Pré-codicionamento Isquémico Remoto do Miocárdio: Mecanismos Fisipatológicos e Implicações Clínicas

! José Filipe Dias da Cos a P é-condicionamen o Isquémico Remo o do Miocá dio: Mecanismos Fisiopa ológicos e Implicações Clínicas 2011/2012 ma ço, 2012! ! ! José Filipe Dias da Cos a P é-condicionamen o Isquémico Remo o do Miocá dio: Mecanismos Fisiopa ológicos e Implicações Clínicas ! Mes ado In eg ado em Medicina Á ea: Fisiologia T abalho e e uado sob a O ien ação de: P o esso Dou o Adelino Lei e-Mo ei a T abalho o ganizado de aco do com as no mas da e is a: Re is a Po uguesa de Ca diologia ! ma ço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Tal ac o le ou à p ocu a de mecanismos ci op o e o es que possam o na o miocá dio menos sensí el a es a lesão, não só em si uações agudas, como na e ascula ização após en a e agudo do miocá dio, mas ambém depois de p ocedimen os ci ú gicos que impliquem a in e upção empo á ia da ci culação co oná ia, como na ci u gia co oná ia ou ansplan e ca díaco. Ma e iais e Mé odos Foi ealizada uma pesquisa online na base de dados Pubmed po a igos cien í icos publicados desde 1986, da a da p imei a desc ição do p é-condicionamen o isquémico(3), a é janei o de 2012, que con enham os e mos “ emo e ischemic p econdi ioning” e “ischemic p econdi ioning a a dis ance”. Es a oi complemen ada po uma pesquisa adicional nas bases de dados Scopus e Coch ane. Os a igos conside ados ele an es pa a a discussão, e e enciados nos abalhos ob idos pela pesquisa nas bases de dados ele ónicas, o am incluídos. P é-condicionamen o Isquémico Remo o do Miocá dio Em 1986, Mu y e al(3) subme e am cães a qua o episódios de oclusão da a é ia co oná ia ci cun lexa com cinco minu os de du ação e cinco minu os de epe usão en e es es, an es de oclui a mesma a é ia du an e 40 minu os. Nes e modelo canino de en a e agudo do miocá dio (EAM), os animais sujei os a cu os episódios de isquemia co oná ia an es da oclusão p olongada da mesma a é ia demons a am uma edução da ex ensão do en a e em 75% em compa ação com os con olos. Assim, a equipa colocou a hipó ese de que b e es pe íodos de isquemia não le al do miocá dio, seguidos de epe usão, o pode iam p o ege de episódios subsequen es de isquemia p olongada, enómeno a que chama am de p é-condicionamen o isquémico do miocá dio (PIM). Es es achados o am eplicados com #" sucesso po ou os labo a ó ios(4, 5), o que mo i ou uma in es igação mais ap o undada dos seus mecanismos. P zyklenk e al(6) ize am e olui es e concei o ao p o a que a oclusão b e e e epe ida de uma co oná ia p o ege não só o e i ó io que i iga, como suge ido po Mu y, mas ambém o es an e miocá dio, uma p o eção in aca díaca, a que chama am p é- condicionamen o isquémico egional do miocá dio. Es a descobe a le ou à ealização de es udos pa a de e mina se a ci op o eção pode ia se induzida po ó gãos à dis ância. Es a hipó ese con i mou-se e o p é-condicionamen o isquémico emo o do miocá dio (PIRM) oi subsequen emen e desc i o. Usando como es ímulo a isquemia enal e mesen é ica(7), ob e e- se uma edução da á ea de en a e após in e upção do luxo co oná io. Apesa do in e esse expe imen al des a descobe a, os ins e, em meno g au, o in es ino, são ulne á eis mesmo a cu os pe íodos de isquemia(8), e não es ão p on amen e acessí eis em mui as si uações clínicas, o que diminui a sua aplicabilidade p á ica. O g ande a anço na in es igação do PIRM deu-se com a u ilização de músculo esquelé ico como e i ó io isquémico. Bi baum e col.(9) associa am a obs ução pa cial do luxo da a é ia emo al à es imulação elé ica do músculo gas ocnémio. Ao p o oca um desequilíb io en e o sup imen o sanguíneo e as necessidades ene gé icas músculo- esquelé icas, seguindo-se a oclusão da a é ia ci cun lexa, ob e e-se uma diminuição da á ea de en a e de 65%, compa á el à alcançada com o PIM clássico. Foi possí el uma simpli icação des e p o ocolo expe imen al quando se demons ou se igualmen e e icaz a aplicação de isquemia muscula esquelé ica a a és de um ga o e ou b açal insu lado no memb o in e io (10). Is o pe mi iu a aplicação do PIRM sem a necessidade de p ocedimen os in asi os ou de impedi o sup imen o sanguíneo a ó gãos i ais. Assim, o p é-condicionamen o isquémico emo o do miocá dio é um mecanismo a a és do qual a isquemia ansi ó ia de e i ó ios ascula es à dis ância aumen a a esis ência dos ca diomióci os à nec ose que sucede à isquemia/ epe usão do co ação. Es e enómeno oi ep oduzido po á ios labo a ó ios e pa ece cons an e em di e en es espécies animais(11). Vis o a u ilização dos memb os se a al e na i a com maio po encial pa a uma aplicação clínica ala gada no u u o, uma ez que o músculo esquelé ico es á acilmen e acessí el e em $" uma esis ência p olongada à isquemia(12), se á ao PIRM usando a isquemia dos memb os supe io es ou in e io es como es ímulo emo o que es a monog a ia ai da mais ele ância. Em pa alelismo com o p é-condicionamen o clássico(13), o p é-condicionamen o emo o ge a duas ases de p o eção miocá dica: a ase p ecoce ou imedia a, que du a ce ca de qua o ho as, à qual se segue uma ase a dia, que su ge 24 ho as depois do início da isquemia e du a pelo menos 48 ho as(14). A ase p ecoce le a a al e ações imedia as no miocá dio. Obse a-se aumen o do luxo dias ólico(15) e asodila ação da a é ia co oná ia descenden e an e io (16). Além da edução da á ea de en a e, a isquemia ansi ó ia de um memb o diminui o isco de a i mias aquando da epe usão(10), ais como ex assís oles, ib ilação e aquica dias en icula es(17), e p ese a a unção en icula esque da(18, 19). A segunda janela de p o eção, ao con á io da p ecoce, é dependen e da sín ese de p o eínas e é consis en e com a al e ação da exp essão génica que se obse a nos ca diomióci os(20) e leucóci os(21) no pe íodo que se segue à isquemia miocá dica, como se á explicado em seguida. Mecanismos isiopa ológicos Os mecanismos isiopa ológicos en ol idos no PIRM ainda não são o almen e comp eendidos mas podem se di ididos em 3 e apas: o e e o ou e e o es p oduzidos ou libe ados no ecido isquémico, a comunicação en e o e i ó io emo o e o miocá dio e, aí, a indução de uma espos a p o e o a. Fase P ecoce P imei o, em espos a à isquemia ansi ó ia, são libe adas e/ou p oduzidas subs âncias pelo ecido isquémico. Di e sos a o es o am implicados (Tabela I em apêndice), não ha endo ainda consenso quan o à impo ância ela i a de cada um. É impo an e e e i que, dependendo do local onde se o igina o es ímulo ( enal, mesen é ico ou esquelé ico) podem es a en ol idos mecanismos de p o eção di e en es, o que impede a ex apolação dos dados ob idos com um de e minado p o ocolo expe imen al pa a os es an es(22). Um exemplo des e ac o é o hexame ónio, um an agonis a coliné gico que, apesa de anula o e ei o da isquemia mesen é ica(7), não al e a o p é-condicionamen o enal(7) ou esquelé ico(23). **" PIRM? De ac o, o uso des es á macos es á associado a maio mo alidade após EAM(60), que pode se deco en e da in e upção do e ei o do p é-condicionamen o nos ca diomióci os(61) que, como e e ido an e io men e, en ol e a abe u a dos mesmos canais. As no as sul onilu eias, como a gliclazida, mais especí icas pa a as células " panc eá icas, pa ecem não causa al e ações da mo alidade ca dio ascula (62). Uma á ea alician e pa a o uso de PIRM é a ansplan ação ca díaca. An es do ansplan e, o o gão em causa es á sujei o a pe íodos a iá eis de isquemia e, consequen emen e, há lesão de isquemia- epe usão no ece o (63). Apesa de, pelo menos no caso do PIM clássico, o p é- condicionamen o se anulado após mo e-ce eb al(64), sabe-se que es e é ans e ido pa a o co ação se o e e uado no ece o mesmo an es de o co ação se ansplan ado(27), o que o e ece uma janela de opo unidade pa a in e i . Pe spe i as Fu u as Na úl ima década, es udos em elação às ca ac e ís icas empo ais do PIRM pe mi i am a desc ição de dois no os enómenos: pe -condicionamen o e pós-condicionamen o isquémico emo o do miocá dio. O pós-condicionamen o en ol e a aplicação dos ciclos de isquemia no memb o logo após o início da epe usão do miocá dio e pa ece e um e ei o ci op o e o semelhan e ao PIRM(65). O pe -condicionamen o consis e na imposição do es ímulo isquémico emo o du an e a isquemia do miocá dio, an es da epe usão(66). Ap esen a implicações clínicas alician es, pois, ao exclui a necessidade de p e e a isquemia co oná ia, possibili a a sua aplicação em si uações agudas, como no EAM. Um ensaio clínico publicado em 2010 na Lance (67) colocou es a possibilidade em p á ica. Ce ca de 330 doen es com EAMSST o am andomizados em dois g upos, num dos quais se aplicou PIRM a a és da insu lação de um b açal no memb o supe io du an e qua o ciclos de cinco minu os com cinco minu os de epe usão en e eles. Es e p o ocolo oi ealizado na ia u a de eme gência médica du an e o anspo e pa a a unidade de cuidados de saúde, onde oi depois ealizada ICP pa a e ascula ização. T in a dias após o e en o, o olume de miocá dio iá el, quando compa ado com a á ea em isco de nec ose, es a a aumen ado no g upo in e encionado. A p o eção da lesão de isquemia- epe usão pelo p é-condicionamen o não se limi a ao miocá dio. Os úl imos anos êm is o um c escimen o exponencial na in es igação des e !"# enómeno e, a ualmen e, já es ão desc i os, en e ou os, p é-condicionamen o hepá ico po isquemia muscula esquelé ica(68) e pulmona po isquemia in es inal ansi ó ia(69). Conclusão O p é-condicionamen o isquémico emo o do miocá dio pa ece aze pa e de uma complexa ede de in e ações in a e in e -o gãos a a és da qual o o ganismo ge a es ímulos ci op o e o es que aumen am a sua esis ência à isquemia. No u u o, a melho comp eensão dos mecanismos subjacen es a es e enómeno pode á pe mi i i a p o ei o dos seus e ei os e causa um impac o signi ica i o na p á ica clínica. 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Jou nal o Headings (MeSH) da Na ional Lib ay o Medicine, disponí el em: www.nlm.nihgo /mesh/meshhome.h ml. O esumo e as pala as-cha e em inglês de em se ap esen ados da mesma o ma. Tex o De e á con e as seguin es pa es de idamen e assinaladas: a) In- odução; b) Mé odos; c) Resul ados; d) Discussão e e) Conclusões. Pode á u iliza subdi isões adequadamen e pa a o ganiza cada uma das secções. As ab e ia u as das unidades de medida são as ecomendadas pela RPC ( e Anexo II). Os ag adecimen os si uam-se no inal do ex o. Bibliog a ia As e e ências bibliog á icas de e ão se ci adas po o dem numé ica no o ma o ‘supe sc ip ’, de aco do com a o dem de en ada no ex o. As e e ências bibliog á icas não incluem comunicações pessoais, manusc i os ou qualque dado não publicado. Toda ia podem es a incluídos, en e pa ên esis, ao longo do ex o. São ci ados abs ac s com menos de dois anos de publicação, iden i icando-os com [abs ac ] colocado depois do í ulo. As e is as médicas são e e enciadas com as ab e ia u as u iliza- das pelo Index Medicus: Lis o Jou nals Indexed, al como se publi- cam no núme o de Janei o de cada ano. Disponí el em: h p://www. ncbi.nlm.nih.go /en ez/ci ma ch_help.h ml#Jou nalLis s. O es ilo e a pon uação das e e ências de e ão segui o modelo Vancou e 3. Re is a médica: Lis a de odos os au o es. Se o núme o de au o es o supe io a ês, incluem-se os ês p imei os, seguidos da ab e ia u- a la ina e al. Exemplo: 17. Sousa PJ, Gonçal es PA, Ma ques H e al. Radiação na AngioTC ca díaca; p edi o es de maio dose u ilizada e sua edução ao lon- go do empo. Re Po ca diol, 2010; 29:1655-65 Capí ulo em li o: Au o es, í ulo do capí ulo, edi o es, í ulo do li o, cidade, edi o a e páginas. Exemplo: 23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene he apy o ca dio ascula disease. En: Habe E, edi o . Molecula ca dio ascula medicine. New Yo k: Scien i ic Ame ican 1995. P79-96. Li o: Ci e as páginas especí icas. Exemplo: 30. Cohn PF. Silen myoca dial ischemia and in a c ion. 3 d ed. New Yo k : M a n s e l D e k k e ; 1 9 9 3 . P. 3 3 . Ma e ial elec ónico: A igo de e is a em o ma o elec ónico. Exemplo: Abood S. Quali y imp o emen ini ia i e in nu sing homes: he ANA ac s i an ad iso y ole. Am J Nu s. [se ie na in e ne .] 2002 Jun ci ado 12 Ago 2002:102(6): [ap ox. 3] p. Disponí el em: h p:// www.nu singwo ld.o g/AJN/2002/june/Wawa ch.h m . A Bibliog a ia se á en iada como ex o egula , nunca como no a de odapé. Não se acei am códigos especí icos dos p og amas de ges ão bibliog á ica. 1. Figu as As igu as co esponden es a g á icos e desenhos são en iadas no o - ma o TIFF ou JPEG de p e e ência, com uma esolução nunca in e io a 300 dpi e u ilizando o neg o pa a linhas e ex o. São al o de nume a- ção á abe de aco do com a o dem de en ada no ex o. A g a ia, símbolos, le as, e c, de e ão se en iados num amanho que, ao se eduzido, os man enha cla amen e legí eis. Os de alhes especiais de e ão se assinalados com se as con as an es com a igu a. As legendas das igu as de em se incluídas numa olha apa e. No inal de em se iden i icadas as ab e ia u as emp egues po o dem al abé ica. As igu as não podem inclui dados que dêem a conhece a p o eniência do abalho ou a iden idade do pacien e. As o og a- ias das pessoas de em se ei as de manei a que es as não sejam iden i icadas ou inclui -se-á o consen imen o po pa e da pessoa o og a ada. Tabelas São iden i icadas com nume ação á abe de aco do com a o dem de en ada no ex o. Cada abela se á esc i a a espaço duplo numa olha apa e. Incluem um í ulo na pa e supe io e na pa e in e io são e e- idas as ab e ia u as po o dem al abé ica. O seu con eúdo é au o-explica i o e os dados que incluem não igu am no ex o nem nas igu as. 2. Ca as ao Edi o De em se en iadas sob es a ub ica e e e em-se a a igos publica- dos na Re is a. Se ão somen e conside adas as ca as ecebidas no p azo de oi o semanas após a publicação do a igo em ques ão. Com espaço duplo, com ma gens de 2,5 cm. O í ulo (em po uguês e em inglês), os au o es (máximo qua o), p o eniência, ende eço e igu as de em se especi icados de aco do com as no mas an e io men e e e idas pa a os a igos o iginais. Não podem excede as 800 pala as. Podem inclui um núme o máximo de duas igu as. As abelas es ão excluídas. 3. Casos Clínicos De em se en iados sob es a ub ica. A espaço duplo com ma gens de 2,5 cm. O í ulo (em po uguês e em inglês) não de e excede 10 pala as Os au o es (máximo oi o) p o eniência, ende eço e igu as se ão especi icados de aco do com as no mas an e io men e e e idas pa a os a igos o iginais. O ex o explica i o não pode excede 3.000 pala as e con em in- o mação de maio ele ância. Todos os símbolos que possam cons a nas imagens se ão adequadamen e explicados no ex o. Con êm um núme o máximo de 4 igu as e pode se en iado ma e- ial suplemen a , como po exemplo ídeoclips. 4. Imagens em Ca diologia A espaço duplo com ma gens de 2,5 cm. O í ulo (em po uguês e em inglês) não de e excede oi o pala as Os au o es (máximo seis), p o eniência, ende eço e igu as se ão especi icados de aco do com as no mas an e io men e e e idas pa- a os a igos o iginais. O ex o explica i o não pode excede as 250 pala as e con em in o mação de maio ele ância, sem e e ências bibliog á icas. To- dos os símbolos que possam cons a nas imagens se ão adequada- men e explicados no ex o. Con êm um núme o máximo de qua o igu as. 5. Ma e ial adicional na WEB A Re is a Po uguesa de Ca diologia acei a o en io de ma e ial elec ónico adicional pa a apoia e melho a a ap esen ação da sua in es igação cien í ica. Con udo, unicamen e se conside a á pa a publicação o ma e ial elec ónico adicional di ec amen e elacionado com o con eúdo do a igo e a sua acei ação inal depende á do c i é io do Edi o . O ma e ial adicional acei e não se á aduzido e publica -se-á elec onicamen e no o ma o da sua ecepção. Pa a assegu a que o ma e ial enha o o ma o ap op iado eco- mendamos o seguin e: No mas de publicação da e is a po uguesa de ca diologia ANEXO II Símbolos, ab e ia u as de medidas ou es a ís ica Fo ma o Ex ensão De alhes Tex o Wo d .doc ou docx Tamanho máximo 300 Kb Imagem JPG .jpg Tamanho máximo 10MB Audio MP3 .mp3 Tamanho máximo 10MB Vídeo WMV .wm Tamanho máximo 30MB Os au o es de e ão subme e o ma e ial no o ma o elec ó- nico a a és do EES como a qui o mul imédia jun amen e com o a igo e concebe um í ulo conciso e desc i i o pa a cada a qui o. Do mesmo modo, es e ipo de ma e ial de e á cump i ambém odos os equisi os e esponsabilidades é icas ge ais desc i as nes- sas no mas. O Co po Redac o ial ese a-se o di ei o de ecusa o ma e ial elec ónico que não julgue ap op iado. ANEXO I DECLARAÇÃO Decla o que au o izo a publicação do manusc i o: Re .ª ........................................................................................ Tí ulo ........................................................................................... ........................................................................................................ ......................................................................................................... ........................................................................................................ do qual sou au o ou c/au o . Decla o ainda que p esen e manusc i o é o iginal, não oi objec o de qualque ou o ipo de publicação e cedo a in ei a p op iedade à Re is a Po uguesa de Ca diologia, icando a sua ep odução, no odo ou em pa e, dependen e de p é ia au o ização dos edi o es. Nome dos au o es: ............................................................................................. .................................................................................................. ......................................................................................................... Assina u as: No mas de publicação da e is a po uguesa de ca diologia Designação Ampe e Ano Cen íme o quad ado Con agens po minu o Con agens po segundo Cu ie Elec oca diog ama Equi alen e G au Celsius G ama Hemoglobina He z Ho a Joule Li o Me o Minu o Mola Mole No mal (concen ação) Ohm Osmol Peso P essão pa cial de CO2 P essão pa cial de O2 Quilog ama Segundo Semana Sis ema ne oso cen al Unidade In e nacional Vol Mili ol Volume Wa s Es a ís ica: Coe icien e de co elação Des io pad ão (s anda d) E o pad ão (s anda d) da média G aus de libe dade Média Não signi ica i a Núme o de obse ações P obabilidade Tes e « » de S uden Po uguês A ano cm2 cpm cps Ci ECG Eq °C g Hb Hz h J L ou L m min M mol N Ω osmol peso pCO2 pO2 kg s Sem SNC UI V mV Vol W DP EPM gl χ NS n p es e Inglês A y cm2 cpm cps Ci ECG Eq °C g Hb Hz h J I ou L m min M mol N Ω osmol WT pCO2 pO2 kg sec Wk CNS IU V mV Vol W SD SEM d χ NS n p es