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TESIS DOCTORAL
Es udio desc ip i o de una coho e de pacien es con ube culosis y análisis de los ac o es que
in luyen en el iempo de c ecimien o de Mycobac e ium ube culosis complex en cul i o, en la
con e sión del cul i o as el inicio del a amien o y en la concen ación plasmá ica de coles e ol
Au o : Jesús Sojo Do ado1
Di ec o es: Ángel Domínguez Cas ellano1, Níni e Ba is a Díaz1
Tu o : Je ónimo Pachón Díaz2
P og ama de doc o ado: Biología molecula y biomedicina. Depa amen o de Medicina. Facul ad de
Medicina. Uni e sidad de Se illa.
(1) Unidad Clínica de En e medades In ecciosas y Mic obiología. Hospi al Uni e si a io Vi gen
Maca ena / Ins i u o de Biomedicina de Se illa (IBis) / Uni e sidad de Se illa.
(2) Unidad Clínica de En e medades In ecciosas, Mic obiología y Medicina P e en i a. Hospi ales
Uni e si a ios Vi gen del Rocío / Ins i u o de Biomedicina de Se illa (IBiS) / Uni e sidad de Se illa.
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A mi amilia, y en especial a I ene y mis hijos, po que el iempo dedicado a es e abajo es iempo que
les he obado.
A los homb es y muje es que padecie on, padecen y padece án ube culosis. A es os úl imos con el
ambicioso deseo de que es e humilde abajo si a pa a mejo a su asis encia.

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A mis di ec o es, Ángel Domínguez Cas ellano y Níni e Ba is a Díaz. A Ángel po ansmi i me el
in e és po ap ende e in es iga sob e es a ascinan e en e medad. A Níni e po ace ca me al
labo a o io de Mic obiología y mos a me algunos de los muchos sec e os que hay den o.
A Jesús Rod íguez Baño, po ayuda me con el diseño del p oyec o y enseña me buena pa e de la
es adís ica que sé y que espe o habe aplicado con el mayo acie o en es e abajo.
A los es, po su a o ca iñoso y espe uoso hacía mí y hacia mi abajo.

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ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Epidemiología de la ube culosis. ............................................................................................. 36
Tabla 2. Hipó esis, obje i os y diseño del es udio. ................................................................................. 59
Tabla 3. Subdi isión de la coho e del es udio 1. .................................................................................... 61
Tabla 4. Da os al an es y su implicaciones en el análisis mul i a ian e. ............................................... 72
Tabla 5. Subpoblaciones de es udio ........................................................................................................ 79
Tabla 6. Ca ac e ís icas demog á icas. .................................................................................................... 81
Tabla 7. An eceden es pe sonales. ........................................................................................................... 82
Tabla 8. Ca ac e ís icas clínicas. ............................................................................................................. 84
Tabla 9. Da os de labo a o io. ................................................................................................................. 85
Tabla 10. Ca ac e ís icas adiológicas en el subg upo de pacien es con a ec ación pulmona ............... 86
Tabla 11. Ca ac e ís icas del a amien o an i ube culoso en aquellos pacien es que lo inicia on .......... 87
Tabla 12. Ca ac e ís icas gene ales de las mues as en las que se aisló inicialmen e M. ube culosis. ... 88
Tabla 13. Análisis bi a iado del TTD en unción de di e en es a iables demog á icas de na u aleza
ca egó ica (o codi icadas de o ma ca egó ica) ....................................................................................... 91
Tabla 14. Análisis bi a iado del TTD en unción de di e en es a iables pe sonales de na u aleza
ca egó ica (o codi icadas de o ma ca egó ica) ....................................................................................... 92
Tabla 15. Análisis bi a iado del TTD en unción de di e en es a iables clínicas exp esadas de o ma
ca egó ica. ............................................................................................................................................... 93
Tabla 16. Análisis bi a iado (co elación) del TTD con di e en es a iables analí icas de na u aleza
con ínua. .................................................................................................................................................. 94
Tabla 17. Análisis bi a iado del TTD en unción de di e en es a iables adiológicas de na u aleza
ca egó ica. ............................................................................................................................................... 95
Tabla 18. Análisis bi a iado del TTD en unción de di e en es a iables mic obiológicas de na u aleza
ca egó ica. ............................................................................................................................................... 95
Tabla 19. Resumen de las a iables pa a las que NO se encon ó asociación es adís icamen e
signi ica i a (ni asociación p óxima a la signi icación) con el TTD en los análisis bi a iados. ............ 97
Tabla 20. Reg esión lineal múl iple de los ac o es asociados con el TTD (modelo 1). ......................... 98
Tabla 21. Reg esión lineal múl iple de los ac o es asociados con el TTD (modelo 2). ......................... 98
Tabla 22. Reg esión lineal múl iple usando da os impu ados de los ac o es asociados con el TTD
(modelo 1_imp). .................................................................................................................................... 100
Tabla 23. Resumen del análisis de los ac o es asociados con el TTD: Resul ado de los di e en es
análisis ealizados. ................................................................................................................................ 102
18
Tabla 24. Ca ac e ís icas di e enciales de los pacien es incluidos y excluidos del análisis de los ac o es
asociados con el TTN. ........................................................................................................................... 104
Tabla 25. Fac o es demog á icos y su elación con el TTN .................................................................. 107
Tabla 26. An eceden es pe sonales y su elación con el TTN ............................................................... 108
Tabla 27. Ca ac e ís icas clínicas y su elación con el TTN. ................................................................ 109
Tabla 28. TTN en unción de di e sas esul ados de labo a o io. ........................................................ 112
Tabla 29. TTN en unción de di e en es ca ac e ís icas adiológicas. .................................................. 116
Tabla 30. TTN y su elación con di e en es ca ac e ís icas mic obiológicas. ....................................... 119
Tabla 31. TTN y su elación con di e en es ca ac e ís icas del a amien o an i ube culoso. .............. 121
Tabla 32. Resumen del análisis uni a ian e de los ac o es que in luyen en el TTN. .......................... 123
Tabla 33. Resumen de las a iables pa a las que NO se encon ó asociación es adís icamen e
signi ica i a (ni asociación p óxima a la signi icación) con el TTN en los análisis bi a iados. .......... 124
Tabla 34. Análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el TTN (modelo 1). ............................ 126
Tabla 35. Análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el TTN (modelo 2). ............................ 127
Tabla 36. Asociación en e las a iables “baciloscopia” y “ca e nas” en la coho e de pacien es
incluidos en el es udio del TTN. ........................................................................................................... 128
Tabla 37. Análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el TNN usando da os impu ados (modelo
1_imp). .................................................................................................................................................. 130
Tabla 38. Resumen del análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el TTN: Resul ado de los
di e en es análisis ealizados. ................................................................................................................ 131
Tabla 39. Ca ac e ís icas basales de los pacien es incluidos en el es udio 2 es a i icados según el ipo
de in ección (TB s. ILT). ..................................................................................................................... 134
Tabla 40. Ca ac e ís icas basales de los pacien es con ILT de acue do con su p ocedencia (con ac os de
pacien es con TB o en es udio pa a inicia á macos biológicos). ........................................................ 135
Tabla 41. Ni eles de coles e ol en unción de a ias ca ac e ís icas cuali a i as. ................................ 136
Tabla 42. Ni eles de coles e ol en unción de a ias ca ac e ís icas cuan i a i as. .............................. 136
Tabla 43. Análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el CPT. ............................................... 137
Tabla 44. Análisis es a i icado de los ni eles de CPT en pacien es con TB s. IlT en unción del IMC
(ag upado en 3 ca ego ias). ................................................................................................................... 137
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ÍNDICE DE FIGURAS
Figu a 1. Relación en e los obje i os y las hipó esis del es udio........................................................... 55
Figu a 2. Relación en e el TTN “ eal” y el TTN “medido”. Se esal an dos si uaciones ideales en las
que ambos coinciden o es án muy p óximos. ......................................................................................... 62
Figu a 3. Relación en e el TTN “ eal” y el TTN “medido”. .................................................................. 63
Figu a 4. Validez de los casos pa a el análisis del TTN (análisis de supe i encia). ............................. 64
Figu a 5. Algo i mo de selección de casos .............................................................................................. 80
Figu a 6. Fo mas clínicas de ube culosis. .............................................................................................. 83
Figu a 7. His og ama de dis ibución del TTD en medio líquido de la subcoho e de pacien es con
a ec ación pulmona . ............................................................................................................................... 89
Figu a 8. Algo i mo de selección de casos pa a el es udio de los ac o es asociados con el TTN. ...... 105
Figu a 9. Tiempo has a la "nega i ización" del cul i o (g á ico de Kaplan-Meie ). ............................ 106
Figu a 10. TTN en unción de di e sas ca ac e ís icas clínicas. .......................................................... 110
Figu a 11. TTN del cul i o en unción del IMC. .................................................................................. 111
Figu a 12. TTN en unción del ecuen o de neu ó ilos. ....................................................................... 113
Figu a 13. TTN y su elación con el ecuen o de plaque as. ................................................................. 114
Figu a 14. TTN y su elación con la concen ación de p o eína C eac i a. ......................................... 115
Figu a 15. TTN y su elación con la p esencia de ca i aciones en los es udios adiológicos. ............ 116
Figu a 16. TTN y su elación con la ex ensión de la a ec ación adiológica. ....................................... 117
Figu a 17. TTN y su elación con la p esencia de paquipleu i is y/o ib osis en los es udios
adiológicos. .......................................................................................................................................... 118
Figu a 18. TTN y su elación con el esul ado de la baciloscopia. ....................................................... 119
Figu a 19. TTN y su elación con el iempo has a la de ección en medio líquido (TTD). .................. 120
Figu a 20. Algo i mo de selección de pacien es pa a el es udio 2. ....................................................... 132
Figu a 21. G á ico de caja y bigo es que mues a la concen ación de CPT en unción del ipo de
in ección (TB s. ILT). .......................................................................................................................... 134
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ABA: aspi ado b onco-al eola .
ANOVA: análisis de la a ianza.
BAAR: bacilos ácido-alcohol esis en es.
CPT: coles e ol plasmá ico o al.
DE: des iación es ánda .
ILT: in ección la en e ube culosa.
LBA: la ado b onco-al eola .
MDR: mul i-d ug esis an .
RIQ: ango in e cua ílico.
RHZ: i ampicina-isoniacida-pi acinamida.
RHZE: i ampicina-isocinacida-pi acinamida-e ambu ol.
PCR: p o eína C eac i a.
TAAN: écnicas de ampli icación de ácidos nucleicos.
TAT: a amien o an i ube culoso.
TB: ube culosis ac i a.
TTD: ime o de ec ion ( iempo has a la de ección). Hace e e encia al iempo anscu ido desde que
se cul i a la mues a has a que se de ec a c ecimien o. Sal o que se indique lo con a io hace e e encia
al TTD en medio líquido.
TTN: ime o nega i iza ion ( iempo has a la "nega i ización" o iempo has a la con e sión). Sal o
que se indique lo con a io hacía e e encia a TTN del cul i o.
XDR: ex emely-d ug esis an (ex emadamen e esis en e).
21

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25
INTRODUCCIÓN
La ube culosis cons i uye un p oblema de salud impo an e en odo el mundo. Es e abajo se cen ó
en es á eas de la en e medad sob e las que oda ía se desconocen muchos aspec os: (i) los ac o es
que in luyen en el iempo anscu ido desde la siemb a de las mues as has a la de ección de
M. ube culosis complex en el cul i o (TTD), (ii) los ac o es que in luyen en el iempo anscu ido
desde el inicio del a amein o has a la “nega i ización” de los cul i os (TTN) y (iii) la p esencia de
bajos ni eles de coles e ol plasmá ico o al (CPT) en pacien es con ube culosis ac i a (TB). Los dos
p ime os í ems hacen e e encia a in e alos de iempo elacionados con el cul i o de M. ube culosis
complex, la pied a angula sob e la que ecae el diagnós ico y el seguimien o de los pacien es con TB;
el úl imo, hace e e encia a un hallazgo analí ico desc i o desde hace años y del que oda ía se
desconoce la isiopa ología exac a y sus implicaciones.
OBJETIVOS
i. Desc ipción epidemiológica, clínica y e olu i a de una coho e de pacien es con ube culosis.
ii. Analiza los ac o es que de e minan el iempo que anscu e desde la siemb a de la mues a
has a la de ección de micobac e ias en el medio de cul i o an es del inicio del a amien o
an ibió ico en pacien es con TB pulmona ( iempo has a la de ección; TTD).
iii. Analiza los ac o es que condicionan el iempo anscu ido desde el inicio del a amien o
an i ube culoso has a la "nega i ización" del cul i o en pacien es con TB pulmona ( iempo
has a la "nega i ización" del cul i o; TTN).
i . Analiza los ac o es que de e minan el coles e ol plasmá ico en pacien es con in ección
ube culosa (TB e in ección la en e ube culosa [ILT]) p es ando especial a ención al papel de la
en e medad ac i a y el índice de masa co po al (IMC).
METODOLOGÍA
Diseño gene al
El abajo cons ó de dos es udios con di e en es diseños pa a esponde a los di e en es obje i os que
ue on plan eados. Pa a esponde a los obje i os (i), (ii) y (iii) se diseñó un es udio obse acional de
coho e p ospec i o (es udio 1). Pa a esponde al obje i o (i ) se diseñó un es udio obse acional
ans e sal e ospec i o (es udio 2). Los 2 es udios ue on ealizados en el Hospi al Uni e si a io
Vi gen Maca ena de Se illa. En el es udio 1 se incluye on odos los pacien es con TB con cul i o
posi i o de ec ados en e no iemb e de 2010 y sep iemb e de 2014; en el es udio 2 se incluye on
pacien es con TB con cul i o posi i o y pacien es con ILT en e ene o de 2011 y diciemb e de 2013.

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1.1. TUBERCULOSIS: CONCEPTOS BÁSICOS Y EPIDEMIOLOGÍA
1.1.1. Concep os básicos
Po ube culosis se en iende la en e medad causada po la in ección po micobac e ias del complejo
ube culosis-bo is-a icanum. La in ección po M.bo is es a a desde que se ealiza la pas eu ización
de la leche, asimismo, la en e medad po M.a icanum es excepcional en Occiden e (Gil Aguado, A,
1986), po an o, M. ube culosis sensu s ic o posee en nues o medio la exclusi idad de la
en e medad1. M. ube culosis posee una pa ed muy ica en lípidos (40% de su peso seco) que educe
su pe meabilidad y di icul a su inción que puede eque i el calen amien o de la célula (pa a pe mi i
que el colo an e pene e en la pa ed). La pa ed iene la capacidad de e ene un colo an e básico
haciendo que la decolo ación sea ambién di ícil y esis en e a una solución decolo an e ácido-
alcohólica. És e es el undamen o de la inción de Ziehl-Neelsen (y de las inciones con luo oc omos)
y de la denominación de “bacilos ácido-alcohol esis en es” o “BAAR” (Gómez Mampaso, E, 1986).
La ube culosis se ansmi e casi siemp e po inhalación, en pocos ocasiones po inges ión y de o ma
excepcional po inoculación cu ánea (Ruiz Ausina, V, Ru i Rigau G, & Mo eno Guillén S, 2005). La
uen e de in ección habi ualmen e son los en e mos que cons i uyen el p incipal ese o io. Pa a que
un en e mo de ube culosis pulmona enga capacidad de con agio es necesa io que p esen e lesiones
abie as a ías espi a o ias, ci cuns ancia p esen e en adul os, pe o excepcional en niños. Los bacilos
son ehiculizados po pequeñas pa ículas ae osolizadas (1-2 µm) que se expelen con la os, el
es o nudo o al habla . La con agiosidad es di ec amen e p opo cional con la can idad de bacilos
exhalados, po lo que los pacien es con baciloscopia posi i a y os in ensa son los que más iesgo
suponen pa a sus con ac os (Gil Aguado, A, 1986; Lohmann e al., 2012). T as alcanza los al eolos,
los bacilos son agoci ados po los mac ó agos poniéndose en ma cha una se ie de mecanismos que
da án luga al con ol de la in ección o bien al desa ollo de la en e medad. Desde la pue a de en ada
(el pulmón habi ualmen e), los bacilos pueden ex ende se de o ma di ec a a zonas con iguas (po
diseminación b oncógena en el caso del pulmón) o bien a a és de ci culación (lin á ica / sanguínea) a
odo el o ganismo; po an o, aunque la p incipal o ma clínica de ube culosis es la pulmona (>80%)
ambién puede habe a ec ación ex apulmona (Mye s, 1965; Yang e al., 2004).
En un pequeño po cen aje de pacien es la p imoin ección es sin omá ica, en una o ma de en e medad
ac i a conocida adicionalmen e como ube culosis p ima ía, sin emba go, en la mayo ía de los casos,
la p imoin ección es asin omá ica. Independien emen e de que se p oduzcan o no sín omas du an e la
p imoin ección, as ella, los bacilos pueden sob e i i en ase la en e du an e años en el in e io de los
1 En es e abajo se usó de o ma indi e en e los concep os “M. ube culosis” y “M. ube culosis complex”.
34
mac ó agos, en una o ma de in ección asin omá ica que se conoce como in ección la en e ube culosa
(ILT). La mayo ía de los casos de en e medad ac i a sin omá ica son en o ma de eac i ación a pa i
de una ILT; a es a o ma de la en e medad se la conocía adicionalmen e como ube culosis
posp ima ia2 (Gil Aguado, A, 1986; Mye s, 1965; Ruiz Ausina, V e al., 2005).
Se es ima que, en ausencia de a amien o, ap oximadamen e 4%–6% de las pe sonas que adquie en
una ILT desa olla án una en e medad ac i a a lo la go de su ida (Ho sbu gh, Ba y, & Lange, 2015;
Lewinsohn e al., 2017; Mye s, 1965). Pe o el iesgo indi idual es a iable y depende de ac o es como
el iempo desde la in ección (mayo iesgo de p og esión en los dos p ime os años), la oma de
medicamen os inmunosup eso es (como los inhibido es del TNF-α), la edad ( iesgo al o en niños
meno es de 4 años), la in ección po el VIH o la p esencia de pa ología pulmona como la silicosis
(Ho sbu gh, 2004; Lewinsohn e al., 2017).
El diagnós ico de la in ección la en e se basa en la medición de la espues a inmune como ma cado
indi ec o, e impe ec o, de la p esencia de M. ube culosis complex en ase la en e (Ho sbu gh &
Rubin, 2011). Pa a ello disponemos de la p ueba ube culínica y las p uebas basadas en la medición de
la libe ación de in e e on gamma o IGRA's ─in e e on-γ- elease assays─ (Lewinsohn e al., 2017).
El diagnós ico de la en e medad ac i a se basa en la demos ación de la bac e ia (baciloscopia y
cul i o) y/o su ma e ial gené ico ( écnicas de ampli icación de ácidos nucleicos ─TAAN─) en las
mues as clínicas. El cul i o, po sus en ajas sob e la baciloscopia y sob e las TAAN sigue siendo la
pied a angula en la que ecae el diagnós ico de la ube culosis (Lewinsohn e al., 2017). Po las
ca ac e ís icas me abólicas de M. ube culosis complex el iempo que anscu e desde la siemb a has a
la de ección de c ecimien o en el cul i o, habi ualmen e conocido como TTD (siglas en inglés de Time
To De ec ion), suele se la go y a iable (C. M. Ba k e al., 2011; P y e G & Palico a F, 2015).
La pau a es ánda de a amien o de la ILT consis e en isoniacida du an e 6-9 meses (Wo ld Heal h
O ganiza ion, 2015). El a amien o es ánda de la ube culosis ac i a consis e en una ase de inducción
de dos meses con, al menos, i ampicina (R), isoniacida (H) y pi azinamida (Z) seguida de una ase de
consolidación de 4 meses con, al menos, i ampicina e isoniacida (Ho sbu gh e al., 2015). Con el
a amien o se p e ende consegui la cu ación del indi iduo e in e umpi la ansmisión a o as
pe sonas (Nahid e al., 2016). T as el inicio del a amien o la nega i ización3 del cul i o debe se el
obje i o undamen al (Wo ld Heal h O ganiza ion & S op TB Ini ia i e, 2010). Al in e alo de iempo
2 En es e abajo no se hizo dis inción alguna en e los concep os de “ ube culosis p ima ia” y “ ube culosis posp ima ia” pues o que no
hay g andes di e encias en e ambas y son concep os en desuso. Ambos o mas ue o ecogidas aquí como “ ube culosis ac i a”.
3 "Nega i ización" es un é mino que no exis e en español y que aquí hace e e encia a la con e sión del cul i o de posi i o a nega i o.
Es una mala aducción del é mino en inglés “nega i iza ion” pe o ampliamen e usado y acep ado en es e con ex o. En adelan e se
usa á de o ma indis in a con e sión y "nega i ización".
35
que anscu e en e el inicio de a amien o y la "nega i ización" del mismo se lo conoce
habi ualmen e como TTN4 (siglas en inglés de Time To Nega i iza ion) y es muy a iable (Kanda e al.,
2015; Telzak e al., 1997a).
1.1.2. Epidemiología: La ube culosis en el mundo y en nues o en o no
La ube culosis es una en e medad que a ec a a la humanidad desde hace siglos y que sigue
cons i uyendo un p oblema de salud impo an e en odo el mundo incluidos los países desa ollados.
Es á den o del g upo de las 10 p incipales causas de mue e desde hace años y en 2015 ue
esponsable de más mue es que el VIH (Wo ld Heal h O ganiza ion, 2016). A pesa de que en las
úl imas décadas, a ni el mundial, se ha educido de o ma conside able la incidencia de ube culosis y
el núme o de mue es que causa, según la OMS, en 2015 hubo 10,4 millones de casos nue os y se
p oduje on 1,8 millones de mue es po es a en e medad de las cuales 0,4 e an pe sonas in ec adas po
el VIH (Wo ld Heal h O ganiza ion, 2016).
En los 30 países que componen el Espacio Económico Eu opeo se decla a on 60.195 nue os casos en
2015, lo que supuso una asa de 11,5 casos nue os po cada 100.000 habi an es. Conside ada
globalmen e, es a asa es á en e las más bajas del mundo, pe o la si uación a ía de un país a o o
(Eu opean Cen e o Disease P e en ion and Con ol, 2017).
En España en 2014 se no i ica on 5.018 casos, lo que supuso 10,8 casos nue os po cada 100.000
habi an es (ISCIII, 2014).
En Andalucía, en 2016, hubo 645 casos nue os (7,7 po cada 100.000 habi an es), 164 en la p o incia
de Se illa (8,5/100.000 habi an es). La incidencia en Se illa capi al es mayo que en el conjun o de la
p o incia, de la comunidad au ónoma y del país ( abla 1), siguiendo una endencia desc i a en muchos
países que consis e en una mayo incidencia es en las g andes ciudades que en el es o del país y á ea
ci cundan e (de V ies e al., 2014).
Á ea Re e encia Año Casos nue os Incidencia5
Mundo (Wo ld Heal h
O ganiza ion,
2016)
2016 10,4 millones --
Eu opa (UE/EEE) (Eu opean Cen e
o Disease
P e en ion and
Con ol, 2017)
2015 60.195 11,5
España (ISCIII, 2014) 2014 5.018 10,8
4 El concep o “ iempo has a la "nega i ización"” puede aplica se e e ido ambién a la baciloscopia. En es e abajo nos hemos cen ado
en el TTN del cul i o, po lo que en adelan e, se en ende á po TTN el iempo has a la "nega i ización" del cul i o.
5 Casos nue os po cada 100.000 habi an es y año.
36
Andalucia (Sis ema
Vigilancia
Epidemiológica de
Andalucía, 2016)
2016 645 7,7
Se illa
(p o incia)
2016 164 8,5
Se illa (dis i o) 2016 96 13,9
Se illa No e
(dis i o)
2016 21 7,72
Tabla 1. Epidemiología de la ube culosis.
1.2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA
A pesa de que la ube culosis, como ya hemos dicho, es una en e medad an igua exis en oda ía
muchos aspec os que no se conocen comple amen e. Es es e abajo se abo da on, undamen almen e,
es aspec os de la en e medad sob e los que oda ía exis en á eas de ince idumb e y sob e los que
exis e un g an in e és, a la is a del c ecien e núme o de publicaciones:
i. Los ac o es que in luyen en el iempo anscu ido desde la siemb a de las mues as has a la
de ección de micobac e ias (TTD).
ii. Los ac o es que in luyen en el iempo anscu ido desde el inicio del a amien o has a la
"nega i ización" de los cul i os (TTN).
iii. La p esencia de bajos ni eles de coles e ol plasmá ico o al en pacien es con ube culosis ac i a
(TB) y los ac o es con los que se asocia.
Los dos p ime os í ems hacen e e encia a in e alos de iempo elacionados con el cul i o de
M. ube culosis complex, el úl imo hace e e encia a un hallazgo analí ico desc i o desde hace años y
del que oda ía se desconoce la isiopa ología exac a y sus implicaciones.
En los siguien es apa ados y de o ma secuencial se ealiza una exposición, basada en la in o mación
cien í ica publicada, de po qué son ele an es cada uno de los emas es emas en los que se cen ó el
abajo y cuál e a el g ado de conocimien o disponible así como las á eas de ince idumb e exis en es
que hacían necesa io más in es igaciones dando ele ancia cien í ica al abajo lle ado a cabo.
1.2.1. Fac o es asociados con el iempo has a la de ección (TTD)
Impo ancia del cul i o en el diagnós ico de la ube culosis
Las écnicas mic obiológicas en las que se basa el diagnós ico de la ube culosis son: la baciloscopia,
las écnicas de ampli icación de ácidos nucleicos y el cul i o.
La de ección de bacilos ácido alcohol esis en es en inciones de espu o examinadas al mic oscopio
(baciloscopia) es la p ime a e idencia bac e iológica de la p esencia de micobac e ias en las mues as.
És e es el p ocedimien o más ácil y ápido que se lle a a cabo y p opo ciona al clínico una
con i mación p elimina de la sospecha diagnós ica. La baciloscopia p opo ciona, además, una
37
es imación de la can idad de bacilos que se le eliminan con el espu o y po an o se ha usado como
ma cado de la con agiosidad del pacien e (ATS & CDC, 2000; Lewinsohn e al., 2017; Shaw &
Wynn-Williams, 1954). El cul i o ha sido du an e muchos años la pied a angula en el p oceso
diagnós ico de la TB y ue el mé odo que se e aluó en es e abajo. Hace ya algunos años se suma on
las TAAN (se pueden usa sondas de ARN y ADN) como o mas de diagnós ico con i ma o io de la
en e medad. Es as écnicas es án e olucionando ápidamen e y sus en ajas undamen ales son que se
pueden aplica di ec amen e sob e mues as clínicas, in o man del diagnós ico molecula de esis encia
(a i ampicina e isoniacida undamen almen e) y pe mi en un esul ado en ho as (Lawn e al., 2013).
Los mé odos basados en la TAAN no sus i uyen a la baciloscopia ni al cul i o; es e úl imo con inúa
siendo la pied a angula del diagnós ico de la ube culosis (Lewinsohn e al., 2017) po sus en ajas
sob e la baciloscopia y las écnicas de diagnós ico molecula :
Sensibilidad al a. Se ha es imado que debe habe en e 5.000 y 10.000 bacilos po milili o de mues a
pa a pe mi i la de ección de bac e ias po los mé odos habi uales de inción (Yeage , Lacy, Smi h, &
LeMais e, 1967). Po el con a io, la ca ga bac e iana necesa ia pa a ob ene un cul i o posi i o es
in e io (Hobby, Holman, Iseman, & Jones, 1973). Un esul ado nega i o en la baciloscopia no excluye
el diagnós ico de ube culosis. En e un 20-50% de pacien es con ube culosis pulmona ienen
baciloscopia nega i a (Colebunde s & Bas ian, 2000; Mase e al., 2007). Con la baciloscopia pueden
ocu i alsos nega i os debido a e o es en el mues eo, inadecuada p epa ación o inción de la
mues a o iempo de examen insu icien e. En compa ación con los cul i os las TAAN pa ecen se más
sensibles y pe mi en de ec a has a 10 bacilos (Lawn e al., 2013). La sensibilidad del cul i o es de 80-
85%.
La especi icidad del cul i o es muy al a (98%). Las écnicas de inción usadas (Ziehl-Neelsen y
luo oc omos) no pe mi en dis ingui en e micobac e ias del complejo ube culosis y micobac e ias no
ube culosas e incluso pueden lle a a con usión con o as bac e ias como Noca dia spp. (Vidal,
Ma in-Casabona, Juan, Falgue as, & Mi a i lles, 1996).
El cul i o puede dis ingui en e bac e ias iables y no iables. Tan o la baciloscopia como las TAAN
de ec an bac e ias que pueden es a mue as y po ello pueden se posi i as (especialmen e las TAAN)
en pacien es que han inalizado un a amien o an i ube culoso co ec o o que es án espondiendo de
mane a sa is ac o ia al a amien o (F ied ich e al., 2013; Vidal e al., 1996). En un es udio que
incluyó a 898 pacien es con ube culosis con i mada median e cul i o y con baciloscopia posi i a al
diagnós ico, 27 casos (3%) seguían eniendo baciloscopia posi i a a los 2 meses, pe o con cul i os
nega i os (Lim e al., 2010). En o o es udio se obse ó que la con e sión del cul i o ocu ió an es que
la con e sión de la baciloscopia en el 45% de los pacien es con una mediana de 22 días de e aso

38
(Ola u, Heyckendo , G ossmann, & Lange, 2014) En el caso de las TAAN sólo se ecomienda pa a el
diagnós ico inicial y no pa a el seguimien o (ATS & CDC, 2000; F ied ich e al., 2013; Lewinsohn
e al., 2017).
Pe mi e el es udio de sensibilidad comple o. Aunque en el me cado es án disponibles p uebas basadas
en TAAN que pe mi en iden i ica las esis encias geno ípicas a i ampicina e isoniacida, no uncionan
bien pa a o os an i ube culosos de p ime a línea ni pa a los an i ube culosos de segunda línea
(D obniewski e al., 2015).
Es, p obablemen e, mejo ma cado de con agiosidad que la baciloscopia. Aunque, desde hace más de
5 décadas la baciloscopia se ha usado como ma cado del iesgo de con agio a e ce os (Liippo,
Kulmala, & Tala, 1993; Lohmann e al., 2012; Shaw & Wynn-Williams, 1954). Los pacien es con
ube culosis pulmona y baciloscopia nega i a ambién pueden ansmi i la en e mad (Beh e al.,
1999; He nández-Ga duño e al., 2004; Lohmann e al., 2012; O’Shea e al., 2014a); en es e sen ido, en
un es udio se es imó que los pacien es con cul i o posi i o, pe o baciloscopia nega i a, e an
esponsables del 25% de los casos de ILT en e los con ac os y de casi el 20% de los casos de
ube culosis ac i a (He nández-Ga duño e al., 2004).
Impo ancia del TTD
El co ec o uso e in e p e ación del cul i o pa a el diagnós ico de ube culosis equie e que se enga
p esen e que la g an mayo ía de las micobac e ias de in e és clínico, y en pa icula de M. ube culosis
complex, ienen un iempo de mul iplicación de 15 a 18 ho as en condiciones a o ables, de ahí que
sean necesa ias de 1 a 6 semanas de incubación pa a ob ene un c ecimien o ap eciable en los medios
de cul i o con encionales (P y e G & Palico a F, 2015). De es os da os se ex aen dos consecuencias
con ele ancia clínica: i) que los iempos de diagnós ico son la gos y ii) que exis e una g an
a iabilidad en e indi iduos (C. M. Ba k e al., 2011; Eps ein e al., 1998; Phei e e al., 2008).
Pa a los clínicos iene g an in e és conoce es os in e alos de iempo y qué ac o es in luyen en la
du ación de esos in e alos. Se exponen a con inuación algunas de las consecuencias p ác icas:
i. El iempo que anscu e desde que se siemb a la mues a has a que se de ec a el c ecimien o de
la micobac e ia en el cul i o puede lle a a un e aso en el diagnós ico que puede ene
epe cusiones clínicas. Conoce los ac o es que de e minan esos iempos de c ecimien o puede
ayuda en la oma de decisiones. Así en de e minadas ci cuns ancias pod ía es a jus i icado usa
mé odos al e na i os de diagnós ico o incluso inicia un a amien o de mane a empí ica.
ii. Puede se un ma cado de la espues a al a amien o (Do man e al., 2009; Hesseling e al.,
2010). La asa de con e sión del cul i o a los dos meses as el inicio del a amien o, así como
el po cen aje de ecu encias a 24 meses as la inalización del a amien o se asoció con el TTD
39
en un es udio obse ación p ospec i o que incluyó 263 pacien es con ube culosis pulmona sin
in ección po el VIH (Hesseling e al., 2010). También se ha desc i o que el TTD iende a
aumen a en las mues as omadas as el inicio del a amien o de o ma di ec amen e
p opo cional con los días de a amien o y que ese aumen o se asocia con la espues a clínica (C.
M. Ba k e al., 2011; Cha les M. Ba k, Thiel, & Johnson, 2012; Eps ein e al., 1998).
iii. Pod ía ayuda a de e mina la du ación del aislamien o. En un es udio e ospec i o que incluyó
a pacien es con ube culosis pulmona y en los que se ealizaba moni o ización del TTD al inicio
y semanalmen e as el inicio del a amien o se e aluó es a cues ión (Ri chie, Ha ison,
Vaughan, Calde , & Mo is, 2007). Los au o es p oponían una du ación del aislamien o basada
en el TTD en las mues as de seguimien o, de o ma que el aislamien o se pod ía le an a cuando
el TTD uese el mismo que el de los pacien es con baciloscopia nega i a an es de inicia el
a amien o (14 días).
i . En el mismo sen ido pod ía es a asociado con el iesgo de con agiosidad de o ma más iable
que la baciloscopia. En un a ículo se obse ó que un TTD co o (<9 días) se asoció con un
aumen o del iesgo de ansmisión (odds a io, 2.56; p < .001) y es a elación pe sis ía después de
ajus a po po enciales ac o es de con usión; además en ese mismo es udio se obse ó que el
esul ado posi i o en la baciloscopia e a un pob e p edic o de la ansmisión a los con ac os
(O’Shea e al., 2014a).
. Puede se una al e na i a a los cul i os cuan i a i os que se usan con ecuencia en la e aluación
de nue os a amien os an i ube culosos como un ma cado sub ogado de e icacia pe o que son
labo iosos y equie en mucho iempo (Johnson e al., 2003; Joloba e al., 2000; Rus omjee e al.,
2008). Consis e en es udia el cambio en el núme o de colonias encon adas en cul i os en medio
sólido ealizados a pa i de mues as de espu o. Se ha pos ulado que el TTD puede sus i ui a los
cul i os cuan i a i os en es a unción po su mayo sencillez, iabilidad, ep oduc ibilidad y po
se más ápido (C. M. Ba k e al., 2011; Diacon e al., 2010; Kolibab, Yang, Pa a, De ick, &
Mo is, 2014; Phei e e al., 2008; Weine e al., 2010).
Fac o es que de e minan el TTD en la li e a u a
Exis e poca in o mación bibliog á ica sob e cuáles son los ac o es que in luyen en el TTD. En dos
es udios, que excluye on a pacien es con in ección po el VIH, se encon ó asociación en e el TTD y
el esul ado de la baciloscopia y la ex ensión de la a ec ación adiológica en pacien es con ube culosis
pulmona (Hesseling e al., 2010; O’Shea e al., 2014a). El TTD e a meno en pacien es con
baciloscopia posi i a (HR 5,5; p<0,01) y es aba in e samen e elacionado con la ex ensión
adiog á ica −3,2 días de educción po cada pun o de aumen o en una escala de 0-6−. En ese mismo
40
es udio no se encon ó asociación con la edad, sexo, aza, país de nacimien o, abaquismo p e io,
acunación p e ia con BCG ni con el linaje (O’Shea e al., 2014a). En o o es udio se ió que la
asociación en e el TTN y la g adación de la baciloscopia se man u o 2 semanas después de iniciado el
a amien o an i ube culoso y una mayo di e encia de iempo (a la dos semanas - al inicio) se asoció
con mejo es asas de con e sión del cul i o a los 2 meses (Ola u e al., 2014). La ca ga bacila , pe o
medida como unidades o mado as de colonias en los cul i os en medio líquido ambién se asoció de
o ma in e samen e p opo cional con el TTD (Phei e e al., 2008).
1.2.2. Fac o es asociados con el iempo has a la "nega i ización" (TTN)
Impo ancia del TTN
La "nega i ización" del cul i o debe se el obje i o undamen al en el a amien o de pacien es con
ube culosis (Wo ld Heal h O ganiza ion & S op TB Ini ia i e, 2010).
En la in es igación de nue as es a egias e apéu icas el cul i o al inaliza el a amien o y la asa de
ecaídas son obje i os muy impo an es, pe o equie en de seguimien os p olongados y g andes
amaños mues ales pues o que, en gene al, la ecaída es poco ecuen e haciendo que los ensayos que
usan es e obje i o sean muy ca os (Nunn, Phillips, & Mi chison, 2010). Po ello, con ecuencia, el
TTN es usado como un ma cado sub ogado de e icacia (Phillips e al., 2016). En un es udio con un
g an amaño mues al que incluía a pacien es con ube culosis MDR de o os dos es udios se obse ó
que en e los pacien es con éxi o al inaliza el a amien o la mediana de iempo has a la con e sión
del cul i o de espu o ue signi ica i amen e más co a que en aquellos que al inal enían un acaso
e apéu ico, a sabe , 2 s. 7 días (Ku ba o a e al., 2015).
El conocimien o del TTN pa a un de e minado pacien e puede ayuda a una adecuada plani icación de
los ecu sos sani a ios. Aunque adicionalmen e es la posi i idad en la baciloscopia el pa áme o
usado como ma cado de con agiosidad y pa a de e mina la du ación del aislamien o espi a o io
(Shaw & Wynn-Williams, 1954), se ha es imado que has a una sex a pa e de los casos de ube culosis
son debidos a con ac o con pacien es no bacilí e os (Beh e al., 1999; He nández-Ga duño e al.,
2004; O’Shea e al., 2014a) y al con a io, la baciloscopia posi i a no siemp e supone iesgo de
con agio (Vidal e al., 1996).
Po úl imo, los pacien es cada ez más implicados en su en e medad demandan in o mación al clínico
que los a iende, incluida la du ación p e is a de las medidas de asilamien o y la espues a al
a amien o. Da in o mación p ecisa ayuda ía a palia el es és que suponen pa a el pacien e la
en e medad y su a amien o.
41
Fac o es que de e minan el TTN según la li e a u a
Si los iempos de c ecimien o has a la de ección de micobac e ias en cul i o y la a iabilidad
indi idual de c ecimien o son g andes (TTD), aún pueden se lo más los in e alos que anscu en
desde el inicio del a amien o has a la con e sión o "nega i ización" del cul i o (TTN). En un es udio
se obse ó que ese in e alo podía a ia en e 26 y 87 días (Telzak e al., 1997a).
Pa a analiza qué conocimien os exis ían ace ca de es a cues ión se ealizó una búsqueda sis emá ica
de a ículos o iginales publicados e indexados en Medline / PubMed. Las ca ac e ís icas de la e isión
ue on las siguien es:
El é mino de búsqueda usado ue " ube culosis AND ( ime OR in e al) AND (nega i iza ion OR
nega i i y OR con e sion) AND cul u e".
Se es ingió la búsqueda a a ículos esc i os en español e inglés que con u ie an el é mino de
búsqueda en el í ulo y/o esumen y con echa de publicación a pa i de 1980.
Sólo se incluye on a ículos en los que se es udiaban ca ac e ís icas p esen es an es de inicia el
a amien o an i ube culoso y no es udios en los que es udiaban ac o es e olu i os.
Se excluye on es udios limi ados únicamen e a casos de ube culosis MDR / XDR, no se excluye on
aquellos en los que el e ec o de las esis encias e a un ac o más.
No se incluyó a es udios que alo aban in e enciones especí icas (po ejemplo ensayos clínicos con
medicamen os nue os)
Se desca a on es udios en los que sólo se es udiaba el TTN de la baciloscopia.
Usando es os c i e ios expues os se iden i ica on 213 a ículos; as una p ime a lec u a del esumen se
desca a on 184 a ículos y as la lec u a del ex o comple o se desca a on o os 2 a ículos, quedando
inalmen e 27 a ículos. De ellos, 13 habían sido publicado en e 1980 y 2010 (año de inicio del
p oyec o) y los es an es 14 ue on publicados desde 2011 has a la echa. A la luz de es os núme o se
in uye que ha sido un ema g an in e és en los úl imos años.
En el ANEXO 1 se mues a de mane a esumida las ca ac e ís icas p incipales de los es udios más
ele an es.
Limi aciones de los es udios publicados en la li e a u a
Cuando quisimos analiza de o ma conjun a la in o mación suminis ada sob e el TTN po los
es udios p e ios que han sido comen ados más a iba y esumidos en el ANEXO 1, nos encon amos
con a ias limi aciones:
Las poblaciones incluidas e an poco homogéneas con c i e ios de inclusión y exclusión di e en es. Po
48
Sampson, & Thomas, 2014). Median e análisis inmunohis oquímico de g anulomas ube culosos se
obse ó la p esencia de p o eínas implicadas en el me abolismo lipídico en las células que odeaban el
caseum; así mismo, en el p opio caseum se ha iden i icado coles e ol, és e es de coles e ol,
iacilglice oles y ce amidas (Kim e al., 2010). Po o o lado, ni eles bajos de coles e ol plasmá ico
o al (CPT) ue on desc i os en pacien es con ube culosis pulmona an es de que exis ie an
a amien os an i ube culosos e icaces (Méndez Gil, 1953) y ha sido epo ado más ecien emen e
ambién (Deniz e al., 2007; Pé ez-Guzmán, Va gas, To es-C uz, & Villa eal-Vela de, 2002).
Algunas a iables clínicas como la edad, el sexo, el peso co po al, la p esencia de como bilidades, así
como, algunos da os bioquímicos (como po ejemplo las p o eínas plasmá icas y el ecuen o de
lin oci os) son impo an es de e minan es del CPT (Bakx, an den Hoogen, Deu enbe g, an
Do emalen, & an den Bosch, 2000; Be ns, de V ies, & Ka an, 1988; Combs e al., 2013; González
Mad oño, Mancha, Rod íguez, de Uliba i, & Culeb as, 2011) y no han sido enidos en cuen a lo su
su icien e cuando se ha abo dado el es udio del CPT en pacien es con TB. En e ec o, la TB causa
ano exia y pé dida de peso (Schwenk & Macallan, 2000); y és e, a su ez, in luye en los ni eles de
CPT (Klop, El e, & Cabezas, 2013; Kukkonen, Rau amaa, Vou ilainen, & Hie anen, 1982). Además los
dé ici s nu icionales y la pé dida de peso, que con ecuencia es án p esen es en pacien es con
ube culosis, han sido asociados con un peo p onós ico de la ube culosis (Ha suda e al., 2015; H.-J.
Kim e al., 2010; Pedneka , Hakama, Hebe , & Gup a, 2008; Pu i e al., 2014; Schwenk & Macallan,
2000). Po an o, el peso co po al es un ac o de con usión muy impo an e que debe se enido en
cuen a cuando se es udia la elación en e la ube culosis y el coles e ol plasmás ico.

49
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51
Las hipó esis de las que pa ía es e abajo e an las siguien es:
a. En pacien es con ube culosis pulmona , exis en de e minados ac o es que se asocian con un
mayo iempo has a la de ección de M. ube culosis complex en los cul i os an es del inicio del
a amien o an i ube culoso. De mane a in e sa, la p esencia de o as a iables aco a ese iempo.
b. En pacien es con ube culosis pulmona , exis en de e minados ac o es que se asocian con un
mayo iempo has a la "nega i ización" del cul i o as el inicio del a amien o an i ube culoso.
De mane a in e sa, la p esencia de o as a iables aco a ese iempo.
c. La ube culosis ac i a condiciona bajos ni eles de coles e ol plasmá ico de o ma independien e
a o as a iables como el IMC, la edad o el sexo.
52
53
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55
Los obje i os que se plan ea on con la ealización de es e abajo ue on los siguien es:
i. Desc ipción epidemiológica, clínica y e olu i a de una coho e de pacien es con ube culosis.
ii. Analiza los ac o es que de e minan el iempo que anscu e desde la siemb a de la mues a
clínica has a la de ección de micobac e ias en medio de cul i o an es del inicio del a amien o
an ibió ico en pacien es con ube culosis pulmona ( iempo has a la de ección; TTD).
iii. Analiza los ac o es que condicionan el iempo anscu ido desde el inicio del a amien o
an i ube culoso has a la "nega i ización" del cul i o en pacien es con ube culosis pulmona
( iempo has a la "nega i ización" del cul i o; TTN).
i . Analiza los ac o es que de e minan el coles e ol plasmá ico en pacien es con in ección
ube culosa ( ube culosis ac i a e in ección la en e ube culosa) p es ando especial a ención al
papel de la en e medad ac i a y el índice de masa co po al.
En la igu a 1 se obse a la elación en e los obje i os y las hipó esis del es udio. El obje i o (i) no
pa ía de ninguna hipó esis p e ijada, el obje i o (ii) pa ía de la hipó esis (a), el obje i o (iii) pa ía de
la hipó esis (b) y el obje i o (i ) pa ía de la hipó esis (c).
Figu a 1. Relación en e los obje i os y las hipó esis del es udio.
56
57
S
SE
EC
CC
CI
IÓ
ÓN
N
4
4.
.
M
ME
ET
TO
OD
DO
OL
LO
OG
GÍ
ÍA
A
64
Caso álido censu ado (ejemplos i , y i). Los ejemplos i y son si uaciones en las que no hay
cons ancia de "nega i ización", pe o la exis encia de mues as posi i as as el inicio del a amien o
nos pe mi e a i ma que, al menos, el cul i o ue posi i o du an e 10 y 45 días (ejemplos i y
espec i amen e). El ejemplo i co esponde a una si uación en la que sí había cons ancia de cul i o
nega i o, pe o la p ime a mues a nega i a se omó con un in e alo de 40 días desde la úl ima mues a
posi i a. Nó ese que los ejemplos i y i co esponden a si uaciones muy pa ecidas, pe o en el mues eo
del ejemplo i apo a más in o mación que el del ejemplo i.
Figu a 4. Validez de los casos pa a el análisis del TTN (análisis de supe i encia).

65
4.2.2. Va iables del es udio
Va iables esul ado p incipal
TTD (Tiempo has a la de ección).
Se de inió como el iempo anscu ido en e la siemb a de la mues a en medio de cul i o has a la
de ección del c ecimien o bac e iano en el cul i o.
TTN (Tiempo has a la "nega i ización").
Se de inió como el iempo anscu ido desde el inicio del a amien o has a p ime cul i o de con ol
pe manen emen e nega i o.
Va iables explica i as
Demog á icas
Edad, sexo, se icio de diagnós ico y seguimien o, país de p ocedencia, indigencia, an eceden es de
ing eso en p isión, luga de esidencia e ing eso hospi ala io.
An eceden es pe sonales
Tabaquismo, consumo de e anol, consumo de o as d ogas, diabe es, pa ología pulmona subyacen e,
in ección po el VIH, in ección po i us de la hepa i is C, indice de como bilidad de Cha lson
(Cha lson, Pompei, Ales, & MacKenzie, 1987) y a amien o an ibió ico p e io.
Ca ac e ís icas clínicas
Du ación de los sín omas, sín omas espi a o ios ( os, expec o ación, hemop isis, disnea, dolo cos al),
sín omas sis émicos ( ieb e, sudo ación, as enia, ano exia, pé dida de peso), localización (pulmona ,
pleu al, geni o-u ina ia, sis ema ne ioso cen al, e c), an eceden es de ube culosis p e ia e índice de
masa co po al.
Da os de labo a o io
Hemoglobina, leucoci os y ó mula, plaque as, p o eína C eac i a, coles e ol plasmá ico o al,
iglice idemia, unción enal (c ea inina, il ado glome ula median e la ecuación MDRD-4) y
p o eínas o ales.
Radiología7
P esencia de ca i aciones, ex ensión adiológica y p esencia de ib osis y/o paquipleu i is.
7 Radiog a ía simple de ó ax y/o TAC de ó ax.
66
T a amien o an i ube culoso8
Pau a usada y c onología, mo i o de inalización, oxicidad e in e upciones.
Ca ac e ís icas mic obiológicas
Tipo de mues as, baciloscopia, esis encias a an i ube culosos de p ime a línea y iempo has a la
de ección9.
Mo alidad10
Mo alidad en el año siguien e al diagnós ico, echa y elación causal con la en e medad.
4.2.3. Fuen es y egis o de la in o mación
Da os clínicos
Los da os e e en es a los an eceden es pe sonales, en e medad ac ual, explo ación ísica y a amien o
se oma on de la e isión de la his o ia clínica de los pacien es (en papel y en o ma o elec ónico). El
a amien o de los suje os quedó a c i e io del médico que a endía al pacien e.
Es udios mic obiológicos
Los es udios se ealiza on en el labo a o io de Micobac e ias del Se icio de Mic obiología del
Hospi al Vi gen Maca ena. Las di e en es mues as clínicas (espu o, o as sec eciones espi a o ias
ob enidas po écnicas b oncoscópicas, líquido pleu al, e c.) se p ocesa on de acue do con los mé odos
de e e encia (ATS & CDC, 2000; Lewinsohn e al., 2017).
Baciloscopia
Pa a la de ección de BAAR se u iliza on dos écnicas de inción. Pa a es udio de mues as p e a adas
o es é iles se empleó la inción con luo oc omos de au amina- odamina; la inción de Ziehl-Neelsen
se u ilizó pa a los casos en los que la inción con luo oc omos no e a conluyen e.
Cul i o
Las mues as se cul i a on empleando, de modo simul áneo, dos medios de cul i o: El medio sólido
Lowens ein-Jensen y el medio líquido Middleb ook 7H9 median e el sis ema au oma izado pa a la
de ección de micobac e ias BD BACTEC® MGIT® 960 (Bec on Dickinson and Company, EE.UU.),
con o me a las ins ucciones del ab ican e. Es e equipo suminis a esul ados más ápidos que el
8 Las ca ac e ís icas del a amien o se usa on como ines desc ip i os (obje i o i) y como a iables independien es en el es udio de los
ac o es asociados con el TTN, pe o no en el es udio de los ac o es asociados con el TTD.
9 Además de una de las a iables esul ado p incipal, e a a iable explica i a en el es udio de los ac o es asociados con el TTN.
10 Los da os e e idos a la mo alidad se usa on con ines desc ip i os (obje i o i) pe o no como a iables independien es en el es uido
de los ac o es asociados con el TTD y el TTN.
67
medio sólido. Los cul i os en medio sólido se examina on con pe iodicidad semanal, con egis o del
iempo anscu ido has a la ob ención de c ecimien o. El equipo au omá ico emi ía esul ados
posi i os y nega i os de c ecimien o de o ma dia ia. Los medios de cul i o an o sólidos como
líquidos se man u ie on 6 semanas has a desca a los como de ini i amen e nega i os.
Iden i icación
Los aislados de M. ube culosis complex se iden i ica on a pa i de los medios de cul i o que
mos a on c ecimien o: inicialmen e se ealizaba una baciloscopia con Ziehl-Neelsen y en caso de
obse a p esencia de BAAR, se analizaba la p esencia de M. ube culosis complex. Se u iliza on dos
mé odos que pe mi ían ealiza la iden i icación a pa i an o del medio sólido como del líquido: (i) un
mé odo inmunoc oma og á ico que de ec a el an ígeno MPT64 libe ado al medio de cul i o po
M. ube culosis complex, basado una eacción de an icue pos monoclonales con a dicho an ígeno: SD
BIOLINE TB Ag MPT64 Rapid® (S anda d Diagnos ics, Republic Ko ea) y (ii) en los casos
disc epan es, se u ilizó un mé odo de hib idación en ase sólida GenoType® Mycobac e ium CM (Hain
Li escience, GmbH, Ge many) siguiendo las ecomendaciones del ab ican e. Es e ki pe mi ió
con i ma la p esencia de M. ube culosis complex, así como desca a la p esencia de micobac e ias no
ube culosas en el cul i o.
Es udios de sensibilidad
Los es udios de sensibilidad eno ípicos se ealiza on a pa i de cul i os en medio líquido o sólido,
ob enidos de las mues as clínicas p ocesadas an es de ins au a a amien o an i ube culoso. Se
es udia on los an i ube culosos de p ime a línea: isoniacida, es ep omicina, e ambu ol, i ampicina y
pi azinamida; las concen aciones u ilizadas ue on 0.1 µg/ml; 1,0 µg/ml; 5,0 µg/ml; 1,0 µg/ml y 100
µg/ml, espec i amen e. El equipo u ilizado ue el mismo que pa a los cul i os en medio líquido. Los
aislados con alguna esis encia se emi ie on pa a su es udio y/o con i mación de la sensibilidad al
cen o de e e encia andaluz de micobac e ias (labo a o io de micobac e ias del Se icio de
Mic obiología del Hospi al Uni e si a io Reina So ía de Có doba).
O os es udios mic obiológicos
Se egis ó ambién el esul ado de la se ología pa a el VIH, VHC y VHB en caso de ealiza se de
o ma concomi an e con el diagnós ico de ube culosis o si es aba disponible con an e io idad.
Es udios bioquímicos y hema ológicos
La solici ud de análisis bioquímicos y hema ológicos se ealizó según el c i e io de los médicos que
a endían a los pacien es. No obs an e, en la e aluación u ina ia de los pacien es con diagnós ico
68
con i mado de ube culosis ue habi ual la ealización de una ba e ía que incluía un hemog ama con
ó mula leucoci a ia, bioquímica gene al con pa áme os de unción hepá ica y de in lamación como la
PCR y la VSG. En muchos pacien es ambién es aban disponibles los alo es de CPT y iglice idemia
que o maban pa e del "pe il gene al". Todos los análisis ue on ealizados po los labo a o io de
bioquímica y hema ología del Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena siguiendo las écnicas
habi ualmen e usadas en la p ác ica clínica.
Es udios adiog á icos
Se e isa on los es udios adiológicos de ó ax ealizados a cada pacien e cen ándonos en los es udios
de adiología con encional (p oyección PA según écnica es ánda de la OMS).y de la TAC de los que
se ex ajo la in o mación de o ma di e enciada. Se es ableció como lími e empo al un mes an es del
diagnós ico o has a dos semanas as el mismo; en caso de exis i más de un es udio en ese in e alo se
omó como e e encia el más ce cano a la echa del diagnós ico ( echa en la que se ex ajo la p ime a
mues a que esul ó posi i a pa a M. ube culosis complex). Se usó, cuando es u o disponible, el
in o me del adiólogo como pa ón de e e encia. En caso de no es a disponibles las imágenes de
dichos es udios pa a su inspección po pa e del in es igado ni sus espec i os in o mes adiológicos,
se ex ajo la in o mación del in o me médico si lo había. Pa a cie as a iables (p.ej. la p esencia de
ca e nas) la in o mación suminis ada po la adiología con encional y la suminis ada po la TAC se
ag upó en una única a iable, dando p io idad, en caso de disc epancias a la TAC po se una p ueba
más sensible.
Regis o de la in o mación
La in o mación de cada pacien e se ecogió en p ime luga en un cuade no de ecogida de da os en
papel y pos e io men e ue olcada a una base da os elec ónica usando el p og ama SSPS 18 pa a su
pos e io análisis.
4.2.4. Aspec os é icos
Consen imien o in o mado y legislación igen e
El es udio ue pu amen e obse acional, no se ealizó in e ención alguna. No se ealiza on
expe imen os sob e mues as biológicas de los pacien es más que aquellos indicados po sus médicos
esponsables como pa e del manejo clínico. Los da os ue on omados de la his o ia clínica, y en
ningún caso con enían da os de ca ác e pe sonal. Se adop ó un p ocedimien o de disociación segu o
en e los da os ecogidos y cualquie da o que pe mi ie a su asociación con la iden idad del pacien e.
Po an o, no se con empló la necesidad de ob ene consen imien o in o mado po esc i o de los
pacien es en base a lo indicado en la no ma i a exis en e (O den SAS/3470/2009, de 16 de diciemb e y
69
BOE 310 de 25 de diciemb e de 2009). Se ga an izó la p o ección de los da os pe sonales según la Ley
15/1999, de 13 de diciemb e de P o ección de Da os Pe sonales y el Real Dec e o 1720/2007, de 21 de
diciemb e. En odo momen o se ga an izó los de echos de los pacien es (decla ación de Helsinki
ac ualizada, 2008).
Comi és é icos
El es udio ob u o el is o bueno del comi é de é ica e in es igación sani a ia del á ea hospi ala ia
Vi gen Maca ena de Se illa (ANEXO 2) con echa 25 de no iemb e de 2010 y del comi é é ico de
expe imen ación de la Uni e sidad de Se illa con echa 27 de diciemb e de 2010 (ANEXO 3).
4.2.5. Análisis es adís ico pa a el es udio 1
Gene alidades
Paque e es adís ico in o má ico
Se usó el p og ama in o má ico SSPS pa a la desc ipción y análisis.
Ap oximaciones
Como no ma gene al se ealizó ap oximación de po cen ajes al núme o en e o inmedia amen e
supe io . Pa a alo es absolu os, en la medida de lo posible ambién se ealiza on ap oximaciones
hacia la ci a más al a pa a e i a ci as decimales o minimiza el núme o de ellos. Los alo es de
signi icación es adís ica o po encia (e o α) se exp esa on con dos ci as decimales. Los alo es de p
po debajo de 0,01 se esc ibie on con la exp esión “<0,01”. El lími e de la signi icación es adís ica se
es ableció en p<0,05.
Desc ipción de los da os
En p ime luga se ealizó una desc ipción de los da os median e medias/medianas y medidas de
dispe sión: des iación ípica y angos in e cua ílicos (RIQ) en a iables de ipo cuan i a i o
Pa a a iables de ipo cuali a i o se usa on alo es absolu os y p opo ciones. Se cons uye on ablas y
g á icos allí donde esul ó con enien e.
Pa a la desc ipción de los da os se hizo dis inción en e la coho e global de pacien es adul os con
ube culosis (que se usó con ines desc ip i os únicamen e), la subcoho e de casos con ube culosis
pulmona (que si ió pa a analiza los ac o es asociados con el TTD) y la subcoho e de casos con
ube culosis pulmona que cumplían c i e ios pa a se incluidos en el es udio del TTN ( e apa ado
especí ico "Me odología > Me odología del es udio 1 > Población de es udio > Selección de casos pa a
el es udio de los ac o es asociados con el TTN").

70
Con as e de hipó esis
Las a iables p incipales del es udio e an, po un lado, el iempo has a la de ección (TTD) de
M. ube culosis complex en cul i o en medio líquido y po o o lado el iempo has a la "nega i ización"
(TTN) del cul i o as el inicio del a amien o an i ube culoso. Se analizó la elación de los ac o es
asociados con es as a iables con un abo daje uni a ian e p ime o y un abo daje mul i a ian e
después.
Tiempo has a la de ección
La a iable TTD se a ó como una a iable cuan i a i a y pa a su análisis bi a iado se ealizó el
siguien e abo daje en unción de la a iable de ag upación: (i) cuando se es udió la elación con
a iables cuali a i as dico ómicas se lle ó a cabo una compa ación de medias median e la p ueba U de
Mann Whi ney, (ii) pa a es udia la elación con a iables cuali a i as con más de dos ca ego ías se usó
compa ación de medianas median e el es de K uskall-Wallis y (iii) pa a es udia la elación con
a iables cuan i a i as se usó la p ueba Rho de Spea man.
Pa a el análisis mul i a ian e se usó eg esión lineal múl iple. Se incluye on como a iables
independien es odas aquellas a iables que en los análisis uni a ian es se asocia on de o ma
es adís icamen e signi ica i a (p<0,05) o de o ma ce cana a la signi icación (0,05≤p<0,1). Se
cons uyó en p ime luga un modelo con odas las a iables que cumplían el c i e io an e io (modelo
1) y pos e io men e un modelo simpli icado a pa i del an e io con selección de a iables "hacia
a ás" eliminando en cada paso la a iable con peo alo de "p" has a que sólo queda on el modelo las
a iables con alo de "p" < 0,05 (modelo 2). El modelo 1 ambién se ealizó usando da os impu ados
( e más abajo) pa a explo a la in luencia del amaño mues al y la pé dida de da os (modelo 1_imp).
Se explo ó la posible p esencia de in e acciones y colinealidades.
Tiempo has a la "nega i ización" del cul i o
El es udio de los ac o es que in luían en el TTN se lle ó a cabo median e análisis de supe i encia. Se
p ocedió a ealiza , en p ime luga , un abo daje bi a iado median e cu as de Kaplan-Meie y su
compa ación median e el es de Log ango. Los ac o es a es udio se a a on como a iables de ipo
cuali a i o; pa a ello se ans o mó en ca egó icas las a iables ecogidas de o ma con inua usando
c i e ios biológicos11.
T as iden i ica en el análisis bi a iado los ac o es asociados de o ma es adís icamen e signi ica i a o
11 Pa a es as a iables cuan i a i as ans o madas en ca egó icas se explo a on los pun os de co e que o ecie on mayo es ni eles de
asociación en base a un meno e o α.
71
con asociación ce cana a la signi icación (p<0,1) con el TTN, se p ocedió a ealiza un es udio
mul i a ian e median e eg esión de Cox. Se cons uyó, en p ime luga , un modelo con odas las
a iables que cumplían el c i e io an e io (modelo 1) y pos e io men e un modelo simpli icado a pa i
del an e io con selección pa simoniosa de a iables "hacia a ás" eliminando en cada paso la a iable
con peo alo de "p" has a que sólo queda on el modelo las a iables con alo de "p" < 0,05 (modelo
2). El modelo 1 ambién se ealizó usando da os impu ados ( e más abajo) pa a explo a la in luencia
del amaño mues al y la pé dida de da os (modelo 1_imp). Se explo ó la posible p esencia de
in e acciones y colinealidades. Se p opo ciona on los alo es del cocien e de iesgo o Haza d Ra io12
(HR) eniendo en cuen a en la in e p e ación de los esul ados que un esul ado nega i o implicaba una
meno p obabilidad del e en o (la "nega i ización" en nues o caso) y po an o, un mayo TTN.
Da os al an es
Gene alidades
Dada la na u aleza obse acional y la ausencia de in e ención sob e los suje os de es udio e a
espe able la p esencia de alo es al an es pa a cie as a iables. En es e abajo se in o mó al lec o
cuando el po cen aje de alo es pe didos pa a una de e minada a iable supe aba el 10% o bien
cuando, a pesa de un po cen aje in e io , dicha in o mación pudie a se ele an e. La ausencia de
in o mación al espec o debe in e p e a se como ausencia de da os al an es o bien como po cen aje
mínimo de ellos (<10%).
Pa a la exposición de esul ados e e ida a la desc ipción de la coho e se ealizó un análisis con da os
disponibles13.
Los análisis bi a ian es y mul i a ian es (modelo 1 y 2) se ealiza on usando ambién da os
disponibles. Adicionalmen e, los esul ados de los es udios mul i a ian es (modelo 1) ue on
comp obados usando un conjun o de da os de impu ación a pa i de los da os o iginales ( e el
siguien e apa ado).
Impu ación de da os al an es
Los da os al an es a ec an especialmen e a la ho a de ealiza es udios mul i a ian es pues o que odos
los casos con alguna obse ación al an e en alguna de las a iables incluidas en el modelo
mul i a ian e quedan excluidos del análisis. En la abla 4 se puede obse a que en un hipo é ico
modelo mul i a ian e ealizado a pa i de un conjun o de da os de 10 a iables y 10 casos, que incluya
12 En adelan e se usa á es e anglicismo y sus siglas po a a se de un é mino ampliamen e acep ado en la li e a u a.
13 Eso implica, po ejemplo, que cuando se habla de ecuencias en la desc ipción de a iables de ipo ca egó ico se e ie e a
po cen ajes sob e los da os disponibles y no sob e el o al de casos de la coho e.
72
las 10 a iables, los casos 2, 5 y 6 queda ían excluidos del análisis.
Va iables
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Pacien es
1
2 X X X
3
4
5 X
6
7
8 X
9
10
Tabla 4. Da os al an es y su implicaciones en el análisis mul i a ian e.
Po ello, pa a in en a palia es a de iciencia y e i ica los esul ados ob enidos en el es udio
mul i a ian e usando da os o iginales, se lle ó a cabo un p oceso de impu ación múl iple de da os
al an es en aquellas a iables cla e pa a el es udio mul i a ian e. Las ca ac e ís icas del p oceso de
impu ación ealizado, que de o ma esumida, ue on: (i) el p oceso de impu ación se es ingió a la
coho e de pacien es con a ec ación pulmona , (ii) se ealiza on 20 impu aciones po cada caso
o iginal, (iii) sólo se incluye on como a iables p edic o as aquellas con menos del 10% de da os
al an es y como a iables dependien es (pa a su impu ación) las que enían menos del 20% de
obse aciones pe didas y (i ) se usó el p og ama SPSS 18. Pa a más de alle sob e el p oceso de
impu ación múl iple éanse los ANEXOS 4 y 5.
73
4.3. METODOLOGÍA DEL ESTUDIO 2
4.3.1. Población del es udio
C i e ios de selección y pe iodo de es udio
Todos los pacien es de edad igual o supe io a 14 años diagnos icados de o ma consecu i a de
ube culosis ac i a median e aislamien o de M. ube culosis complex en cul i o y odos los
diagnos icados de in ección la en e ube culosa en e ene o de 2011 y diciemb e de 2013 ue on
conside ados como pacien es elegibles (incluyendo pacien es ing esados y pacien es manejados de
o ma ambula o ia). Solo los pacien es que disponían de una de e minación basal (es deci , an es del
inicio del a amien o an i ube culoso) de coles e ol plasmá ico o al ue on incluidos. Los pacien es
ue on excluidos si es aban omando algún á maco hipolipemian e (como es a inas o ib a os) o si
es aban in ec ados po el VIH.
Ámbi o geog á ico y uen e de los casos del es udio
El es udio se ealizó en el Hospi al Uni e si a io Vi gen Maca ena. Es un cen o público de e ce ni el
que p es a se icio a un Á ea Sani a ia que aba ca una población de 481.296 habi an es, esiden es en
Se illa capi al y en zonas u banas y u ales del no e de la p o incia de Se illa y algunas localidades
de la p o incia de Huel a (Se icio Andaluz de Salud, 2015).
El Labo a o io de Mic obiología del Hospi al, a a és de su sección de micobac e ias, cen aliza odos
los es udios mic obiológicos del Á ea Sani a ia ecibiendo mues as del p opio hospi al, de los Cen os
de Especialidades y de los Cen os de A ención P ima ia. Dicho labo a o io ue la uen e de
in o mación que pe mi ió de ec a los casos con in ección ac i a. Los pacien es con ILT ue on
de ec ados median e el egis o de p ueba ube culínica y Quan iFERON ealizados y solici ados po
pa e de la Unidad Clínica de En e medades In ecciosas y Mic obiología del Hospi al.
4.3.2. Va iables del es udio
Va iables esul ado
Las a iables esul ado p incipales del es udio ue on: (i) la concen ación de coles e ol plasmá ico
o al basal (es deci , an es del inicio del a amien o con á macos an i ube culosos) y (ii) el ipo de
in ección, a sabe , in ección ac i a s. in ección la en e.
Va iables explica i as
Las a iables explica i as ecogidas an es del inicio del a amien o an i ube culoso ue on: edad, sexo,
his o ia p e ia de diabe es, abaquismo, abuso de alcohol, oma de á macos hipolipemian es, peso,
alla, índice de masa co po al, ecuen o de leucoci os o ales, ecuen o de plaque as, p o eínas
80
Figu a 5. Algo i mo de selección de casos
Ca ac e ís icas demog á icas
En es e apa ado se desc iben las ca ac e ís icas demog á icas de los pacien es que componen la
coho e del es udio 1. El pa adigma de pacien e es un a ón de mediana edad, español, esiden e en
Se illa capi al que equie e ing eso y que es seguido po pa e de la Unidad de En e medades

81
In ecciosas. Los de alles es án ecogidos en la abla 6.
Va iable
Coho e (n)
Tube culosis
adul os (204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis pulmona
pa a el TTN15 (135)
Edad; media (D.E.) 46 (16) 45 (15) 45 (16)
Sexo emenino; n (%) 51 (25) 41 (22) 30 (22)
Se icio diagnós ico;
n (%)
E. In ecciosas 75 (36) 70 (37) 54 (40)
Neumología 47 (23) 45 (24) 28 (21)
O os 82 (40) 74 (39) 53 (39)
Se icio de
seguimien o; n (%)
E. In ecciosas 141 (69) 130 (69) 103 (76)
Neumología 45 (22)16 43 (23) 27 (20)
O os 18 (9) 16 (9) 5 (4)
P ocedencia; n (%)
España 154 (76) 141 (75) 97 (72)
Rumanía 15 (7) 15 (8) 13 (10)
Sudamé ica 18 (9) 18 (10) 11 (8)
Á ica 13 (6) 12 (6) 11 (8)
Asia 4 (2) 3 (2) 3 82)
Indigencia; n (%) 39 (19) 48 (25) 21 (16)
P isión; n (%) 28 (14) 28 (15) 17 (13)
Luga de esidencia;
n (%)
Se illa capi al 122 (60) 112 (59) 84 (62)
Localidad g ande17 46 (23) 27 (14) 20 (15)
Localidad
pequeña18 29 (14) 43 (23) 25 (19)
O a p o incia 7 (3) 7 (4) 6 (4)
Ing esados 143 (70) 131 (69) 94 (70)
Tabla 6. Ca ac e ís icas demog á icas.
An eceden es pe sonales
Coho e (n)
15 Se e ie e a casos con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, que ienen alguna mues a de seguimien o y que esa
mues a, en caso de se nega i a, ue omada an es de 30 días desde el inicio del a amien o.
16 Nó ese que dos pacien es cuyo se icio de diagnós ico ue neumología ue on pos e io men e seguidos po En e medades
In ecciosas.
17 Más de 10.000 habi an es
18 Menos de 10.000 habi an es
82
Tube culosis
adul os (204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis pulmona
pa a el TTN19 (135)
Tabaquismo; n (%)
No 61 (30) 51 (27) 34 (25)
Ex 26 (13) 26 (14) 20 (15)
Ac i o 114 (60) 110 (58) 81 (60)
Desconocido 3 (2) 2 (1) 0
E anol > 40g/día; n (%) 48 (24) 47 (25) 34 (25)
O as d ogas; n (%) 26 (13) 25 (13) 15 (11)
Diabe es melli us; n (%) 16 (8) 16 (9) 12 (9)
Pa ología pulmona 20; n
(%) 29 (14) 29 (15) 22 (16)
In ección po VIH; n (%) 30 (15) 2921 (15) 15 (11)
CD4 (%); mediana
(RIQ) 10 (5-18) 10 (5-18) 10 (4-19)
CD4 (cel./µl); mediana
(RIQ) 114 (54-176) 115 (63-180) 88 (54-193)
In ección po VHC; n (%) 31 (15) 30 (16) 14 (10)
Indice de como bilidad de
Cha lson22; n (%)
Ausencia de
como bilidad (0-1) 145 (71) 131 (69) 99 (73)
Como bilidad baja (2) 10 (5) 10 (5) 8 (6)
Al a como bilidad ≥3 49 (24) 48 (25) 28 (21)
T a amien o an ibió ico
p e io23; n (%) 100 (49) 91 (48) 65 (48)
Quinolonas 41 (20) 39 (21) 28 (21)
Tabla 7. An eceden es pe sonales.
Vein isie e pacien es p esen aban in ección po el VIH conocida en el momen o del diagnós ico. De
ellos, más de la mi ad (n=15) no ealizaban a amien o an i e o i al. Adicionalmen e en 3 pacien es
se ealizó el diagnós ico de in ección po el VIH de o ma concomi an e al de ube culosis.
Del o al de pacien es con in ección po el VIH (conocida p e iamen e o de nue o diagnós ico) el
seguimien o de 23 (77%) ue ealizado po pa e de En e medades In ecciosas. De los 30 pacien es con
in ección po el VIH, sólo 15 cumplían los c i e ios pa a la inclusión en la coho e pa a es udio de los
ac o es asociados al TTD, es deci , ue on excluidos la mi ad po los siguien es mo i os:
i. A ec ación exclusi amen e ex apulmona (n=1).
19 Se e ie e a casos con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, que ienen alguna mues a de seguimien o y que esa
mues a, en caso de se nega i a, ue omada an es de 30 días desde el inicio del a amien o.
20 Incluye EPOC y asma undamen almen e, pe o ambién o as como b onquiec asias, ib osis y neumoconiosis.
21 T es pacien es ue on diagnos icados de o ma simul ánea de ube culosis ac i a e in ección po el VIH.
22 Clasi icación de la como bilidad según el índice de Cha lson. Ausencia como bilidad: 0-1; como bilidad baja 2; como bilidad al a ≥3
(Cha lson, Pompei, Ales, & MacKenzie, 1987)
23 En los 30 días p e ios a la oma de la mues a que pe mi e iden i ica el caso.
83
ii. No inicia on el a amien o (n=5).
iii. No enían mues as de con ol as el inicio del a amien o (n=6).
i . Las mues as de seguimien o no se oma on en iempo es ablecido (n=3).
El 13% de los casos e e ían habe consumido d ogas ilegales en los es meses p e ios al diagnós ico.
Además 21 omaban me adona en el momen o del diagnós ico24.
Ca ac e ís icas clínicas
De los 204 casos de ube culosis con i mada median e cul i o en adul os, 189 enían a ec ación
pulmona . De ellos 149 (79%) enían a ec ación exclusi amen e pulmona y en los 40 casos es an es
(21%) és a se acompañaba de a ec ación en algún o o ó gano ( igu a 6). Hubo 3 casos de in ección del
sis ema ne ioso cen al y 2 casos de ube culosis geni ou ina ia.
Figu a 6. Fo mas clínicas de ube culosis.
24 Es e hecho iene ele ancia pues exis e una impo an e in e acción en e me adona y i ampicina.
84
Va iable
Coho e (n)
Tube culosis
adul os (204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis pulmona
pa a el TTN25 (135)
Du ación de los sín omas;
mediana (RIQ) 60 (21-90) 60 (21-90) 60 (22-90)
Sín omas espi a o ios; n
(%)
Tos 153 (75) 150 (79) 114 (84)
Expec o ación 109 (53) 108 (57) 89 (66)
Hemop isis 45 (22) 45 (24) 35 (26)
Disnea 53 (26) 53 (28) 37 (27)
Dolo cos al 51 (25) 49 (26) 36 (27)
Ausencia de sín omas
espi a o ia; n (%) 34 (17) 22 (12) 13 (10)
Sín omas sis émicos; n (%)
Fieb e 109 (53) 104 (55) 75 (56)
Sudo ación26 45 (22) 41 (22) 29 (22)
As enia 124 (61) 115 (61) 83 (62)
Ano exia27 104 (51) 98 (52) 75 (56)
Pé dida de peso 126 (62) 118 (62) 88 (65)
An eceden es de
ube culosis ac i a; n (%) 31 (15) 30 (16) 22 (16)
IMC28; n (%)
In apeso 55 (27) 54 (30) 39 (29)
No mopeso 97 (48) 92 (51) 71 (53)
Sob epeso 37 (18) 30 (17) 19 (14)
Obesidad 8 (4) 6 (3) 3 (2)
Tabla 8. Ca ac e ís icas clínicas.
Ab e ia u as: IMC, índice de masa co po al; RIQ, ango in e cua ílico.
En e los 30 pacien es con in ección po el VIH, la mayo ía de ellos p esen aban a ec ación pulmona
(n=29, 97%) siendo la a ec ación exclusi amen e pulmona ue la o ma clínica más ecuen e (n=18),
3 pacien es p esen a on diseminación milia , 8 pacien es p esen a on a ec ación pulmona jun o con
o as mani es aciones y una pacien e p esen ó meningi is sin a ec ación pulmona .
Tube culosis ex apulmona
Quince de los 204 casos enían a ec ación exclusi amen e ex apulmona . Las o mas y combinaciones
ue on las siguien es:
25 Se e ie e a casos con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, que ienen alguna mues a de seguimien o y que esa
mues a, en caso de se nega i a, ue omada an es de 30 días desde el inicio del a amien o.
26 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable es muy ele ado: 41% (n=78) en el g upo de ube culosis pulmona .
27 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable es muy ele ado: 34 (18%) en el g upo de ube culosis pulmona .
28 Clasi icación del peso según el IMC. In apeso: < 18,5; no mopeso: 18,5-24,9; sob epeso: 25-29,9; obesidad: ≥30.
85
i. Gangliona (n=4).
ii. Meningi is (n=3).
iii. Pleu al (n=2).
i . Geni ou ina ia (n=2).
. O as o mas/combinaciones (n=4).
Da os de labo a o io
En la abla 9 se exponen de o ma esquemá ica los da os de labo a o io más ele an es an es del inicio
del a amien o an i e o i al.
Va iable; mediana
(RIQ)
Coho e (n)
Tube culosis adul os
(204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis
pulmona pa a el
TTN29 (135)
Hemoglobina (mg/dl)
Homb es 13,2 (11,4-14,4) 13,2 (11,4-14,4) 13,2 (11,4-14,2)
Muje es 11,6 (10,4-12,7) 11,7 (10,3-12,8) 11,8 (10,3-12,9)
Leucoci os (x103 cel./l) 8,6 (6,8-11,2) 8,8 (6,9-11,4) 9,2 (7,4-11,7)
Neu ó ilos 6,1 (4,3-7,9) 6,3 (4,7-8,1) 6,7 (5,1-8,7)
Lin oci os 1,4 (1,0-1,9) 1,4 (1,0-1,9) 1,3 (1,0-1,8)
Monoci os 0,6 (0,4-0,8) 0,6 (0,5-0,8) 0,6 (0,5-0,8)
Plaque as (x109/l) 361 (252-467) 361 (255-468) 367 (270-468)
PCR30 (mg/l) 51 (23-95) 52 (23-95) 57 (26-95)
Coles e ol o al31
(mg/dl) 145 (121-173) 143 (119-170) 138 (119-163)
T iglicé idos32 (mg/dl) 99 (75-138) 98 (74-135) 96 (75-136)
Función enal
C ea inina (mg/dl) 0,9 (0,7-1,0) 0,9 (0,7-1,0) 0,9 (0,7-1,0)
MDRD-433 (
ml/min/1,73m2) 99 (82-117) 101 (84-118) 98 (86-122)
P o eínas (mg/dl) 7,3 (6,6-7,8) 7,3 (6,7-7,8) 7,3 (6,6-7,8)
Tabla 9. Da os de labo a o io.
Radiología
La desc ipción en es e apa ado se e ie e a casos con a ec ación pulmona y al subconjun o de casos
que cumplían c i e ios de inclusión en el es udio del TTN. En la abla 10 se exponen de o ma
29 Se e ie e a casos con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, que ienen alguna mues a de seguimien o y que esa
mues a, en caso de se nega i a, ue omada an es de 30 días desde el inicio del a amien o.
30 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable e a del 19% (n=36) en el g upo de ube culosis pulmona .
31 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable e a del 13% (n=24) en el g upo de ube culosis pulmona .
32 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable e a del 13% (n=25) en el g upo de ube culosis pulmona .
33 La ecuación MDRD-4 (Modi ica ion o Die in Renal Disease) u iliza pa a la es imación del il ado glome ula cua o a iables:
c ea inina, edad, sexo y aza.

86
esquemá ica las ca ac e ís icas adiológicas más impo an es.
Más de la mi ad de los pacien es con a ec ación pulmona enían ca i aciones con i madas
adiológicamen e (n=105; 55%). En 13 de ellos la TAC puso de mani ies o ca i aciones que no habían
sido de ec adas median e adiog a ía simple. La ecuencia de ca i aciones ue mucho más ecuen e
en e los pacien es con o mas bacilí e as (78% e sus 55%).
Va iable; n (%)
Coho e (n)
Tube culosis pulmona
(189)
Tube culosis pulmona
pa a el TTN34 (135)
Ca i aciones35 105 (56) 88 (65)
Ex ensión adiológica
Sin lesiones 8 (4) 2 (2)
Unila e al 62 (33) 45 (33)
Bila e al 118 (63) 88 (65)
Paquipleu i is36 91 (48) 68 (50)
T ac os ib osos 97 (51) 77 (57)
Tabla 10. Ca ac e ís icas adiológicas en el subg upo de pacien es con a ec ación pulmona
T a amien o an i ube culoso
Sie e pacien es (3%) no inicia on el a amien o an i ube culoso. Todos ellos enían a ec ación
pulmona , pe o ninguno e a bacilí e o. T es de los pacien es allecie on an es de inicia el a amien o,
dos ue on seguidos en o os cen os, un pacien e se ugó del hospi al y se pe dió el seguimien o y o o
pacien e ue some ido a una neumec omía e inició el a amien o casi un años más a de. La pau a
usada con más ecuencia ue RHZE ( i ampicina-isoniacida-pi acinamida-e ambul ol) seguida de la
pau a con es á macos RHZ ( i ampicina-isoniacida-pi acinamida). El po cen aje de a amien o
sa is ac o io (cu ación y a amei n comple o) ue de 84 en la coho e global ( abla 11).
Va iable; n (%)
Coho e (n)
Tube culosis adul os
(204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis
pulmona pa a el
TTN37 (135)
Pau a
RHZE 149 (76) 136 (75) 99 (73)
RHZ 16 (8) 16 (9) 9 (7)
O as 31 (16) 30 (17) 27 (20)
Mo i o inalización
Cu ación 138 (70) 134 (74) 113 (84)
T a amien o 27 (14) 18 (10) 5 (4)
34 Se e ie e a casos con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, que ienen alguna mues a de seguimien o y que esa
mues a, en caso de se nega i a, ue omada an es de 30 días desde el inicio del a amien o.
35 Se e ie e a la p esencia de ca i aciones en la adiog a ía simple y/o en la TAC de ó ax (cuando és a se ealizó).
36 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable es del 5% (n=11)
37 Se e ie e a casos con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, que ienen alguna mues a de seguimien o y que esa
mues a, en caso de se nega i a, ue omada an es de 30 días desde el inicio del a amien o.
87
Va iable; n (%)
Coho e (n)
Tube culosis adul os
(204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis
pulmona pa a el
TTN37 (135)
comple o
Fallecimien o 16 (8) 15 (8) 8 (6)
Abandono 4 (2) 4 (2) 3 (2)
O os 11(6) 11 (6) 6 (5)
Toxicidad 45 (23) 41 (25) 33 (24)
In e upciones 28 (14) 27 (15) 21 (16)
Tabla 11. Ca ac e ís icas del a amien o an i ube culoso en aquellos pacien es que lo inicia on
Toxicidad
De los 197 pacien es de la coho e global que inicia on el TAT, 45 (23%) p esen a on algún ipo de
oxicidad. Dicha oxicidad ue hepá ica en 12 (27% de los que p esen a on oxicidad). La oxicidad
es u o asociada a cambios y/o in e upciones en el a amien o en 18 casos (40%).
Ca ac e ís icas mic obiológicas
El espu o ue la mues a que con más ecuencia pe mi ió iden i ica , en p ime é mino, a los pacien es
con ube culosis: el 73% en la población global. Le sigue en ecuencia las mues as espi a o ias
omadas median e ib ob oncoscopia: 15-18% de los casos en unción de la subcoho es enidas en
cuen a ( abla 12). La ib ob oncospia se ealizó en algún momen o del p oceso diagnós ico en 59
(31%) pacien es den o de la subcoho es de ube culosis con a ec ación pulmona .
De esos 59, en 36 (61%) el aspi ado b onco-al eola (ABA) / la ado b onco-al eola (LBA) omado
ue la p ime a mues a posi i a pa a micobac e ias, pe o en 21 (36%) la p ime a mues a posi i a ue el
espu o.
Va iable
Coho e (n)
Tube culosis adul os
(204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis
pulmona pa a el
TTN38 (135)
Mues a inicial
Espu o 149 (73) 148 (78) 113 (84)
ABA/LBA 36 (18) 36 (19) 19 (14)
Líquido pleu al 3 (2) 1 (1) 0
Biopsia pulmona 1 (1) 1 (1) 1 (1)
Biopsia pleu al 1 (1) 1 (1) 0
O ina 4 (2) 1 (1)39 1 (1)
LCR 3 (2) 0 0
Ganglio lin á ico 4 (2) 0 0
38 Se e ie e a casos con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, que enían alguna mues a de seguimien o y que esa
mues a, si e a nega i a, había sido omada an es de 30 días desde el inicio del a amien o.
39 Co esponde con una caso de ube culosis diseminada as ins ilación de BCG como inmuno e apia del cánce esical
88
Va iable
Coho e (n)
Tube culosis adul os
(204)
Tube culosis
pulmona (189)
Tube culosis
pulmona pa a el
TTN38 (135)
Hueso 2 (1) 0 0
O as 1 (1) 1 (1) 1 (1)
Fib ob oncoscopia 62 (30) 59 (31) 40 (30)
Baciloscopia posi i a; n
(%) 119 (58) 118 (62) 99 (73)
Desde el p incipio 104 (51) 103 (54) 84 (62)
Du an e el
seguimien o 15 (7) 15 (8) 15 (11)
Resis encia p esen e40 23 (11) 22 (12) 15 (11)
TTD; mediana (RIC)
Medio líquido 8 (5-13) 8 (5-13) 7 (5-10)
Medio sólido 19 (7-21)41 19 (17-21)42 19 (17-21)
Tabla 12. Ca ac e ís icas gene ales de las mues as en las que se aisló inicialmen e M. ube culosis.
El po cen aje de esis encias a algún á maco de p ime a línea ue del 11% (n=23) en la coho e
comple a. No se pudo ealiza an ibiog ama en 5 casos (2,5%). Las esis encias de ec adas en los
an ibiog amas ealizados ue on las siguien es: 3 cepas ue on conside adas como MDR ( esis encia a
i ampicina e isoniacida), 5 cepas p esen aban esis encia a más de un á maco de p ime a línea
( i ampicina, pi azinamida, isoniacida, e ambu ol o es ep omicina) pe o no cumplían el c i e io de
mul i esis encia, 15 cepas p esen aban mono esis encia a algún á maco de p ime a línea (7 a
es ep omicina, 4 a isoniacida, 3 a pi azinamida y 1 a i ampicina).
No hubo di e encias sign ica i as en la asa de a amien o sa is ac o io (cu ación o a amien o
comple o) en pacien es con esis encia a alguno de los de los á macos de p ime a línea (81% en el
g upo de pacien es con ube culosis sensible s. 78% en e los pacien es con ube culosis esis en e;
p=0,25).
La mediana del TTD en medio líquido e a de 8 días y en medio sólido de 19 días en la subcoho e de
pacien es con a ec ación pumona . En la igu a 7 se ep esen a de o ma g á ica median e un
his og ama la dis ibución del TTD de M. ube culosis en cul i o en medio líquido. Las p uebas de
Shapi o-Wilk y Kolmogo o -Smi no ue on signi ica i as po lo que no segúa la dis ibución no mal.
40 Se e ie e a esis encia a algún á maco de p ime a línea ( i ampicina, isoniacida, pi azinamida, e ambu ol y/o es ep omicina).
41 El po cen aje de da os al an es es 21% (n=45).
42 El po cen aje de da os al an es es 19% (n=36).
89
Figu a 7. His og ama de dis ibución del TTD en medio líquido de la subcoho e de pacien es con
a ec ación pulmona .
Mo alidad
De los 204 casos que componían la co e del es udio 1, allecie on en el año siguien e al diagnós ico 27
(13%); la mayo ía con a ec ación pulmona , aunque dos de los allecidos sólo enían a ec ación
ex apulmona . En el 37% de los casos (n=10) la mue e es aba di ec amen e elacionada con la
en e medad, en el 44% (n=12) la mue e es u o sólo indi ec amen e elacionada. En el es o de los
casos la mue e no enían elación con la ube culosis o bien se desconocía la elación.
96
i . Recuen o de neu ó ilos.
. Recuen o de monoci os.
i. Recuen o de plaque as.
ii. PCR.
iii. Fil ado glome ula medido median e el MDRD-4.
ix. La p esencia de ca i aciones (en la adiog a ía simple y/o la TAC).
x. La p esencia de ac os ib osos y/o paquipleu i is.
xi. La ex ensión adiológica (sin lesiones / unila e al / bila e al).
xii. El ipo de mues a (espu o s. o as).
xiii. La baciloscopia (posi i a62 s. nega i a).
Pa a las siguien es a iables no se cumplió el c i e io de signi icación es adís ica (e o α <0,05) en el
análisis bi a ian e, pe o mos a on una asociación p óxima a la signi icación (0,05 ≥ p < 0,1):
i. Diabe es (p=0,07)
ii. In ección po el VIH (p=0,09)
iii. T a amien o con quinolonas en los 30 días p e ios al dignós ico (p=0,07)
i . Pé dida au o e e ida de peso (p=0,09)
Pa a las a iables de la abla 19 no se encon ó asociación es adís icamen e signi ica i a ni p óxima a
la signi icación con el TTD.
Ca ac e ís icas demog á icas Ca ac e ís icas clínicas
Edad
Sexo
Se icio de seguimien o
Inmig ación
Indigencia
P isión p e ia
Luga de esidencia
Ing eso hospi ala io
Du ación de los sín omas
Tos
Hemop isis
Sín omas espi a o is ( s. ausencia)
TB p e ia
IMC
An eceden es pe sonales Da os de labo a o io
Tabaquismo
Consumo excesi o de e anol
O as d ogas
Pa ología pulmona
In ección po el VHC
Como bilidad
T a amien o an ibió ico p e io63
Hemoglobina
Lin oci os
Coles e ol
T iglicé idos
P o eínas o ales
Resis encias
62 Posi i a desde el inicio o du an e el seguimien o
63 Conside ado de o ma global, pues o que sí se encon ó una asociación p óxima a la signi icación cuando se es udió la asociación
con la oma de quinolonas en los 30 días p e ios

97
Tabla 19. Resumen de las a iables pa a las que NO se encon ó asociación es adís icamen e
signi ica i a (ni asociación p óxima a la signi icación) con el TTD en los análisis bi a iados.
Análisis mul i a ian e
Análisis mul i a ian e con da os o iginales
Con el obje i o de comp oba si las asociaciones encon adas en el análisis bi a iado se man enían al
con ola su e ec o en e ellas, se ealizó un análisis mul i a ian e median e eg esión lineal que enía
como a iable dependien e el TTD. Como a iables independien es se eligie on, en p ime luga
(modelo 1), odas aquellas a iables que habían mos ado una asociación es adís icamen e signi ica i a
o p óxima a la signi icación (p<0,10) en el análisis bi a iado ( e más a iba en el apa ado “Resumen
del análisis bi a iado”). El esul ado ue que sólo la oma p e ia de quinolonas, la p esencia de
ca i aciones y el esul ado posi i o de la baciloscopia se asocia on de o ma es adís icamen e
signi ica i a con el TTD, odas ellas con un e o α < 0,05 ( abla 20). El modelo cons uido enía un
coe icien e de de e minación (R2) de 0,564 con 53 casos excluidos del análisis debido a la p esencia de
algún da o al an e en las a iables incluidas.
Va iable β 65,66 [IC9%] pa a β p
Diabe es (-)0,7 (-)3,2 – 1,8 0,58
In ección po el VIH (-)0,26 (-)2,4 – 1,9 0,81
Quinolonas p e ias 2,6 0,8 – 4,4 <0,01
Expec o ación (-)1,0 (-)2,5 – 0,5 0,20
Fieb e 0,7 (-)0,8 – 2,2 0,36
Pé dida de peso 0,6 (-)1,1 – 2,3 0,45
Leucoci os <0,01 0,0 – 1,0x10-3 0,69
Neu ó ilos 7,9x10-5 0,0 – 1,0x10-3 0,75
Monoci os 2,0x10-3 (-)6x10-3 – (-)2x10-3 0,28
Plaque as (-)2,3x10-6 0,0 – 0,0 0,33
PCR (-)1,1x10-2 (-)2,6x10-2 – 4,0x10-3 0,16
Función enal67 6,0x10-3 (-)1,3x10-2 – 2,4x10-2 0,56
Ca i aciones (-)1,8 (-)3,6 – (-)0,1 0,04
Paquipleu i is y/o (-)0,7 (-)2,5 – 1,1 0,45
64 Indica que con las a iables in oducidas se puede explica el 50% de la a iabilidad del TTD.
65 Coe icien e de co elación.
66 El signo nega i o delan e del alo de β indica que la elación es in e samen e p opo cional.
67 Fil ado glome ula es imado median e la ecuación MDRD-4 (Modi ica ion o Die in Renal Disease) que u iliza cua o a iables:
c ea inina, edad, sexo y aza.
98
ib osis
Ex ensión adiológica68 0,9 (-)0,6 – 2,4 0,23
Tipo de mues a69 (-)0,12(-)2,0 – 1,7 0,89
Baciloscopia70 (-)4,9 (-)6,8 – (-)3,0 <0,01
Tabla 20. Reg esión lineal múl iple de los ac o es asociados con el TTD71 (modelo 1).
Seguidamen e se simpli icó el modelo median e un p oceso de selección de las a iables
independien es "hacia a ás" en base al peo alo de "p" encon ado en cada paso (modelo 2) has a
que en el modelo queda on sólo las a iables p edic o as con signi icación es adís ica o p óximas a ella
–p<0,10– ( abla 21). El esul ado ue simila , quedando en el modelo inalmen e sólo es a iables con
ni el de signi icación <0,10: el a amien o p e io con quinolonas y el esul ado de la baciloscopia se
asocia on de o ma es adís icamen e signi ica i a; la p esencia de ca i aciones se quedó p óxima a la
signi icación (p=0,06). El coe icien e de de e minación (R2) del modelo 2 ue de 0,35 con 10 casos
excluidos del análisis72.
Va iable β 73,74 [IC9%] pa a β p
Quinolonas p e ias 2,0 0,3 – 3,8 0,02
Ca i aciones (-)1,7 (-)3,4 – 0,1 0,06
Baciloscopia75 (-)5,6 (-)7,4 – (-)3,9 <0,01
Tabla 21. Reg esión lineal múl iple de los ac o es asociados con el TTD76 (modelo 2).
Dado que exis ía una ue e asociación en e la p esencia de ca i aciones y el esul ado posi i o de la
baciloscopia77 ( a iables ambas incluidas en el modelo de eg esión lineal como co ac o es), se
explo ó la posible colinealidad en e los dos ca ac e ís icas. Pa a ello se cons uye on sendos modelos,
basados en el modelo 1, sin una de es as dos a iables (ANEXO 6). El esul ado ue el siguien e:
i. En el modelo sin la a iable "ca i aciones" sólo la oma p e ia de quinolonas y el esul ado de la
baciloscopia se asocia on de o ma es adís icamen e signi ica i a.
68 Codi icada de la siguien e o ma: 2Æ bila e al; 1 Æ unila e al: 0 Æ sin lesiones.
69 Codi icada de la siguien e o ma: 1Æ espu o; 0Æ o as mues as.
70 Codi icada de la siguien e o ma: 1Æ posi i a (desde el inicio o a lo la go del seguimien o); 0 Æ nega i a.
71 Incluye como a iables p edic o as odas aquellas a iables que mos a on asociación es adís icamen e signi ica i a o ce cana a la
signi icación (p<0,10) en los es bi a iados.
72 Se debía a casos con algún da o pe dido en una de las a iables incluidas en el análisis.
73 Coe icien e de co elación.
74 El signo nega i o delan e del alo de β indica que la elación es in e samen e p opo cional.
75 Codi icada de la siguien e o ma: 1Æ posi i a (desde el inicio o a lo la go del seguimien o); 0 Æ nega i a.
76 Las a iables p edic o as ue on seleccionadas “hacia a ás” a pa i del modelo an e io (modelo 1). Las a iables se ue on e i ando
en los pasos sucesi os has a queda sólo las a iables cuya signi icación es adís ica e a <0,10.
77 El 79% de los casos bacilí e os enían ca i aciones (en la adiog a ía simple y/o TAC). El 89% de los que enían ca i aciones e an
bacilí e os.
99
ii. En el modelo sin la a iable "baciloscopia" sólo la oma p e ia de quinolonas y la p esencia de
ca i aciones se asocia on de o ma es adís icamen e signi ica i a. La p esencia de expec o ación
y el alo de PCR ue on a iables cuya asociación quedó p óxima a la signi icación (0,05 < p <
0,10).
Análisis mul i a ian e con da os impu ados
Como se comen ó más a iba en el apa ado de "Análisis bi a iado" pa a alguna de las a iables usadas
en el los análisis p e ios exis ían da os al an es lo que supuso una me ma en el núme o de casos
incluidos en el análisis mul i a ian e; en nues o caso el modelo 1 de la abla 20 sólo u o en cuen a
137 de los 189 casos posibles (73%).
Po ello, pa a in en a palia es a de iciencia se lle ó a cabo una impu ación múl iple de da os al an es.
Las ca ac e ís icas de dicho p ocedimien o ue on las siguien es:
i. El p oceso de impu ación se es ingió a la coho e de pacien es con a ec ación pulmona
ii. Se ealiza on 20 impu aciones, con lo que ob u o un nue o conjun o de da os 3.969 casos
(189x21; 3870 casos con da os impu ados).
iii. Se incluye on odas las a iables asociadas al TTD en los análisis bi a iados.
i . Se incluye on odas las a iables asociadas con el TTN en los análisis bi a iados ( e más
adelan e la sección “Resul ados del es udio 1 > Fac o es asociados con el TTN > Análisis
bi a iado > Resumen del análisis bi a iado”)
. Se incluye on o as a iables con da os al an es pa a su impu ación según c i e io biológico y
clínico.
i. Se in odujo ambién como a iable p edic o a la a iable que luego iba a se usada como
dependien e, es deci , el TTD (Sánchez-Villegas A, Toledo A ucha EA, & Faulin Faja do J,
2014).
ii. Se incluye on o as a iables como p edic o as con c i e io biológico y clínico.
iii. Se es ingió el alo mínimo de las a iables dependien e a 0 pa a e i a da os nega i os.
ix. Sólo se incluye on como a iables p edic o as aquellas con menos del 10% de da os al an es y
como a iables dependien es (pa a su impu ación) las que enían menos del 20% de
obse aciones pe didas78.
x. Se usó el p og ama SPSS 18.
xi. Las a iables incluidas en el modelo de impu ación, el po cen aje de da os pe didos y el papel
que jugó cada a iable en el modelo se ecoge en el ANEXO 4.
78 De hecho, odas las a iables usadas como dependien es ienen un po cen aje de alo es pe didos meno del 20% con la excepción
de la PCR (19%). El coles e ol y la PCR no se incluye on como a iables p edic o as.
100
T as ob ene el nue o conjun o de da os p oceden es de la impu ación múl iple se p ocedió a explo a
los da os en las a iables que habían sido impu adas, encon ando esul ados muy simila es. En el
ANEXO 5 se de allan las ca ac e ís icas de dichas a iables de o ma compa a i a.
Usando el conjun o de da os de impu ación, que con aba con 3.870 casos (189 x 2079) se p ocedió a
ealiza el mismo análisis mul i a ian e que el explicado en la sección “Análisis mul i a ian e con
da os comple os”, es deci , se incluye on odas las a iables que habían demos ado un g ado de
asociación es adís icamen e signi ica i o o p óximo a ella en el análisis bi a iado usando da os
comple os (modelo 1_imp). El esul ado ue que odas las a iables incluidas, sal o la ex ensión
adiológica y el ipo de mues a (espu o s. o as) mos a on asociación es adís icamen e signi ica i a
con el TTD ( abla 22).
Va iable β ipi icado80, 81, 82 p
Diabe es (-)0,09 <0,01
In ección po el VIH (-)0,05 <0,01
Quinolonas p e ias 0,16 <0,01
Expec o ación (-)0,09 <0,01
Fieb e (-)0,04 0,01
Pé dida de peso 0,13 <0,01
Leucoci os 0,15 <0,01
Neu ó ilos (-)0,11 0,01
Monoci os (-)0,08 <0,01
Plaque as (-)0,05 <0,01
PCR (-)0,09 <0,01
Función enal83 (-)0,06 <0,01
Ca i aciones (-)0,10 <0,01
Paquipleu i is y o ib osis (-)0,07 <0,01
Ex ensión adiológica84 0,01 0,73
Baciloscopia85 (-)0,41 <0,01
Tipo de mues a86 0,01 0,33
Tabla 22. Reg esión lineal múl iple usando da os impu ados de los ac o es asociados con el TTD
(modelo 1_imp).
79 Co esponde al núme o de impu aciones ealizadas po cada caso o iginal.
80 Nó ese que en es a abla columna se u ilizó el coe icien e β ipi icado. Se calculó mul iplicando el coe icien e po la des iación
es ánda de la a iable de in e és y di idiendo en e la des iación es ánda de la a iable dependien e. No depende de las unidades de
medida y pe mi e compa a las a iable en e sí.
81 Coe icien e de co elación.
82 El signo nega i o delan e del alo de β indica que la elación es in e samen e p opo cional.
83 Fil ado glome ula es imado median e la ecuación MDRD-4 (Modi ica ion o Die in Renal Disease) que ui iliza cua o a iables:
c ea inina, edad, sexo y aza.
84 Codi icada de la siguien e o ma: 2Æ bila e al; 1 Æ unila e al: 0 Æ sin lesiones.
85 Codi icada de la siguien e o ma: 1Æ posi i a; 0 Æ nega i a.
86 Codi icada de la siguien e o ma: 1Æ espu o; 0Æ o as mues as.
101
Resumen del análisis de los ac o es asociados con el TTD
Los esul ados de los análisis ealizados usando da os o iginales indicaban que, as ajus a po o as
a iables:
i. El a amien o con quinolonas en los 30 días p e ios se asoció de o ma es adís icamen e
signi ica i a con un mayo TTD.
ii. El esul ado posi i o de la baciloscopia y la p esencia de ca idades en los es udios adiológicos
del ó ax se asocia on de o ma es adís icamen e signi ica i a con un meno TTD.
Es os esul ados ue on con i madas en un modelo de eg esión lineal múl iple lle ado a cabo a pa i
de un conjun o de da os impu ados (impu ación múl iple) cons uido con el obje o de so ea el e ec o
de los da os pe didos. Ese modelo suge ía que o as a iables ambién podían in lui en el TTD:
i. La diabe es, la in ección po el VIH, la p esencia de expec o ación, la p esencia de ieb e, la
p esencia de paquipleu i is y/o ib osis, el ecuen o de monoci os, el ecuen o de neu ó ilos, el
ecuen o plaque a io, la concen ación de PCR y el il ado glome ula se asociaban de o ma
in e sa87
ii. La pé dida de peso y el ecuen o o al de leucoci os y se asociaban de o ma di ec a88.
En la abla 23 se esquema izan los esul ados de los di e en es análisis ealizados en la búsqueda de
asociaciones en e di e en es a iables y el TTD, se incluyen odas las a iables que en el análisis
bi a iado p esen a on una asociación es adís icamen e signi ica i a o p óxima a la sign icación
(p<0,10).
Va iable Uni a ian e Mul i a ian e
Modelo 1 Modelo 2 Modelo 1_imp
Diabe es
In ección po el VIH
Quinolonas p e ias
Expec o ación
Fieb e
Pé dida de peso
Leucoci os o ales
Neu ó ilos
Monoci os
Plaque as
87 La elación in e sa implica que la p esencia del ac o (en las a iables ca egó icas) o bien cada unidad de aumen o (en las a iables
cuan i a i as) se asociaba con un meno TTD.
88 La elación di ec a implica que la p esencia del ac o (pé dida de peso) o cada unidad de aumen o en el ecuen o de leucoci os se
asocia íaba con un mayo TTD.

102
PCR
Fil ado glome ula
Ca i aciones
Paquipleu i is y/o ib osis
Ex ensión adiológica
Baciloscopia
Espu os s. o as mues as
Tabla 23. Resumen del análisis de los ac o es asociados con el TTD: Resul ado de los di e en es
análisis ealizados89.
89 De izquie da a de echa las columnas e lejan el análisis bi a iado, un modelo mul i a ian e con da os comple os usando odas las
a iables que se asocia on con un alo de p<0,1 en el análisis bi a iado (modelo 1), un modelo mul i a ian e con da os o iginales con
selección de a iables hacia a ás a pa i del an e io (modelo 2) y inalmen e un modelo mul i a ian e usando da os impu ados y que
incluía las mismas a iables que el modelo 1 (modelo 1_imp). Apa ecen somb eadas las a iables pa a las cuales la asociación e a
es adís icamen e signi ica i a (e o α<0,05).
103
5.1.3. Fac o es asociados con el TTN
Selección de los casos álidos pa a el obje i o
Pa a que un caso pa icula pudie a se incluido en el análisis del TTN debía cumpli los c i e ios que
se ecogen en la sección de Me odología > Poblaciones de es udio > Selección de los casos pa a el
TTN. En la igu a 8 se esquema iza el p oceso de selección de casos.
De los 182 casos de ube culosis con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o, 27 no enían
mues as de seguimien o, po lo que la "nega i ización" del cul i o no pudo se e aluada. Los mo i os
ue on los siguien es:
i. Ausencia de expec o ación (n=15)
ii. Fallecimien o (n=6)
iii. No se solici ó (n=2)
i . T aslado a o o cen o (n=2)
. Abandono del seguimien o (n=1)
i. No p ocedía (n=1)90
De los 155 casos es an es (con a ec ación pulmona que inicia on el a amien o y que disponían de, al
menos, una mues a de con ol álida pa a cul i o) en 20 pacien es la mues a de seguimien o en la que
se comp obó la "nega i ización" había sido omado con un in e alo mayo de 30 días desde el inicio
del a amien o. Los mo i os ue on los siguien es:
i. Ausencia de expec o ación (n=10)
ii. No se solici ó (n=8)
iii. Con aminación de la mues a (n=1)
i . Desconocido (n=1)
En esumen, ue on incluidos en es e análisis 135 casos.
Se ealizó una compa ación de las a ias ca ac e ís icas básicas en e los pacien es incluidos y los
excluidos del es udio de los ac o es asociados con el TTN ( abla 24). Se obse ó que no exis ían
di e encias en lo que espec a a edad, sexo, como bilidad (índice de Cha lson), sob epeso-obesidad,
coin ección po el VIH, consumo excesi o de e anol o du ación de los sín omas, pe o sí había
di e encias en lo que espec a a p esencia de ca e nas y baciloscopia posi i a.
90 La mues a a pa i de la que se ealizó el diagnós ico e a líquido pleu al.
104
Va iable Incluidos (n=135) Excluidos (n=47) p91
Edad (años); mediana
(RIC) 45 (32-69) 45 (33-70) 0,79
Sexo masculino; n (%) 105 (78) 36 (77) 0,87
Como bilidad al a92;
n (%) 28 (21) 14 (30) 0,14
Consumo exesi o de
e anol; n (%) 31 (26) 9 (19) 0,36
Du ación de los
sín omas; mediana
(RIC)
60 (21-90) 60 (12-130) 0,97
Sob epeso / obesidad;
n (%) 22 (17) 13 (30) 0,05
P esencia de
ca i aciones; n (%) 88 (65) 17 (36) < 0,01
Baciloscopia posi i a;
n (%) 99 (73) 19 (40) < 0,01
Tabla 24. Ca ac e ís icas di e enciales de los pacien es incluidos y excluidos del análisis de los
ac o es asociados con el TTN.
Casos censu ados
En 61 de los 135 pacien es (45%) no se llegó a demos a la "nega i ización" del cul i o usando el
c i e io de un in e alo meno de 30 días en e la úl ima mues a posi i a y la p ime a nega i a. A
es os casos pa a los que el seguimien o (según los c i e ios p e ijados) se in e umpió an es de
comp oba se la "nega i ización" se los conside ó como censu ados a e ec os del análisis de
supe i encia. Pa a una mejo comp esión de es e apa ado mí ese la igu a 4 en las sección
Me odología > Poblaciones de es udio > Selección de los casos pa a el TTN. Los mo i os po los que
los casos ue on censu ados ue on:
i. No se solici ó (n=42)
ii. Ausencia de expec o ación (n=4)
iii. Con aminación de la mues a (n=4)
i . Fallecimien o (n=3)
. T aslado a o o cen o (n=2)
i. Abandono del seguimien o (n=1)
ii. O os mo i os (n=5)
91 Las p uebas de con as e de hipó esis usadas ue on la U de Mann-Whi ney y la p ueba de Chi-cuad ado.
92 Pun uación en el índice de como bilidad de Cha lson ≥ 3 pun os.
105
Figu a 8. Algo i mo de selección de casos pa a el es udio de los ac o es asociados con el TTN.
Análisis bi a iado
El iempo medio has a la "nega i ización" del cul i o ue de 55 días (IC 95%: 45-64) de o ma global
con una mediana de 47 días; IC 95%: 36-58 ( igu a 9).
En los siguien es subapa ados se p ocedió a desglosa la elación que exis ía en e el TTN y di e en es
a iables ag upadas de la siguien e o ma:
i. Ca ac e ís icas demog á icas
ii. An eceden es pe sonales
112
Va iable (n) E en os105;
n
Censu ados106; n
(%)
TTN (días); mediana
(RIC) p107
> 7.500/µl (49) 18 31 (63) 53 (48-79) 0,01
Lin oci os
≥ 1.300cel./µl (68) 36 32 (47) 47 (27-66) 0,93
< 1,300cel./µl (63) 37 26 (41) 47 (24-73)
Monoci os
≤ 900cel/mcl (106) 60 46 (43) 40 (68-25) 0,51
> 900cel/mcl (25) 13 12 (48) 49 (30-78)
Plaque as
≤ 350.000/µl (58) 35 23 (40) 36 (25-63) 0,04
> 350.000/µl (74) 38 36 (49) 50 (30-78)
PCR110
≤ 30mg/dl (31) 21 10 (32) 27 (20-48) 0,05
> 30mg/dl (80) 42 38 (48) 48 (30-68)
Coles e olemia111
≥ 150mg/dl (52) 31 21 (40) 37 (20-78) 0,16
< 150mg/dl (67) 32 35 (52) 51 (34-73)
T iglicé idos,112
≥ 100mg/dl (56) 30 26 (46) 52 (31-78) 0,29
< 100mg/dl (62) 33 29 (47) 37 (23-68)
C ea inina
≤ 1,0mg/dl (113) 63 50 (44) 48 (26-73) 0,16
> 1,0mg/dl (21 ) 11 10 (48) 31 (22-51)
Fil ado glome ula
(MDRD-4)113
≥ 90ml/min/1,73m2 (92) 47 45 (49) 49 (27-78) 0,06
< 90ml/min/1,73m2 (42) 27 15 (36) 41 (22-63)
P o eínas o ales
≥ 6mg/dl (114) 64 50 (44) 47 (25-72) 0,84
< 6mg/dl (16) 8 8 (50) 47 (35-54)
Tabla 28. TTN en unción de di e sas esul ados de labo a o io.
110 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable es del 18% (n=24)
111 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable es del 12% (n=16).
112 El po cen aje de alo es pe didos pa a es a a iable es del 13% (n=17).
113 La ecuación MDRD-4 (Modi ica ion o Die in Renal Disease) u iliza pa a la es imación del il ado glome ula cua o a iables:
c ea inina, edad, sexo y aza.

113
El ecuen o de neu ó ilos, de plaque as y la concen ación de p o eína C eac i a se asocia on de
o ma es adís icamen e signi ica i as con el TTN ( igu as 12 a 14). El iempo has a la "nega i ización"
ue mayo a mayo alo en es os es pa áme os conside ados como eac an es de ase aguda.
Figu a 12. TTN en unción del ecuen o de neu ó ilos.
114
Figu a 13. TTN y su elación con el ecuen o de plaque as.
115
Figu a 14. TTN y su elación con la concen ación de p o eína C eac i a.
Ca ac e ís icas adiológicas
En la abla 29 se exponen de o ma de allada la elación en e di e en es ca ac e ís icas adiológicas y
el TTN. La p esencia de ca i aciones (en la adiog a ía simple o en la TAC), la a ec ación bila e al en
la adiog a ía simple y la p esencia de ac os ib osos y/o de paquipleu i is (en la adiog a ía simple o
en la TAC) se asocia on con mayo es TTN ( igu as 15 a 17).
Va iable (n) E en os114;
n
Censu ados115;
n (%)
TTN (días);
mediana (RIC) p116
Ca i aciones
No (47) 28 19 (40) 30 (15-50) < 0,01
Sí (88) 46 42 (48) 52 (31-78)
Ex ensión
Sin lesiones /
Unila e al (47) 28 19 (40) 31 (20-63) < 0,01
Bila e al (88) 46 42 (48) 50 (31-78)
114 Casos en los que se demos ó cul i o nega i o al inal del seguimien o
115 Casos en los que no se demos ó cul i o nega i o al inal del seguimien o
116 Con as e de hipó esis basado en el es de Log-Rank.
116
Va iable (n) E en os114;
n
Censu ados115;
n (%)
TTN (días);
mediana (RIC) p116
T ac os ib osos y/o
paquipleu i is
No (38) 25 13 (34) 27 (10-53) < 0,01
Sí (93) 47 46 (50) 50 (31-78)
Tabla 29. TTN en unción de di e en es ca ac e ís icas adiológicas.
Figu a 15. TTN y su elación con la p esencia de ca i aciones en los es udios adiológicos.
117
Figu a 16. TTN y su elación con la ex ensión de la a ec ación adiológica.

118
Figu a 17. TTN y su elación con la p esencia de paquipleu i is y/o ib osis en los es udios
adiológicos.
Ca ac e ís icas mic obiológicas
En la abla 30 se exponen de o ma de allada la elación en e di e en es ca ac e ís icas
mic obiológicas de las mues as emi idas al labo a o io pa a su cul i o y el TTN. La p esencia de
BAAR en la baciloscopia (de la mues a inicial o bien de alguna de las mues as pos e io es al inicio
del a amien o) se asoció con un mayo TTN ( i uga 18); la asociación con el TTD ue in e sa, de
mane a que un mayo TTD se asocia ó con un meno TTN ( igu a 19).
Va iable (n) E en os117;
n
Censu ados118;
n (%)
TTN (días);
mediana (RIC) p119
Mues a inicial
Espu o (113) 62 51 (41) 48 (25-73) 0,36
O as (22)120 12 10 (46) 31 (26-61)
117 Casos en los que se demos ó cul i o nega i o al inal del seguimien o
118 Casos en los que no se demos ó cul i o nega i o al inal del seguimien o
119 Con as e de hipó esis basado en el es de Log-Rank.
119
Va iable (n) E en os117;
n
Censu ados118;
n (%)
TTN (días);
mediana (RIC) p119
Baciloscopia
Nega i a (36) 24 12 (33) 22 (10-31) < 0,01
Posi i a121 (99) 55 49 (50) 52 (34-78)
Resis encias
No (117) 64 53 (45) 47 (25-72) 0,48
Sí (15) 8 7 (47) 48 (29-63)
TTD
> 7 días (57) 36 21 (37) 31 (20-52) < 0,01
≤ 7 días (73) 34 39 (53) 52 (35-79)
Tabla 30. TTN y su elación con di e en es ca ac e ís icas mic obiológicas.
Figu a 18. TTN y su elación con el esul ado de la baciloscopia.
120 La mayo pa e de es as mues as son ABA/LBA, pe o incluye 3 casos que no co esponde a exudado espi a o io: biopsia pleu al
(x1), o ina (x1) y absceso (x1).
121 Incluye los casos con baciloscopia posi i a desde el p incipio (n=84) y los que p esen a on baciloscopia posi i a a lo la go del
seguimien o (n=15).
120
Figu a 19. TTN y su elación con el iempo has a la de ección en medio líquido (TTD).
T a amien o an i ube culoso
En la abla 31 se esquema iza la elación en e di e en es ca ac e ís icas del a amien o an i ube culoso
y el TTN. No se encon ó ninguna asociación es adís icamen e signi ica i a en e las a iables
explo adas.
Va iable (n) E en os122;
n
Censu ados123;
n (%)
TTN (días);
mediana (RIC) p124
Pau a inicial
RHZE (99) 55 44 (44) 49 (24-68)
0,69
RHZ (9) 4 5 (56) 51 (26-51)
O as (27) 15 12 (44) 35 (30-99)
Quinolonas pau a inicial
No (108) 59 49 (45) 49 (24-68) 0,40
Sí (27) 15 12 (44) 35 (30-99)
Toxicidad
122 Casos en los que se demos ó cul i o nega i o al inal del seguimien o.
123 Casos en los que no se demos ó cul i o nega i o al inal del seguimien o.
124 Con as e de hipó esis basado en el es de Log-Rank.
121
Va iable (n) E en os122;
n
Censu ados123;
n (%)
TTN (días);
mediana (RIC) p124
No (102) 54 48 (47) 41 (26-66) 0,79
Sí (33) 20 13 (39) 48 (20-72)
In e upciones
No 61 51 (46) 47 (26-64) 0,46
Sí 13 8 (38) 51 (20-88)
Tabla 31. TTN y su elación con di e en es ca ac e ís icas del a amien o an i ube culoso.
Resumen del análisis bi a iado
En la abla 32 se exponen de o ma esumida las a iables que mos a on asociación es adís icamen e
singi ica i a (o p óxima a ella) con el TTN en el análisis bi a iado ( es log Rank). Las a iables que
se asocia on de o ma signi ica i a (p < 0,05) ue on:
i. Du ación de los sín omas. Una mayo du ación de los sín omas has a el diagnós ico (≤ 30 s. >
30 días) se asoció con un mayo TTN.
ii. P esencia de disnea. És a se asoció con un mayo TTN.
iii. Pé dida au o e e ida de peso. És a se asoció con un mayo TTN.
i . An eceden es de ube culosis ac i a. Tene una his o ia p e ia de ube culosis ac i a se asoció
con mayo TTN.
. Índice de masa co po al. Los pacien es con no mopeso o in apeso u ie on un TTN mayo que
los que p esen aban sob epeso u obesidad.
i. Recuen o de neu ó ilos. La p esencia de neu o ilia ( ecuen o de neu ó ilos > 7.500 células/µL)
se asoció con un mayo TTN.
ii. Recuen o de plaque as. La p esencia de omboci osis ( ecuen o > 350.000 plaque as/µL) se
asoció con un mayo TTN.
iii. Exis encia de ca i aciones. La p esencia de ca i aciones (en la adiog a ía simple o en la TAC)
se asoció un mayo TTN.
ix. A ec ación bila e al. La a ec ación de ambos pulmones en la adiog a ía simple se asoció un
mayo TTN.
x. P esencia de ac os ib osos y/o de paquipleu i is. La p esencia de es as al e aciones en la
adiog a ía simple o en la TAC se asoció un mayo TTN.
xi. La baciloscopia posi i a. La p esencia de BAAR en la baciloscopia, de la mues a inicial o bien
de alguna de las mues as pos e io es al inicio del a amien o, se asoció con un mayo TTN.
128
ex ensión del pa ón adiológico en la p ueba Chi-cuad ado146 pe o no se ap eció una dis o sión
signi ica i a de los modelos mul i a ian es al conmu a es as dos a iables o al exclui las
selec i amen e que sugi ie a colinealidad.
i . No se encon ó asociación en e la p esencia de ca e nas y la du ación de los sín omas median e
p uebas de Chi2 o U de Mann-Whi ney (conside ando la segunda como cuan i a i a).
. Median e la p ueba de Chi2 se encon ó una asociación p óxima a la signi icación (p=0,08) en e
las ac o es “du ación p olongada de los sín omas” y “baciloscopia”, de o ma que el 79% de los
pacien es con du ación p olongada enían una baciloscopia posi i a. Conside ada la du ación
como a iable con inua la p ueba U de Mann-Whiney a ojó un esul ado es adís icamen e
signi ica i o (p=0,04). Se explo ó pos e io men e el é mino de in e acción en e ambas añadido
al modelo 2 sin que ue a es adís icamen e signi ica i o (p=0,72).
Baciloscopia
Posi i a Nega i a To al
Ca e nas
Sí 80 8 88
No 19 28 47
To al
99 36 135
Tabla 36. Asociación en e las a iables “baciloscopia” y “ca e nas” en la coho e de pacien es
incluidos en el es udio del TTN.
Análisis mul i a ian e con da os impu ados
Pa a con i ma los esul ados encon ados en los análisis mul i a ian es con da os o iginales e i ando
la pé dida de casos en el modelo de eg esión asociada con da os al an es, se cons uyó un modelo de
eg esión logís ica bina ia usando da os impu ados (modelo 1_imp). El p oceso de impu ación ue
simila al expues o en la Sección 5 > Fac o es asociados con el iempo has a la de ección > Análisis
mul i a ian e con da os impu ados. En el modelo se incluye on como a iables independien es odas
aquellas a iables que en los análisis uni a ian es con da os o iginales habían mos ado una asociación
es adís icamen e signi ica i a con el TTN o p óxima a la signi icación ( alo de p < 0,1 en la p ueba de
Log ango), es deci , incluía las mismas a iables usadas en el modelo 1. El esul ado ue que odas las
a iables incluidas en el modelo, sal o la si uación de indigencia, la PCR p e ia (≤30 s. >30mg/l), la
146 El 89% de los pacien es con disnea enían a ec ación bila e al, pe o solo el 38% de los que enían a ec ación bila e al p esen aban
disnea (p<0,01).

129
p esencia de ca i aciones y el TTD (≤7 s. >7 días) mos a on asociación es adís icamen e
signi ica i a con el TTN as con ola po el es o de a iables. La p esencia de as enia, la
omboci osis y la a ec ación bila e al, que en el análisis bi a iado se asociaban (de o ma sign ica i a
o p óxima a la sign icación) con mayo TTN, en el modelo 1_imp se asocia on con meno TTN, es
deci , al con ola po o as a iables, el sen ido de la asociación cambió. Esa endencia se obse aba
en el modelo 1, pe o la asociación no e a es adís icamen e signi ica i a.
Va iable (n) HR147 (IC 95%) p148
Indigencia
No (2280) 1 0,09
Sí (420) 0,9 (0,7-1,0)
E anol excesi o
No (1.982) 1 <0,01
Sí (706) 0,5 (0,4-0,69
Du ación de los sín omas
≤ 30 días (1.040) 1 <0,01
> 30 días (1.540) 0,6 (0,5-0,6)
Disnea
No (1.960) 1 <0,01
Sí (740) 0,4 (0,4-0,5)
As enia
No (970) 1 <0,01
Sí (1.729) 1,9 (1,6-2,3)
Pé dida de peso
No (920) 1 <0,01
Sí (1.780) 0,5 (0,4-0,6)
An eceden es de TB
No (2.260) 1 0,55
Sí (440) 0,4 (0,3-0,5)
IMC149
≥ 25 kg/m2 (459) 1 <0,01
< 25 kg/ m2 (2.241) 0,6 (0,6-0,7)
Neu ó ilos
≤ 7.500/µl (1.698) 1 <0,01
> 7.500/µl (1.002) 0,6 (0,5-0,7)
Plaque as
≤ 350.000/µl (1.160) 1 <0,01150
> 350.000/µl (1.480) 1,3 (1,1-1,5)
PCR
147 En la in e p e ación de la Haza d Ra io énganse en cuen a las siguien es conside aciones: El alo nulo es 1 (igualdad de
p obabilidad de p oducción del suceso en los dos g upos en el siguien e in e alo de iempo), una HR > 1 indica más iesgo de
p oducción del e en o (en nues o caso la "nega i ización") en el g upo que la p esen a y una HR < 1 supone un meno iesgo en el
g upo que la p esen a (es deci mayo ,TTN).
148 Reg esión de Cox
149 Clasi icación del peso según el IMC. In apeso: < 18,5; no mopeso: 18,5-24,9; sob epeso: 25-29,9; obesidad: ≥30.
150 Nó ese que en es e modelo, la omboci osis se asoció con un meno TTN (al con a io de lo que ocu ía en el análisis bi a iado).
130
Va iable (n) HR147 (IC 95%) p148
≤ 30mg/dl (749) 1 0,50
> 30mg/dl (1.952) 1,0 (0,8-1,1)
Fil ado glome ula (MDRD-4)151
≥ 90ml/kg/min (1.840) 1 <0,01
< 90ml/kg/min (840) 0,8 (0,7-0,9)
Ca i aciones
No (940) 1 0,36
Sí (1.760) 0,9 (0,8-1,1)
Ex ensión
Sin lesiones / Unila e al (940) 1 <0,01
Bila e al (1760) 1,4 (1,2-1,7)
T ac os ib osos y/o paquipleu i is
No (785) 1 <0,01
Sí (1911) 0,6 (0,5-0,6)
Baciloscopia
Nega i a (720) 1 <0,01
Posi i a (1980) 0,3 (0,3-0,4)
TTD
> 7 días (1193) 1 0,20
≤ 7 días (1507) 1,1 (1,0-1,3)
Tabla 37. Análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el TNN usando da os impu ados
(modelo 1_imp).
Resumen del análisis de los ac o es asociados con TTN
Los esul ados de los análisis ealizados usando da os o iginales indicaban que, as ajus a po o as
a iables, el consumo excesi o de e anol, la du ación p olongada de los sín omas (> 30 días), la
p esencia de disnea, el IMC < 25 kg/m2, la p esencia de neu o ilia (>7.500 neu ó ilos/µl) y el
esul ado posi i o de la baciloscopia se asocia on de o ma es adís icamen e signi ica i a con un
mayo TTN.
Es os esul ados ue on con i madas en un modelo de eg esión de Cox lle ado a cabo a pa i de un
conjun o de da os impu ados (impu ación múl iple) cons uido con el obje o de so ea el e ec o de los
da os pe didos. Ese modelo suge ía que o os ac o es ambién podían in lui en el TTN: asociadas con
un mayo TTN la eac i ación, la pé dida de peso, el il ado glome ula al e ado (< 90ml/min/1,73m2)
y la p esencia de paquipleu i is y/o ib osis; asociadas con un meno TTN la p esencia de as enia, la
omboci osis y la a ec ación bila e al.
Exis ía una ue e asociación en e las a iables p edic o as “baciloscopia” y “ca e nas” y su e ec o
e a, en pa e, supe ponible.
151 La ecuación MDRD-4 (Modi ica ion o Die in Renal Disease) u iliza pa a la es imación del il ado glome ula cua o a iables:
c ea inina, edad, sexo y aza.
131
En la abla 38 se esquema izan los esul ados de los di e en es análisis ealizados en la búsqueda de
asociaciones en e di e en es a iables y el TTN, se incluye on odas las a iables que en el análisis
bi a iado p esen a on una asociación es adís icamen e signi ica i a o p óxima a la sign icación
(p<0,1).
Va iable
Uni a ian e Mul i a ian e
Modelo
1
Modelo
2
Modelo
1_imp
Indigencia (no s. sí)
Consumo excesi o e anol (no s. sí)
Reac i ación ( s. Inicial)
Du ación_sín omas (≤ 30 días s. > 30 días)
Disnea (no s. sí)
Pé dida de peso (no s. sí)
As enia (no s. sí)
IMC (< 25 kg/m2 s. ≥ 25 Kg/m2)
Neu o ilia (no s. sí)
T omboci osis (no s. sí)
PCR (≤ 30 mg/l s. > 30 mg/l)
Fil ado glome ula (≥ 90 s. < 90
ml/min/1,73m2)
Ca i aciones (no s. sí)
Paquipleu i is y/o ib osis (no s. sí)
Ex ensión adiológica (unila e al s. bila e al)
Baciloscopia (posi i a s. nega i a)
TTD (≥7 días s. < 7 días)
Tabla 38. Resumen del análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el TTN: Resul ado de los
di e en es análisis ealizados152.
152 De izquie da a de echa las columnas e lejan el análisis bi a iado, un modelo mul i a ian e con da os comple os usando odas las
a iables que se asocia on con un alo de p<0,1 en el análisis bi a iado (modelo 1), un modelo mul i a ian e con da os o iginales con
selección de a iables hacia a ás a pa i del an e io (modelo 2) y inalmen e un modelo mul i a ian e usando da os impu ados y que
incluía las mismas a iables que el modelo 1 (modelo 1_imp). Apa ecen somb eadas las a iables pa a las cuales la asociación e a
es adís icamen e signi ica i a (e o α<0,05).
132
5.2. RESULTADOS DEL ESTUDIO 2
5.2.1. Ca ac e ís icas basales de la coho e
En el pe iodo de es udio se iden i ica on 366 pacien es como elegibles153: 171 diagnos icados de
ube culosis ac i a y 195 diagnos icados de in ección la en e ube culosa; 93 de ellos enían algún
c i e io de exclusión (52 en el g upo de TB y 41 en el g upo de ILT) quedando, inalmen e, 273
pacien es incluidos (119 y 154 espec i amen e). El p oceso de selección de pacien es pa a el es udio 2
se esquema iza en la igu a 20.
Figu a 20. Algo i mo de selección de pacien es pa a el es udio 2.
En e los pacien es con TB, 103 (87%) enían solo a ec ación pulmona , 5 (4%) enían a ec ado un
ó gano ex apulmona , 10 (8%) enían a ec ación de ≥2 localizaciones no con iguas sin a ec ación
milia en la adiog a ía de ó ax y 1 (1%) enía ube culosis milia .
La mayo ía de los pacien es con ILT ue on con ac os de pe sonas con TB pulmona , aunque 45
pacien es ue on diagnos icados de ILT como esul ado del c ibado p e io al inicio de a amien o
inmunosup eso con agen es biológicos pa a en e medades eumá icas, en e medad in lama o ia
153 En es e apa ado se exponen las ca ac e ís icas basales de la coho e e ospec i a de pacien es con in ección ube culosa (TB e
ILT) incluidos en el es udio 2. Las ca ac e ís icas de la coho e del es udio 1 han expues o an e io men e en un apa ado especí ico.
133
in es inal o pso iasis.
Las ca ac e ís icas basales de la coho e se esumen en la abla 39. Hubo a ias di e encias
es adís icamen e signi ica i as en e los pacien es con TB y aquellos con ILT: el sexo masculino, el
abaquismo y el abuso de alcohol ue on más ecuen es en el g upo de TB. Hubo di e encias en la
clasi icación p onós ica de McCabe, no obs an e la mayo ía de pacien es en ambos g upos enían una
expec a i a de ida supe io a 5 años (84 s 96%). Los pacien es con TB u ie on un IMC más bajo.
Con espec o a los da os analí icos analizados los pacien es con TB u ie on un ecuen o mayo de
plaque as y de leucoci os (especi icamen e neu ó ilos y monoci os) pe o con ecuen o in e io de
lin oci os. La concen ación media de CPT ue de 153mg/dl en los indi iduos con TB y de 191mg/dl
en los pacien es con ILT ( igu a 21). La in o mación con espec o a los ni eles de p o eína C eac i a
ue limi ada: sólo el 79% de los pacien es con TB enían disponible es e da o (media 58mg/l).
Va iable Todos
(n= 273) TB (n=119) ILT (n=154) p
Edad (años); media ±DE 46±15 44±17 47±15 0.06
Sexo emenino; n (%) 124 (45) 34 (29) 90 (58) <0.01
Diabe es; n (%) 23 (8) 12 (10) 11 (7) 0.39
Tabaquismo; n (%) 107 (39) 59 (50) 48 (31) <0.01
Abuso de alcohol (>40g/día); n (%) 38 (14) 30 (25) 8 (5) <0.01
P onós ico (Índice de McCabe)
No a al; n (%) 248 (91) 100 (84) 148 (96)
<0.01
Úl imamen e a al; n (%) 21 (8) 17 (14) 4 (3)
Rápidamen e a al; n (%) 4 (2) 2 (2) 2 (1)
IMC; media±DE 25±6 22±4 27±6 <0.01
IMC ag upado154
Bajo peso; n (%) 38 (14) 30 (25) 8 (5)
<0.01
No mal; n (%) 123 (45) 65 (55) 58 (38)
Sob epeso; n (%) 73 (27) 20 (17) 53 (34)
Obesidad; n (%) 39 (14) 4(3) 35 (23)
Leucoci os o ales (x103 cel./µl); media±DE 8.5±3.1 9.5±3.4 7.7±2,7 <0.01
Neu ó ilos (x103 cel./µl); media±DE 5.7±3.7 6.6±3.1 5.0±4.0 <0.01
Lin oci os (x103 cel./µl); media±DE 1.9±1.1 1.8±1.5 2.0±0.7 <0.01
Monoci os (x102 cel./µl); media±DE 6.4±3.5 6.5±2.7 5.5±3.1 <0.01
Plaque as (x106/µl); media±DE 347±0.2 370±0.2 273±0.8 <0.01
Coles e ol plasmá ico o al (mg/dl); media
±DE
161±44 153±43 191±39 <0.01
P o eínas plasmá icas (g/dl); media±DE 7.1±1 7.2±1 7.3±0.5 0.68
P o eína C eac i a (mg/l); media±DE 44±47 58±1155 - -
154 Clasi icación del peso según el IMC. In apeso: < 18,5; no mopeso: 18,5-24,9; sob epeso: 25-29,9; obesidad: ≥30. En es a abla se
han ag upado las ca ego ías sob epeso y obesidad po que que en es a úl ima sólo había 6 pacien es.
155 Sólo disponible en el 79% de los pacien es con TB.

134
Tabla 39. Ca ac e ís icas basales de los pacien es incluidos en el es udio 2 es a i icados según el ipo
de in ección (TB s. ILT).
Figu a 21. G á ico de caja y bigo es que mues a la concen ación de CPT en unción del ipo de
in ección (TB s. ILT).
En el g upo de pacien es con ILT, compa amos los con ac os de pacien es con TB con aquellos
de ec ados as el c ibado p e io al inicio de a amien o con inmunosup eso es. Los úl imos enían
más edad y mayo ecuen o de leucoci os (pa icula men e de monoci os); sin emba go, no hubo
di e encias en el IMC (po g upos), los ni eles de CPT ni o as a iables analizadas ( abla 40).
Va iable
ILT as con ac o con
en e mos
(n=109)
ILT c ibado
biológicos
(n=45)
p
Edad (años); media±DE 46±16 51±11 0.04
Sexo emenino; n (%) 69 (63) 21 (47) 0.06
Diabe es; n (%) 6(6) 5 (11) 0.22
Tabaquismo; n (%) 38 (35) 10 (22) 0.12
Abuso de alcohol (>40g/day); n (%) 6 (6) 2 (4) 0.57
P onós ico (índice de McCabe)
135
Va iable
ILT as con ac o con
en e mos
(n=109)
ILT c ibado
biológicos
(n=45)
p
No a al 103 (95) 45 (100) 0.28
Úl imamen e a al 4(4) 0
Rápidamen e a al 2 (2) 0
IMC ag upado156
Bajo peso; n (%) 7 (6) 1 (2)
0.66
No mal; n (%) 42 (39) 16 (36)
Sop epeso; n (%) 34 (34) 16 (36)
Obesidad; n (%) 23 (21) 12 (27)
Leucoci os o ales (x103 cell/µl);
media±DE 7.3±2.7 8.5±2.5 <0.01
Neu ó ilos (x103 cell/µl); media±DE 5.0±4.5 5.1±2.1 0.06
Lin oci os (x103 cell/µl); media±DE 1.9±0.7 2.2±0.9 0.15
Monoci os (x102 cell/µl); media±DE 5.1±2.1 6.5±4.4 0.02
Plaque as (x106/µl); mean 266±0.7 293±1.0 0.12
Coles e ol plasmá ico o al (mg/dl);
media±DE 191±41 190±35 0.87
P o eínas plasmá icas o ales;
media±DE 7.3±0.5 7.3±0.5 0.37
Tabla 40. Ca ac e ís icas basales de los pacien es con ILT de acue do con su p ocedencia (con ac os
de pacien es con TB o en es udio pa a inicia á macos biológicos).
5.2.2. Análisis bi a iado de los ac o es asociados con los ni eles de coles e ol
En las ablas 41 y 42 se mues a la asociación en e las concen aciones de CPT y las ca ac e ís icas
clínicas y analí icas en la coho e. Las a iables asociadas de o ma es adís icamen e signi ica i a
ue on: el ipo de in ección (TB s. ILT), edad, sexo, consumo abusi o de e anol, IMC y el ecuen o de
leucoci os (neu ó ilos y lin oci os). Los esul ados ue on simila es cuando el análisis se lle ó a cabo
excluyendo a los pacien es con ILT que iban a ecibi inmuno e apia biológica. En el g upo de
pacien es con TB hubo una co elación nega i a en e la concen ación de PCR y el CPT.
CPT medio; mg/dl (95% CI) Valo de p
Tipo de in ección
TB 153 (146–161) < 0,01
ILT 191 (185–197)
Sexo
Muje 186 (179–194) < 0,01
156 Clasi icación del peso según el IMC. In apeso: < 18,5; no mopeso: 18,5-24,9; sob epeso: 25-29,9; obesidad: ≥30. En es a abla se
han ag upado las ca ego ías sob epeso y obesidad po que que en es a úl ima sólo había 6 pacien es.
136
CPT medio; mg/dl (95% CI) Valo de p
Homb e 165 (158–172)
Diabe es
Sí 164 (143–184) 0,23
No 176 (170-181)
Tabaquismo
Sí 170 (160–179) 0,07
No 178 (171–184)
Abuso de alcohol (>40g/day)
Sí 160 (145–175) 0,03
No 177 (172–183)
P onós ico (Índice de McCabe)
No a al 175 (170–181) 0,52
Úl ima ely o ápidamen e 169 (143–195)
IMC ag upado157
Bajo peso 146 (132–160)
< 0,01
No mal 169 (160–177)
Sob epeso 191 (182–200)
Obesidad 191 (180–201)
Tabla 41. Ni eles de coles e ol en unción de a ias ca ac e ís icas cuali a i as.
Co elación de Pea son158 Valo de p
IMC (Kg/m2) 0,3 < 0,01
Edad (años) 0,3 < 0,01
Leucoci os o ales (celulas/µl) (-) 0,1 0,03
Neu ó ilos (células/µl) (-) 0,1 0,02
Lin oci os (células/µl) 0,2 < 0,01
Monoci os (células/µl) 0,1 0,18
Plaque as (elemen os/µl) (-) 0,1 0,19
P o eínas plasmá icas o ales (g/dl) < (-) 0,1 0,65
P o eína C eac i a (mg/l) (-) 0,3159 < 0,01
Tabla 42. Ni eles de coles e ol en unción de a ias ca ac e ís icas cuan i a i as.
5.2.3. Análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con los ni eles de coles e ol
Se cons uyó un modelo de eg esión lineal usando como p edic o as odas las a iables asociadas de
o ma es adís icamen e signi ica i a con el CPT en el análisi bi a iado (es deci edad, sexo, ipo de
in ección, IMC, abaquismo, abuso de e anol y ecuen o de neu ó ilos y lin oci os) así como la
in e acción en e el IMC y el ipo de in ección ( abla 42). El ipo de in ección, el IMC, la edad y sexo
157 Clasi icación del peso según el IMC. In apeso: < 18,5; no mopeso: 18,5-24,9; sob epeso: 25-29,9; obesidad: ≥30. En es a abla se
han ag upado las ca ego ías sob epeso y obesidad po que que en es a úl ima sólo había 6 pacien es.
158 El signo nega i o delan e del coe icien e de co elación indica que la asociación es in e sa.
159 Solo disponible pa a pacien es con ube culosis ac i a.
137
siguie on man eniendo la asociación es adís icamen e signi ica i a (p<0,05) con los ni eles de CPT. El
é mino de in e acción ( ipo de in ección * IMC) ambién ue es adís icamen e signi ica i o.
Va iable ß160 IC 95% Valo de p
2.5% 97.5%
Edad (po cada año que aumen a) 0,6 0,3 1,0 <0,01
Abuso de alcohol (sí s. no) (-) 1,1 (-) 16,1 14,0 0,89
IMC (po cada 1kg/m2 que aumen a) 3,5 1,7 5,3 <0,01
Tipo de in ección (TB s. ILT) (-) 108,7 (-) 158,5 (-) 58,8 <0,01
In e acción IMS* ipo de in ección (-) 3,6 (-) 5,7 (-) 1,6 <0,01
Lin oci os (po cada célula/µl que
aumen a) 5·10-3 (-) 2·10-3 1,1·10-3 0,17
Neu ó ilos (po cada célula/µl que
aumen a) (-) 1·10-5 (-) 1·10-3 1·10-3 0,99
Sexo (homb e s. muje ) (-) 13,5 (-) 23,6 (-) 3,3 0,01
Tabaquismo (sí s. no) 2,3 (-) 8,2 12,8 0,67
Tabla 43. Análisis mul i a ian e de los ac o es asociados con el CPT.
También lle amos a cabo un análisis es a i icado del los ni eles de CPT en unción del IMC ( abla
44): la di e encia pe sis ió en el subg upo de pacien es con in apeso (136mg/dl s. 184mg/dl; p<0.01)
y peso no mal (150mg/dl s. 189mg/dl; p<0.01); sin encon a di e encias en el subg upo de pacien es
con sob epeso y obesidad.
TB ILT Valo de p
In apeso 136 184 <0,01
Peso no mal 150 189 <0,01
Sob epeso / Obesidad 183 193 0,28
Tabla 44. Análisis es a i icado de los ni eles de CPT en pacien es con TB s. IlT en unción del IMC
(ag upado en 3 ca ego ias).
160 El signo nega i o delan e del coe icien e β indica que la elación es in e samen e p opo cional.
144
Comen a ios sob e los esul ados hallados
Los esul ados de los análisis mul i a ian es ealizados a pa i de los da os o iginales indicaban que
a ias a iables es aban asociadas con el TTN de o ma signi ica i a. El an eceden e de consumo
excesi o de e anol, la du ación p olongada de los sín omas (>30 días) en el momen o del
diagnós ico, la p esencia de disnea, la p esencia de neu o ilia (>7.500 neu ó ilos/µl) y el esul ado
posi i o de la baciloscopia se asocia on con un mayo TTN; po el con a io la p esencia de
sob epeso u obesidad se asoció con un meno TTN. El e ec o de las es p ime as a iables (dinea,
neu o ilia y baciloscopia) ue signi ica i o en los dos modelos mul i a ian es con da os o iginales
p esen ados. El e ec o de las es úl imas (du ación de los sín omas, e ilismo y peso) sólo ue
signi ica i o en uno de los dos modelos con da os o iginales p esen ados. Todas ellas habían
mos ado una asociación signi ica i a en los análisis uni a ian es y en el modelo mul i a ian e
ealizado a pa i de da os impu ados lo que indica que el amaño mues al p obablemen e in luía en
el pode es adís ico pa a encon a asociaciones signi ica i as.
El amaño mues al de nues o es udio es aba po encima de la mediana del amaño mues al de los
es udios e isados en los que se abo daba es a misma cues ión. Pe o la compa ación de nues os
esul ados con los publicados an e io men e (ANEXO 1) es á limi ada po a ios mo i os. Po una
lado las ca ac e ís icas de los casos son di e en es, pues o que en la mayo ía de es udios publicados
con an e io idad sólo se incluía a pacien es con baciloscopia posi i a, mien as que en nues a se ie el
27% (n=36) de los casos enían baciloscopia nega i a. O as di e encias a ec aban a a iables como
el po cen aje de in ección po el VIH (no odos los es udios e isados incluían a es os pacien es), el
g ado de seguimien o (en algunos es udios se excluyó a pacien es con seguimien o incomple o),
se icio de seguimien o, el po cen aje de abaquismo ( a ios de los es udios es aban limi ados a
umado es) o la p esencia de esis encias (algunos abajos excluye on a los pacien es con
mono esis encias). En segundo luga , o o de los ac o es que limi an la compa ación de nues os
esul ados con los publicados en la li e a u a es que la o ma de es udia la a iable esul ado
p incipal asociada con el iempo has a la "nega i ización" ue di e en e. En la mayo ía de es udios se
analizó como a iable cuali a i a exp esada como po cen ajes de con e sión en un iempo ijo sob e
la que se aplica on análisis ipo Chi-cuad ado o T-S uden (y sus equi alen es no pa amé icos) o
bien análisis de la a ianza. Sólo una mino ía de los es udios analizados usó mé odos de
supe i encia (Ho ne e al., 2010; Kanda e al., 2015; J.-Y. Wang e al., 2009). La aplicación de es e
ipo de análisis pe mi e es udia no solo la ocu encia del e en o ("nega i ización"), sino que
ambién es udia el iempo que ha a dado en p oduci se y además pe mi e inco po a a los casos con
seguimien o incomple o (da os censu ado) o en los que el e en o no llega a demos a se (Ma ínez-

145
González, Alonso, & López Fidalgo, 2008).
Como e a de espe a la p esencia de una baciloscopia posi i a se asoció con un mayo TTN. Es e
hallazgo es á en la línea de lo publicado has a el momen o. En la mayo ía de los abajos analizados
y esumidos en el ANEXO 1 se encon ó una asociación es adís icamen e signi ica i a en e la
concen ación de bac e ias en la baciloscopia y el TTN o la asa de con e sión en un iempo
de e minado (Fo ún e al., 2007; Ha suda e al., 2015; Ho ne e al., 2010; Kanda e al., 2015; Pa ikh
e al., 2012; J.-Y. Wang e al., 2009); pe o es a asociación no se obse ó en odos los es udios (Gullón
Blanco e al., 2007; Gullón e al., 2009; Visse e al., 2012) o bien dependía de la o ma en que se
cuan i icó la baciloscopia (Fi zwa e e al., 2010).
Sal o excepciones (Kanda e al., 2015; Ola u e al., 2014) la p esencia de ca e nas ue un ac o
asociado de o ma es adís icamen e signi ica i a con el TTN as ajus a po o as a iables
incluyendo la concen ación de bac e ias en la baciloscopia (Fo ún e al., 2007; Gullón Blanco e al.,
2007; Gullón e al., 2009; Ho ne e al., 2010; Nakamu a e al., 2014; J.-Y. Wang e al., 2009). No se
explo ó la posible colinealidad y/o in e acciones en e es a a iable y o as a iables en la mayo ía de
esos es udios y hay que ene en cuen a que casi odos incluían a pacien es con baciloscopia posi i a.
Aunque en los modelos mul i a ian es ealizados po noso os no se encon ó una asociación
es adís icamen e signi ica i a en e la p esencia de ca i aciones y la a iable esul ado,
p obablemen e se debió a la in e e encia con o os co ac o es, en pa icula con la a iable
"baciloscopia". Las dos a iables es aban es echamen e asociadas en e sí, de o ma que el 91% de
los pacien es con ca i aciones e an bacilí e os y, a su ez, el 81% de los pacien es bacilí e os
p esen aban ca i aciones. Se obse ó que mos aban un cie o g ado de in e acción y de colinealidad.
De hecho, cuando en el modelo 2 se sus i uyó la a iable "baciloscopia" po "ca e nas" los
esul ados ue on simila es y po o o lado, aunque el é mino de in e acción "baciloscopia x
ca i aciones" no ue es adís icamen e signi ica i o, se obse ó que la ue za de asociación (HR) de la
a iable "baciloscopia" y el "TTN" se eía modi icado en unción de la p esencia o ausencia de
ca i aciones. Po odo ello, a pesa de la al a de asociación en los modelos mul i a ian es, al ez la
hubo, pe o se eía muy in luida po o as a iables, en pa icula po el esul ado (posi i o o
nega i o) de la baciloscopia.
Sob e la elación en e la p esencia de disnea y el TTN no hay, has a donde sabemos, nada publicado
con an e io idad. Desconocemos el mecanismo exac o de es a asociación. Explo amos si es a
a iable se asociaba con o as como la du ación de los sín omas o la p esencia de ca e nas sin
encon a elaciones es adís icamen e signi ica i as (da os no apo ados). Sí se obse ó una
asociación es adís icamen e signi ica i a en e la p esencia de disnea y la ex ensión del pa ón
146
adiológico en la p ueba Chi-cuad ado162 pe o no se ap eció una dis o sión signi ica i a de los
modelos mul i a ian es al conmu a es as dos a iables o al exclui las selec i amen e que sugi ie a
colinealidad.
El ecuen o de neu ó ilos ue el único pa áme o de la analí ica sanguínea que p esen ó asociación
es adís icamen e signi ica i a con el TTN en los es udios mul i a ian es usando da os o iginales.
Sólo en dos abajos p e ios de los analizados se había es udiado la in luencia del ecuen o de
leucoci os y neu ó ilos en el TTN: en uno no se encon ó asociación es adís icamen e signi ica i a
(J.-Y. Wang e al., 2009), en o o, un ecuen o de leucoci os al o (>7.650 células/µl) se asoció con
mayo TTN (Ha suda e al., 2015).
En a ios abajos p e ios se encon ó una asociación en e el consumo abusi o de e anol y el TTN
(Gullón Blanco e al., 2007; Gullón e al., 2009; M. Wang e al., 2011), si bien, sólo en uno el e ec o
se man u o al con ola po o as a iables (Nijenband ing de Boe e al., 2014). Aunque se explo ó,
en o o es udio limi ado a umado es, no se encon ó asociación en e ambas a iables (Ho ne e al.,
2010). En alguno de esos abajos p e ios se había suge ido que el cumplimien o e apéu ico en
alcohólicos pod ía se bajo. No disponemos de da os sob e el g ado de cumplimien o e apéu ico,
pe o sí ace ca de las in e upciones y no encon amos asociación en e ambas a iables.
La du ación p olongada de los sín omas como ac o de in luencia en el TTN se es udió
an e io men e en es de los abajos analizados, odos ellos españoles (Fo ún e al., 2007; Gullón
Blanco e al., 2007; Gullón e al., 2009), aunque sólo en uno el e ec o se man u o en el análisis
mul i a ian e (Fo ún e al., 2007). Analizamos la elación de es a a iable con o as a iables
dependien es como el esul ado de la baciloscopia o la p esencia de ca e nas, obse ando que había
asociación con la p ime a aunque el é mino de in e acción no e a signi ica i o.
Los dé ici s nu icionales y la pé dida de peso, que con ecuencia es án p esen es en pacien es con
ube culosis, han sido asociados con un peo p onós ico de la ube culosis (H.-J. Kim e al., 2010;
Pedneka e al., 2008; Schwenk & Macallan, 2000) y especí icamen e el IMC bajo ha sido asociado
con un mayo TTN y peo asa de "nega i ización" en un iempo dado (Ha suda e al., 2015;
Nijenband ing de Boe e al., 2014; Pu i e al., 2014), si bien no en odos los abajos publicados se
ha desc i o esa asociación (Cae ano Mo a e al., 2012; Hesseling e al., 2010). Nues os esul ados
apun aban, de acue do con los hallazgos mayo i a ios, a que ene sob epeso u obesidad ( s.
no mopeso o in apeso) se asociaba con un meno TTN (HR 3,1; IC 95%: 1,2-7,6).
162 El 89% de los pacien es con disnea enían a ec ación bila e al, pe o solo el 38% de los que enían a ec ación bila e al p esen aban
disnea (p<0,01).
147
Es udiamos si exis ía asociación en e el iempo has a la de ección del cul i o en medio líquido
(TTD) y el TTN. En el análisis uni a ian e obse amos que los pacien es con TTD co o al
diagnós ico (≤ 7 días) p esen aban pos e io men e un mayo TTN (52 s. 31 días, p < 0,01) que
aquellos pacien es con TTD p olongado (< 7 días). Resul ados simila es han sido desc i os en la
li e a u a con asas de con e sión del cul o a los dos meses de a amien o más bajas en e los que
u ie on un TTD co o ese e ec o se man u o al con ola po el sexo y la ex ensión de la a ec ación
adiológica (Hesseling e al., 2010). En nues o es udio, sin emba go, la asociación se diluyó al
con ola po o as a iables (incluida la ex ensión de la a ec ación adiológica en e o as), con
esul ados no signi ica i os en ninguno de los modelos mul i a ian es cons uidos, de o ma que no
pudimos demos a asociación en e ambas a iables.
Limi aciones y medidas omadas pa a minimiza las
El es udio de los ac o es asociados con el TTN es un ema que ha llamado la a ención de muchos
in es igado es en los úl imos años a la is a del c ecien e núme o de publicaciones en los úl imos
años, especialmen e desde 2010 cuando comenzó la ecogida p ospec i a de casos. A pesa de ello
c eemos que nues o abajo iene ele ancia pues o que la he e ogenidad de las coho es p e ias es
g ande, las a iables p edic o as e an di e en es, los me ódos de análisis es adís icos e an poco
homogéneos y los esul ados con adic o ios en muchos casos. Nues o abajo u o en cuen a de
o ma in eg ada un g an núme o de a iables explica i as e e idas a ca ac e ís icas demog á icas,
clínicas y da os de labo a o io, en e o as. En nues o es udio no se es udia on ac o es in ínsecos de
la bac e ia, como el linaje o geno ipo, que ambién pod ían in lui en el TTN (Click e al., 2013;
Visse e al., 2012).
Dado que se a ó de un es udio obse acional, sin in e ención, la pe iodicidad con la que se
oma on las mues as ue a iable. Eso implicó que pa a un de e minado caso la "nega i ización"
“ eal” y la "nega i ización" “medida” puedie on di e en es. Po eso usa on unos c i e ios de
inclusión pa a que un de e minado pacien e pudie a se incluido en el es udio del TTN, a sabe , que
se dispusie a de, al menos, una mues a álida pa a cul i o as el inicio del a amien o y que dicha
mues a, en caso de se cul i o nega i o, hubiese sido omada an es de 30 días desde el inicio del
a amien o. Con es e c i e io se a ó de limi a el ma gen de e o en e el e en o “ eal” y el e en o
“medido”, pe o ue on excluidos 47 de los 182 casos que inicia on el a amien o, pe o que no
disponían de mues as de con ol con los c i e ios p e ijados. La ausencia de expec o ación ue la
esponsable de es a al a de mues eo en 25 casos (53%). P obablemen e es os casos pod ían habe
sido inco po ados al análisis como “cul i o nega i o”, pe o no se ecogis ó la echa en la que es a
condición ue de ec ada po lo que su inco po ación al análisis de supe i encia no ue posible.
148
Realizamos una compa ación de las ca ac e ís icas básicas de los pacien es excluidos del análisis del
TTN con espec o a los incluidos y obse amos que no había di e encia en cuan o a sexo, edad,
como bilidad (índice de Cha lson), coin ección po el VIH o du ación de los sín omas, pe o sí e an
di e en es en cuan o a la ecuencia de baciloscopia posi i a y p esencia de ca e nas en los es udios
adiológicos.
Desde o o pun o de is a, en 140 casos de los 189 iniciales se consiguió demos a la
"nega i ización" del cul i o lo que suponía el 74% de los casos. Esos esul ados son simila es, o
incluso mejo es, de lo publicado o os países de baja incidencia (Liu, Shilk e , & Ellis, 1999).
Adicionalmen e, as aplica el c i e io de exclui a aquellos casos en los que la "nega i ización"
hubiese sido demos ada más de 30 días después del úl imo cul i o posi i o, la con e sión se
demos ó en 120 de los 135 casos es an es (o lo que es lo mismo, 66% de 189 casos), que seguía
siendo un da o simila a lo desc i o en la li e a u a (Liu e al., 1999). La al a de cons ancia de un
cul i o nega i o quedó sol en ada en buena medida al aplica écnicas de supe i encia pa a el
análisis, pues o que de es a o ma se analizó a los casos eniendo en cuen a el iempo en iesgo e
inco po ando como casos censu ados a aquellos en los que, aunque no se comp obó la con e sión del
cul i o sí disponían de mues as p e ias posi i as.
O as de las limi aciones que plan ea la na u aleza obse acional del es udio es la p esencia de da os
al an es. Como se comen ó más a iba en la discusión de esul ados del es udio de los ac o es
asociados con el TTD (Discusión > Discusión de los esul ados del es udio 1 > Sob e los ac o es que
in luyen en el TTD), el e ec o dele é eo e a especialmen e in enso en los modelos mul i a ian es, de
hecho en el modelo 1 ue on exludos del análisis 45 casos (33%). En cualquie caso, en el modelo 2,
que incluía menos a iables, el núme o de casos excluido e a meno (n=15, 9%). Además, el modelo
1 (que incluía a odas las a iables que en el análisis uni a ian e habían mos ado una asociación
es adís icamen e signi ica i a o p óxima a la sign i ación) ue ealizado nue amen e usando un
nue o conjun o de da os ob enido median e el mé odo de impu ación múl iple. Las asociaciones
es adís icamen e signi ica i as ue on con i madas y, además, con es e modelo se encon a on nue as
asociaciones.
149
6. 2. DISCUSISÓN DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO 2
La asociación en e TB y bajos ni eles de CPT ya ue mos ada en es udios p e ios, algunos de los
cuales ue on lle ados a cabo hace más de 50 años, an es incluso, de que es u ie a disponible el
a amien o an ibió ico e icaz (Méndez Gil, 1953; Me wally & Hesham, 2012; Pé ez-Guzmán e al.,
2008). Méndez-Gil en 1953 compa ó los ni eles de CPT en pacien es con ube culosis en di e en es
es adios de la en e medad obse ando que los pacien es con ube culosis ac i a enían ni eles más
bajos que aquellos con lesiones esiduales o inac i as(Méndez Gil, 1953). Más ecien emen e Pé ez-
Guzmán y colabo ado es encon a on ni eles in e io es de CPT en pacien es con TB que en sus
con ac os es echos (Pé ez-Guzmán e al., 2008).
A di e encia de los es udios p e ios, es e es udio p opo cionó in o mación de, al menos, es ac o es
cla e que in luyen en los ni eles de CPT, a sabe , el peso (exp esado en o ma de IMC), la edad y el
sexo; además, ambién ue on enidas en cuen a o as a iables clínicas y analí icas con in luencia en
es e pa áme o (Bakx e al., 2000; Be ns e al., 1988; Bonne oy e al., 2002; Combs e al., 2013;
González Mad oño e al., 2011). Como e a de espe a , en el análisis bi a iado se obse ó que el CPT
es aba in luido po ac o es como la edad, el sexo y el IMC; así como po o os ac o es ales como el
abuso de alcohol, el ecuen o de leucoci os y el ecuen o de plaque as. El ipo de in ección (TB s.
ILT) es u o ambién asociado con el CPT, de o ma que los pacien es con en e medad ac i a (TB)
u ie on ni eles in e io es a los pacien es con in ección la en e.
Después de lle a a cabo un análisis mul i a ian e, se obse ó que el IMC, el sexo y la edad ue on
ac o es independien emen e asociados con los ni eles de CPT; pe o lo más in e esan e, sin emba go,
ue obse a que el ipo de in ección (TB s. ILT) es aba asociado con los ni eles de CPT
independien emen e de aquellos. Debido a que la pé dida de peso es ecuen e en pacien es con TB,
lle amos a cabo un análisis es a i icado pa a alo a el e ec o del ipo de in ección en el CPT de
acue do con el IMC (po g upos) y se conside ó ambién en el modelo mul i a ian e el é mino de
in e acción IMC* ipo de in ección. Los ni eles de CPT ue on más bajos en los pacien es con TB
( en e a ILT) en e aquellos con peso bajo y peso no mal; en el subg upo de pacien es con sob epeso
y obesidad la endencia ue simila pe o no se alcanzó la signi icación es adís ica. Po o o lado, se
con i mó la in e acción en e el ipo de in ección y el IMC en el e ec o sob e el CPT lo que sugie e
que la asociación in e sa en e TB ( s. ILT) y el CPT es p og esi amen e meno a medida que
aumen a el IMC.
Una de las p incipales limi aciones del es udio p o iene del p oceso de selección de los suje os del
es udio. El g upo de pacien es con ILT p esen aba algunas di e encias es adís icamen e signi ica i as

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con el g upo de pacien es con TB, po ejemplo, el sexo masculino ue más ecuen es en el g upo de
TB y en és e el IMC e a más bajo. Un diseño caso-con ol apa eando po a iables cla es hab ía
e i ado es e ipo de p oblemas, pe o el amaño mues al no pe mi ió es e diseño. Pa a mi iga es e
p oblema se lle ó a cabo un es udio mul i a ian e ajus ando el e ec o de los ac o es cla e asociados
a los ni eles de coles e ol. O o aspec o que puede plan ea dudas me odológicas es la p o eniencia
de los pacien es con ILT pues o que ce ca de una e ce a pa e de ellos e an pacien es con
en e medades in lama o ias (en e medad in lama o ia in es inal, pso iasis o en e medades
eumá icas) en los que se p e eía el a amien o con inmunosup eso es biológicos. Noso os
compa amos las ca ac e ís icas de es os casos con los con ac os de pacien es con TB: aquellos enían
más edad y mayo ecuen o de leucoci os (pa icula men e de monoci os); sin emba go, no hubo
di e encias en los ni eles de CPT (la a iable esul ado p incipal) ni el IMC (una de las a iables
independien es más impo an es. Al exclui de los análisis a es e subg upo de pacien es con ILT los
esul ados ue on simila es.
Con espec o a la in e p e ación de nues os esul ados, una cues ión no esuel a es ¿qué ino
p ime o, la hipocoles e olemia o la TB? Se ha hipo e izado que la hipocoles e olemia p edispone a la
en e medad (hipocoles e olemia p ime o), aunque las p uebas que sopo an es a hipó esis son muy
escasas (Pé ez-Guzmán & Va gas, 2006). Po el con a io, en un es udio lle ado a cabo en los años
cincuen a del siglo pasado se obse ó que los pacien es con ube culosis “es abilizada” o esidual
enían mayo es ni eles de coles e ol que aquellos con en e medad ac i a (Méndez Gil, 1953) y en
o o es udio más ecien e se obse ó un ascenso en los ni eles de coles e ol as ocho semanas de
a amien o (Me wally & Hesham, 2012) lo que sugie e que el CPT aumen a cuando la en e medad
ac i a se con ola.
Si asumimos que la hipocoles e olemia es una consecuencia (y no una causa) de la ube culosis, dos
mecanismos pod ían explica el enómeno: en p ime luga que M. ube culosis es u ie a
consumiendo coles e ol du an e la in ección o, en segundo luga , que la hipocoles e olemia uese un
e ec o secunda io inespecí ico del es ado in lama o io inducido po la in ección. El p ime
mecanismo pod ía es a sopo ado, en pa e, po las p uebas del uso de coles e ol lle ado a cabo po
la bac e ia du an e la in ección y po el a senal enzimá ico de M. ube culosis pa a lle a a cabo el
me abolismo del mismo (lipolisis) en ausencia de capacidad biosin é ica (Wippe man e al., 2014). El
segundo pod ía es a asociado a la p esencia de hipocoles e olemia que se ha obse ado en pacien es
con sepsis y o os es ados c í icos (F aunbe ge , Pilz, C eme , We dan, & Walli, 1998; Wilson,
Ba le a, & Tybu ski, 2003). Desa o unadamen e en nues o abajo no se pudo es udia la
asociación en e el CPT con ma cado es sé icos de in lamación como la PCR en oda la coho e
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po que és a no se mide de o ma u ina ia en el manejo de los con ac os. A pesa de las limi aciones
(la PCR solo es aba disponible en el 79% de los pacien es con TB), se encon ó una co elación
nega i a en e la PCR y los ni eles de CPT que pod ía sopo a la hipó esis de que la in lamación
causa la hipocoles e olemia.
En la li e a u a exis en algunos a ículos de los que se pueden ex ae posibles aplicaciones p ác icas
de és e hallazgo. En p ime luga , el hallazgo pod ía se ú il como un bioma cado pa a el
diagnós ico y seguimien o de la in ección ac i a pues o que és a es un á ea de la en e medad en la
que son necesa ios a ances con cie a u gencia (Fo ún e al., 2014; Whi wo h, A anday-Co es, &
Lal ani, 2013). En segundo luga , la hipocoles e olemia (y el conocimien o de los mecanismos que
subyacen a ella) pod ía se de in e és pa a el desa ollo de nue os á macos y de nue as es a egias
e apéu icas (Abuhammad, 2016; Ouelle , Johns on, & de Mon ellano, 2011). En es e sen ido en un
pequeño ensayo clínico, se obse ó que una die a ica en coles e ol se asoció con una es e ilización
más ápida en los cul i os de espu o as el inicio del a amien o an ibió ico en pacien es con
ube culosis pulmona (Pé ez-Guzmán, Va gas, Quiñonez, Baza il azo, & Aguila , 2005). Un
hallazgo muy in e esan e, basado en un modelo mu ino y en es udios in i o usando células
mononuclea es sanguíneas humanas, ue que los a ones a ados con es a inas p esen a on una
educción de la ca ga bac e iana en los pulmones as la in ección po M. ube culosis y, de igual
o ma, las células mononuclea es p o enien es de pacien es a ados con es a inas e an más
esis en es a la in ección que las de pacien es sin a amien o p e io (Pa iha e al., 2014). El
mecanismo de es e enómeno pa ecía es a elacionado con el e ec o inmunomodulado de las
es a inas más que po su e ec o hipolipemian e. Los esul ados de es udios clínicos obse acionales
ealizados a pa i de una base de da os poblacional encon a on que el a amien o c ónico con
es a inas es aba asociado con una meno incidencia de ube culosis y que esa asociación e a dosis
dependien e (M.-Y. Lee e al., 2015; Su e al., 2017).
En conclusión, aunque son necesa ios más es udios pa a acla a el mecanismo isiopa ológico que
subyace a la hipocoles e olemia en pacien es con TB, su signi icado exac o y el alo p onós ico que
iene, el hallazgo puede se i como base pa a u u as in es igaciones des inadas a mejo a el
diagnós ico de la en e medad (bioma cado ) y el desa ollo de nue as dianas y es a egias
e apéu icas.
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