 por h). Registro experimental de la ¡Na: Técnica de "patch-clamp" El flujo de iones Na+ a través de los canales de Na+ voltaje-dependientes constituye un movimiento de cargas positivas y, por lo tanto, puede ser medido como una corriente, a la que denominamos corriente rápida de entrada de sodio o ¡Na. Esta corriente puede ser registrada experimentalmente gracias a la utiliza ción de la técnica de fijación de voltaje en parches de membrana o "patch clamp" descrita en el año 1981 por Hamill et al. La técnica de "patch-clamp" consiste básicamente en la formación de un sello de alta resistencia entre la luz de una micropipeta de vidrio conectada a un amplificador de señales eléctricas y un pequeño parche de la membrana de una célula aislada. Utilizando esta configuración de la técnica podremos registrar la actividad del/los canales iónicos presentes en este pequeño área de la membrana celular. A la corriente iónica que atraviesa tan solo un único canal de membrana se la denomina corriente microscópica (i). En el caso de que quisiéramos registrar la corriente generada por la activación de todos los canales presentes Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTTARRíTMICOS > +J X W +J e :c O O O 515 en la membrana celular, debemos romper este parche de membrana, de tal manera que tengamos acceso eléctrico al interior citoplásmico. A la corriente iónica generada por la activación de todos los canales presentes en la membrana de una célula cardíaca aislada se le denomina corriente macroscópica (1). En ambas situaciones experimentales, tanto la solución de llenado de la pipeta Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 522 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. Fármacos antiarrítmicos del grupo I con afinidad por el estado inactivo del canal Dentro de este apartado englobamos a los FA pertenecientes al sub grupo lb. Al igual que ocurría en el caso de los FA con alta afmidad por el estado activo del canal de Na+, el grado de bloqueo inducido por estos fármacos será tanto mayor cuanto más alta sea la frecuencia de la taquicardia, puesto que a mayores frecuencias de estimulación más tiempo pasarán los canales en estado inactivo y, por lo tanto, susceptibles de ser bloqueados. A diferencia de lo que ocurre con los FA con alta afmidad por el estado activo del canal de Na+, el grado de bloqueo inducido por estos FA sí depende de la duración del P A, puesto que se unen a su receptor durante la repolarización del P A. Esto es así puesto que es durante esta fase durante la que los canales de Na+ permanecen en estado inactivo. Esto explica la gran efectividad de este grupo de FA en el tratamiento de arritmias ventriculares y su casi inefectividad en el tratamiento de arritmias supraventriculares. El panel derecho de la Figura 8 muestra los efectos de lidocaína (25 11M) sobre la I Na generada tras aplicar una serie de pulsos despolarizantes de larga duración (30 mseg) a la frecuencia de 5 Hz en ausencia y en presencia de lidocaína. Como puede observarse, en ausencia de lidocaína la magnitud de la I Na apenas se ve modificada tras la aplicación de este protocolo experimental. En presencia del fármaco, la magni tud de la INa va disminuyendo de forma exponencial tras la aplicación de dicho protocolo. Si mediante técnicas de Biología Molecular obtenemos un canal de Na+ mutante que no inactive de modo que obtenemos una corriente de entrada de Na+ que se activa normalmente pero que no se inactiva (panel derecho de la Figura 8) y aplicamos una serie de pulsos despolarizantes a una frecuencia aún mayor (10 Hz), observamos que una concentración 4 veces mayor que la necesaria para prácticamente abolir la INa que normalmente activa e inactiva (Panel izquierdo de la Figura 8) tan sólo es capaz de producir una pequeña inhibición de la corriente que además no aumenta con cada pulso despolarizante aplicado (Bennett et al., 1995). Es decir, el bloqueo en estas condiciones no es frecuencia-dependiente. Este grupo de FA serán más efectivos en el tratamiento de arritmias gene radas en territorios parcialmente despolarizados ya que, en esta situación, al contrario de lo que ocurre en el miocardio normalmente polarizado, una cierta proporción de los canales de Na+ que estaban en estado de reposo durante la fase de diástole, pasan a estar en estado inactivo, estado por el que estos fármacos presentan mayor afinidad. El resultado fmal se traducirá en un mayor grado de bloqueo tónico "aparente". Le llamamos "aparente" porque el bloqueo tónico refleja teóricamente el bloqueo de canales de Na+ en estado de reposo, mientras que en estas condiciones refleja la suma del bloqueo de canales de Na+ en estado de reposo y en estado inactivo. Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 ;¡,. ;::¡ � I ,2' (M Qo, �� V1 o -;-J V1 I WT Control 5 Hz - 2 msec 25 ¡.JM Lidocaína 5Hz - 2 msec Mutante aaa 10 Hz I 0.1 mM Lidocaína 16 Control '\ 10 msec # 1 J 16 .� Fig. S.-Efectos de un fármaco antiarrítmico del grupo 1 con alta afinidad por el estado inactivo del canal de Na+ (Iidocaína) sobre la INa \O registrada tras la aplicación de una serie de pulsos despolarizantes de larga duración (50 ms) a una alta frecuencia (5 Hz) sobre un canal de Na+ � que inactiva normalmente (Panel izquierdo) y sobre un canal de Na+ que no inactiva (Panel derecho). 'T1 ». � » n o VJ � ;;: ¡d 1:::. -i � n o VJ Vl N w 524 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, o. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO III En el año 1989 se publicaron los resultados del estudio multicéntrico CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) en el que se comparaban los efectos de dos FA del grupo le (flecainida y encainida) frente a placebo. Los FA fueron administrados a pacientes que habían sufrido infarto de miocardio y que presen taban más de 7 extrasístoles ventriculares tempranos. Sin embargo, la mortali dad resultó ser significativamente mayor (se multiplicaba por un factor de 3.6) en el grupo de pacientes tratados con uno de estos fármacos que en el grupo que había sido tratado con placebo. Estos datos obligaron al replanteamiento de la terapéutica antiarrítmica, de ta1 manera que el uso de FA pertenecientes al grupo I fue puesto en tela de juicio. Como ya se comentó al comienzo, las dos formas teóricas de parar una arritmia por re entrada son: a) disminuyendo la velocidad de conducción de tal manera que el área de bloqueo unidireccional se convierta en bidireccional o b) aumentando el período refractario efectivo sin modificar la velocidad de con ducción, de tal manera que al avanzar el frente de onda se encuentre con tejido no excitable impidiendo de esta forma la recirculación del estímulo. Los FA del grupo I actúan siguiendo el primer mecanismo, mientras que los FA del grupo III lo hacen siguiendo el segundo mecanismo. En aquellas fechas, el único FA del grupo III que había demostrado una alta eficacia en la práctica clínica era la amiodarona. Lo que uno esperaría de un fármaco antiarrítrnico del grupo III "ideal" sería que prolongara la duración del P A tanto más cuanto mayor fuera la frecuencia de la taquicardia. La amiodarona sí es capaz de prolongar la duración del P A, pero este efecto es independiente de la frecuencia, de tal manera que prolonga de igual modo la duración del P A durante una bradicardia que durante el curso de una taquicardia. Este hecho ha conducido durante la última década a la búsqueda de nuevas alternativas tera péuticas a la amiodarona. De hecho han sido sintetizados numerosos fármacos con la esperanza de encontrar alguno que prolongara la duración del P A de forma frecuencia-dependiente. Dianas farmacológicas de los FA del grupo III El primer problema en la búsqueda de este FA del grupo III "ideal" es que, a diferencia de lo que ocurría con los FA del grupo I que tan sólo presentan una diana farmacológica: el canal de Na+, los FA del grupo lIT presentan numerosas dianas farmacológicas: todos los canales de K+ (IT(ft I[(s, IKr Y hKv1.5) involucrados en el proceso de repolarización del P A cardíaco (Figura 1). En el año 1990 dos grupos de trabajo describieron de forma independiente (Sanguinetti y Jurkiewicz, 1990; Balser el al., 1990) la existencia de una nueva Ars Pharmaceutica, 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 525 corriente de salida de K+, la denominada 1 Kn cuyo bloqueo por un nuevo compuesto: el fármaco E-4031 producía una marcada prolongación de la dura ción del P A. Este fue el punto de partida para la síntesis y desarrollo de un gran número de fármacos del grupo III que compartían la característica común de ser bloqueantes específicos de esta corriente. Desafortunadamente, los primeros estudios tanto básicos como clínicos han puesto de manifiesto que estos nuevos fármacos no sólo no prolongan la duración del P A de forma frecuencia indepen diente (como la amiodarona), sino que el efecto era tanto más marcado cuanto menor era la frecuencia, fenómeno que se conoce como dependencia de frecuen cia negativa (Hondeghem y Snyders, 1990). La dependencia de frecuencia negativa se debe a que la contribución de la IKr en el control del proceso de repolarización es tanto menor cuanto más alta es la frecuencia de estimulación (o de la taquicardia). Más aún, a altas frecuen cias de estimulación el gran aumento que se produce en la magnitud de la 1 Ks (Figura 1) enmascara el bloqueo de la 1 Kr. Perspectivas futuras El diseño de nuevos FA del grupo III presenta como se desprende de todo lo anteriormente dicho numerosas dificultades. En primer lugar, no sabemos qué canal o canales constituyen la diana farmacológica. Pero además, tampoco conocemos a qué estado o estados del canal o canales se debería unir este FA del grupo III "ideal". La utilización de técnicas de Biología Molecular que nos permitan conocer la estructura de cada canal iónico involucrado en la repolarización del P A, así como estudios realizados en células procedentes de miocardio humano y que permitan conocer el papel de cada uno de los canales de K+ en la repolarización del tejido cardíaco humano, nos ayudarán a abordar este objetivo en un futuro que no se alcanza a ver muy próximo. BIBLIOGRAFÍA (1) TRAUTWEIN, W.: "Membrane currents in cardiac muscle fibers". Physiol Rev (1973), 53:793-835. (2) NOBLE D.: The lnitiation of the Heartbeat (1975) Clarendon Press, Oxford. 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