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José Filipe Dias da Cos a
P é-condicionamen o Isquémico Remo o do Miocá dio:
Mecanismos Fisiopa ológicos e Implicações Clínicas
2011/2012
ma ço, 2012!
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José Filipe Dias da Cos a
P é-condicionamen o Isquémico Remo o do Miocá dio:
Mecanismos Fisiopa ológicos e Implicações Clínicas
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Mes ado In eg ado em Medicina
Á ea: Fisiologia
T abalho e e uado sob a O ien ação de:
P o esso Dou o Adelino Lei e-Mo ei a
T abalho o ganizado de aco do com as no mas da e is a:
Re is a Po uguesa de Ca diologia
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ma ço, 2012
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In odução
O comp ome imen o da ci culação co oná ia e das suas a e en es, de ido à p i ação de
oxigénio e nu ien es que aca e a, le a a de e io ação da unção ca díaca e mo e celula .
De ido ao cu o pe íodo isquémico que o miocá dio supo a sem danos majo , e po se um
ó gão i al, é essencial a sua ápida epe usão. O amanho do en a e p o ocado pela
isquemia co oná ia é p opo cional à du ação des a(1), mas, pa adoxalmen e, mesmo a sua
e ascula ização p ecoce causa lesão ecidula , com e ei os dele é ios locais e sis émicos,
enómeno chamado de lesão de isquemia- epe usão(2). Tal ac o le ou à p ocu a de
mecanismos ci op o e o es que possam o na o miocá dio menos sensí el a es a lesão, não só
em si uações agudas, como na e ascula ização após en a e agudo do miocá dio, mas
ambém depois de p ocedimen os ci ú gicos que impliquem a in e upção empo á ia da
ci culação co oná ia, como na ci u gia co oná ia ou ansplan e ca díaco.
Ma e iais e Mé odos
Foi ealizada uma pesquisa online na base de dados Pubmed po a igos cien í icos
publicados desde 1986, da a da p imei a desc ição do p é-condicionamen o isquémico(3), a é
janei o de 2012, que con enham os e mos “ emo e ischemic p econdi ioning” e “ischemic
p econdi ioning a a dis ance”. Es a oi complemen ada po uma pesquisa adicional nas bases
de dados Scopus e Coch ane. Os a igos conside ados ele an es pa a a discussão,
e e enciados nos abalhos ob idos pela pesquisa nas bases de dados ele ónicas, o am
incluídos.
P é-condicionamen o Isquémico Remo o do Miocá dio
Em 1986, Mu y e al(3) subme e am cães a qua o episódios de oclusão da a é ia
co oná ia ci cun lexa com cinco minu os de du ação e cinco minu os de epe usão en e
es es, an es de oclui a mesma a é ia du an e 40 minu os. Nes e modelo canino de en a e
agudo do miocá dio (EAM), os animais sujei os a cu os episódios de isquemia co oná ia
an es da oclusão p olongada da mesma a é ia demons a am uma edução da ex ensão do
en a e em 75% em compa ação com os con olos. Assim, a equipa colocou a hipó ese de que
b e es pe íodos de isquemia não le al do miocá dio, seguidos de epe usão, o pode iam
p o ege de episódios subsequen es de isquemia p olongada, enómeno a que chama am de
p é-condicionamen o isquémico do miocá dio (PIM). Es es achados o am eplicados com
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sucesso po ou os labo a ó ios(4, 5), o que mo i ou uma in es igação mais ap o undada dos
seus mecanismos.
P zyklenk e al(6) ize am e olui es e concei o ao p o a que a oclusão b e e e epe ida
de uma co oná ia p o ege não só o e i ó io que i iga, como suge ido po Mu y, mas
ambém o es an e miocá dio, uma p o eção in aca díaca, a que chama am p é-
condicionamen o isquémico egional do miocá dio. Es a descobe a le ou à ealização de
es udos pa a de e mina se a ci op o eção pode ia se induzida po ó gãos à dis ância. Es a
hipó ese con i mou-se e o p é-condicionamen o isquémico emo o do miocá dio (PIRM) oi
subsequen emen e desc i o. Usando como es ímulo a isquemia enal e mesen é ica(7), ob e e-
se uma edução da á ea de en a e após in e upção do luxo co oná io.
Apesa do in e esse expe imen al des a descobe a, os ins e, em meno g au, o in es ino,
são ulne á eis mesmo a cu os pe íodos de isquemia(8), e não es ão p on amen e acessí eis
em mui as si uações clínicas, o que diminui a sua aplicabilidade p á ica.
O g ande a anço na in es igação do PIRM deu-se com a u ilização de músculo
esquelé ico como e i ó io isquémico. Bi baum e col.(9) associa am a obs ução pa cial do
luxo da a é ia emo al à es imulação elé ica do músculo gas ocnémio. Ao p o oca um
desequilíb io en e o sup imen o sanguíneo e as necessidades ene gé icas músculo-
esquelé icas, seguindo-se a oclusão da a é ia ci cun lexa, ob e e-se uma diminuição da á ea
de en a e de 65%, compa á el à alcançada com o PIM clássico.
Foi possí el uma simpli icação des e p o ocolo expe imen al quando se demons ou se
igualmen e e icaz a aplicação de isquemia muscula esquelé ica a a és de um ga o e ou
b açal insu lado no memb o in e io (10). Is o pe mi iu a aplicação do PIRM sem a
necessidade de p ocedimen os in asi os ou de impedi o sup imen o sanguíneo a ó gãos
i ais.
Assim, o p é-condicionamen o isquémico emo o do miocá dio é um mecanismo a a és
do qual a isquemia ansi ó ia de e i ó ios ascula es à dis ância aumen a a esis ência dos
ca diomióci os à nec ose que sucede à isquemia/ epe usão do co ação. Es e enómeno oi
ep oduzido po á ios labo a ó ios e pa ece cons an e em di e en es espécies animais(11).
Vis o a u ilização dos memb os se a al e na i a com maio po encial pa a uma aplicação
clínica ala gada no u u o, uma ez que o músculo esquelé ico es á acilmen e acessí el e em
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uma esis ência p olongada à isquemia(12), se á ao PIRM usando a isquemia dos memb os
supe io es ou in e io es como es ímulo emo o que es a monog a ia ai da mais ele ância.
Em pa alelismo com o p é-condicionamen o clássico(13), o p é-condicionamen o emo o
ge a duas ases de p o eção miocá dica: a ase p ecoce ou imedia a, que du a ce ca de qua o
ho as, à qual se segue uma ase a dia, que su ge 24 ho as depois do início da isquemia e du a
pelo menos 48 ho as(14).
A ase p ecoce le a a al e ações imedia as no miocá dio. Obse a-se aumen o do luxo
dias ólico(15) e asodila ação da a é ia co oná ia descenden e an e io (16). Além da edução
da á ea de en a e, a isquemia ansi ó ia de um memb o diminui o isco de a i mias aquando
da epe usão(10), ais como ex assís oles, ib ilação e aquica dias en icula es(17), e
p ese a a unção en icula esque da(18, 19).
A segunda janela de p o eção, ao con á io da p ecoce, é dependen e da sín ese de
p o eínas e é consis en e com a al e ação da exp essão génica que se obse a nos
ca diomióci os(20) e leucóci os(21) no pe íodo que se segue à isquemia miocá dica, como
se á explicado em seguida.
Mecanismos isiopa ológicos
Os mecanismos isiopa ológicos en ol idos no PIRM ainda não são o almen e
comp eendidos mas podem se di ididos em 3 e apas: o e e o ou e e o es p oduzidos ou
libe ados no ecido isquémico, a comunicação en e o e i ó io emo o e o miocá dio e, aí, a
indução de uma espos a p o e o a.
Fase P ecoce
P imei o, em espos a à isquemia ansi ó ia, são libe adas e/ou p oduzidas subs âncias
pelo ecido isquémico. Di e sos a o es o am implicados (Tabela I em apêndice), não
ha endo ainda consenso quan o à impo ância ela i a de cada um. É impo an e e e i que,
dependendo do local onde se o igina o es ímulo ( enal, mesen é ico ou esquelé ico) podem
es a en ol idos mecanismos de p o eção di e en es, o que impede a ex apolação dos dados
ob idos com um de e minado p o ocolo expe imen al pa a os es an es(22). Um exemplo
des e ac o é o hexame ónio, um an agonis a coliné gico que, apesa de anula o e ei o da
isquemia mesen é ica(7), não al e a o p é-condicionamen o enal(7) ou esquelé ico(23).
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PIRM? De ac o, o uso des es á macos es á associado a maio mo alidade após EAM(60),
que pode se deco en e da in e upção do e ei o do p é-condicionamen o nos
ca diomióci os(61) que, como e e ido an e io men e, en ol e a abe u a dos mesmos canais.
As no as sul onilu eias, como a gliclazida, mais especí icas pa a as células " panc eá icas,
pa ecem não causa al e ações da mo alidade ca dio ascula (62).
Uma á ea alician e pa a o uso de PIRM é a ansplan ação ca díaca. An es do ansplan e, o
o gão em causa es á sujei o a pe íodos a iá eis de isquemia e, consequen emen e, há lesão de
isquemia- epe usão no ece o (63). Apesa de, pelo menos no caso do PIM clássico, o p é-
condicionamen o se anulado após mo e-ce eb al(64), sabe-se que es e é ans e ido pa a o
co ação se o e e uado no ece o mesmo an es de o co ação se ansplan ado(27), o que
o e ece uma janela de opo unidade pa a in e i .
Pe spe i as Fu u as
Na úl ima década, es udos em elação às ca ac e ís icas empo ais do PIRM pe mi i am a
desc ição de dois no os enómenos: pe -condicionamen o e pós-condicionamen o isquémico
emo o do miocá dio.
O pós-condicionamen o en ol e a aplicação dos ciclos de isquemia no memb o logo após
o início da epe usão do miocá dio e pa ece e um e ei o ci op o e o semelhan e ao
PIRM(65).
O pe -condicionamen o consis e na imposição do es ímulo isquémico emo o du an e a
isquemia do miocá dio, an es da epe usão(66). Ap esen a implicações clínicas alician es,
pois, ao exclui a necessidade de p e e a isquemia co oná ia, possibili a a sua aplicação em
si uações agudas, como no EAM. Um ensaio clínico publicado em 2010 na Lance (67)
colocou es a possibilidade em p á ica. Ce ca de 330 doen es com EAMSST o am
andomizados em dois g upos, num dos quais se aplicou PIRM a a és da insu lação de um
b açal no memb o supe io du an e qua o ciclos de cinco minu os com cinco minu os de
epe usão en e eles. Es e p o ocolo oi ealizado na ia u a de eme gência médica du an e o
anspo e pa a a unidade de cuidados de saúde, onde oi depois ealizada ICP pa a
e ascula ização. T in a dias após o e en o, o olume de miocá dio iá el, quando
compa ado com a á ea em isco de nec ose, es a a aumen ado no g upo in e encionado.
A p o eção da lesão de isquemia- epe usão pelo p é-condicionamen o não se limi a ao
miocá dio. Os úl imos anos êm is o um c escimen o exponencial na in es igação des e

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enómeno e, a ualmen e, já es ão desc i os, en e ou os, p é-condicionamen o hepá ico po
isquemia muscula esquelé ica(68) e pulmona po isquemia in es inal ansi ó ia(69).
Conclusão
O p é-condicionamen o isquémico emo o do miocá dio pa ece aze pa e de uma
complexa ede de in e ações in a e in e -o gãos a a és da qual o o ganismo ge a es ímulos
ci op o e o es que aumen am a sua esis ência à isquemia. No u u o, a melho comp eensão
dos mecanismos subjacen es a es e enómeno pode á pe mi i i a p o ei o dos seus e ei os e
causa um impac o signi ica i o na p á ica clínica.
Con li os de In e esse
O au o decla a não possui con li os de in e esse ela i amen e ao p esen e a igo.
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www.nlm.nihgo /mesh/meshhome.h ml.
O esumo e as pala as-cha e em inglês de em se ap esen ados
da mesma o ma.
Tex o
De e á con e as seguin es pa es de idamen e assinaladas: a) In-
odução; b) Mé odos; c) Resul ados; d) Discussão e e) Conclusões.
Pode á u iliza subdi isões adequadamen e pa a o ganiza cada uma
das secções.
As ab e ia u as das unidades de medida são as ecomendadas pela
RPC ( e Anexo II).
Os ag adecimen os si uam-se no inal do ex o.
Bibliog a ia
As e e ências bibliog á icas de e ão se ci adas po o dem numé ica
no o ma o ‘supe sc ip ’, de aco do com a o dem de en ada no ex o.
As e e ências bibliog á icas não incluem comunicações pessoais,
manusc i os ou qualque dado não publicado. Toda ia podem es a
incluídos, en e pa ên esis, ao longo do ex o.
São ci ados abs ac s com menos de dois anos de publicação,
iden i icando-os com [abs ac ] colocado depois do í ulo.
As e is as médicas são e e enciadas com as ab e ia u as u iliza-
das pelo Index Medicus: Lis o Jou nals Indexed, al como se publi-
cam no núme o de Janei o de cada ano. Disponí el em: h p://www.
ncbi.nlm.nih.go /en ez/ci ma ch_help.h ml#Jou nalLis s.
O es ilo e a pon uação das e e ências de e ão segui o modelo
Vancou e 3.
Re is a médica: Lis a de odos os au o es. Se o núme o de au o es
o supe io a ês, incluem-se os ês p imei os, seguidos da ab e ia u-
a la ina e al. Exemplo:
17. Sousa PJ, Gonçal es PA, Ma ques H e al. Radiação na AngioTC
ca díaca; p edi o es de maio dose u ilizada e sua edução ao lon-
go do empo. Re Po ca diol, 2010; 29:1655-65
Capí ulo em li o: Au o es, í ulo do capí ulo, edi o es, í ulo do
li o, cidade, edi o a e páginas. Exemplo:
23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene he apy o ca dio ascula disease.
En: Habe E, edi o . Molecula ca dio ascula medicine. New Yo k:
Scien i ic Ame ican 1995. P79-96.
Li o: Ci e as páginas especí icas. Exemplo:
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Yo k : M a n s e l D e k k e ; 1 9 9 3 . P. 3 3 .
Ma e ial elec ónico: A igo de e is a em o ma o elec ónico.
Exemplo:
Abood S. Quali y imp o emen ini ia i e in nu sing homes: he
ANA ac s i an ad iso y ole. Am J Nu s. [se ie na in e ne .] 2002
Jun ci ado 12 Ago 2002:102(6): [ap ox. 3] p. Disponí el em: h p://
www.nu singwo ld.o g/AJN/2002/june/Wawa ch.h m
. A Bibliog a ia se á en iada como ex o egula , nunca como no a de
odapé. Não se acei am códigos especí icos dos p og amas de ges ão
bibliog á ica.
1. Figu as
As igu as co esponden es a g á icos e desenhos são en iadas no o -
ma o TIFF ou JPEG de p e e ência, com uma esolução nunca in e io
a 300 dpi e u ilizando o neg o pa a linhas e ex o. São al o de nume a-
ção á abe de aco do com a o dem de en ada no ex o.
A g a ia, símbolos, le as, e c, de e ão se en iados num amanho que,
ao se eduzido, os man enha cla amen e legí eis. Os de alhes especiais
de e ão se assinalados com se as con as an es com a igu a.
As legendas das igu as de em se incluídas numa olha apa e. No
inal de em se iden i icadas as ab e ia u as emp egues po o dem
al abé ica.
As igu as não podem inclui dados que dêem a conhece a
p o eniência do abalho ou a iden idade do pacien e. As o og a-
ias das pessoas de em se ei as de manei a que es as não sejam
iden i icadas ou inclui -se-á o consen imen o po pa e da pessoa
o og a ada.
Tabelas
São iden i icadas com nume ação á abe de aco do com a o dem de
en ada no ex o.
Cada abela se á esc i a a espaço duplo numa olha apa e.
Incluem um í ulo na pa e supe io e na pa e in e io são e e-
idas as ab e ia u as po o dem al abé ica.
O seu con eúdo é au o-explica i o e os dados que incluem não
igu am no ex o nem nas igu as.
2. Ca as ao Edi o
De em se en iadas sob es a ub ica e e e em-se a a igos publica-
dos na Re is a. Se ão somen e conside adas as ca as ecebidas no
p azo de oi o semanas após a publicação do a igo em ques ão.
Com espaço duplo, com ma gens de 2,5 cm.
O í ulo (em po uguês e em inglês), os au o es (máximo qua o),
p o eniência, ende eço e igu as de em se especi icados de aco do
com as no mas an e io men e e e idas pa a os a igos o iginais.
Não podem excede as 800 pala as.
Podem inclui um núme o máximo de duas igu as. As abelas
es ão excluídas.
3. Casos Clínicos
De em se en iados sob es a ub ica.
A espaço duplo com ma gens de 2,5 cm.
O í ulo (em po uguês e em inglês) não de e excede 10 pala as
Os au o es (máximo oi o) p o eniência, ende eço e igu as se ão
especi icados de aco do com as no mas an e io men e e e idas pa a
os a igos o iginais.
O ex o explica i o não pode excede 3.000 pala as e con em in-
o mação de maio ele ância. Todos os símbolos que possam cons a
nas imagens se ão adequadamen e explicados no ex o.
Con êm um núme o máximo de 4 igu as e pode se en iado ma e-
ial suplemen a , como po exemplo ídeoclips.
4. Imagens em Ca diologia
A espaço duplo com ma gens de 2,5 cm.
O í ulo (em po uguês e em inglês) não de e excede oi o pala as
Os au o es (máximo seis), p o eniência, ende eço e igu as se ão
especi icados de aco do com as no mas an e io men e e e idas pa-
a os a igos o iginais.
O ex o explica i o não pode excede as 250 pala as e con em
in o mação de maio ele ância, sem e e ências bibliog á icas. To-
dos os símbolos que possam cons a nas imagens se ão adequada-
men e explicados no ex o.
Con êm um núme o máximo de qua o igu as.
5. Ma e ial adicional na WEB
A Re is a Po uguesa de Ca diologia acei a o en io de ma e ial
elec ónico adicional pa a apoia e melho a a ap esen ação da
sua in es igação cien í ica. Con udo, unicamen e se conside a á
pa a publicação o ma e ial elec ónico adicional di ec amen e
elacionado com o con eúdo do a igo e a sua acei ação inal
depende á do c i é io do Edi o . O ma e ial adicional acei e não
se á aduzido e publica -se-á elec onicamen e no o ma o da
sua ecepção.
Pa a assegu a que o ma e ial enha o o ma o ap op iado eco-
mendamos o seguin e:
No mas de publicação da e is a po uguesa de ca diologia

ANEXO II
Símbolos, ab e ia u as de medidas ou es a ís ica
Fo ma o Ex ensão De alhes
Tex o Wo d .doc ou docx Tamanho máximo 300 Kb
Imagem JPG .jpg Tamanho máximo 10MB
Audio MP3 .mp3 Tamanho máximo 10MB
Vídeo WMV .wm Tamanho máximo 30MB
Os au o es de e ão subme e o ma e ial no o ma o elec ó-
nico a a és do EES como a qui o mul imédia jun amen e com
o a igo e concebe um í ulo conciso e desc i i o pa a cada
a qui o.
Do mesmo modo, es e ipo de ma e ial de e á cump i ambém
odos os equisi os e esponsabilidades é icas ge ais desc i as nes-
sas no mas.
O Co po Redac o ial ese a-se o di ei o de ecusa o ma e ial
elec ónico que não julgue ap op iado.
ANEXO I
DECLARAÇÃO
Decla o que au o izo a publicação do manusc i o:
Re .ª ........................................................................................
Tí ulo ...........................................................................................
........................................................................................................
.........................................................................................................
........................................................................................................
do qual sou au o ou c/au o .
Decla o ainda que p esen e manusc i o é o iginal, não oi
objec o de qualque ou o ipo de publicação e cedo a in ei a
p op iedade à Re is a Po uguesa de Ca diologia, icando a
sua ep odução, no odo ou em pa e, dependen e de p é ia
au o ização dos edi o es.
Nome dos au o es:
.............................................................................................
..................................................................................................
.........................................................................................................
Assina u as:
No mas de publicação da e is a po uguesa de ca diologia
Designação
Ampe e
Ano
Cen íme o quad ado
Con agens po minu o
Con agens po segundo
Cu ie
Elec oca diog ama
Equi alen e
G au Celsius
G ama
Hemoglobina
He z
Ho a
Joule
Li o
Me o
Minu o
Mola
Mole
No mal (concen ação)
Ohm
Osmol
Peso
P essão pa cial de CO2
P essão pa cial de O2
Quilog ama
Segundo
Semana
Sis ema ne oso cen al
Unidade In e nacional
Vol
Mili ol
Volume
Wa s
Es a ís ica:
Coe icien e de co elação
Des io pad ão (s anda d)
E o pad ão (s anda d) da média
G aus de libe dade
Média
Não signi ica i a
Núme o de obse ações
P obabilidade
Tes e « » de S uden
Po uguês
A
ano
cm2
cpm
cps
Ci
ECG
Eq
°C
g
Hb
Hz
h
J
L ou L
m
min
M
mol
N
Ω
osmol
peso
pCO2
pO2
kg
s
Sem
SNC
UI
V
mV
Vol
W
DP
EPM
gl
χ
NS
n
p
es e
Inglês
A
y
cm2
cpm
cps
Ci
ECG
Eq
°C
g
Hb
Hz
h
J
I ou L
m
min
M
mol
N
Ω
osmol
WT
pCO2
pO2
kg
sec
Wk
CNS
IU
V
mV
Vol
W
SD
SEM
d
χ
NS
n
p
es