Stefan Fröhling
Dr. med.
Molekularzytogenetische Analyse von Deletionen und Translokationen der
chromosomalen Bande 7q22 bei myeloischen Leukämien
Geboren am 23.06.1969 in Krefeld
Reifeprüfung am 16.06.1988 in Schwalmstadt
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1990 bis SS 1997
Physikum am 23.09.1992 an der Universität Marburg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in New York, Bern und Heidelberg
Staatsexamen am 11.11.1997 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Priv.-Doz. Dr. med. H. Döhner
Der Verlust von Chromosom 7 (−7) und die Deletion seines langen Arms (7q−) zählen zu den
häufigsten Aberrationen bei myeloischen Leukämien und sind sowohl mit konstitutionellen
Erkrankungen der Myelopoese als auch mit de novo oder sekundär entstandenen Leukämien
assoziiert.
Zur Bestimmung der Lokalisation von pathogenetisch relevanten Genen wurden im Rahmen
der vorliegenden Arbeit Deletionen und Translokationen der chromosomalen Bande 7q22 bei
insgesamt 48 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS), akuter myeloischer Leu-
kämie (AML) und chronisch myeloischer Leukämie (CML) mit Hilfe der Fluoreszenz-in situ-
Hybridisierung (FISH) unter Verwendung von 23 YAC (yeast artificial chromosome)- und 3
Cosmid-Klonen auf molekularer Ebene charakterisiert. Die Ziele hierbei waren die Beschrei-
bung eines gemeinsam deletierten genomischen Segments, die Identifikation von Bruch-
punkten chromosomaler Translokationen sowie der Nachweis submikroskopischer chromo-
somaler Verluste.
In der Gruppe der Patienten mit CML konnte ein 2-3 Megabasen (Mb) großes gemeinsam
deletiertes Segment in der Bande 7q22 identifiziert werden, das die Gene PLANH1 und
CUTL1 enthält. Die Analyse von Patienten mit CML und zytogenetisch unauffälligem Chro-
mosom 7 ergab keinen Hinweis auf submikroskopische Deletionen der Bande 7q22. In der
Gruppe der Patienten mit MDS bzw. AML konnte ein weiter distal gelegenes kritisches Seg-
ment ermittelt werden, das die Banden 7q22-q32.1 umfaßt. Der Bruchpunkt einer reziproken
Translokation bei einem Patienten mit MDS konnte einer 400 kb großen Region in 7q22 zu-
geordnet werden. Diese ist innerhalb des durch die MDS- und AML-Fälle definierten kriti-
schen Segments gelegen. Obwohl Translokationen in der Mehrzahl der Fälle zur Aktivierung
von Proto-Onkogenen oder zur Entstehung von Genfusionen führen, konnte für einige dieser
Rearrangements gezeigt werden, daß sie mit submikroskopischen Deletionen einhergehen, die
vermutlich zum Funktionsverlust eines Tumor-Suppressorgens führen.
Die Ergebnisse der bislang durchgeführten Kartierungsstudien lassen auf die Existenz mehre-
rer an der Pathogenese myeloischer Leukämien beteiligter Gene innerhalb der Banden 7q21
und 7q22 schließen. Die Resultate der vorliegenden Arbeit weisen darauf hin, daß eines dieser
Gene im distalen Abschnitt von 7q22 gelegen ist. Wenngleich die bislang beschriebenen ge-
meinsam deletierten Regionen noch relativ groß sind, stellt die Identifikation von Transloka-
tionbruchpunkten einen wichtigen Ansatz zur Klonierung von Kandidatengenen dar.
