Klinische Symptome, Steroidhormone und Mutationen der 21-Hydroxylase bei Patienten mit klassischem und nicht klassischem Adrenogenitalsyndrom und Hyperandrogenämie
Michael Decker
Dr. med. Klinische Symptome, Steroidhormone und Mutationen der 21-Hydroxylase bei Patienten mit klassischem und nicht klassischem Adrenogenitalsyndrom und Hyperandrogenämie geboren am 06.07.1968 in Kirchheim / Teck Reifeprüfung am 03.05.1988 in Wendlingen Studiengang des Fachbereichs Medizin von WS 1991/92 bis WS 1998/99 Physik am 28.08.1993 an der Heidelberg Universität Heidelberg Klinische Studie in Heidelberg Praxisjahr in Berlin (FU) Staatsprüfung am 15.12.1998 an der Freien Patienten Universität Berlin Promotion: Pharmakologie Doktor: Prof. Dr. Med. U. Schwaben Die Aufgabe dieser Arbeit bestand in der klinischen Verknüpfung zwischen den Symptomenen AG, Sypterogen (Sypterogen) und ACT-Symptomenen nach WS 1998/99 Physik am 28.08.1993 an der Heidelberg Universität Heidelberg Klinische Studie in Berlin (FU) Klinische Prüfung am 15.12.1998 an der Freien Patienten Universität Berlin
Eine late-onset AGS wurde angenommen.
Es wurden Patientinnen untersucht, bei denen im Erwachsenenalter
Die wichtigsten Symptome dieser Erkrankung sind:
Die Patienten waren Hirsutismus, polyzystische Eierstöcke, Menstruations- und
Alle Patienten, die klinisch untersucht wurden, hatten
Ergebnisse, die Steroidhormone identifizieren und das Cyp21B-Gen molekular genetisch identifizieren
Die molekulare genetische Erkennung von Mutationen im Cyp21B-Gen erfolgte durch die vollständige DNA-Sequenzierung dieses Gens. Hierfür wurde ein Sequenzschema für die Anwendung auf einem Licor-Sequenzierungs-Automaten entwickelt. Mit dieser Methode ist es im Vergleich zu anderen Verfahren (z. B. allelespezifische Olgonukleotidhybridisierung) neben der Erkennung bekannter Veränderungen auch möglich, bisher unbekannte Mutationen im Cyp21B-Gen zu erkennen.
In der Patientengruppe mit klassischem Adrenogenitalsyndrom haben 12 von 14
Patienten mit homozygoten oder compound-heterozygoten Mutationen wurden untersucht.
Die Kombination der zugrunde liegenden Mutationen ist
Wenn beide Mutationen zu einer Restaktivität von 0 % auf dem entsprechenden Allel führen, entsteht ein Salzverlust-AGS. Wenn eine Restaktivität der 21-Hydroxylase durch die zweite Mutation erhalten bleibt, kann ein Salzverlust-AGS oder ein einfach virilisierendes AGS entstehen.
Möglicherweise ausgeglichen
in-vivo
Ein extraadrenaler 21-Hydroxylase kann
In zwei Patienten wurden heterozygoten Mutationen in der
Das Cyp21B-Gen wurde nachgewiesen, bei dem eine Heterozygo-Mutation allein die
wenn keine klinischen Symptome aufgetreten sind.
In der Patientengruppe mit Verdacht auf ein nicht-klassisches Adrenogenitales Syndrom ist die alleinige Bestimmung der basalen und ACTH-stimulierten 17-Hydroxyprogesteron-Steroidspiegel nicht ausreichend, um zwischen homozygoten, compound heterozygoten und heterozygoten Patienten bzw. Patienten ohne genetische Veränderungen im Cyp21B-Gen zu unterscheiden.
Eine zusätzliche molekulare genetische Untersuchung des Cyp21B-Gens ist erforderlich.
Es ist jedoch möglich, dass Patienten mit homozygoten oder compound heterozygoten
Heterozygoten oder fehlende Mutationen Symptome eines Pseudopubertas praecox
Bei Patienten mit molekularen genetischen Veränderungen des Cyp21B-Gens
Bei Patienten ohne solche Veränderungen gibt es jedoch andere Ursachen als late-onset AGS.
die Pseudopubertas praecox (z. B. idiopathische Formen, zentrale Ursachen,
Es ist noch unklar, ob es sich um die Verhütung von Hypophysentumoren oder Nebennierenomen handelt.
eine heterozygote Mutation, die die klinischen Symptome eines Pseudopubertas praecox verursacht,
oder durch zusätzliche Mutationen in den regulatorischen Sequenzen des Cyp21B-Gens,
die bislang nicht nachweisbar waren, die Symptome im Sinne eines compound heterozygoten
Die Ursache des Androgenüberschusses konnte in 36 Patienten mit klinischen Symptomen der Hyperandrogenämie aufgrund der Symptome nicht ermittelt werden. Das klinische Erscheinungsbild unterscheidet sich nicht für die verschiedenen Ursachen der Hyperandrogenämie (late-onset AGS, ovarielle Dysfunktion, idiopathische Hirsutismus).
In 47% der Patienten wurden Mutationen des Cyp21B-Gens nachgewiesen, wie sie in Patienten mit late-onset AGS typisch sind. 53% der Patienten fanden keine Mutationen des Cyp21B-Gens. Patienten mit homozygoten, compound heterozygoten, heterozygoten und ohne nachweisliche Mutationen des Cyp21B-Gens sind klinisch symptomatisch, unterscheiden sich jedoch nicht hinsichtlich der Symptome von Hirsutismus, polyzystischen Ovarien sowie Menstruations- und Fruchtbarkeitsstörungen.
Bei der Untersuchung der Steroidhormone 17-OHP, 17-OHPreg, DHEA, DHEA-S, DHT,
Cortisol und Testosteron sowie die LH/FSH-Quoten wurden in den untersuchten
Es wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt.
Mutationen ließen die basalen und stimulierten Steroidhormonumspiegel in den oberen
Es ist jedoch möglich, dass die Zahl der Patienten, die in den meisten Fällen in der
ACTH-stimuliertes 21-Desoxycortisol wurde gemessen.
in den anderen Gruppen in den Patienten ohne Mutationen niedrigere Serumspiegel
Eine mögliche Ursache könnte eine Adrenal-Enzym-Inhibition sein, die jedoch
Die klinischen Symptome dieser Patienten können durch: 1. Zusätzliche Mutationen in der regulatorischen Sequenz des Cyp21B-Gens, durch die die Symptome durch eine compound heterozygote Mutation entstehen, 2. Heterozygote, die erst zu einer Funktionsstörung der 21-Hydrogen-Hydrox-Gene und einer leichten Androgen-Aggression führen können, die nicht zu einer klinischen Hypothese oder einer anderen Hypothese führen, die dann zu einer Hypothese oder einer Hypothese führen kann.
Es besteht eine hypothetisch vermutete Adrenal-Enzym-Inhibition, die ihre
Eine klinische Symptome wie Hirsutismus, polyzystische Ovarien und Menstruationsstörungen könnten auf eine Ovarialdysfunktion hinweisen. Eine adrenale Enzyminhibition würde die erhöhten Steroidhormonwerte bei signifikant reduziertem 21-Desoxycortisol in dieser Patientengruppe erklären. 3. Die Patienten haben einen idiopathischen Hirsutismus.
In dieser Studie wurde bei 47% der Patienten mit klinischen Anzeichen von Androgenüberschüssigkeit eine molekular-genetische Adrenalursache festgestellt. Bei Patienten mit Hyperandrogenämie ohne genetische Veränderungen kann nur spekuliert werden, was die Ursache ist. Weitere Untersuchungen mit Ovarialfunktionstests sind daher notwendig, um Hyperandrogenämie zu differenzieren.