Uli-Rüdiger Jahn
Dr. med.
Enzymhistochemische Charakterisierung präneoplastischer und neoplastischer
Läsionen in zirrhotischen, glykogenotischen und tumortragenden menschlichen Lebern
Geboren am 18.12.1963
Reifeprüfung am 30.05.1983 in Karlsruhe
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom SS 1986 bis SS 1993
Physikum am 16.03.1988 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Bruchsal
Staatsexamen am 27.05.1993 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Doktorvater: Prof. Dr. med. P. Bannasch
In der experimentellen Hepatokarzinogenese gehen herdförmige präneoplastische Läsionen
dem Auftreten von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen lange voraus. Diese
Veränderungen können bei verschiedenen Spezies vom Nager bis hin zum Primaten, ausgelöst
durch chemische Substanzen, onkogene Viren oder physikalische Noxen, mit
bemerkenswerter Regelmäßigkeit beobachtet werden.
Die ersten phänotypisch erfassbaren Veränderungen sind umschriebene kleine Gewebsbezirke
mit exzessiver Glykogenspeicherung (foci of altered hepatocytes, FAH). Im Verlaufe
sequentieller Veränderungen dieser präneoplastischen Läsionen bis zur Neoplasie treten
charakteristische Enzymmuster auf, die als Ausdruck eines veränderten metabolischen
Verhaltens und des allmählichen Umschaltens auf alternative Wege des
Kohlenhydratstoffwechsels aufgefaßt werden.
Mit enzymhistochemischen Methoden wurden präneoplastische und neoplastische Läsionen in
70 explantierten und resezierten menschlichen Lebern untersucht. In den Lebern aller
Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (14), in 1 von 2 cholangiozellulären Karzinomen, in
21 von 42 Leberzirrhosen, in einem Casus von hepatischer Glykogenose und in einer
Resektat-Leber (Metastasenresektion) wurden FAH gefunden. In 2 Lebern mit fokaler
nodulärer Hyperplasie wurden ähnliche Veränderungen in den hyperplastischen Knoten selbst
beobachtet. In 4 untersuchten Donorlebern, einer Zystinose- und einer Oxalose-Leber sowie
einer akut abgestoßenen Leber kamen keine FAH vor.
Es wurden insgesamt 225 FAH gefunden. Von diesen waren 192 dem Typus des
glykogenotischen (klarzelligen) bis gemischtzelligen Herdes zuzuordnen. Die Glykogen-
Phosphorylase (PHO) war in 95%, die Glucose-6-Phosphatase (G6Pase) in 92%, die
membrangebundene ATPase (mATPase) in 42% und die γ-Glutamyl-Transpeptidase in 48%
der Herde reduziert. Des weiteren wurden 33 enzymatisch hyperaktive Herde mit meistens
singulären Erhöhungen von Enzymaktivitäten, aber ohne weitere phänotypische Veränderung
gefunden. Die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase, die typischerweise in den
präneoplastischen Läsionen bei der Ratte hochaktiv ist, war in allen Typen von FAH des
Menschen unverändert.
Das Durchschnittsalter von Patienten ohne FAH lag unter dem von Patienten mit FAH.
Tumorpatienten hatten ein noch höheres Durchschnittsalter.
Die hepatozellulären Karzinome bestanden zum Teil aus Formationen unterschiedlichen
Glykogengehaltes. Tumoren mit erhöhtem Glykogengehalt waren überwiegend höher
differenziert als Karzinome mit reduziertem Glykogengehalt oder ohne Glykogen.
Mit Ausnahnme des fibrolamellären Karzinoms war die Glycerin-3-Phosphat-Dehydrogenase
in allen Tumoren aktiv und markierte somit hepatozelluläre und cholangiozelluläre
Neoplasien.
Die Ergebnisse dieser Studie an menschlichem Lebergewebe decken sich im wesentlichen mit
Befunden aus der experimentellen Hepatokarzinogenese, auch wenn nicht alle Subtypen von
FAH, die aus dem Tierexperiment bekannt sind, beobachtet wurden. Vorherrschende
Herdtypen sind glykogenotische und gemischtzellige Herde mit charakteristischem
Enzymaktivitätsmuster.
Es konnte somit gezeigt werden, daß FAH auch beim Menschen mit bemerkenswerter
Regelmäßigkeit auftreten. Gefunden wurden sie häufig in Zirrhoselebern, die zur Entwicklung
eines Leberzellkarzinomes prädisponieren. In tumortragenden Lebern waren FAH im
Restparenchym immer nachweisbar. Ihr Auftreten scheint unabhängig von der
zugrundeliegenden Erkrankung zu sein und wird als frühes Erkennungszeichen der
Leberkrebsentstehung gewertet.
Der Vorgang der Hepatokarzinogenese ist bei verschiedenen Spezies von Laboratoriumstieren
und beim Menschen phänotypisch und biochemisch im wesentlichen identisch. Die fokale
Glykogenspeicherung stellt vermutlich auch beim Menschen eine initiale Läsion dar, die eine
grundlegende Änderung im Energiemetabolismus anzeigt.
Die der erworbenen (fokalen) und der hereditären (diffusen) Glykogenose von Leberzellen
zugrundeliegenden Veränderungen auf molekularer Ebene stehen möglicherweise in einem
kausalen Zusammenhang mit der neoplastischen Transformation.
Auch beim Menschen bestehen charakteristische Latenzzeiten bis zum ersten Auftreten
präneoplastischer Leberzellpopulationen und bis zum endgültigen Auftreten hepatozellulärer
Neoplasien.
Die mannigfache Existenz präneoplastischer Herde und ihre Koexistenz mit neoplastischen
Läsionen erhärtet die Theorie einer multizentrischen Genese hepatozellulärer Karzinome.
