TRABAJO DE FIN DE GRADO
BIOMARCADORES SALIVALES PARA EL
DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER Y
PRECÁNCER ORAL
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Au o a: Lau a Bus os Loba o
Tu o : Ángel Ma ínez-Sahuquillo Má quez
Se illa, 2019-2020
DEPARTAMENTO DE ESTOMATOLOGÍA
D. Ángel Ma ínez-Sahuquillo Má quez, Doc o en Medicina y Ci ugía y P o eso
Ti ula de Medicina Bucal del Depa amen o de Es oma ología de la Uni e sidad
de Se illa
CERTIFICA: Que el p esen e abajo i ulado “BIOMARCADORES
SALIVALES PARA EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER Y
PRECÁNCER”, ha sido ealizado po Dª. LAURA BUSTOS LOBATO, bajo mi
u ela y di ección, cumpliendo según mi c i e io, odos los equisi os necesa ios
pa a se p esen ado y de endido como T abajo Fin de G ado.
Y pa a que así cons e y a los e ec os opo unos, i mo el p esen e ce i icado en
Se illa a 23 de Mayo de 2020.
3
Dña. Lau a Bus os Loba o con DNI 77866569T alumna del G ado en Odon ología de la
Facul ad de Odon ología (Uni e sidad de Se illa), au o a del T abajo Fin de G ado i ulado:
“BIOMARCADORES SALIVALES PARA EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER Y
PRECÁNCER ORAL”
DECLARO:
Que el con enido de mi abajo, p esen ado pa a su e aluación en el Cu so
2019-2020 es o iginal, de elabo ación p opia, y en su caso, la inclusión de agmen os de ob as
ajenas de na u aleza esc i a, sono a o audio isual, así como de ca ác e plás ico o o og á ico
igu a i o, de ob as ya di ulgadas, se han ealizado a í ulo de ci a o pa a su análisis,
comen a io o juicio c í ico, inco po ando e indicando la uen e y el nomb e del au o de la
ob a u ilizada (A . 32 de la Ley 2/2019 po la que se modi ica el ex o e undido de la Ley de
P opiedad In elec ual, BOE núm. 53 de 2 de Ma zo de 2019)
APERCIBIMIENTO:
Quedo ad e ido/a de que la inexac i ud o alsedad de los da os apo ados
de e mina á la cali icación de NO APTO y que asumo las consecuencias legales que
pudie an de i a se de dicha ac uación.
Se illa 25 de Mayo de 2020
Fdo.:
4
AGRADECIMIENTOS
Da le las g acias a mi u o Ángel Ma ínez-Sahuquillo Má quez po su dedicación y es ue zo
pa a la ealización de es e abajo.
Especial ag adecimien o a od@s los que me han apoyado en es os cinco años, y sob e odo a
l@s que en su momen o me anima on a segui mis sueños, a da el sal o y cambia de ca e a
cuando u e la opo unidad.
A mi amilia y más especí icamen e a mis pad es Ca men Loba o Ma ín y José An onio Bus os
Ruiz, po apoya me en odas y cada una de mis decisiones y se pila es imp escindibles pa a
alcanza mis me as, aunque mi mad e siga p e i iendo que sea isio e apeu a.
A mis compañe as, que me han b indado de expe iencias únicas es os cinco años y con las que
espe o segui con ando a lo la go de mi ida. A Daniela Co és Esla a, a la que la de inición de
compañe a de p ác icas se le queda co a; po ene an a paciencia y po cuida nos como lo
hemos hecho a lo la go de es os años, sé que segui emos haciéndolo.
He de menciona a mis compañe @s del CHU de Nan es po guia me en mi expe iencia en el
ex anje o y acoge me como si ue a mi casa. Especial mención a Lea Gius ina i y Wassim Al
Chammas, que han pasado a o ma pa e de mi ida incluso en la dis ancia.
Ag adece ambién a mis amig@s po el apoyo incondicional y an as ho as de biblio eca
jun @s, po los es ue zos y ánimos. Po escucha me eci a odos los a amien os habidos y
po habe sin echis a .
Especial mención a los miemb os del PAS po su dedicación, po las isas y po ole a nues a
al a de conocimien os con espec o al ma e ial.
Po úl imo, a mi co u o pa icula Pablo Sa alegui Díez, sin el cual es e p oyec o inal no
hubie a sido posible.
5
ÍNDICE DE CONTENIDOS
AGRADECIMIENTOS .................................................................................................................. 3
RESUMEN ................................................................................................................................. 6
INTRODUCCIÓN ........................................................................................................................ 7
P ecánce o al ....................................................................................................................... 7
P onós ico en base a la clínica ............................................................................................... 8
Diagnós ico ........................................................................................................................... 9
Sali a .................................................................................................................................. 11
P o eómica ......................................................................................................................... 12
T ansc ip ómica .................................................................................................................. 12
Me abolómica ..................................................................................................................... 12
OBJETIVOS .............................................................................................................................. 13
P incipal .............................................................................................................................. 13
Secunda io .......................................................................................................................... 13
MATERIALES Y MÉTODOS ........................................................................................................ 13
C i e ios de selección .......................................................................................................... 15
RESULTADOS ........................................................................................................................... 16
Tabla 6. Resumen a ículos ................................................................................................. 18
Tabla 7. Resumen de los da os ob enidos en los a ículos ................................................... 20
DISCUSIÓN .............................................................................................................................. 22
De inición de ni el de e idencia y bioma cado p ome edo ............................................... 23
P o easas ............................................................................................................................ 24
T ansc ip omas ................................................................................................................... 25
Técnica de ex acción de la sali a ........................................................................................ 26
Selección de la mues a pa a es udio .................................................................................. 26
P e-condiciones a iables del es udio .................................................................................. 26
Sensibilidad y especi icidad como c i e ios .......................................................................... 27
CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 28
BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................................... 29

6
RESUMEN
In oducción: El cánce o al es uno de los p incipales p oblemas de salud debido a su al a
incidencia en la población y su di icul ad de diagnós ico en es adios a anzados en su mayo ía.
Es o hace que su asa de supe i encia a los 5 años sea del 50%. Las écnicas diagnós icas
empleadas ac ualmen e son la explo ación clínica y la biopsia de lesiones sospechosas.
Obje i o: lle a a cabo una e isión bibliog á ica de la li e a u a e aluando el po encial de los
bioma cado es sali ales pa a el diagnós ico p ecoz del cánce y p ecánce . Ma e ial y mé odo:
Re isión de li e a u a especializada y análisis compa a i o de la p eselección bajo é minos y
c i e ios especí icos. Conclusión: la combinación de cie os bioma cado es pod ía se u ilizada
como una he amien a de diagnós ico p ecoz y p eciso de cánce o al y p ecánce . Sin
emba go, no exis e e idencia su icien e que e i ique la capacidad diagnós ica emp ana de
dichos bioma cado es, aunque pueden se empleados pa a di e encia pacien es sanos de
pacien es con cánce o al.
In oduc ion: o al cance is one o he mos se ious global public heal h p oblems due o his
high p e alence a e and he delay in ea ly diagnosis and de ec ion a a la e s age. I also has a
5-yea mo ali y a e o app oxima ely 50%. The main diagnos ic ools employed a e clinical
o al examina ion and issue biopsy. Objec i es: he objec i e o his s udy was o conduc a
bibliog aphic e iew o he li e a u e assessing he po en ial o sali a y bioma ke s in he ea ly
diagnosis o o al cance and p ecance . Me hods and ma e ials: sea ch o a icles in ol ed
he PubMed, Scopus y Coch ane da a base. Speci ic e ms we e used and 21 a icles we e
selec ed. Conclusions: combina ion app oach o sali a y bioma ke s could be used as a
diagnosing ool o imp o e ea ly de ec ion and diagnos ic p ecision o o al cance and
p ecance . Howe e , he e is no enough scien i ic e idence o suppo he capaci y o he
iden i ied sali a y bioma ke s o he ea ly diagnosis o o al cance . Ne e heless, hey may be
employed o disc imina e be ween heal hy and cance pa ien s.
7
INTRODUCCIÓN
Uno de los p oblemas globales de salud más impo an e en el úl imo siglo ha sido y es el cánce .
Según la OMS, se le a ibuyen 8,8 millones de mue es (1). Ap oximadamen e un e cio de las
mue es pueden p e eni se al es a elacionadas con cinco ac o es de iesgo conduc uales y
die é icos que, según el Ins i u o Nacional de Cánce , son: abaco, alcohol, obesidad, HPV y
an eceden es amilia es y gené icos. El abaco es el ac o de iesgo p incipal, aumen ando has a
ein e eces más la posibilidad de padece , en nues o caso, cánce o al (2).
El cánce o al es uno de los cánce es de cabeza y cuello más p e alen e en la población, en
conc e o y jun o con el o o a íngeo, es el sex o más común en el mundo (3). Des aca po su al a
asa de mo alidad e incidencia global (4): se es iman unos 300,000 casos de los cuales
ap oximadamen e la mi ad se encuen an en es adios an a anzados que no pueden se
a ados con éxi o, incluso cuando es e ipo de cánce se compone de umo es bien de inidos
en su modelo de p og esión. Debemos des aca su mo alidad global a los 5 años que se
encuen a en o no al 50% debido a sus me ás asis emp anas (5). Sin emba go, según la OMS
exis e una g an a iación en la p e alencia global en e países: desde ningún caso egis ado,
has a unos 20 casos po 100 000 pe sonas. Además, dependiendo del país en el que nos
encon emos, el cánce bucal se encon a á en e aquellos de más incidencia (como en países
de Asia y el Pací ico) debido a los ac o es de iesgo, mien as que en Amé ica del No e y Eu opa
las in ecciones de «al o iesgo» po el i us del papiloma humano son esponsables del c ecien e
po cen aje de cánce es o o a íngeos en e los jó enes (3).
P ecánce o al
La OMS de ine la lesión p ecance osa (6) como “aquella al e ación mo ológica del ejido que es
más p opensa a ans o ma se en cánce que el ejido ci cundan e de apa iencia no mal”.
Debemos de ini ambién el é mino es ado p ecance oso como “aquel es ado gene al del
pacien e que implica un aumen o en el iesgo de padece cánce ” (OMS, 1978). Ambas son
en idades donde el iesgo de padece cánce en la ca idad o al es mayo que en una población
no mal, po lo an o, quedan ecogidas como “Desó denes O ales Po encialmen e Malignos”
(DOPM). Con una incidencia en la población gene al del 2,5% ap oximadamen e (7), podemos
con i ma que son ela i amen e ecuen es.
8
Cuando hablamos de DOPM, no malmen e asumimos aquellas lesiones con un po encial de
ans o mación maligna impo an e (7) y algunas con una p e alencia impo an e (como el
liquen plano). No odos los ca cinomas p oceden de un DOPM ni odos los DOPM e olucionan a
una lesión maligna. Es e p oceso de malignización se da en un po cen aje que a ía en e el 1-
3% de los casos (7). La e i oplasia (po su po encial de ans o mación maligna), la leucoplasia
no homogénea (po su ecuencia), el liquen plano e osi o, la ib osis submucosa o la que a osis
ac ínica son las lesiones más impo an es po su posible malignización o ca cinogénesis. El
po encial de malignización a ía según el ipo de lesión, elacionada di ec amen e con el g ado
de displasia.
P onós ico en base a la clínica
En clínica, el p onós ico e apéu ico iene es ablecido po el sis ema de clasi icación clínica TNM
basada en es pa áme os: T amaño del umo , N adenopa ías, M me ás asis a dis ancia (8).
Has a 2018, la clasi icación se basaba en el amaño del umo pa a indica los di e en es g upos
de iesgo. Desde el 1 de ene o de 2018 se u iliza la 8ª edición de la clasi icación TNM con g andes
cambios (8):
 La in oducción de es adios clínicos y pa ológicos pa a cabeza y cuello;
 Una nue a clasi icación eniendo en cuen a los HPV-16 posi i o;
 Respues a a la necesidad de clasi ica los g upos de iesgos basados en la di e encia
clínica y la espues a biológica, en el caso de pacien es con amaños de umo simila es
 Incluye una a iedad de en e medades que an desde la ca idad o al, o o a inge,
ino a inge, has a la hipo a inge y la inge;
 En la ca idad o al, modi icación de la ca ego ía T incluyendo la p o undidad de la
in il ación con la misma impo ancia que el amaño;
 Modi icación de la ca ego ía N incluyendo ENE (Ex anodal Ex ension), ex ensión
ex anodula a iable pa a el ca cinoma mucoso de cabeza y cuello no i al incluyendo
malignización de células sali ales;
 Rein oducción del amaño en la ca ego ía T pa a el cánce de cabeza y cuello de células
cu áneas non-Me kel.
9
Teniendo en cuen a es as ac ualizaciones, la nue a clasi icación pa a el amaño end á en cuen a
la p o undidad de la lesión (Tabla 1)
T
TAMAÑO/ DOI (Dep h o in asión) P o undidad de in asión
T1
Tamaño <2 cm y DOI <0.5 cm
T2
Tamaño <2 cm y DOI >0.5 pe o <1 cm
O
Tamaño > 2 <4 cm y DOI < 1 cm
T3
Tamaño > 4cm o DOI > 1cm
T4
Mode adamen e a anzado o muy a anzado localmen e. In asión pe ilocal a: la co ical, al
músculo ex ínseco o p o undo de la lengua (geniogloso, hiogloso, pala ogloso y es ilogloso),
seno maxila , piel acial, espacio mas icado , base del c áneo, a e ia ca ó ida in e na y láminas
p e igoideas
Tabla 1. Elabo ación p opia a pa i de (8) y (9)
Técnicas de diagnós ico
En los úl imos años, la incidencia se ha dispa ado debido a los hábi os y ac o es alimen a ios
ya comen ados (10).
Uno de los p oblemas p incipales del cánce o al es su diagnós ico emp ano. Las lesiones
iniciales inespecí icas y asin omá icas, pe o cance osas, muchas eces pasan desape cibidas al
ojo clínico y suelen se asin omá icas. No es has a que llegan a es adios más a anzados cuando
son econocibles. Las lesiones pueden da sin oma ología dolo osa si a ec an a un eco ido
ne ioso, son econocibles y se pueden biopsia . El p oblema de es os es adios es que suelen
da me ás asis a la cadena gangliona ce ical y empeo an el p onós ico, de aquí la impo ancia
de un diagnós ico p ecoz (7).
En la ac ualidad, una pa e de la in es igación con a el cánce se cen a en las di e en es
écnicas e icien es y e icaces pa a su de ección emp ana y diagnós ico p ecoz (11). Pe o a pesa
de oda la in o mación que enemos a día de hoy, no se consigue diagnos ica con oda la
an icipación necesa ia como pa a educi su mo alidad, po lo que se es án buscando o as ías,
no solo pa a consegui el diagnós ico emp ano, sino ambién pa a e i a la e olución de umo
y me ás asis (2).
16
RESULTADOS
Tabla 5.
ARTÍCULO
(au o año)
REVISTA
IMPACTO
TIPO DE
INVESTIGACIÓN
TÉCNICA EXTRACCIÓN
SALIVA
BIOMARCADORES
es udiados en sali a
LOCALIZACIÓN
TAMAÑO DE LA MUESTRA
Yun Feng
2019
In e na ional
Jou nal o O al
Science
H index 34
Ensayo clínico
Sali a es imulada. Se
u ilizó écnica ELISA
pa a p ocesa las
mues as en el
segundo es udio
35 p o easas o ales.
P incipales: MMP-1,
ca epsina V, kallik ein 5 y
ADAM9
China
16 con oles o ales
4 con oles con COCE
ELISA: 80 con oles o ales
20 con oles con COCE
Loha anichb
u 2018
PLoS ONE
H Index 268
Casos/con oles
Sali a no es imulada
Glicina,p olina, ci ulina,
o ni ina
EEUU
100 mues as
20 con oles o ales
80 casos o ales
J. Ma in –
2015
Compendium o
con inuing
educa ion in
den is y
H Index 43
Ensayo clínico
doble ciego
Sali a es imulada. Se
u ilizó PCR pa a el
p ocesado de las
mues as
IL-8, IL-1b, OAZI, SAT,
S100P y DUSP1
EEUU
28 con oles
140 casos
170 mues as
P. Si adasan
- 2018
Jou nal o
P o eomics
H Index 92
Ensayo clínico
Sali a comple a no
es imulada. Se p ocesó
con RC-DC y ELISA
CD44, S100A7 y S100P
Países Bajos
15 mues as con ol
15 mues as N0 casos
15 mues as N+ casos

17
Tabla 5 con inuación.
ARTÍCULO
(au o año)
REVISTA
IMPACTO
TIPO DE
INVESTIGACIÓN
TÉCNICA
EXTRACCIÓN
SALIVA
BIOMARCADORES
ESTUDIADOS
LOCALIZACIÓN
TAMAÑO DE MUESTRA
G Deep hi -
2019
Asian Paci ic
Jou nal o
Cance
P e en ion
H index 65
Casos/con oles
Sali a comple a
no es imulada.
Análisis con
écnica ELISA
TNF- α
Tailandia
60 casos
 30 con COCE
 30 con leucoplasia
30 con oles sanos
N Ghallab -
2017
Clinical O al
In es iga ions
H Index 69
Casos/con oles
Sali a comple a
no es imulada.
Análisis con
écnica ELISA
MMP-9
Alemania
15 con oles sanos
30 casos a compa a
 15 casos con DOPM
 15 casos COCE
S. Hu - 2008
Clinical cance
esea ch
H Index 292
Casos/con oles
Sali a comple a
no es imulada.
Análisis con ELISA
y LC-MS
CD44, CA125, Cy a 21-
1,
EEUU
64 casos sanos
64 con oles COCE
16 mues as de cada g upo
Z Michailidou -
2016
Cance
Epidemiology
H Index 68
Casos/con oles
Sali a comple a
no es imulada.
Análisis con Real
Time PCR
IL-1B, IL-8, OAZ y SAT
Países Bajos
31 con oles sanos
54 casos:
 20 casos con
leucoplasia y
displasia
 34 casos COCE
18
Tabla 6. Resumen a ículos
A ículo
B e e esumen conclusión
“Sali a y p o ease spec um
bioma ke s o o al cance ” Feng
e al. -2019
Las p o easas es án in oluc adas en muchos p ocesos isiológicos y pa ológicos del cue po humano, como en el c ecimien o, apop osis
y me ás asis de células cance ígenas. En es e es udio se analiza el espec o de p o easas sali ales de pacien es con ca cinoma o al de
células escamosas, masas benignas o ales, pe iodon i is c ónica y sanos. CONCLUSIÓN: el espec o de p o easas es aba mayo men e
asociado con en e medades o ales, con eniendo más p o easas los indi iduos con en e medad que los sanos.
“Sali a y me aboli e p o iling
dis inguishes pa ien s wi h o al
ca i y squamous cell ca cinoma
om no mal con ols”
Loha anichbu e al. - 2018
El p opósi o de es e es udio es iden i ica el po encial de los bioma cado es pa a di e encia los en e pacien es con COCE de pacien es
sanos, y de pacien es con COCE con y si me ás asis ex anodula es. CONCLUSIÓN: se halla on dos me aboli os (glicina y p olina)
signi ica i amen e di e en es en e los pacien es con COCE y los con oles. Cua o me aboli os llega on a la ase de alidación: glicina,
p olina, ci ulina y o ni ina. Se necesi a ían más es udios pa a demos a la e icacia clínica de es os bioma cado es.
“E alua ion o sali a y
ansc ip ome Ma ke s o he
Ea ly de ec ion o O al
Squamous Cell Cance in a
P ospec i e Blinded T ial » L.
Ma in e al. - 2015
Se a a de un es udio con 170 pacien es con lesiones sospechosas de COCE. El es udio lle ado a cabo ue ipo PRoBE (“P ospec i e
Specimen Collec ion, Re ospec i e Blinded E alua ion) pa a la iden i icación igu osa de bioma cado es y su alidación. Se halla on seis
mARNs (IL-8, IL-1b, OAZI, SAT, S100P y DUSP1) p incipalmen e. CONCLUSIÓN: las concen aciones de es os mARNs e lejan un aumen o
del doble o cuád uple en pe sonas con COCE en e a pe sonas sanas. La alidación de lo seis bioma cado es especí icos en una
población p ospec i a sopo a la e idencia de es os ma cado es modelos. Hacen al a más es udios pa a asegu a la e ec i idad de
es as ecnologías en la u ina clínica p ác ica
“Sali a y p o eins om
dysplas ic leukoplakia and o al
squamous cell ca cinoma and
hei po en ial o ea ly
de ec ion” P. Si adasan - 2018
Es e es udio se cen a en iden i ica posibles bioma cado es candida os de pacien es con malos hábi os y diagnos icados de COCE o
leucoplasia displásica. Se u iliza la espec ome ía en masa pa a encon a p o eínas sali ales en es os indi iduos que puedan se i
como ma cado es pa a el diagnós ico en es adios emp anos de la en e medad. CONCLUSIÓN: se e i ica on ocho p o eínas con ni eles
ele ados en sali a de es os pacien es. Finalmen e, CD44, S100A7 y S100P ue on los candida os p ome edo es como bioma cado es
pa a la de ección emp ana de COCE y puede o ma pa e de la base de ensayos clínicos con es e obje i o.
19
Tabla 6 con inuación.
A ículo
B e e esumen conclusión
« Sali a y Tumou Nec osis
Fac o -α as a Bioma ke in O al
Leukoplakia and O al Squamous
Cell Ca cinoma » G Deep hi - 2019
En es e es udio se e alúa la e icacia del TNF- α (Tumo Nec osis Fac o - α) como bioma cado pa a la de ección p ecoz y es a egias de
a amien o del COCE y la leucoplasia. CONCLUSIÓN: los esul ados demos a on una mayo concen ación en los ni eles de TNF- α en
indi iduos diagnos icados con COCE que en indi iduos sanos o con leucoplasia. Se concluye que puede se u ilizado como bioma cado
p onós ico del COCE y pa a moni o iza la ans o mación de lesiones po encialmen e p ecance osas (leucoplasia) en COCE. Es udios a
la go plazo y con un núme o mayo de población deben se ealizados pa a pode alida su e icacia clínica eal.
“Se um and sali a y le els o
cheme in and MMP-9 in o al
squamous cell ca cinoma and o al
p emalignan lesions “Z Ghallab -
2017
El obje i o de es e es udio es in es iga los ni eles de MMP-9 y queme ina en sé um y sali a como un bioma cado p ome edo pa a
pacien es con lesiones o ales p ecance osas o COCE. CONCLUSIÓN: los ni eles de MMP-9 ue on de e minan es en las mues as de
sé um y sali a de los pacien es casos con COCE y DOPM en e a los con oles sanos, po lo an o, pueden se conside ados como
bioma cado es diagnós icos pa a los casos de DOPM, su malignización y de ección emp ana de COCE. Es o implica que la queme ina
es un nue o ac o diagnós ico pa a pacien es con DOPM y es adíos emp anos de COCE y pod ía se una nue a he amien a e apéu ica
pa a la egulación de la angiogénesis del cánce y la malignización de los DOPM.
“Sali a y P o eomics o O al
Cance Bioma ke Disco e y” S.
Hu -2008
El in de es e es udio es explo a la p esencia de bioma cado es in o ma i os en el p o eoma de la sali a humana y e alua su po encial
pa a la de ección p ecoz de odos los COCE. CONCLUSIÓN: se alida on cinco bioma cado es candida os usando inmunoensayos en
casos (pacien es con COCE) y con oles (sanos). Es e descub imien o puede de i a en una he amien a clínica no in asi a pa a el
diagnós ico del cánce . Es udios a la go plazo y con una población más ep esen a i a son necesa ios pa a alida su po encial clínico
eal.
“Sali a y mRNA ma ke s ha ing
he po en ial o de ec o al
squamous cell ca cinoma
seg ega ed om o al leukoplakia
wi h dysplasia” E Michailidou -
2016
En el p esen e es udio se p e ende e alua la p esencia de IL-1B, IL-8, OAZ Y SAT en la sali a como he amien a pa a el diagnós ico
p ecoz del COCE. CONCLUSIÓN: se halla on mayo es concen aciones en los ni eles de es os mARNs en la sali a de pacien es caso
diagnos icados con COCE y su combinación iene buena p edic ibilidad y p obabilidad de apa ición, mien as que no ocu e lo mismo
en pacien es casos de leucoplasia y displasia. Además, la combinación de sólo dos de ellos (SAT e IL-8) ienen casi la misma
p edic ibilidad que la combinación de los cua o, po lo que se sugie e el uso de es os dos bioma cado es pa a el modelo de p edicción
de pacien es con COCE, limi ando así la economía y cos e a la mi ad.
20
Tabla 7. Resumen de los da os ob enidos en los a ículos
Bioma cado es
Especi icidad
Sensibilidad
p- alue*
Ci aciones
T ansc ip omas
IL-IB
91%
91%
0.002
(18)
60%
90%
0.0043
(19)
DUSP1, HA3, OAZ1, SAT
91%
91%
NA1
(18)
60%
90%
0.004
(19)
S100P
60%
90%
0.001
(19)
91%
91%
NA
(18)
72.73%
81.82%
0.021
(20)
Combinación de IL-1a, IL-6, VEGF-a, TNF-a, IL-8
85%
95%
NA
(10)
IL-8
91%
91%
0.002
(18)
85%
93%
NA
(10)
60%
90%
0.009
(19)
Combinación de M2BP CD59, MRP14 y ca alasa
83%
90%
0.006 ; 0
(21)
Ac ina
100%
65%
NA
(18)
Miosina
87%
63%
Me aboli os
Valina, ácido lác ico y enilalanina
84.8%
96,4%
NA
(18)
Glicina
NA
NA
0.003
(22)
O ni ina
0.017
Ci ulina
0.010
P olina
NA
NA
0.005
(22)
83%
90%
0.0003
(21)
Combinación de COL5A1, ABCG1 MMP1 y FN1
87%
65%
NA
(10)
Combinación de TPS, Cy a 21-1 y CA125
75%
71%
NA
(10)
(10)
21
Tabla 7 con inuación.
Bioma cado es
Especi icidad
Sensibilidad
p- alue*
Ci aciones
CD44
55%
91.67%
0.07
(20)
Combinación de P o eína 14, Mac-2 binding p o ein,
p o ilina 1, de ensina-1
80%
90%
NA
(18)
S100A7
72.73%
81.82%
0.03
(20)
ca epsina V
80%
60%
0
(4)
kallik ein 5
87%
70%
0
(4)
ADAM9
77%
45%
0.001
(4)
TNF- α
97%
100%
<0.001
(23)
MMP-9 y
queme ina
100%
100%
<0.001
(24)
Combinación de IL-1B
IL-8, SAT, OAZ
73%
81%
0.04
(25)
MMP-1
62%
80%
0.007
(4)
87%
65%
NA
(10)
*Valo p obabilís ico; 1) NA: No apo ado;

22
DISCUSIÓN
El análisis de los bioma cado es sali ales puede se un p oceso delicado debido a que la sali a
con iene nume osos componen es con di e en es concen aciones. Uno de los p oblemas
e lejado en los es udios ue la a iabilidad y alea o iedad de ec ada en los ni eles de los
di e en es bioma cado es sali ales pa a el cánce y p ecánce o al, los cuales no es án
es anda izados. Es o ocu e debido a la dispa idad y el desacue do en e los in es igado es a la
ho a de ealiza un es udio: encon amos di e en es mé odos analí icos, indi iduos
seleccionados, g upos de edad, e nias, hábi os die é icos, egiones, en e medades, e c. Un caso
conc e o y ecu en e es la g an di e encia en e los ni eles de «Sali a y 8-OhdG y MDA » IL-8,
ILB O S100P. Las a iaciones las encon amos en e los di e en es g upos de in es igado es, po
lo que la es imación y el diagnós ico del cánce o al a pa i de los bioma cado es se en
ensomb ecidos. En es o sí es án de acue do la mayo ía de los au o es y así lo e lejan la mayo ía
de sus conclusiones; es os bioma cado es son muy ú iles y ealmen e p edic i os, pe o dada la
al a de li e a u a, c i e ios y es ánda es a la ho a de ealiza un ensayo clínico, no pueden
aslada se al á ea clínica o llega a una ase de alidación obje i a.
¿Qué podemos hace pa a consegui la es anda ización de los bioma cado es sali ales? La
espues a la encon amos en los ensayos clínicos. Se necesi a una al a especi icidad y
sensibilidad pa a di e encia el cánce o al de o os p ocesos in lama o ios comunes, como la
gingi i is, pe iodon i is, la placa den al, e c. dado que la in lamación pod ía al e a los ni eles de
es os bioma cado es especí icos del cánce o al. También pod ían e se al e ados an e la
exis encia de o o cánce como el de pulmón; hay algunos bioma cado es que aumen an sus
concen aciones en la apa ición de di e en es ipos de cánce . Has a aho a los esul ados
obse ados han sido posi i os, pues ya exis en cie os bioma cado es p ome edo es los cuales
pueden de ec a p ecozmen e el ca cinoma o al de células escamosas, e incluso diagnos ica el
ipo de displasia de es e o su posible me as a ización. De cualquie modo, la e idencia cien í ica
pa ece mos a que la combinación de di e en es bioma cado es sali ales sí que es ele an e
pa a el diagnós ico p ecoz del cánce y p ecánce . Como en a i a clasi ica o ia, hemos di idido
es os bioma cado es en cua o ca ego ías según las di e en es concen aciones en sali a de
casos y con oles analizados en los es udios ecogidos:
 Salud no mal: IL-8, IL-1be a
 Gene ales: LDH (Enzyme lac a e Dehid ogenase)
 Especí icos pa a el cánce o al y p ecánce : S100P mARN
 No especí ico pa a el cánce o al y p ecánce : 8-OHdG y MDA
23
Nos queda ía una úl ima ca ego ía pa a los bioma cado es con más baja especi icidad y
p edic ibilidad, y po lo an o con menos e idencia cien í ica cuando nos e e imos al cánce o al
y p ecánce . Es os son los me ilados, ac ina y miosina y los MiARN, pe o cuya baja u ilidad los
hace poco ele an es pa a las écnicas diagnós icas del DOPM.
Cabe que des aca los esul ados sa is ac o ios p oducidos al es udia la combinación de cinco
me aboli os p incipales ( alina, ácido lác ico y enilalanina en e o os) con una sensibilidad del
94.6% y especi icidad de 84.4%, que p esen an la especi icidad más al a ecogida en los es udios
de caso. Podemos deci que la me abolómica y la p o eómica son el u u o en el es udio de los
bioma cado es sali ales pa a el diagnós ico p ecoz del cánce o al y p ecánce .
De inición de ni el de e idencia y bioma cado p ome edo
No malmen e, el ni el de e idencia se clasi ica basándose en cua o ases: explo ación,
desa ollo del ensayo y alidación, es udios pa a alidación e ospec i a y es udios pa a
alidación p ospec i a. Po desg acia, en el caso de los bioma cado es asociados al ca cinoma
de células escamosas o al se encuen an en su mayo ía en la ase explo a o ia.
Hay es ni eles de e idencia pa a je a quiza la alidación de un bioma cado . Solo los
bioma cado es con un ni el de e idencia ue e o in e medio, que demues en asociación en e
su exp esión y esul ados clínicos especí icos en al menos dos in o mes de di e en es es udios,
pueden se p ome edo es (10).
Clasi icación del ni el de e idencia (LoE “Le e o E idence”):
 Nega i a (-): el es udio no demues a una asociación signi ica i a en e la exp esión del
bioma cado y los alo es clínicos
 Débil (+): un es udio demos ó una asociación en e la exp esión del bioma cado y los
alo es clínicos
 In e medio (++): dos es udios independien es demos a on la asociación en e la
exp esión de los bioma cado es y los alo es clínicos
 Fue e (+++): >3 es udios independien es demos a on la asociación e iden e en e la
exp esión de los bioma cado es y los alo es clínicos
La ase de alo ación es un paso c í ico pa a el descub imien o de cualquie bioma cado en la
p ác ica clínica. Es a ase iene dos aspec os in e esan es, aunque ambos dependen de a ios
pa áme os. Es os aspec os son (10):
24
 Clínico: uno de los pa áme os más impo an es que puede in luencia es a ase, es la
ealización de es udios c uzados e independien es en e los esul ados clínicos
especí icos ob enidos de cada es udio y el bioma cado que e aluamos. Pe o de igual
impo ancia son o os pa áme os como el núme o de coho es de un es udio,
exis encia de un g upo con ol y sus ca ac e ís icas, e c.
 Técnico: se pe sigue la alidación u ilizando mé odos independien es pa a la e aluación
del bioma cado
Como comen amos en el pá a o an e io , uno de los p oblemas más impo an e e in a alo ado
con espec o al es udio de bioma cado es del cánce o al es el es udio de poblaciones, que
acos umb an a se pequeñas y conc e as (con excepciones). Po desg acia, en la p ác ica es á
comp obado que, pa a los es udios de alidación, la búsqueda ha de se igu osa en odos los
aspec os, sob e odo en el amaño de la mues a. De hecho, es e p oblema epidemiológico
puede habe con ibuido a ealiza alsas búsquedas y esul ados y la ac uación eal de es os
bioma cado es puede e se oscu ecida.
Pa a soluciona es e p oblema, la calidad de los a ículos aquí p esen ados ue con as ada
usando “REMARK” y “STAND”, sis emas que ienen bien es ablecida la e aluación de la calidad
de los es udios sob e p onós ico y diagnós ico. Sin emba go, cabe menciona que es as dos
pau as ue on es ablecidas p ima iamen e pa a juzga la calidad de los in o mes más que la
me odología de búsqueda (10). Aco de con es a e aluación, los es udios aquí e lejados
mues an una calidad media en la in o mación u ilizada, lo que implica que podemos con ia en
su e acidad. Aun así, no es posible ga an iza el po encial de acción de es os bioma cado es en
écnicas clínicas. Como los a ículos han sido publicados en los úl imos diez años, puede e leja
la oma de conciencia de los in es igado es sob e la u ilidad de los bioma cado es en el
diagnós ico p ecoz de en e medades como el COCE.
P o easas
Los esul ados mos ados en el es udio de Feng e al. (4) nos con i man que el espec o de
p o easas a ía en e pacien es sanos y pacien es con di e en es en e medades. En un es udio
o al de 35 p o easas, se halla on 30 en la mues a de pacien es con COCE en e a las 17 de
pacien es sanos.
En el caso del cánce o al, encon amos aumen ados los ni eles de MMP-1, ca epsina V,
kallik ein 5 y ADAM9. La amilia de p o easas de ADAM y MMP se enca gan del man enimien o
y emodelado de la ma iz ex acelula , ambos ipos pa icipas en su deg adación pa a p omo e
25
la in asión y me ás asis de las células cance ígenas (4). La ca epsina juega un ol impo an e en
los p ocesos pa ológicos de di e en es en e medades como cánce , pe iodon i is y p ocesos
in lama o ios. Sabiendo es o, podemos conclui que la p o eómica es un campo in e esan e en
el que podemos encon a nume osos bioma cado es p ome edo es, pe o en el que se ha
p o undizado poco. No se encuen a un g an núme o de a ículos que es udie las p o easas, aun
pudiendo se ealmen e especí icas pa a el diagnós ico del cánce o al. Es un buen camino a
segui en la búsqueda de bioma cado es p ome edo es.
T ansc ip omas
Obse amos una mayo concen ación de ansc ip omas en los ni eles de sali a de los
pacien es con lesiones po encialmen e malignas, lesiones p ecance osas y lesiones cance osas.
En e ellas encon amos IL-1B, IL-1A, IL-6, IL-8, S100P, DUSP1, HA3, OAZ1, SAT.
En gene al, las in e leucinas IL-6 y 8 inc emen an sus ni eles sali ales signi ica i amen e en los
suje os con COCE espec o a con oles sanos. La IL-8 co esponde a la in e leucina que p esen a
los ni eles sali ales más ele ados en COCE (26). Se ha in es igado su g an capacidad diagnós ica
como bioma cado indi idual y como pa e de un complejo de bioma cado es, debido a su al a
sensibilidad y especi icidad en el diagnós ico de COCE, con alo es de 85% y 93%
espec i amen e.
Cabe des aca la S100P, señalada como bioma cado p ome edo en múl iples es udios. La
amilia de es a p o eína es bien conocida po es a implicada en múl iples es adios de
ca cinogénesis y su p og esión. Posee un amplio ango de unciones in a y ex acelula es como
la egulación de la homeos asia del calcio, p oli e ación celula , apop osis, in e acciones
ci oesquelé icas, os o ilación, in lamación, e c. A a és de RAGE, se ha demos ado que la
S100P se exp esa en di e en es ipos de cánce , especí icamen e en adul os; se c ee que su
exp esión se asocia a una esis encia a quimio e apia, a me ás asis, y a escasos esul ados
clínicos(20). También la podemos de ec a en la sali a de pacien es con cánce o al.
Podemos esumi pues que en el campo de la ansc ip ómica encon amos g an a iedad de
bioma cado es con al a especi icidad y sensibilidad en e o os pa áme os, que nos indican que
pod ían se de g an u ilidad en la expe iencia clínica como he amien as de diagnós ico
emp ano del COCE pe o pa a ello se ía necesa ia la ealización de más es udios especí icos y
ensayos clínicos exhaus i os que aliden el po encial de es os ansc ip omas como
bioma cado es p ome edo es en la p ác ica clínica.