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19 OFICINA ESPA˜
NOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPA˜
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11 N´ume o de publicaci´on: 2 130 917
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21 N´ume o de solici ud: 009600573
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51 In . Cl.6:C07F 9/50
C07F 9/53
C07F 9/32
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12 PATENTEDEINVENCION B1
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22 Fecha de p esen aci´on: 05.03.1996
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73 Ti ula /es: UNIVERSIDAD DE SEVILLA,
Valpa a´ıso, 5, - 2a
¯Plan a
41013 Se illa, ES
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43 Fecha de publicaci´on de la solici ud: 01.07.1999
Fecha de concesi´on: 14.01.2000
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72 In en o /es: Alcudia C uz, Ana;
Benab a, Abdelhak;
Khia El Wahabi, Nou eddine;
Fe n´andez Fe n´andez, Inmaculada y
Alcudia Gonz´alez, Felipe
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45 Fecha de anuncio de la concesi´on: 01.03.2000
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45 Fecha de publicaci´on del olle o de pa en e:
01.03.2000
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74 Agen e: No cons a
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54 T´ı ulo: P ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales a pa i de
os ina os de di-O-aquiliden y di-O-a iliden-α-D-gluco u anosilo.
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57 Resumen:
P ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y
´oxidos de os inas qui ales a pa i de os ina os de
di-O-aquiliden y di-O- a iliden-α-D-gluco u anosilo.
El obje o de la p esen e in enci´on es un p ocedi-
mien o pa a la p epa aci´on de compues os de ´os o o
qui ales, undamen almen e os inas y ´oxidos de os-
inas, seg´un un p ocedimien o de s´ın esis asim´e ica
de os ina os, ob enidos po eacci´on de alcoholes de-
i ados de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di- O-a iliden)-
α-D-gluco u anosa con clo u os de dialquil-(dia il y
alquila il) os inilo y ca alizando con aminas e cia-
ias. Po p ime a ez, se ob ienen, con al a pu eza
´op ica, cada uno de los os ina os con con igu aci´on
opues a en el ´os o o.
El p ocedimien o pod ´a aplica se pa a la ob enci´on
de compues os de ´os o o ´op icamen e ac i os (o.a.)
de u ilidad en quimio e apia, s´ın esis asim´e ica y
ca ´alisis asim´e ica.
A iso: Se puede ealiza consul a p e is a po el a ◦37.3.8 LP.
Ven ade asc´ıculos: O icina Espa˜nola de Pa en es y Ma cas. C/Panam´a, 1 – 28036 Mad id
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DESCRIPCION
P ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales a pa i de os ina os de
di-O-aquiliden y di-O-a iliden-α-D-gluco u anosilo.
Obje o de la in enci´on
El obje o de la p esen e in enci´on es un p ocedimien o pa a la p epa aci´on de compues os de ´os o o
qui ales, undamen almen e os inas y ´oxidos de os inas, seg´un un m´e odo de s´ın esis asim´e ica pa iendo
de los os ina os de los alcoholes de i ados de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O-a iliden)-α-D-gluco u anosa
ob enidos con ele ada pu eza ´op ica median e la eacci´on de clo u os de dialquil-(dia il y alquila il) os-
inilo, con los co espondien es alcoholes de i ados de glucosa y ca alizando con aminas e cia ias.
Po p ime a ez, se ob ienen po s´ın esis asim´e ica cada uno de los dos os ina os de con igu aciones
opues as en el ´os o o a pa i de un mismo alcohol. Finalmen e, los os ina os ob enidos se ans o man
en ´oxidos de os inas o.a. po eacci´on con o ganome ´alicos.
Es ado de la ´ecnica
El p ime caso que conocemos de compues os o g´anicos de ´os o o, con sus i uyen es di e en es en e
s´ı, se consigui´o sepa a en sus enan i´ome os a p ime os de siglo po Meisenheime y Lich ens ad (Meisen-
heime , J.; Lich ens ad, L. Chem. Be , 1911, 44, 456). Desde ese momen o se ha p e endido la ob enci´on
de compues os de ´os o o ´op icamen e ac i os (o.a.); en un p incipio po me o in e ´es e´o ico, y en los
´ul imos iempos po su u ilidad en ´a eas que han ecibido g an a enci´on y es ´an expe imen ando un g an
desa olla en la ac ualidad, como la quimio e apia (S ec, W. J. O ganophospho us Chem. 1982, 13, 145),
la s´ın esis asim´e ica (Mo ison, J.D. Ed. Asymme ic Syn hesis; Academic P ess, Inc.; O lando-USA;
Vol. I-V) y la ca ´alisis asim´e ica (Kagan, H. B. En Comp ehensi e O ganome allic Chemis y; Wilkin-
son, G.; Go don, F.; S one, A. Eds. Pe gamon P ess, New Yo k, 1982, ol 8, pag 464).
En e los compues os de ´os o o qui ales des acan las os inas y ´oxidos de os ina.
Dado que no exis en en la na u aleza ma e ias p imas de ´os o o qui ales, la p epa aci´on de sus de i-
ados o.a. ha de lle a se a cabo po uno de los dos p ocedimien os siguien es:
1) po s´ın esis de mezclas ac´emicas y sepa aci´on de las mismas, y
2) po s´ın esis asim´e ica pa iendo de sus a os ´op icamen e inac i os.
En elaci´on al p ime p ocedimien o, los ´oxidos de os ina qui ales, como mezclas ac´emicas, se ob-
ienen po con e si´on de los alquil os oni os de dialquilo po eacci´on de Michaelis- A buso y pos e io
a amien o con un ´o ganome ´alico (Nudelman, A.; C am, D.J., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 3869, y
Ko pium, O.; Mislow, K., J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 4784), seg´un el siguien e esquema:
La esoluci´on de los ´oxidos se e ec ´ua po o maci´on de sales dias e eoisom´e icas con ´acido (+)-
b omocan o sul ´onico y su pos e io sepa aci´on po c is alizaci´on accionada. Tambi´en se han u ilizado
o os ´acidos, como el (-)-dibenzoil a ´a ico, y en algunos casos se han o mado complejos dias e eom´e icos
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c is alinos, po eacci´on con 2,2’-dihid oxi-1,1’-bina ilo (Toda, F.; Mo i, K.; S ein, Z.; Goldbe g, I.; J.
O g. Chem. 1988, 53, 308).
Las os inas se pueden ob ene o.a. po educci´on es e eoselec i a de sus ´oxidos homoqui ales, o po
esoluci´on de sus mezclas ac´emicas. O suka desa oll´o un p ocedimien o de sepa aci´on po o maci´on
de complejos de paladio de i ados de 1-a ile ilaminas (Tani, K.; B own, L.D.; Admed, J.; Ibe s, J.A.;
Yoko a, M.; Nakamu a, A. O suka, S. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7876).
De o a o ma, concep ualmen e elacionada con los p ocedimien os indicados, la ob enci´on de os inas
osus´oxidos qui ales se basa en que la secuencia de s´ın esis pasa po un in e media io dias e eom´e ico,
o mado po los dos posibles es e eois´ome os de con igu aci´on di e en e en el ´os o o, que se sepa a y se
p osigue la s´ın esis pa a cada dias e eois´ome o po sepa ado.
En cuan o a los p ocedimien os de s´ın esis asim´e ica de os ina os s´olo exis en m´e odos indi ec os
que implican el pas´o po os oni os (Segi, M.; Nakamu a, Y.; Nakayima, T.; Suga, S. Chem. Le ., 1983,
913) seg´un el siguien e esquema:
Es e p ocedimien o anscu e con al os excesos enan iom´e icos (ee), pe o bajos endimien os qu´ımicos
(10-57%). El compues o qui al que u iliza es el (-)-1,3-bu anodiol, que es un p oduc o no na u al y, en
consecuencia, muy ca o.
O os os oni os de dioles qui ales con eje de sime ´ıa C2p esen an las mismas limi aciones y conducen
a compues os con medios o bajos ee.
Desc ipci´on de la pa en e
Has a aho a los os ina os de alcoholes qui ales conocidos, como los de men ol y coles e ol, p epa ados
po eacci´on di ec a de los co espondien es clo ode i ados se ob ienen como mezclas dias e eom´e icas,
con la misma p opo ci´on de los epime os de con igu aci´on opues a en el ´os o o.
La p esen e in enci´on iene como obje o p esen a de o ma no edosa la u ilizaci´on de os ina os de
di-O-alquiliden y di-O-a iliden-α-D-gluco u anosilo en el p ocedimien o pa a la ob enci´on de os inas y
´oxidos de os inas qui ales. La p esen e in enci´on ap o echa po p ime a ez el pode induc o qui al que
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mani ies an los alcoholes de i ados de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O-a iliden)-α-D-gluco u anosa en la
eacci´on con clo u os de dialquil-(dia il y alquila il) os inilo ca alizando con aminas e cia ias, seg´un el
esquema siguien e:
A pa i del mismo alcohol se ob ienen po s´ın esis asim´e ica con buenos endimien os qu´ımicos,
eligiendo adecuadamen e la base, los dos os ina os, con excesos enan iom´e icos que an de medios a
excelen es.
Finalmen e, es os os ina os de glucosilo se ans o man en ´oxidos de os ina o.a. po eacci´on con
o ganome ´alicos.
Las en ajas de la p esen e in enci´on, espec o a los m´e odos an e io es, son:
1) Es la p ime a ez que se desc ibe la u ilizaci´on de los dialquiliden y dia iliden de i ados de glucosa
pa a o ma sus co espondien es os ina os.
2) Se u iliza como induc o qui al en la s´ın esis asim´e ica de i ados de la D-glucosa, que es un p oduc o
na u al, abundan e y de muy bajo cos e.
3) Con un simple cambio de base podemos ob ene po sepa ado cada uno de los dias e e´ome os.
4) La eacci´on anscu e con al os endimien os qu´ımicos.
5) El p ocedimien o es bas an e gene al y pe mi e la s´ın esis de ´oxidos de os inas qui ales de al a
pu eza enan iom´e ica.
6) El p ocedimien o de s´ın esis asim´e ica de los os ina os de glucosilo, obje o de es a pa en e, es
mejo que el m´e odo del (-)-1,3-bu anodiol, e e ido en los an eceden es, po las siguien es azones:
i) es un m´e odo m´as di ec o, ii) un ´unico alcohol conduce a los dos dia e e´ome os, iii) anscu e la
eacci´on con al os endimien os qu´ımicos y i ) es un p ocedimien o mucho m´as econ´omico, po que
pa e de p oduc os conside ablemen e m´as ba a os.
Modo de ealizaci´on de la in enci´on
El nue o p ocedimien o pa a la elabo aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales, aqu´ı p opues o,
sigue un p oceso an´alogo a los desc i os en la bibliog a ´ıa, anscu iendo la eacci´on po in e si´on de la
con igu aci´on del ´os o o:
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La no edad del p ocedimien o es la u ilizaci´on de una s´ın esis de os ina os de di-O-alquiliden y di-O-
a iliden-α-D-gluco u anosilo.
A con inuaci´on p esen amos a ios ejemplos de s´ın esis de os ina os, simplemen e a ´ı ulo ilus a i o
que, en modo alguno, p e enden limi a el alcance de la in enci´on.
Ejemplo 1
P epa aci´on de (-)-(S)- enilme i os ina o de diace on-D-glucosilo
A una disoluci´on de diace on-D-glucosa (1,0 g, 3,85 mmoles) y ie ilamina (3,22 mL, 23,09 mmoles)
en olueno (30 mL), bajo a m´os e a de a g´on y a 0◦C, se a˜nade go a a go a clo u o de enilme il os inilo
(2,47 mL, 11,54 mmoles) y se con in´ua la agi aci´on du an e 24 ho as. La mezcla de eacci´on se diluye con
agua (15 mL) y la ase acuosa se ex ae con clo u o de me ileno (4 x 200 mL). Los ex ac os o g´anicos se
la an sucesi amen e con disoluci´on acuosa de ´acido clo h´ıd ico al 10 % (1 x 100mL), disoluci´on sa u ada
de NaHCO3(1 x 100mL) y disoluci´on sa u ada de NaCl (1 x 100mL), se secan sob e Na2SO4anh. y se
e apo an. El esiduo ob enido se il a a a ´es de una columna peque˜na de s´ılica gel, u ilizando hexano-
ace a o de e ilo (4 : 6) como eluyen e, ob eni´endose el (-)-(S)- enilme il os ina o de diace on-D-glucosilo
con un exceso dias e eom´e ico del 96 % y un endimien o qu´ımico del 80 %. Median e una simple ec is-
alizaci´on en hexano ´ıo se ob iene el p oduc o como un ´unico dias e eois´ome o, p. . 102-104◦C. [α]D=
- 54,5 (c. 0,8, ace ona). 1H RMN (200MHz, CDCl3)δ: 7.90-7.79 (m, 2H, a om.), 7,53-7,37 (m, 3H,
a om), 5,90 (d, 1H, J=3,6 Hz, H-1), 5,01 (d, 1H, J=3,6 Hz, H-2), 4,35 (dd, 1H, J=0,4 y 2,7 Hz, H-4),
4,32-3,89 (m, 4H, H-3,H-5,H-6 yH-6’), 1,66 (d, 3H, J=14,6Hz, P(O)-CH3), 1,36 (s, 3H, Me2C), 1,28
(s, 3H, Me2C), 1,22 (s, 6H, Me2C). 13C RMN (50MHz, CDCl3)δ: 132,61, 132,22, 132,01, 130,59, 128,52,
128,26, 112,06, 109,07, 105,10, 83,64, 80,63, 80,46, 77,85, 77,72, 71,90, 67,43, 26,71, 26,56, 26,14, 25,34,
17,19, 15,11. IR(KB ) ν: 1221 (P = O), 1076 (P-O-C). HRMS calculado pa a C18H24O7P(M
+-CH3):
383,1252; Encon ado: 383,1264 (1,1 ppm). Anal. elem. calculado pa a C19H27O7P: C, 57,26, H, 6,83;
Encon ado: C, 57,20, H, 6,76.
Ejemplo 2
P epa aci´on de (+)-(R)- enilme il os ina o de diace ´on-D-glucosilo
A una disoluci´on de diace ´on-D-glucosa (1,26g, 4,84 mmoles) y pi idina (8,0 mL, 10,64 mmoles) en
e ahid o u ano (35 mL), bajo a m´os e a de a g´on y a 0◦C, se a˜nade go a a go a clo u o de enilme il-
os inilo (3,10 mL, 1,35 mmoles) y se con in´ua la agi aci´on du an e 18 ho as. La mezcla de eacci´on se
diluye con agua (20 mL) y se sigue un a amien o id´en ico al indicado en el caso an e io . De es a o ma
se ob iene mayo i a iamen e el (+)-(R)- enilme il os ina o de diace on-D-glucosilo (73 % de la mezcla
de ambos dias e eois´ome os), con un endimien o qu´ımico del 85 %. 1H RMN (200 MHz, CDCl3)δ
7,80-7,60 (m, 2H, a om.), 7,50-7,20 (m, 3H, a om.), 5,82 (d, 1H, J=3,5Hz, H-1), 4,88 (dd, 1H, J=2,4 y
9,1 Hz, H-4), 4,65 (d, 1H, J=3,5 Hz, H-2), 4,25-3,85 (m, 4H, H-3,H-5,H-6 yH-6’), 1,75 (d, 3H, J=14,1
Hz, P(O)-CH3), 1,47 (s, 3H, Me2C), 1,43 (s, 3H, Me2C), 1,36 (s, 3H, Me2C), 1,22 (s, 3H, Me2C).
El p ocedimien o pa a la ob enci´on de ´oxidos de os inas ´op icamen e pu as se sigue median e la
eacci´on de los os ina os de glucosilo, con o ganome ´alicos. P esen a emos un ejemplo pa a la p epa-
aci´on de (+)-(R)-´oxido de enilme il-n-p opil os ina a pa i de (-)-(S)- enilme il os ina o de diace ´on-D-
glucosilo:
A una disoluci´on de (-)-(S)- enilme il os ina o de diace ´on-D-glucosilo (164 mg, 0,33 mmoles) en olueno
(10 mL), bajo a m´os e a de a g´on, se a˜nade una disoluci´on de b omu o de n-p opilmagnesio (1,32 mL de
disoluci´on 2 M en ´e e ). T as des ila el ´e e , se agi a du an e 18 ho as calen ando a 80◦C. La mezcla de
eacci´on se hid oliza con agua (10 mL) y se ex ae con clo u o de me ileno (3 x 40 mL). La ase o g´anica
se seca sob e sul a o s´odico anhid o, se e apo a a sequedad y el c udo ob enido se pu i ica median e
c oma og a ´ıa en columna de gel de s´ılice u ilizando como eluyen e una mezcla de ace a o de e ilo-hexano
(1:1). Se ob iene as´ıel(+)-(R)-´oxido de enilme il-n-p opil os ina ´op icamen e pu o, [α]D= +16,6 (c.
0,9, ace ona).
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REIVINDICACIONES
1. El p ocedimien o pa a la p epa aci´on de os inas y ´oxidos de os inas qui ales ca ac e izado
po la u ilizaci´on de cada uno de los dos os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden(y di-O-a iliden)-α-D-
gluco u anosilodias e eois´ome os.
2. S´ın esis de cada uno de los dias e eois´ome os de os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O-
a iliden)-α-D-gluco u anosilo, u ilizadas en el p ocedimien o seg´un ei indicaci´on 1, ca ac e izadas po
su es uc u a
Donde R1=Me,Ph,-(CH
2)5-; R2yR
3(en cada caso di e en es en e s´ı)= n-CnH2n+1 (n=1-8), i-P ,
i-Bu, -Bu, PhCH2, ciclo-C6H11, ciclo-C5H9,Ph,o-(m-yp-) X-C6H4-(X= Me, E , -Bu, CH3O, E O,
P O, NH2, MeNH, Me2N, E NH, E 2N, n-P NH, i-P NH), α-(y β)Na ilo.
3. S´ın esis de cada uno de los dias e eois´ome os de ´os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O-
a iliden)-α-D-gluco u anosilo, seg´un ei indicaci´on 2, ca ac e izados po que en su p epa aci´on se pue-
den u iliza como ca alizado es aminas ali ´a icas e cia ias (R1R2R3N, siendo R1,R
2yR
3=Me,E ,
n-P , i-P ) o aminas a om´a icas (dime ilanilina, die ilanilina, dime il oluidina, pi idina, 2-, 3- y 4-
me ilpi idina).
4. S´ın esis de cada uno de los dias e eois´ome os de os ina os de 1,2;5,6-di-O-alquiliden (y di-O-
a iliden)-α-D-gluco u anosilo, seg´un ei indicaciones 2 y 3, ca ac e izadas po que se pueden u iliza en
la p epa aci´on de o os os ina os qui ales.
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21 N.◦solici ud: 9600573
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22 Fecha de p esen aci´on de la solici ud: 05.03.96
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32 Fecha de p io idad:
INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
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DOCUMENTOS RELEVANTES
Ca ego ´ıa Documen os ci ados Rei indicaciones
a ec adas
ATe ahed on, Vol. 46, n◦13-14, p´aginas 4877-4886, 1990. 1
J.M. BROWN e al. ”The nucleophilic displacemen ou e o
Homochi al A ylphosphine Oxides”.
AChemis y Le e s, 1983, p´aginas 913-916. The Chemical Socie y 2
o Japan. M. SEGI e al. ”P epa a ion o op ically ac i e
phosphine oxides by egioselec i e clea age o cyclic
phenylphosphoni e wi h alkyl halides”.
Ca ego ´ıa de los documen os ci ados
X:
Y:
A:
de pa icula ele ancia
de pa icula ele ancia combinado con o o/s de la
misma ca ego ´ıa
e leja el es ado de la ´ecnica
O:
P:
E:
e e ido a di ulgaci´on no esc i a
publicado en e la echa de p io idad y la de p esen aci´on
de la solici ud
documen o an e io , pe o publicado despu´es de la echa
de p esen aci´on de la solici ud
El p esen e in o me ha sido ealizado
×pa a odas las ei indicaciones pa a las ei indicaciones n◦:
Fecha de ealizaci´on del in o me Examinado P´agina
26.04.99 P. Fe n´andez Fe n´andez 1/1