In vivo Untersuchungen zur antiretroviralen Wirkung des Etherlipid-Nucleotid-Konjugats BM 21.1290

Christian Franz Schleger

Dr. med. In-vivo-Untersuchungen zur antiretroviralen Wirkung des Etherlipid-Nucleotid-Konjugats BM 21.1290 Geboren am 08.01.1967 in Groß Döbern/Oberschlesien Reifeprüfung am 10.06.1986 in Mannheim Studium des Fachbereichs Medizin von WS 1987/88 bis WS 1994/95 Physik am 31.08.1989 an der Universität Heidelberg Klinische Studie an der Klinik Mannheim Praktikjahr am Diakonissen Krankenhaus Mannheim und an der University of Utah, School of Medicine, Salt Lake City, USA

Staatsprüfungen am 10.05.1994 an der Universität Heidelberg

Promotionsfach: Pharmakologie

Vater: Privat-Doz. Dr. Med. D.B.J. Herrmann

BM 21.1290 ist ein Thioetherlipid-AZT-Konjugat, das von Boehringer hergestellt wurde.

Mannheim GmbH als neues Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen entwickelt

In In vitro Studien wurde die antiretrovirale Wirksamkeit von BM 21.1290 auf verschiedenen HIV-1- und HIV-2-infizierten menschlichen Zelllinien nachgewiesen. BM 21.1290 zeigte einen wesentlich höheren therapeutischen Index als die Referenzsubstanz AZT.

Diese Arbeit untersuchte in vivo die Wirksamkeit und Verträglichkeit von BM 21.1290 im Friend-Leukämie-Virus (FLV) -Modell. Als Versuchstiere wurden FLV-sensible weibliche Balb/c-Mäuse eingesetzt. Die wichtigsten Parameter für den Krankheitsverlauf und die Therapieergebnisse waren virus-induzierte Splenomegalie, Erythroleukämie (gemessen als WBC), Thrombozytopenie, Serum-RT-Titer und das Überleben von Schlauchern.

Die Milchgewichte der FLV-infizierten und mit PBS-Lichttherapie behandelten Mäuse waren

durchschnittlich 1,98

BM 21.1290 war im Murin-FLV-Modell sowohl unter prophylaktischen als auch therapeutischen Bedingungen stärker antiretroviral als AZT. Bei prophylaktischen Verabreichung (Tag 0 bis Tag +13 p.i.) mit 12,5 mg Tag lag die Hemmung von virus-induzierter Splenomegaly bei 88% in der Gruppe, die mit BM 21.1290 behandelt wurde, gegenüber 78% in den Tieren, die mit AZT behandelt wurden (12,5 Tage).

Das Ergebnis der Behandlung unter BM 21.1290 war sowohl abhängig von der Virusdosis als auch vom Zeitpunkt des Beginns der Therapie p.i. Unter identischen Bedingungen war mit AZT (50 mg pro Tag bei Beginn der Therapie p.i. + 3 p.i.) nur ein signifikantes Ergebnis, bei Beginn der Anwendung von 12.5 mg pro Tag bei Beginn der Anwendung von +7 p.i. keine Splenomegalie-Inhibition zu erreichen.

Im zweiten Teil dieser Studie wurde die Wirkung von BM 21.1290 im Vergleich zu AZT auf die SRBC-Immunantwort in gesunden und FLV-infizierten Mäusen untersucht. In diesen Versuchen wurde die T-Zell-abhängige Humor-Immunantwort mit einer modifizierten Solidphase-ELISA nach Mori verfolgt. Die Untersuchungen zeigten, dass BM 21.1290 bzw. AZT in gesunden Mäusen keine Wirkung auf die anti-SRBC-IgM- und anti-IgG-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-Antikörper-

Darüber hinaus konnte die deutlich bessere antiretrovirale Wirksamkeit von BM 21.1290

im Vergleich zu AZT bei der Reduktion von virusbedingter Splenomegalie,

Reduktion der RT-Aktivität im Serum und Wiederherstellung der hämatologischen Parameter

Auch im

kombiniert

Der therapeutische Vorteil von BM 21.1290 gegenüber AZT im murinen FLV-Modell lässt sich unter anderem durch die bessere Pharmakokinetik von BM 21.1290 erklären. Die Halbwertszeit von BM 21.1290 im Plasma von Mäusen beträgt ca. 4-6 h, die von AZT nur 20 min. Herrmann et al. konnten nachweisen, dass BM 21.1290 in Zellen nicht zu AZT, sondern direkt zu AZT-Monophosphat und dem entsprechenden Lipidanteil spaltet.

Auf der Grundlage der hier vorgelegten In-vivo-Daten sowie einer Vielzahl weiterer In-

In vitro- und In-vivo-Ergebnisse zu BM 21.1290 wurden diese Substanz inzwischen in drei

Es wurde in klinischen Studien mit ARC/AIDS-Patienten geprüft.

und die bessere antiretrovirale Potenz von BM 21.1290 in den Patienten bestätigt werden.