1
Rui João Gonçal es Ce quei a
Acoplamen o en iculo- ascula e
dis unção dias ólica em a os ZSF1, um
no o modelo de sínd ome me abólico
Ma ço, 2012
2
Mes ado In eg ado em Medicina
Á ea: Fisiologia
T abalho e e uado sob a O ien ação de:
P o . Dou o Paulo Manuel Ba ei os de Cas o Cha es
E sob a Coo ien ação de:
P o . Dou o Joaquim Adelino Co eia Fe ei a Lei e Mo ei a
T abalho o ganizado de aco do com as no mas da e is a:
A qui os B asilei os de Ca diologia
Rui João Gonçal es Ce quei a
Acoplamen o en iculo- ascula e
dis unção dias ólica em a os ZSF1, um
no o modelo de sínd ome me abólico
Ma ço, 2012
3
P oje o de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Eu, Rui João Gonçal es Ce quei a, abaixo assinado, nº mecanog á ico 060801122, es udan e do 6º
ano do Mes ado In eg ado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, decla o
e a uado com absolu a in eg idade na elabo ação des e p oje o de opção.
Nes e sen ido, con i mo que NÃO inco i em plágio (a o pelo qual um indi íduo, mesmo po omissão,
assume a au o ia de um de e minado abalho in elec ual, ou pa es dele). Mais decla o que odas as
ases que e i ei de abalhos an e io es pe encen es a ou os au o es, o am e e enciadas, ou
edigidas com no as pala as, endo colocado, nes e caso, a ci ação da on e bibliog á ica.
Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, 12 /03 /2012
Assina u a: ________________________________________________
4
P oje o de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO
Nome: Rui João Gonçal es Ce quei a
Ende eço ele ónico: ui.jg.ce q[email p o ec ed] Tele one ou Telemó el: 915249188
Núme o do Bilhe e de Iden idade: 13413437534
Tí ulo da Disse ação:
Acoplamen o en iculo- ascula e dis unção dias ólica em a os ZSF1, um no o modelo de sínd ome
me abólico
O ien ado :
P o . Dou o Paulo Manuel Ba ei os de Cas o Cha es
Ano de conclusão: 2012
Designação da á ea do p oje o:
Fisiologia
É au o izada a ep odução in eg al des a Disse ação pa a e ei os de in es igação e de di ulgação
pedagógica, em p og amas e p oje os coo denados pela FMUP.
Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, 12 /03 /2012
Assina u a: _______________________________________________
5
Acoplamen o en iculo- ascula e dis unção dias ólica em a os ZSF1, um no o modelo
de sínd ome me abólico
Ven icula - ascula coupling and dias olic dys unc ion in ZSF1 a s, a new model o
me abolic synd ome
Tí ulo ab e iado: Dias olic dys unc ion and me abolic synd ome
Rui Ce quei a, Ma ia José Mendes, And é P. Lou enço, Paulo Cas o-Cha es,
Adelino F. Lei e-Mo ei a
Depa amen o de Fisiologia, Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, Po ugal
Ende eço pa a co espondência:
P o . Dou o Adelino Lei e-Mo ei a
Depa men o Physiology, Facul y o Medicine, Uni e si y o Po o
Alameda P o . He nâni Mon ei o, 4200-319 Po o, PORTUGAL
Tel. +351-22.551.36.44; Fax. +351-22.551.36.46;
E-mail: amo ei [email protected]
Pala as-Cha e: Hipe ensão a e ial; sínd ome me abólico; dis unção dias ólica;
insu iciência ca díaca dias ólica; acoplamen o en iculo- ascula ; igidez
Key-wo ds: Hype ension, me abolic synd ome, dias olic dys unc ion, dias olic hea ailu e,
en icula - ascula coupling, s i ness

6
RESUMO
FUNDAMENTO: Hipe ensão a e ial, obesidade e diabe es melli us são pa ologias
p e alen es que cu sam com emodelagem miocá dica, e, e en ualmen e, dis unção dias ólica.
As al e ações da isiologia e es u u a ascula es que se p ocessam pa alelamen e podem
con ibui não só pa a o sínd ome clínico da insu iciência ca díaca com ação de ejeção
p ese ada (ICFEP), como ambém pa a a p og essão da dis unção miocá dica.
OBJECTIVOS: A alia a con ibuição ela i a da hipe ensão a e ial, obesidade e diabe es
melli us pa a o desen ol imen o de insu iciência ca díaca dias ólica num modelo
expe imen al.
MÉTODOS: Ra os com 20 semanas de idade, das es i pes Wis a Kyo o (WKY, n=11), ZSF1
mag o (ZSF1Mg, n=11) e ZSF1 obeso (ZSF1Ob, n =11), o am es udados a a és da
a aliação hemodinâmica in asi a, es udo uncional ascula da a é ia ao a abdominal e
a aliação mo ológica e his ológica ca díaca e ascula .
RESULTADOS: Os animais ZSF1Mg demons a am hipe ensão a e ial e hipe o ia
en icula esque da e ca diomioci á ia ela i amen e aos WKY, ag a adas no g upo
ZSF1Ob. A unção sis ólica, a aliada que pelo índice ca díaco, que pela ação de ejeção e
pelo decli e da elação p essão- olume elessis ólica (elas ância elessis ólica, ETS), man e e-
se p ese ada em ambos os g upos. Toda ia, apenas o g upo ZSF1Ob ap esen ou dis unção
dias ólica, com p olongamen o da cons an e de empo de elaxamen o iso olumé ico ( au, )
ele ação das p essões eledias ólicas e des io da elação p essão- olume eledias ólica. Em
con o midade, ambém apenas nes e g upo se e i icou um aumen o do peso dos pulmões.
Embo a só no g upo ZSF1Ob enham sido obse adas maio igidez ascula e meno
espos a asodila ado a ao ni op ussia o de sódio, ambos, ZSF1Mg e Ob, ap esen a am uma
diminuição p og essi a da espos a à ace ilcolina e um aumen o do diâme o do lúmen
ascula . O aumen o pa alelo da elas ância a e ial (EA) e da ETS nos g upos ZSF1Mg e Ob
condicionou uma manu enção do índice de acoplamen o en ículo- ascula ( ácio EA/ ETS)
den o dos limi es da no malidade.
CONCLUSÃO: O desen ol imen o de dis unção dias ólica nes e modelo expe imen al é
p ecoce e a e a sele i amen e o g upo ZSF1Ob, que ap esen a obesidade e diabe es melli us
sob epos os ao enó ipo hipe ensi o, comum com ZSF1Mg. Es e dado suge e que a
7
associação de a o es de isco é um de e minan e undamen al no desen ol imen o de
dis unção dias ólica na hipe ensão a e ial.
8
INTRODUÇÃO
Desde o econhecimen o da associação dele é ia de á ios a o es de isco
ca dio ascula , a que mais a de se chama ia sínd ome me abólico, (23, 42) o seu es udo e e
an o de sucesso como de acasso. Inclusi amen e a designação, de inição e c i é ios de
diagnós ico des e sínd ome muda am sucessi amen e ao longo do empo, o que e le e um
c escen e conhecimen o de á ios aspe os da sua isiopa ologia. Simul aneamen e, a maio ia
das abo dagens e apêu icas que o am sendo en adas p o a am se ela i amen e ine icazes
em a a a c escen e ele ância clínica daquilo que hoje é um dos mais pesados a dos da
sociedade ociden al. Em Po ugal, exis em alguns es udos que es imam que a p e alência do
sínd ome me abólico se á en e 26 e 42%, de o ma semelhan e ao que se obse a nos EUA e
no es o da Eu opa. (18, 44, 56)
O sínd ome me abólico comp eende uma g ande a iedade de ca ac e ís icas clínicas,
incluindo hipe ensão a e ial, obesidade, dislipidemia, in ole ância o al à glicose, bem como
dis unção ca díaca, enal e hepá ica. Exis e ambém um conjun o de al e ações
isiopa ológicas que es á p esen e em quase odos os doen es, que inclui a esis ência à
insulina, a modi icação do me abolismo lipídico e dos ca bohid a os, bem como a a i ação
in lama ó ia, a dis unção endo elial e o s ess oxida i o. (17) Não é con udo cla a a o ma
como es es a o es in e agem en e si ou con ibuem indi idualmen e pa a as lesões de ó gão
al o, nomeadamen e no sis ema ca dio ascula . (2)
A insu iciência ca díaca a e a ce ca de 15 milhões de habi an es na União Eu opeia,
sendo a p incipal causa de hospi alização en e doen es com mais de 65 anos e a p incipal
causa de mo bilidade e mo alidade po doenças ca dio ascula es. (15) Con a iamen e ao que
inicialmen e se pensa a, demons ou-se ecen emen e que os doen es com ICFEP êm um
p ognós ico semelhan e aos doen es com insu iciência ca díaca sis ólica. (36) A mo bilidade é
igualmen e ele ada, com hospi alizações equen es e um consumo de ecu sos signi ica i o.
9
(48) Adicionalmen e, a p opo ção de doen es com ICFEP em aumen ado nas úl imas
décadas, es imando-se que, a ualmen e, ep esen e ap oximadamen e 50% dos casos de
insu iciência ca díaca. (15) Apesa da p eponde ância des e conjun o de doen es, as
es a égicas e apêu icas baseadas em e idência são ainda escassas, (40) pelo que o seu
a amen o con inua a se la gamen e empí ico e sin omá ico. To na-se, po an o, u gen e a
comp eensão dos mecanismos isiopa ológicos subjacen es pa a que seja possí el o
desen ol imen o de no as abo dagens e apêu icas.
Sabe-se que na génese da dis unção dias ólica se encon am a emodelagem
en icula , que inclui hipe o ia ca diomioci á ia, al e ações da ma iz ex acelula e da
biologia ca diomioci á ia, que condicionam maio igidez eledias ólica, esis ência ao
enchimen o en icula e ele ação da elação p essão- olume eledias ólica. (20, 37) Es es
enómenos en icula es in ínsecos explicam bem a sin oma ologia conges i a dos doen es
com ICFEP. Pa alelamen e, os doen es com ICFEP, ipicamen e idosos, hipe ensos,
diabé icos e obesos, ap esen am al e ações das p op iedades in ínsecas do seu sis ema
a e ial, nomeadamen e na igidez das a é ias de maio calib e. Vá ios de e minan es pa a
es as al e ações eno ípicas o am p opos os, p incipalmen e a pa i de es udos animais,
incluindo al e ações da geome ia ascula , hipe o ia muscula lisa e al e ações da ma iz
ex acelula . (4, 43, 55) Es e enómeno aduz-se num aumen o di e o dos componen es
pulsá il e médio da pós-ca ga en icula , bem como no aumen o da elocidade de
ansmissão da onda de p essão, o que pe mi e que a onda e le ida a inja o co ação mais cedo
no ciclo ca díaco, nomeadamen e du an e a ele-sís ole, e não du an e a diás ole, como
acon ece numa si uação no mal. (31) As g andes consequências pa a o miocá dio des a
sequência de e en os incluem, po um lado, a diminuição da pe usão co oná ia (que se az
maio i a iamen e du an e a diás ole) e po ou o, um aumen o do consumo de oxigénio (pelo
aumen o do abalho de ejeção). (7)
16
DISCUSSÃO E CONCLUSÕES
1. Dis unção ascula e pós-ca ga ca díaca
Rela i amen e à unção ascula , obse ámos um ag a amen o adicional da igidez e
da dis unção endo elial no g upo obeso e diabé ico, compa a i amen e com o g upo apenas
hipe enso, esul ados já demons ados p e iamen e na p á ica clínica. (10, 35, 50, 51, 57)
Es es dois enómenos êm p o a elmen e um con ibu o signi ica i o pa a o aumen o da
p essão a e ial sis ólica e o aumen o da p essão de pulso e i icado nos animais do g upo
ZSF Ob, ambos conside ados impo an es a o es de isco ca dio ascula . (5, 16, 19) Es as
al e ações das p op iedades passi as das a é ias de maio calib e e da unção endo elial são
ap esen adas equen emen e com uma e olução e uma isiopa ologia comuns. Desde mui o
cedo se apon ou um papel dos AGE´s (ad anced glycosila ion endp oduc s) nes es dois
enómenos no con ex o da diabe es melli us ipo 2 que, po um lado, le am à acumulação de
colagénio ano mal e diminuem a disponibilidade de elas ina na pa ede a e ial, e, po ou o,
induzem s ess oxida i o e seques ação de NO nas células endo eliais. (1, 58) A pa da
isiopa ologia comum, os dois p ocessos pa ecem ambém in luencia -se mu uamen e. Foi já
sobejamen e demons ado que as células endo eliais dis uncionan es podem se uma on e de
agen es oxidan es, mediado es in lama ó ios e a o es de c escimen o que podem induzi
modi icações na composição da ma iz ex acelula e na unção e es u u a das células
muscula es lisas, que po sua ez se aduzem num aumen o da igidez a e ial. (49) Mais
ecen emen e, Peng e colabo ado es suge i am o opos o, ou seja, um aumen o da igidez
a e ial pode condiciona di e amen e uma al e ação da unção endo elial, nomeadamen e da
sinalização mecano-bioquímica, sup imindo a a i ação da ia PKB-eNOS (p o ein kinase B-
endo helial ni ic oxide syn hase) em espos a ao es i amen o pulsá il das a é ias. (38) Es e
achado pe mi e a ança um mecanismo adicional pelo qual a diminuição da complacência das

17
a é ias aumen a o isco ca dio ascula , além dos e ei os dele é ios que se obse am no
en ículo pelo aumen o da pós-ca ga. (30, 38)
Adicionalmen e, cons a ámos uma meno ea i idade ao NO, uma ca ac e ís ica
impo an e e p ecoce da dis unção ascula na obesidade e na diabe es melli us. (52) Apesa
des a diminuição da ea i idade ascula a asodila ado es, o aumen o da igidez ascula e
en icula pode de e mina uma g ande sensibilidade da p essão a e ial à adminis ação de
á macos asodila ado es e diu é icos in i o, um enómeno obse ado na p á ica clínica, em
doen es com ICFEP. (45)
Ve i icámos que a hipe ensão a e ial se ez acompanha , em ambos os g upos ZSF1,
de hipe o ia miocá dica, an o na a aliação mo ológica inal como na his ologia. No
en an o, es a oi mais acen uada no g upo obeso. A di e ença na espos a hipe ó ica pode á
de e -se à maio g a idade da hipe ensão a e ial nos animais obesos e diabé icos, mas
segu amen e ambém à con ibuição independen e da obesidade e diabe es pa a a espos a
miocá dica hipe ó ica. (3, 17) A maio incidência e g a idade da hipe ensão a e ial em
g upos de pacien es obesos e diabé icos es á amplamen e desc i a na li e a u a (21) e á ios
mecanismos isiopa ológicos con ibu i os es ão ela i amen e bem es abelecidos,
nomeadamen e a hipe a i idade do sis ema simpá ico e a mediação de adipocinas. (32)
Adicionalmen e, as al e ações miocá dicas no con ex o do sínd ome me abólico podem elas
p óp ias con ibui di e amen e pa a a a iação dos alo es de p essão a e ial. (46)
Se ia, des a o ma, de espe a um aumen o adicional da elas ância a e ial, EA, (um
índice iá el e consis en e de pós-ca ga ca díaca) nos a os do g upo ZSF1Ob em elação aos
ZSF1Mg, o que não se e i icou. A elas ância a e ial a ia di e amen e com a esis ência
ascula pe i é ica e com a igidez a e ial, embo a a sua sensibilidade pa a a iações da
p imei a seja conside a elmen e supe io . (12) Des a o ma, é de conside a que a
18
ap oximação dos alo es de elas ância a e ial nos animais dos g upos ZSF1Ob e Mg possa
aduzi a a iação no mesmo sen ido da esis ência ascula pe i é ica, e con a ia a
diminuição da complacência a e ial que se obse ou no g upo ZSF1Ob.
Uma ou a a iá el que pode ajuda a escla ece es e achado, que, con udo, não oi
a aliada di e amen e no nosso abalho, é a impedância aó ica, que é conside ada o índice
que melho de ine o componen e ex ínseco (da esponsabilidade da á o e a e ial) da pós-
ca ga ca díaca. (26, 33, 34) O g ande incon enien e des a a iá el, que limi a mui o a sua
u ilização p á ica, p ende-se com o ac o de ep esen a uma unção de inida no domínio da
equência, ao con á io da maio ia dos ou os índices de pe o mance ca díaca, que são
melho de inidos no domínio do empo. Simpli icadamen e, a impedância aó ica a ia
in e samen e com o p odu o da complacência pela á ea de secção ans e sal do aso em
ques ão. (41) No p esen e abalho e i icamos que apesa da a é ia ao a dos animais do
g upo ZSF1Ob se signi ica i amen e mais ígida (menos complacen e), es a em uma á ea de
secção ans e sal signi ica i amen e maio . Daqui se especula que a impedância aó ica não
enha aumen ado pa alelamen e com a igidez ascula . Em con o midade, a elas ância
a e ial, uma medida al e na i a da pós-ca ga ca díaca que inco po a a in o mação dada pela
impedância aó ica (12, 26, 47), ambém não aumen ou adicionalmen e no g upo ZSF1Ob.
Es a conclusão é con udo limi ada pela assunção de que as ca ac e ís icas in ínsecas da
a é ia ao a não a iam ao longo do seu aje o, ou que, al e na i amen e, a iam em pa alelo,
uma ez que os es udos uncionais e his ológicos o am e e uados ao ní el da a é ia ao a
abdominal e não da a é ia ao a o ácica.
2. Rigidez en icula e acoplamen o en iculo- ascula
No modelo expe imen al es udado, á ios ela os demons a am a ausência de
dis unção sis ólica mesmo em ases a dias da e olução. (22, 54) Também nes e modelo
19
expe imen al, já ha ia sido suge ida a oco ência de dis unção dias ólica. (22, 54) Toda ia, o
momen o de desen ol imen o e a dis inção en e a os mag os e obesos não se encon a am
escla ecidos.
Nes e con ex o, um achado que impo a essal a é o aumen o da elas ância en icula
elessis ólica, ETS, (o decli e da elação p essão olume elessis ólica) em disc epância com
um ou o índice de con ac ilidade, o abalho ca díaco ec u á el pela p é-ca ga, TEEPC, que
se man e e inal e ado. As al e ações da con ac ilidade miocá dica in ínseca in luenciam
econhecidamen e a ETS e es a pe mi e uma a aliação idedigna de a iações da
con ac ilidade aguda, de o ma ela i amen e independen e da pós-ca ga e da p é-ca ga. (13)
Con udo, ou os a o es, como a geome ia en icula e a igidez miocá dica podem
de e mina al e ações c ónicas da ETS. (8) Um alo de ETS basal ele ado e ela, na e dade,
uma ese a con ác il a enuada, já que um aumen o adicional em espos a a um ino ópico se
o na pouco signi ica i o. (25) Es a disc epância en e a ETS e ou os índices clássicos de
con ac ilidade oi já desc i a em doen es com ICFEP, que podem mesmo ap esen a uma
diminuição de alguns índices de con ac ilidade, apesa da ela i a manu enção da ação de
ejeção e do aumen o da elas ância en icula elessis ólica. (8) O aumen o signi ica i o des e
índice aduz nes es doen es um aumen o da igidez miocá dica, que se az sen i du an e odo
o ciclo ca díaco, incluindo du an e a sís ole, apesa da pe ceção comum de que es a in luência
se az sen i apenas du an e a diás ole. (7) Na e dade, uma diminuição da complacência
dias ólica, al u a em que os ca diomióci os es ão elaxados, pode o na -se ainda mais
signi ica i a du an e a sís ole, quando os ca diomióci os desen ol em a i amen e ensão
adicional. (13) Pa a a elação p essão olume elessis ólica con ibui assim, pa a além dos
de e minan es passi os da igidez ca díaca, a a i ação dos mio ilamen os, cujas p op iedades
se o nam assim di íceis de a alia a a és da ETS em doen es com ICFEP. O aumen o da
cons an e de igidez en icula dias ólica  no g upo ZSF1 Ob indica que pelo menos uma
20
pa e do aumen o da ETS pode se explicado po al e ações nas p op iedades passi as do
miocá dio en icula e não apenas po modi icações na con ac ilidade.
Pa alelamen e ao aumen o da elas ância en icula elessis ólica, obse ou-se um
aumen o da elas ância a e ial, EA. O ácio EA/ETS, um índice do acoplamen o en iculo-
ascula , diminuiu signi ica i amen e nos g upos ZSF1Ob e Mg. Con udo, es e ácio man ém-
se den o dos alo es em que se conside a que o abalho de ejeção en icula e a e iciência
me abólica são ó imos – en e 0,3 e 1,6. (7, 11, 13, 24) Es e enómeno em sido desc i o de
o ma consis en e em doen es hipe ensos (8), em idosos (8, 13) e em doen es com ICFEP,
(10) e con as a cla amen e com o que acon ece em doen es com insu iciência ca díaca com
ação de ejeção eduzida, em que o ácio EA/ETS aumen a conside a elmen e, à cus a da
diminuição da ETS, que aqui aduz uma diminuição da capacidade con ác il que acompanha
a dis unção sis ólica. (45) Apesa do acoplamen o en iculo- ascula es a man ido, o que
pa ece aduzi um mecanismo adap a i o, o aumen o da igidez ascula aumen a o cus o
ene gé ico da manu enção do débi o ca díaco, e o aumen o simul âneo da igidez miocá dica
ampli ica es e enómeno dele é io. (14) Um sis ema ca dio ascula em que o acoplamen o
en iculo- ascula se man ém den o des es alo es, mas cujos seus elemen os são mais
complacen es, pa ece assim se menos ulne á el ao s ess hemodinâmico, com menos picos
hipe ensi os e menos momen os de hipope usão o gânica. (13, 14, 25, 39, 45, 59)
Adicionalmen e, o o ganismo animal não possui qualque ece o /senso pa a o abalho
ca díaco ou e iciência ene gé ica, pelo que é pouco p o á el que haja um mecanismo de
con olo que man enha en ículo e sis ema a e ial acoplados de modo a p omo e a
e iciência me abólica da bomba ca díaca. (47)
Finalmen e, apesa de classicamen e se conside a que a elocidade de elaxamen o
miocá dico em pouca in luência na p essão en icula eledias ólica, oi demons ado em
21
coelhos saudá eis (28) e, mais ecen emen e, em doen es com pa ologia co oná ia (29), que
ele ações ex emas da pós-ca ga podem len i ica o elaxamen o a pon o de aumen a
signi ica i amen e as p essões eledias ólicas. Po es e mecanismo, a g ande sensibilidade da
p essão a e ial dos doen es com ICFEP pa a a iações do olume ex acelula , adminis ação
de asodila ado es e diu é icos pode, po si só, comp ome e a unção ca díaca dias ólica.
Es es doen es desen ol em picos ensionais ex emos du an e exe cícios simples como o
ence amen o dos punhos que podem se su icien es pa a len i ica signi ica i amen e o
elaxamen o miocá dico e comp ome e assim o enchimen o en icula . (25)
Concluindo, num modelo gené ico de sínd ome me abólico, o dos a os ZSF1 obesos,
e es udando ambém os seus congéne es, ZSF1 mag os, que não ap esen am obesidade ou
diabe es melli us, mas apenas hipe ensão a e ial, pudemos a alia a con ibuição ela i a da
hipe ensão a e ial, da obesidade e diabe es melli us pa a o desen ol imen o de dis unção
dias ólica e insu iciência ca díaca dias ólica. Ve i icámos dis unção dias ólica e conges ão
pulmona apenas na p esença de obesidade e diabe es. Como a o es igualmen e associados à
obesidade e à diabe es melli us, e i icámos ag a amen o da igidez ascula e da dis unção
endo elial, diminuição do elaxamen o ascula induzido pelo óxido ní ico e hipe o ia
miocá dica mais ma cada.

22
REFERÊNCIAS
1. A onson D. C oss-linking o glyca ed collagen in he pa hogenesis o a e ial and
myoca dial s i ening o aging and diabe es. J Hype ens 21: 3-12, 2003.
2. Bah ami H, Bluemke DA, K onmal R, Be oni AG, Lloyd-Jones DM, Shaha E, Szklo
M, and Lima JA. No el me abolic isk ac o s o inciden hea ailu e and hei ela ionship
wi h obesi y: he MESA (Mul i-E hnic S udy o A he oscle osis) s udy. J Am Coll Ca diol 51:
1775-1783, 2008.
3. Ba y SP, Da idson SM, and Townsend PA. Molecula egula ion o ca diac
hype ophy. In J Biochem Cell Biol 40: 2023-2039, 2008.
4. Belin de Chan emele EJ, Vessie es E, Guiho AL, Tou ain B, Maquignau M, Lou ani
L, and Hen ion D. Type 2 diabe es se e ely impai s s uc u al and unc ional adap a ion o a
esis ance a e ies o ch onic changes in blood low. Ca dio asc Res 81: 788-796, 2009.
5. Bene os A, Sa a M, Rudnichi A, Smulyan H, Richa d JL, Ducime iee e P, and Guize
L. Pulse p essu e: a p edic o o long- e m ca dio ascula mo ali y in a F ench male
popula ion. Hype ension 30: 1410-1415, 1997.
6. Bilan VP, Salah EM, Bas acky S, Jones HB, Maye s RM, Zinke B, Pouche SM, and
To o ic SP. Diabe ic neph opa hy and long- e m ea men e ec s o osigli azone and
enalap il in obese ZSF1 a s. J Endoc inol 210: 293-308, 2011.
7. Bo laug BA, and Kass DA. Ven icula - ascula in e ac ion in hea ailu e. Hea Fail
Clin 4: 23-36, 2008.
8. Bo laug BA, Lam CS, Roge VL, Rodehe e RJ, and Red ield MM. Con ac ili y and
en icula sys olic s i ening in hype ensi e hea disease insigh s in o he pa hogenesis o
hea ailu e wi h p ese ed ejec ion ac ion. J Am Coll Ca diol 54: 410-418, 2009.
9. Bo laug BA, Meleno sky V, Russell SD, Kessle K, Pacak K, Becke LC, and Kass
DA. Impai ed ch ono opic and asodila o ese es limi exe cise capaci y in pa ien s wi h
hea ailu e and a p ese ed ejec ion ac ion. Ci cula ion 114: 2138-2147, 2006.
10. Bo laug BA, Olson TP, Lam CS, Flood KS, Le man A, Johnson BD, and Red ield
MM. Global ca dio ascula ese e dys unc ion in hea ailu e wi h p ese ed ejec ion
ac ion. J Am Coll Ca diol 56: 845-854, 2010.
11. Chan le PD, Laka a EG, and Najja SS. A e ial- en icula coupling: mechanis ic
insigh s in o ca dio ascula pe o mance a es and du ing exe cise. J Appl Physiol 105:
1342-1351, 2008.
12. Chemla D, An ony I, Leca pen ie Y, and Ni enbe g A. Con ibu ion o sys emic
ascula esis ance and o al a e ial compliance o e ec i e a e ial elas ance in humans. Am
J Physiol Hea Ci c Physiol 285: H614-620, 2003.
13. Chen CH, Nakayama M, Ne o E, Fe ics BJ, Maughan WL, and Kass DA. Coupled
sys olic- en icula and ascula s i ening wi h age: implica ions o p essu e egula ion and
ca diac ese e in he elde ly. J Am Coll Ca diol 32: 1221-1227, 1998.
14. Chen CH, Nakayama M, Talbo M, Ne o E, Fe ics B, Ge s enbli h G, Becke LC, and
Kass DA. Ve apamil acu ely educes en icula - ascula s i ening and imp o es ae obic
exe cise pe o mance in elde ly indi iduals. J Am Coll Ca diol 33: 1602-1609, 1999.
15. Dicks ein K, Cohen-Solal A, Filippa os G, McMu ay JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson
PA, S ombe g A, an Veldhuisen DJ, A a D, Hoes AW, Ke en A, Mebazaa A, Nieminen M,
P io i SG, Swedbe g K, Vahanian A, Camm J, De Ca e ina R, Dean V, Funck-B en ano C,
Hellemans I, K is ensen SD, McG ego K, Sech em U, Silbe S, Tende a M, Widimsky P, and
Zamo ano JL. ESC Guidelines o he diagnosis and ea men o acu e and ch onic hea
ailu e 2008: he Task Fo ce o he Diagnosis and T ea men o Acu e and Ch onic Hea
Failu e 2008 o he Eu opean Socie y o Ca diology. De eloped in collabo a ion wi h he
23
Hea Failu e Associa ion o he ESC (HFA) and endo sed by he Eu opean Socie y o
In ensi e Ca e Medicine (ESICM). Eu Hea J 29: 2388-2442, 2008.
16. Dus an HP. Geo ge Lyman Du Memo ial Lec u e. A he oscle osis complica ing
ch onic hype ension. Ci cula ion 50: 871-879, 1974.
17. Falcao-Pi es I, and Lei e-Mo ei a AF. Diabe ic ca diomyopa hy: unde s anding he
molecula and cellula basis o p og ess in diagnosis and ea men . Hea Fail Re 2011.
18. Fiuza M, Co ez-Dias N, Ma ins S, and Belo A. Me abolic synd ome in Po ugal:
p e alence and implica ions o ca dio ascula isk-- esul s om he VALSIM S udy. Re
Po Ca diol 27: 1495-1529, 2008.
19. F anklin SS, and Webe MA. Measu ing hype ensi e ca dio ascula isk: he ascula
o e load concep . Am Hea J 128: 793-803, 1994.
20. Gaasch WH, and Zile MR. Le en icula dias olic dys unc ion and dias olic hea
ailu e. Annu Re Med 55: 373-394., 2004.
21. Jaddou HY, Ba ieha AM, Khade YS, Kanaan AH, El-Kha eeb MS, and Ajlouni KM.
Hype ension p e alence, awa eness, ea men and con ol, and associa ed ac o s: esul s
om a na ional su ey, jo dan. In J Hype ens 2011: 828797, 2011.
22. Joshi D, Gup a R, Dubey A, Shiwalka A, Pa hak P, Gup a RC, Chau haiwale V, and
Du C. TRC4186, a no el AGE-b eake , imp o es diabe ic ca diomyopa hy and neph opa hy
in Ob-ZSF1 model o ype 2 diabe es. J Ca dio asc Pha macol 54: 72-81., 2009.
23. Kaplan NM. The deadly qua e . Uppe -body obesi y, glucose in ole ance,
hype iglyce idemia, and hype ension. A ch In e n Med 149: 1514-1520, 1989.
24. Kass DA. Age- ela ed changes in en icula -a e ial coupling: pa hophysiologic
implica ions. Hea Fail Re 7: 51-62, 2002.
25. Kawaguchi M, Hay I, Fe ics B, and Kass DA. Combined en icula sys olic and
a e ial s i ening in pa ien s wi h hea ailu e and p ese ed ejec ion ac ion: implica ions
o sys olic and dias olic ese e limi a ions. Ci cula ion 107: 714-720, 2003.
26. Kelly RP, Ting CT, Yang TM, Liu CP, Maughan WL, Chang MS, and Kass DA.
E ec i e a e ial elas ance as index o a e ial ascula load in humans. Ci cula ion 86: 513-
521, 1992.
27. Lam CS, Roge VL, Rodehe e RJ, Bu si F, Bo laug BA, Ommen SR, Kass DA, and
Red ield MM. Ca diac s uc u e and en icula - ascula unc ion in pe sons wi h hea
ailu e and p ese ed ejec ion ac ion om Olms ed Coun y, Minneso a. Ci cula ion 115:
1982-1990, 2007.
28. Lei e-Mo ei a AF, Co eia-Pin o J, and Gillebe TC. A e load induced changes in
myoca dial elaxa ion: a mechanism o dias olic dys unc ion. Ca dio asc Res 43: 344-353,
1999.
29. Lei e-Mo ei a AF, Lou enco AP, Roncon-Albuque que R, J ., Hen iques-Coelho T,
Amo im MJ, Almeida J, Pinho P, and Gillebe TC. Dias olic ole ance o sys olic p essu es
closely e lec s sys olic pe o mance in pa ien s wi h co ona y hea disease. Basic Res
Ca diol 107: 1-9, 2012.
30. Li M, Chiou KR, Bugayenko A, I ani K, and Kass DA. Reduced wall compliance
supp esses Ak -dependen apop osis p o ec ion s imula ed by pulse pe usion. Ci c Res 97:
587-595, 2005.
31. London GM, and Pannie B. A e ial unc ions: how o in e p e he complex
physiology. Neph ol Dial T ansplan 25: 3815-3823, 2010.
32. Ma hew B, Pa el SB, Reams GP, F eeman RH, Spea RM, and Villa eal D. Obesi y-
hype ension: eme ging concep s in pa hophysiology and ea men . Am J Med Sci 334: 23-30,
2007.
33. Milno WR. A e ial impedance as en icula a e load. Ci c Res 36: 565-570, 1975.
24
34. Mu go JP, Wes e ho N, Giolma JP, and Al obelli SA. Ao ic inpu impedance in
no mal man: ela ionship o p essu e wa e o ms. Ci cula ion 62: 105-116, 1980.
35. O ea-Tejeda A, O ozco-Gu ie ez JJ, Cas illo-Ma inez L, Kei ns-Da ies C, Mon ano-
He nandez P, Vazquez-Diaz O, Valdespino-T ejo A, In an e O, and Ma inez-Memije R. The
e ec o L-a ginine and ci ulline on endo helial unc ion in pa ien s in hea ailu e wi h
p ese ed ejec ion ac ion. Ca diol J 17: 464-470, 2010.
36. Owan TE, Hodge DO, He ges RM, Jacobsen SJ, Roge VL, and Red ield MM. T ends
in p e alence and ou come o hea ailu e wi h p ese ed ejec ion ac ion. N Engl J Med
355: 251-259, 2006.
37. Paulus WJ, Tschope C, Sande son JE, Rusconi C, Flachskamp FA, Rademake s FE,
Ma ino P, Smise h OA, De Keulenae G, Lei e-Mo ei a AF, Bo bely A, Edes I, Handoko ML,
Heymans S, Pezzali N, Pieske B, Dicks ein K, F ase AG, and B u sae DL. How o diagnose
dias olic hea ailu e: a consensus s a emen on he diagnosis o hea ailu e wi h no mal le
en icula ejec ion ac ion by he Hea Failu e and Echoca diog aphy Associa ions o he
Eu opean Socie y o Ca diology. Eu Hea J 28: 2539-2550, 2007.
38. Peng X, Halda S, Deshpande S, I ani K, and Kass DA. Wall s i ness supp esses
Ak /eNOS and cy op o ec ion in pulse-pe used endo helium. Hype ension 41: 378-381,
2003.
39. Penicka M, Ba unek J, T akalo a H, H abako a H, Ma usko a M, Ka asek J, and
Kocka V. Hea ailu e wi h p ese ed ejec ion ac ion in ou pa ien s wi h unexplained
dyspnea: a p essu e- olume loop analysis. J Am Coll Ca diol 55: 1701-1710, 2010.
40. P e e MA, Swedbe g K, G ange CB, Held P, McMu ay JJ, Michelson EL,
Olo sson B, Os e g en J, Yusu S, and Pocock S. E ec s o candesa an on mo ali y and
mo bidi y in pa ien s wi h ch onic hea ailu e: he CHARM-O e all p og amme. Lance
362: 759-766, 2003.
41. Quick CM, Young WL, and Noo de g aa A. In ini e numbe o solu ions o he
hemodynamic in e se p oblem. Am J Physiol Hea Ci c Physiol 280: H1472-1479, 2001.
42. Rea en GM. Ban ing lec u e 1988. Role o insulin esis ance in human disease.
Diabe es 37: 1595-1607, 1988.
43. Sa a M, Chamio -Cle c P, Daghe G, and Renaud JF. Pulse p essu e, endo helium
unc ion, and a e ial s i ness in spon aneously hype ensi e a s. Hype ension 38: 1416-
1421, 2001.
44. San os AC, and Ba os H. Impac o me abolic synd ome de ini ions on p e alence
es ima es: a s udy in a Po uguese communi y. Diab Vasc Dis Res 4: 320-327, 2007.
45. Schwa zenbe g S, Red ield MM, F om AM, So ajja P, Nishimu a RA, and Bo laug
BA. E ec s o asodila ion in hea ailu e wi h p ese ed o educed ejec ion ac ion
implica ions o dis inc pa hophysiologies on esponse o he apy. J Am Coll Ca diol 59: 442-
451, 2012.
46. Sege s P, S e giopulos N, and Wes e ho N. Quan i ica ion o he con ibu ion o
ca diac and a e ial emodeling o hype ension. Hype ension 36: 760-765, 2000.
47. Sege s P, S e giopulos N, and Wes e ho N. Rela ion o e ec i e a e ial elas ance o
a e ial sys em p ope ies. Am J Physiol Hea Ci c Physiol 282: H1041-1046, 2002.
48. Smi h GL, Masoudi FA, Vacca ino V, Rad o d MJ, and K umholz HM. Ou comes in
hea ailu e pa ien s wi h p ese ed ejec ion ac ion: mo ali y, eadmission, and unc ional
decline. J Am Coll Ca diol 41: 1510-1518, 2003.
49. Soucy KG, Ryoo S, Benjo A, Lim HK, Gup a G, Sohi JS, Else J, Aon MA, Nyhan D,
Shoukas AA, and Be kowi z DE. Impai ed shea s ess-induced ni ic oxide p oduc ion
h ough dec eased NOS phospho yla ion con ibu es o age- ela ed ascula s i ness. J Appl
Physiol 101: 1751-1759, 2006.
25
50. Ta ie e-Kes i L, Ta ie e JM, Logea D, Beau ais F, and Cohen Solal A. Inc eased
p oximal a e ial s i ness and ca diac esponse wi h mode a e exe cise in pa ien s wi h hea
ailu e and p ese ed ejec ion ac ion. J Am Coll Ca diol 59: 455-461, 2012.
51. Tedesco MA, Na ale F, Di Sal o G, Capu o S, Capasso M, and Calab o R. E ec s o
coexis ing hype ension and ype II diabe es melli us on a e ial s i ness. J Hum Hype ens
18: 469-473, 2004.
52. Tesau o M, and Ca dillo C. Obesi y, blood essels and me abolic synd ome. Ac a
Physiol (Ox ) 203: 279-286, 2011.
53. To o ic SP, Dubey RK, and Jackson EK. 2-Hyd oxyes adiol a enua es he
de elopmen o obesi y, he me abolic synd ome, and ascula and enal dys unc ion in obese
ZSF1 a s. J Pha macol Exp The 299: 973-977., 2001.
54. To o ic SP, Kusaka H, Kos CK, J ., and Bas acky S. Renal unc ion and s uc u e in
diabe ic, hype ensi e, obese ZDFxSHHF-hyb id a s. Ren Fail 22: 387-406., 2000.
55. Tsuji T, Mizushige K, Noma T, Mu akami K, Miya ake A, and Kohno M.
Imp o emen o ao ic wall dis ensibili y and educ ion o oxida i e s ess by piogli azone in
p e-diabe ic s age o O suka Long-E ans Tokushima a y a s. Ca dio asc D ugs The 16:
429-434, 2002.
56. Vinhas J, Ga de e-Co eia L, Boa ida JM, Raposo JF, Mesqui a A, Fona MC,
Ca alho R, and Massano-Ca doso S. P e alence o Ch onic Kidney Disease and Associa ed
Risk Fac o s, and Risk o End-S age Renal Disease: Da a om he PREVADIAB S udy.
Neph on Clin P ac 119: c35-40, 2011.
57. Woodman RJ, and Wa s GF. Measu emen and applica ion o a e ial s i ness in
clinical esea ch: ocus on new me hodologies and diabe es melli us. Med Sci Moni 9: RA81-
89, 2003.
58. Zieman SJ, Meleno sky V, and Kass DA. Mechanisms, pa hophysiology, and he apy
o a e ial s i ness. A e ioscle Th omb Vasc Biol 25: 932-943, 2005.
59. Zile MR, Baicu CF, and Gaasch WH. Dias olic hea ailu e--abno mali ies in ac i e
elaxa ion and passi e s i ness o he le en icle. N Engl J Med 350: 1953-1959, 2004.