Klaus Klinder
Dr. sc. hum.
Stoffwechsel und Pharmakokinetik des Dihydrocodeins als Therapeutikum
und Drogenersatzstoff beim Menschen
Geboren am 08.03.1968 in Bruchsal
Reifeprüfung am 14.05.1987 in Bruchsal
Studiengang der Fachrichtung Lebensmittelchemie vom SS 1989 bis WS 1993
Vordiplom am 05.06.1991 an der Universität Karlsruhe
Staatsexamen am 22.11.1993 an der Universität Karlsruhe
Promotionsfach: Rechtsmedizin
Doktorvater: Prof. Dr. rer. nat. R. Aderjan
Stoffwechsel und Pharmakokinetik von Dihydrocodein (DHC) wurden im Probandenversuch
im Vergleich zu Substitutionspatienten und forensischen Fällen untersucht. Das Hauptstoff-
wechselprodukt des Dihydrocodeins ist Dihydrocodein-6-Glucuronid. Zwei weitere Stoff-
wechselwege führen über die N-Demethylierung zum Nordihydrocodein und über die
O-Demethylierung zum Dihydromorphin (DHM). Der genetisch determinierte Polymorphis-
mus bezüglich der O-Demethylierung wird durch diese Untersuchung bestätigt. Ähnlich dem
Codein und dem Ethylmorphin beträgt der Anteil der als 6-Glucuronid ausgeschiedenen Mut-
tersubstanz im Mittel 57 % und liegt damit höher, als in einer zwischenzeitlich veröffent-
lichten Studie (29 %). Bei den Poor Metabolizern waren weder im Serum noch im Urin DHM
oder dessen Glucuronide nachweisbar. Die Anwesenheit von Dihydromorphin-3-Glucuronid
kann bei den Probanden als Marker für Extensive Metabolizer verwendet werden. Für DHC
und dessen Glucuronid waren zwischen Extensive- und Poor Metabolizern keine kinetischen
Unterschiede zu erkennen. Die in der Probandenstudie aus Serum ermittelten pharmakokine-
tischen Daten konnten nicht auf die 22 Substitutionspatienten übertragen werden. Auffällig
sind teilweise sehr hohe DHC-Konzentrationen als Folge der Substitution bei Opiattoleranten
und bezüglich der DHC-Konzentration nicht schritthaltende Glucuronidwerte. Benzodiazepi-
ne scheinen in vivo keinen signifikanten Einfluß auf die Bildung der Opiatglucuronide zu ha-
ben. Bei den meisten Substitutionspatienten war auch bei hohen Dosierungen kein DHM im
Serum nachweisbar (< 15 µg/L). Nur bei extrem hoher Dosierung und möglicherweise als
Folge des Metabolisierungstyps tritt in Einzelfällen eine potentiell wirksame DHM-
Konzentration im Serum auf.
Im Zeitraum von Juli 1996 bis Dezember 1997 wurden 33 Fälle nach polizeilichem oder
staatsanwaltschaftlichem Auftrag auf Dihydrocodein und dessen Stoffwechselprodukte unter-
sucht. In 2 Todesfällen, in denen Dihydrocodein als alleiniger toxischer Fremdeinfluß nach-
zuweisen war, wurden auffällig hohe Konzentrationen an Dihydromorphin im Blut gemessen,
obwohl die Konzentrationen an Dihydrocodein eher den durchschnittlichen Serum-
konzentrationen von Substitutionspatienten entsprachen. Unter der Annahme, daß Dihydro-
morphin eine dem Morphin entsprechende intrinsische Aktivität besitzt, könnte sich hier ein
gefährdender toxischer Einfluß abzeichnen.
Die Rolle von Dihydromorphin und seinen Glucuroniden, insbesondere von Dihydromorphin-
6-Glucuronid ist noch unbekannt. Nimmt man an, daß die intrinsischen Aktivitäten von Dihy-
drocodein, Dihydromorphin und Dihydromorphin-6-Glucuronid ähnliche Größenordnungen
aufweisen wie Codein, Morphin und Morphin-6-Glucuronid, dann ist bei Dihydrocodein-
Intoxikationen Dihydromorphin und der bisher ungeklärte Anteil seiner Konjugate mit in die
Beurteilung einzubeziehen. Die Rolle des Dihydromorphins und seiner Glucuronide in Hin-
sicht auf unerwünschte Wirkungen des Dihydrocodeins ist noch nicht endgültig geklärt. Es
erscheint daher wichtig, vor Beginn einer Substitutionsbehandlung den Metabolisierungstyp
festzustellen und während der Behandlung ein diesbezügliches therapeutic drug monitoring
durchzuführen.
Im Kollektiv der rechtsmedizinischen Fälle und der Substitutionpatienten wurde ein Beige-
brauch von Heroin von 59 - 69 % ermittelt. Im Urin von 15 der 22 Substitutionspatienten
(ca. 68 %) wurde Beigebrauch von Cocain nachgewiesen. In beiden Kollektiven wurde in
mehr als 80 % der Fälle ein Beigebrauch verschiedenster zentralwirksamer Stoffe nachge-
wiesen. Offenbar erfolgte keine wirksame Kontrolle des Beigebrauchs: Dihydrocodein ein-
nehmende Abhängige erhalten dieses als Dihydrocodein-Saft zu 83,0 % und als Fertig-
arzneimittel zu 54,3% auf Rezept. Im Rahmen dieser Arbeit zeigte es sich, daß der Beige-
brauch nur durch differenzierende Analytik (Gaschromatographie/Massenspektrometrie) rich-
tig erfaßt wird.
Aus unserer Studie ist die Forderung abzuleiten, daß eine Substitutionstherapie Schwerstab-
hängiger mit Opiaten vor ihrer Einführung im Modellversuch pharmakokinetisch-toxikokine-
tisch geprüft werden sollte.
