Fármacos antiarrítmicos

Fá macos an ia í micos An ia hy hmic agen s VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. Ins i u o de Fannacología y Toxicología CSIC/UCM. Facul ad de Medicina. Uni e sidad Complu ense. 28040 Mad id. España. RESUMEN Los á macos an ia i micos son un g upo he e ogéneo de sus ancias que cons i uyen, jun o con la es imulación eléc ica p og amada, la implan ación de ma capasos, la ci ugía y la ulgu ación, la base de la e apéu ica an ia i mica ac ual. La mayo pa e de las a i mias obse adas en la p ác ica clinica son debidas al enómeno de een ada, que ep esen a una al e ación en la conducción del impulso ca diaco. Pa a que se p oduzca una a i mia po een ada debe: a) exis i un obs áculo ana ómico o uncional que de ina el ci cui o de een ada, b) exis i un á ea de bloqueo unidi eccional y c) el iempo que el impulso a da en eco e el ci cui o debe se mayo que el pe íodo e ac a io. Teó icamen e, es as a i mias pueden se a adas median e dos ipos di e en es de maniob as: 1) disminuyendo la elo cidad de conducción, de al mane a que con i amos el á ea de bloqueo unidi eccional en bidi eccional. Los ánnacos an ia i micos que p oducen es e e ec o son aquellos que ac úan inhibiendo la co ien e ápida de en ada de sodio (INa), o ánnacos an ia i micos del g upo 1. 2) P olongando el pe íodo e ac a io, de al modo que el en e de onda del ci cui o se encuen e con ejido inexci able. Recien es es udios clínicos (CAST, 1989) han pues o en ela de juicio la e icacia de los ánnacos an ia í micos del g upo 1, dado que dos de los ánnacos más po en es de es e g upo ( lecainida y encainida) no sólo no disminuye on, sino que aumen a on la mo alidad en pacien es con in a o de mioca dio p e io y que p esen aban más de 7 ex asís oles en icula es emp anos. Es os esul ados obliga on a un eplan eamien o en la e apéu ica an ia i mica, y condujo a di e en es g upos de in es igación a la sín esis y ca ac e ización de nue os á macos capaces de p olonga el pe iodo e ac a io, o á macos an ia i micos del g upo m. El á maco an ia i mico "ideal" de es e g upo se ía aquél que p oduje a una mayo p olongación del pe íodo e ac a io a ecuencias de es imulación más ápidas (más e ec i o en aquica dia). Sin emba go, ningún á maco an ia i mico del g upo m p esen a es e pe il a macológico. Po el con a io, son más e icaces a ecuencias len as (du an e la b adiaca dia) que a ecuencias ápidas. La excepción es la a nioda ona (el p ime ánnaco an ia i mico de es e g upo, con p opie dades an ia i micas del g upo 1, �-bloquean es y an agonis as del calcio) que p olonga el pe íodo e ac a io a cualquie ecuencia de es imulación: es independien e de la ecuencia. La u ilización de écnicas de Biología Molecula que nos pe mi an conoce la es uc u a de los canales iónicos in oluc ados en la epola ización del po encial de acción, así como es udios ealizados en mioci os ca diacos humanos nos p opo ciona án una g an ayuda pa a diseña nue os ánnacos an ia i micos sob e bases más acionales. Palab as cla e: Co ien e de Na+. Po encial de acción. Co ien es de K+. Fá macos an ia i micos. A i mias. A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 508 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, o. ABSTRACT An ia chy hmic agen s a e a e y ho e ogenous g oup o d ugs which, oge he wi h p og ammed elec ical s imula ion, pacemake implan a ion, abla ion and su ge y, cons i u e he basis o he an ia hy hmic he apy. Mos clinical a hy hmias a e due o een y, which ep esen s an al e a ion o he ca diac impulse. The basis o een y a e: a) an ana o nical o unc ional obs acle which de ines he ci cus mo emen , b) an a ea o unidi ec ional block, and c) he leng h o pa h mus exceed he wa e leng h de e nined by e ec i e e ac o iness. Theo e ically, een an a hy hmias can be supp essed by: 1) dec easing he conduc ion eloci y, so ha he a ea o unidi ec ional block becomes an a ea o bidi ec ional block. An iaa hy hmic d ugs ac ing by his mechanism include hose ha dec ease he as inwa d sodium cu en (INal), he so-caHed class 1 an ia y hmic d ugs. 2) Leng henin g , o he e ec i e e ac o y pe iod, in such a way ha he wa e on enc oaches in i s own e ac o y pe iod and he ca diac impulse canno be p opaga ed anymo e. D ugs ha selec i ely p olonged he e ec i e e ac o y pe iod a e included as class III an ia hy mics. Recen clinical s udies (CAST, 1989) ha e wa ned he scien i ic communi y abou he e ec i eness and sa e y o class 1 an ia hy hmic d ugs, since wo o hem ( lecainide and encainide) did no de c ease, bu inc eased mo ali y in pa ien s which p e ious myoca dial in a c ion and asymp oma ic en icula ex asys oles. These esul s led nume ous wo k g oups and pha maceu ical companies o de elop new class III an ia hy hmic d ugs. The "ideal" class III an ia hy hmic d ug would be ha which p oduced nini nal e ec in sinus hy hm bu p oduced a ma ked p olonga iono he e ec i e e ac o y pe iod when he hea a e inc eased (i.e. du ing achyca dia). Howe e , none o he a ailable class III an ia hy hmic d ugs exhibi his pha nacological p o ile. On he con a y, hey p olonged ca diac e ac o iness mo e a low equencies o s imula ion (b adyca dia) han a highe s imula ion a es. Only a nioda one, he i s class ID an ia hy hmic d ug, which exhibi s class 1, 11 (�-ad enocep o blockade) and IV (calcium an agonis ) p ope ies p oduced a p olonga ion o he e ec i e e ac o y pe iod a aH ca diac a es, i.e. i s e ec is equency-independen . The use o Molecula Biology echniques which allow us o de e mine he s uc u e o he ionic channels in ol ed in he epola iza ion o he ca diac ac ion po en ial, as well as he s udies pe o med in isola ed human ca diac myocy es will a o d he basis o a mo e a ional design o new an ia hy hmic d ugs. Key wo ds: Sodium cu en . Ac ion po en ial. An ia hy hmic d ugs. A hy hmias. Recibido: 14-6-1995 Acep ado: 3-10-1995 BIBLID [0004-2927(1995) 36:4; 507-526] Los mioci os ca díacos son células exci ables; es deci , son capaces de gene a po enciales de acción (PA). Es os PA pueden se debidos a la en ada de iones Na+ ó a la en ada de iones Ca2+. A los p ime os se les denomina PA Na+-dependien es o PA ápidos; y a los segundos, PA Ca2+-dependien es o PA len os. Los nodos seno-au icula (SA) y au ícula- en icula (AV) gene an PA len os, mien as que las células del músculo au icula y en icula , así como las del sis ema especializado de conducción His-Pu kinje gene an PA ápidos (T au wein, 1973; Noble, 1975). A s Phannaceu ic� 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTTARRÍTMTCOS 509 POTENCIAL DE ACCIÓN CARDÍACO NA+-DEPENDIENTE Son gene ados en las células ca díacas de los músculos au icula y en icula , así como las del sis ema His-Pu kinje y cons an de 5 ases (Figu a 1): a) La p ime a de ellas ó ase O es el esul ado de un ápido aumen o de la conduc ancia al Na+ a a és de canales de Na+ ol aje-dependien es. La l!) ..-- (Y) > � ..q- (J.) -(J.) ::..::: en Lo. 1--1 ::..::: en ca 1--1 ca LL u.. ;, ::..::: 1--1 l!) ..-- > � N -(g Lo. ::..::: (J.) 1--1 en � ca - la LL z 1--1 - la O � 1--1 )( ca E .> ..-- - (J.) O - en 1--1 ca LL (gJ > O > E -E ca (J.) Z O en 1--1 LD ca CO LL I Fig. l.-Rep esen ación esquemá ica de un po encial de acción ca díaco Na+-dependien e con sus dis in as ases y las co ien es iónicas in oluc adas en su génesis y en su man enimien o. A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 510 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELP6N, E. Y PÉREZ, O. ac i ación de los mismos p o oca una ápida despola ización del po encial de memb ana como consecuencia de la en ada de iones Na+ al in e io celula y puede medi se de o ma indi ec a di e enciando elec ónicamen e la ase O del P A Y ob eniendo así el alo de la V maJe b) La segunda ase ó ase 1 del P A es b e e y se debe a la ac i ación de un ipo de canales de K+ que exhiben una ciné ica ápida an o de ac i ación como de inac i ación y que conduce a una ápida epola ización del po encial de memb ana (EJ. e) La./ilMLl. ó ase de mese a del P A ca díaco cons i uye la ase ca ac e ís ica de los P A de es e ejido. A di e encia de 10 que ocu e en células ne iosas, es a ase se p olonga du an e cien os de milisegundos (-200 ms) y es consecuencia de un balance muy Ímo en e la ac i idad de dos co ien es de en ada (JNa e JcJ y la ac i ación de di e sas co ien es de salida de K+ (I o> JI(¡. e IKs). El Ca2+ que en a en la célula du an e es a ase del PA ac úa como segundo mensaje o in acelula iniciando el acoplamien o exci ación-con ac ción y o os p ocesos biológicos dependien es de Ca2+. d) La /!l.5JL1 de ápida epola ización es la consecuencia de la ac i ación de canales de K+ ol aje-dependien es. La salida de iones K+ hacia el ex e io celula p o oca, de es e modo, la epola ización del po encial de memb ana de la célula. Po úl imo, e) La� ó ase dias ólica se man iene a po enciales de memb ana muy nega i os (-85 mV) g acias a la ac i idad de la ATPasa Na+/K+ dependien e y a la ac i idad de una co ien e de K+ (IKI) que as cambios muy pequeños de po encial pe mi e, bien la en ada o bien la salida de K+ (con ibuyendo así a la epola ización de la úl ima ase del PA), ayudando a man ene el Em a es e ni el de po encial de memb ana. Como hemos indicado, es os PA san gene ados po la ac i ación de canales de Na+ dependien es de ol aje. Es os canales pe manecen en es ado de eposo y, po an o, ce ados du an e la ase 4 se ac i an du an e la ase O del PA ca díaco y se inac i an (se cie an) du an e la p ác ica o alidad de la du ación del P A ol iendo al es ado de eposo (disponibles pa a su ape u a) du an e la ase 4. Es e enómeno de e mina que la célula ca díaca no pod á esponde a ningún es ímulo has a que los canales de Na+ uel an al es ado de eposo. Es deci , has a que los canales de Na+ se hayan eac i ado, hecho que sucede al mal de la epola ización del P A. Al iempo anscu ido en e la génesis del p ime P A Y el segundo es ímulo capaz de gene a un segundo P A p opagado se le denomina pe íodo e ac a io e ec i o (PRE). CONDUCCIÓN DEL IMPULSO CARDÍACO En condiciones isiológicas no males, el impulso ca díaco nace en el nodo SA que dispa a a una ecuencia de 60-100 la idos/minu o. Es e la ido exci a las A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526,1995 FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 511 au ículas has a llega al nodo A V que, en es as condiciones, ep esen a la única es uc u a ca díaca capaz de conduci un es ímulo eléc ico desde las au ículas has a los en ículos. Una ez que el la ido ca díaco ha a a esado el nodo AV es conducido a a és del sis ema His-Pu kinje hacia los en ículos. De es a o ma la masa en icula se exci a de o ma sinc ónica, de al mane a que el co azón es e ec i o hemodinámicamen e; es deci , es capaz de bombea sang e a las dis in as pa es del o ganismo. Po lo an o, el impulso nace en el nodo SA y mue e en los en ículos. Es o es así po que du an e la conducción del es ímulo eléc ico el en e de onda a dejando as de sí ejido en pe íodo e ac a io y, po an o, inexci able. Sin emba go, exis en de e minadas si uaciones pa ológicas en las que puede e se al e ado el i mo o la secuencia de ac i ación del mioca dio. Es amos así en e a las denominadas a i mias ca díacas. Es as a i mias pueden se debi das a: a) al e aciones en el au oma ismo ( i mo) o b) al e aciones en la conduc ción. La mayo pa e de las a i mias a adas en la p ác ica clínica son debidas a as o nos en la conducción del impulso ca díaco y la causa de las mismas es el enómeno conocido po een ada (C ane ield e al., 1972; Bigge , 1973). Las a i mias po een ada implican que el impulso ca díaco eci cula de o ma inde inida eexci ando el mioca dio (Figu a 2). ARRITMIAS POR REENTRADA Pa a que se p oduzca una a i mia po een ada deben de con lui 3 ac o es a la ez: a) Debe de exis i un obs áculo ana ómico o uncional que de ma el ci cui o de e en ada y que en la Figu a 2 es á esquema izado po el cí culo cen al. b) Debe de exis i un á ea de bloqueo unidi eccional, de al o ma que el en e de onda sólo pueda conduci se en una di ección. Y c) El iempo que a da el impulso en eco e el ci cui o debe de se mayo que el pe íodo e ac a io, de al modo que la cabeza del en e de onda encuen e siemp e a su paso ejido ca díaco exci able (Bigge , 1973). Básicamen e podemos di idi es e ipo de a i mias en 2 g upos: • Las que p esen an un segmen o ("gap") exci able p olongado, y • Las que p esen an un segmen o exci able co o. Las a i mias po een ada pueden se sup imidas median e dos p ocedi mien os: a) bien disminuyendo la elocidad de conducción de al mane a que el á ea de bloqueo unidi eccional se con ie a en bidi eccional impidiendo así la eci culación del en e de onda, o b) p olongando el pe íodo e ac a io e ec i o (PRE) de o ma que la cabeza del en e de onda se encuen e a su paso con ejido en pe íodo e ac a io, es deci , inexci able. A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 512 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. PRA PRE Fig. 2.-Esquema de un ci cui o de een ada. El CÍ culo cen al ep esen a el obs áculo (ana ómico o uncional). La línea g uesa ep esen a el ejido en pe íodo e ac a io absolu o y la pun eada el ejido en pe íodo e ac a io ela i o. La línea queb ada ep esen a el á ea de bloqueo unidi eccional. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS: DEFINICIÓN y CLASIFICACIÓN Los á macos an ia í micos (FA) son un g upo muy he e ogéneo de sus an cias y cons i uyen, jun o con la implan ación de ma capasos, la ci ugía, la es imulación eléc ica p og amada y la ulgu ación, la base de la e apéu ica an ia í mica ac ual. La clasi icación más u ilizada de FA es la ealizada en el año 1984 po Vaughan Williams y que los ag upa en 4 clases: Clase 1: FA que inhiben la 1 Na' Clase 11: FA que ac úan bloqueando ecep o es ¡3-ad ené gicos. Clase 111: FA que eje cen su e ec o p olongando la du ación del po encial de acción ca díaco y, po an o, el PRE (bloquean canales de K+). Clase IV: FA bloquean es de canales de Ca2+ ipo L, o "an agonis as del Ca2+". A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTlARRÍTMICOS 513 Como ya hemos mencionado, las a i mias po e en ada se pueden a a clínicamen e con FA que disminuyan la elocidad de conducción (G upo 1) o con FA que p olonguen el PRE (G upo III). Po lo an o, en es a e isión nos cen a emos en es os dos g upos de FA, es deci aquéllos que ac úan inhibiendo la ¡Na O los que eje cen su acción an ia í mica p olongando la DPA como consecuencia de bloquea uno o di e sos ipos de canales de K+ in oluc ados en el p oceso de epola ización ca díaco. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO 1 Canal de Na+ El canal de Na+ cons i uye la diana a macológica de los FA del g upo l. Es os canales de Na+ dependien es de ol aje son p o eínas in eg ales de mem b ana que cons an de es subunidades: una subunidad a. cen al y dos subunidades � (�1 Y �� (Noda e al., 1986; Roga e al., 1989) (Figu a 3). El po o iónico del Es uc u a del canal de Na+ Ex . a ss In . Fig. 3.-Esquema de la es uc u a molecula del canal ca díaco de Na+. Nó ese que el po o iónico del canal se encuen a localizado en la subunidad 0.. Las subunidades �I y �2 ac úan modulando la ac i idad del mismo. A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 514 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. canal se encuen a localizado en la subunidad a. De es a o ma, la exp esión de la misma en un sis ema biológico (ooci os de Xenopus, línea celula , e c.) es capaz de gene a , as la aplicación de un pulso despola izan e, una co ien e iónica de en ada de Na+ (¡Na) simila a la gene ada po los canales de Na+ p esen es en la memb ana de un mioci o ca díaco. La es uc u a de la subunidad a del canal de Na+ se mues a en la Figu a 4. Es a subunidad es á o mada po 4 dominios es uc u ales, o mados cada uno de ellos po 6 segmen os ansmemb ana unidos en e sí po cadenas pep ídicas. Dado que el canal de Na+ es dependien e de ol aje, debe p esen a en su molécula una es uc u a que ac úe como senso de ol aje, es deci , que sea capaz de de ec a el ni el de po encial de memb ana. De es e modo, la subunidad a pe manece á ce ada a ni eles de Em elec onega i os (du an e la diás ole), se ab i á al ecibi un pulso despola izan e (du an e la ase O del P A) Y pasa á al es ado inac i o du an e la aplicación del pulso despola izan e (du an e la p ác ica o alidad de la du ación del P A). Ha podido se demos ado que el senso de ol aje de es a subunidad es á cons i uido po los 4 segmen os S4 de los cua o dominios de la subunidad a. En es os segmen os hay un g an núme o de aminoácidos ca gados posi i amen e (A g y Lys). De es e modo, la aplicación de un pulso despola izan e p o oca un cambio es uc u al de los mismos que p o oca la ape u a del po o iónico del canal. Du an e la aplicación del pulso despola izan e el canal se inac i a y es e p oceso iene luga po la unión del g upo amino e minal al segmen o que une los dominios III y IV de la subuni dad a del canal de Na+ (Noda e al., 1986; Roga e al., 1989) (señalado en la Figu a 4 po h). Regis o expe imen al de la ¡Na: Técnica de "pa ch-clamp" El lujo de iones Na+ a a és de los canales de Na+ ol aje-dependien es cons i uye un mo imien o de ca gas posi i as y, po lo an o, puede se medido como una co ien e, a la que denominamos co ien e ápida de en ada de sodio o ¡Na. Es a co ien e puede se egis ada expe imen almen e g acias a la u iliza ción de la écnica de ijación de ol aje en pa ches de memb ana o "pa ch clamp" desc i a en el año 1981 po Hamill e al. La écnica de "pa ch-clamp" consis e básicamen e en la o mación de un sello de al a esis encia en e la luz de una mic opipe a de id io conec ada a un ampli icado de señales eléc icas y un pequeño pa che de la memb ana de una célula aislada. U ilizando es a con igu ación de la écnica pod emos egis a la ac i idad del/los canales iónicos p esen es en es e pequeño á ea de la memb ana celula . A la co ien e iónica que a a iesa an solo un único canal de memb ana se la denomina co ien e mic oscópica (i). En el caso de que quisié amos egis a la co ien e gene ada po la ac i ación de odos los canales p esen es A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTTARRíTMICOS > +J X W +J e :c O O O 515 en la memb ana celula , debemos ompe es e pa che de memb ana, de al mane a que engamos acceso eléc ico al in e io ci oplásmico. A la co ien e iónica gene ada po la ac i ación de odos los canales p esen es en la memb ana de una célula ca díaca aislada se le denomina co ien e mac oscópica (1). En ambas si uaciones expe imen ales, an o la solución de llenado de la pipe a A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 522 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, O. Fá macos an ia í micos del g upo I con a inidad po el es ado inac i o del canal Den o de es e apa ado englobamos a los FA pe enecien es al sub g upo lb. Al igual que ocu ía en el caso de los FA con al a a midad po el es ado ac i o del canal de Na+, el g ado de bloqueo inducido po es os á macos se á an o mayo cuan o más al a sea la ecuencia de la aquica dia, pues o que a mayo es ecuencias de es imulación más iempo pasa án los canales en es ado inac i o y, po lo an o, suscep ibles de se bloqueados. A di e encia de lo que ocu e con los FA con al a a midad po el es ado ac i o del canal de Na+, el g ado de bloqueo inducido po es os FA sí depende de la du ación del P A, pues o que se unen a su ecep o du an e la epola ización del P A. Es o es así pues o que es du an e es a ase du an e la que los canales de Na+ pe manecen en es ado inac i o. Es o explica la g an e ec i idad de es e g upo de FA en el a amien o de a i mias en icula es y su casi ine ec i idad en el a amien o de a i mias sup a en icula es. El panel de echo de la Figu a 8 mues a los e ec os de lidocaína (25 11M) sob e la I Na gene ada as aplica una se ie de pulsos despola izan es de la ga du ación (30 mseg) a la ecuencia de 5 Hz en ausencia y en p esencia de lidocaína. Como puede obse a se, en ausencia de lidocaína la magni ud de la I Na apenas se e modi icada as la aplicación de es e p o ocolo expe imen al. En p esencia del á maco, la magni ud de la INa a disminuyendo de o ma exponencial as la aplicación de dicho p o ocolo. Si median e écnicas de Biología Molecula ob enemos un canal de Na+ mu an e que no inac i e de modo que ob enemos una co ien e de en ada de Na+ que se ac i a no malmen e pe o que no se inac i a (panel de echo de la Figu a 8) y aplicamos una se ie de pulsos despola izan es a una ecuencia aún mayo (10 Hz), obse amos que una concen ación 4 eces mayo que la necesa ia pa a p ác icamen e aboli la INa que no malmen e ac i a e inac i a (Panel izquie do de la Figu a 8) an sólo es capaz de p oduci una pequeña inhibición de la co ien e que además no aumen a con cada pulso despola izan e aplicado (Benne e al., 1995). Es deci , el bloqueo en es as condiciones no es ecuencia-dependien e. Es e g upo de FA se án más e ec i os en el a amien o de a i mias gene adas en e i o ios pa cialmen e despola izados ya que, en es a si uación, al con a io de lo que ocu e en el mioca dio no malmen e pola izado, una cie a p opo ción de los canales de Na+ que es aban en es ado de eposo du an e la ase de diás ole, pasan a es a en es ado inac i o, es ado po el que es os á macos p esen an mayo a inidad. El esul ado mal se aduci á en un mayo g ado de bloqueo ónico "apa en e". Le llamamos "apa en e" po que el bloqueo ónico e leja eó icamen e el bloqueo de canales de Na+ en es ado de eposo, mien as que en es as condiciones e leja la suma del bloqueo de canales de Na+ en es ado de eposo y en es ado inac i o. A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 ;¡,. ;::¡ � I ,2' (M Qo, �� V1 o -;-J V1 I WT Con ol 5 Hz - 2 msec 25 ¡.JM Lidocaína 5Hz - 2 msec Mu an e aaa 10 Hz I 0.1 mM Lidocaína 16 Con ol ' 10 msec # 1 J 16 .� Fig. S.-E ec os de un á maco an ia í mico del g upo 1 con al a a inidad po el es ado inac i o del canal de Na+ (Iidocaína) sob e la INa O egis ada as la aplicación de una se ie de pulsos despola izan es de la ga du ación (50 ms) a una al a ecuencia (5 Hz) sob e un canal de Na+ � que inac i a no malmen e (Panel izquie do) y sob e un canal de Na+ que no inac i a (Panel de echo). 'T1 ». � » n o VJ � ;;: ¡d 1:::. -i � n o VJ Vl N w 524 VALENZUELA, c.; TAMARGO, J.; DELPÓN, E. Y PÉREZ, o. FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS DEL GRUPO III En el año 1989 se publica on los esul ados del es udio mul icén ico CAST (Ca diac A hy hmia Supp ession T ial) en el que se compa aban los e ec os de dos FA del g upo le ( lecainida y encainida) en e a placebo. Los FA ue on adminis ados a pacien es que habían su ido in a o de mioca dio y que p esen aban más de 7 ex asís oles en icula es emp anos. Sin emba go, la mo ali dad esul ó se signi ica i amen e mayo (se mul iplicaba po un ac o de 3.6) en el g upo de pacien es a ados con uno de es os á macos que en el g upo que había sido a ado con placebo. Es os da os obliga on al eplan eamien o de la e apéu ica an ia í mica, de a1 mane a que el uso de FA pe enecien es al g upo I ue pues o en ela de juicio. Como ya se comen ó al comienzo, las dos o mas eó icas de pa a una a i mia po e en ada son: a) disminuyendo la elocidad de conducción de al mane a que el á ea de bloqueo unidi eccional se con ie a en bidi eccional o b) aumen ando el pe íodo e ac a io e ec i o sin modi ica la elocidad de con ducción, de al mane a que al a anza el en e de onda se encuen e con ejido no exci able impidiendo de es a o ma la eci culación del es ímulo. Los FA del g upo I ac úan siguiendo el p ime mecanismo, mien as que los FA del g upo III lo hacen siguiendo el segundo mecanismo. En aquellas echas, el único FA del g upo III que había demos ado una al a e icacia en la p ác ica clínica e a la amioda ona. Lo que uno espe a ía de un á maco an ia í nico del g upo III "ideal" se ía que p olonga a la du ación del P A an o más cuan o mayo ue a la ecuencia de la aquica dia. La amioda ona sí es capaz de p olonga la du ación del P A, pe o es e e ec o es independien e de la ecuencia, de al mane a que p olonga de igual modo la du ación del P A du an e una b adica dia que du an e el cu so de una aquica dia. Es e hecho ha conducido du an e la úl ima década a la búsqueda de nue as al e na i as e a péu icas a la amioda ona. De hecho han sido sin e izados nume osos á macos con la espe anza de encon a alguno que p olonga a la du ación del P A de o ma ecuencia-dependien e. Dianas a macológicas de los FA del g upo III El p ime p oblema en la búsqueda de es e FA del g upo III "ideal" es que, a di e encia de lo que ocu ía con los FA del g upo I que an sólo p esen an una diana a macológica: el canal de Na+, los FA del g upo lIT p esen an nume osas dianas a macológicas: odos los canales de K+ (IT( I[(s, IK Y hK 1.5) in oluc ados en el p oceso de epola ización del P A ca díaco (Figu a 1). En el año 1990 dos g upos de abajo desc ibie on de o ma independien e (Sanguine i y Ju kiewicz, 1990; Balse el al., 1990) la exis encia de una nue a A s Pha maceu ica, 36:4; 507-526, 1995 FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 525 co ien e de salida de K+, la denominada 1 Kn cuyo bloqueo po un nue o compues o: el á maco E-4031 p oducía una ma cada p olongación de la du a ción del P A. Es e ue el pun o de pa ida pa a la sín esis y desa ollo de un g an núme o de á macos del g upo III que compa ían la ca ac e ís ica común de se bloquean es especí icos de es a co ien e. Desa o unadamen e, los p ime os es udios an o básicos como clínicos han pues o de mani ies o que es os nue os á macos no sólo no p olongan la du ación del P A de o ma ecuencia indepen dien e (como la amioda ona), sino que el e ec o e a an o más ma cado cuan o meno e a la ecuencia, enómeno que se conoce como dependencia de ecuen cia nega i a (Hondeghem y Snyde s, 1990). La dependencia de ecuencia nega i a se debe a que la con ibución de la IK en el con ol del p oceso de epola ización es an o meno cuan o más al a es la ecuencia de es imulación (o de la aquica dia). Más aún, a al as ecuen cias de es imulación el g an aumen o que se p oduce en la magni ud de la 1 Ks (Figu a 1) enmasca a el bloqueo de la 1 K . Pe spec i as u u as El diseño de nue os FA del g upo III p esen a como se desp ende de odo lo an e io men e dicho nume osas di icul ades. En p ime luga , no sabemos qué canal o canales cons i uyen la diana a macológica. Pe o además, ampoco conocemos a qué es ado o es ados del canal o canales se debe ía uni es e FA del g upo III "ideal". La u ilización de écnicas de Biología Molecula que nos pe mi an conoce la es uc u a de cada canal iónico in oluc ado en la epola ización del P A, así como es udios ealizados en células p oceden es de mioca dio humano y que pe mi an conoce el papel de cada uno de los canales de K+ en la epola ización del ejido ca díaco humano, nos ayuda án a abo da es e obje i o en un u u o que no se alcanza a e muy p óximo. BIBLIOGRAFÍA (1) TRAUTWEIN, W.: "Memb ane cu en s in ca diac muscle ibe s". Physiol Re (1973), 53:793-835. (2) NOBLE D.: The lni ia ion o he Hea bea (1975) Cla endon P ess, Ox o d. (3) CRANEFIELD, P., WIT, A. and HOFFMAN, B.: "Conduc ion o he ca diac impulse. ill. Cha ac e is ics o e y slow conduc ion". J Gen Physiol (1972), 59:227-246. (4) BIGGER, 1.: "Elec ical p ope ies o ca diac muscle and possible causes o ca diac a hy hmias". 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