Acoplamento ventículo-vascular e disfunção diastólica em ratos 2SF-1, um novo modelo de Síndrome Metabólico

1 Rui João Gonçal es Ce quei a Acoplamen o en iculo- ascula e dis unção dias ólica em a os ZSF1, um no o modelo de sínd ome me abólico Ma ço, 2012 2 Mes ado In eg ado em Medicina Á ea: Fisiologia T abalho e e uado sob a O ien ação de: P o . Dou o Paulo Manuel Ba ei os de Cas o Cha es E sob a Coo ien ação de: P o . Dou o Joaquim Adelino Co eia Fe ei a Lei e Mo ei a T abalho o ganizado de aco do com as no mas da e is a: A qui os B asilei os de Ca diologia Rui João Gonçal es Ce quei a Acoplamen o en iculo- ascula e dis unção dias ólica em a os ZSF1, um no o modelo de sínd ome me abólico Ma ço, 2012 3 P oje o de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE Eu, Rui João Gonçal es Ce quei a, abaixo assinado, nº mecanog á ico 060801122, es udan e do 6º ano do Mes ado In eg ado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, decla o e a uado com absolu a in eg idade na elabo ação des e p oje o de opção. Nes e sen ido, con i mo que NÃO inco i em plágio (a o pelo qual um indi íduo, mesmo po omissão, assume a au o ia de um de e minado abalho in elec ual, ou pa es dele). Mais decla o que odas as ases que e i ei de abalhos an e io es pe encen es a ou os au o es, o am e e enciadas, ou edigidas com no as pala as, endo colocado, nes e caso, a ci ação da on e bibliog á ica. Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, 12 /03 /2012 Assina u a: ________________________________________________ 4 P oje o de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO Nome: Rui João Gonçal es Ce quei a Ende eço ele ónico: ui.jg.ce q[email p o ec ed] Tele one ou Telemó el: 915249188 Núme o do Bilhe e de Iden idade: 13413437534 Tí ulo da Disse ação: Acoplamen o en iculo- ascula e dis unção dias ólica em a os ZSF1, um no o modelo de sínd ome me abólico O ien ado : P o . Dou o Paulo Manuel Ba ei os de Cas o Cha es Ano de conclusão: 2012 Designação da á ea do p oje o: Fisiologia É au o izada a ep odução in eg al des a Disse ação pa a e ei os de in es igação e de di ulgação pedagógica, em p og amas e p oje os coo denados pela FMUP. Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, 12 /03 /2012 Assina u a: _______________________________________________ 5 Acoplamen o en iculo- ascula e dis unção dias ólica em a os ZSF1, um no o modelo de sínd ome me abólico Ven icula - ascula coupling and dias olic dys unc ion in ZSF1 a s, a new model o me abolic synd ome Tí ulo ab e iado: Dias olic dys unc ion and me abolic synd ome Rui Ce quei a, Ma ia José Mendes, And é P. Lou enço, Paulo Cas o-Cha es, Adelino F. Lei e-Mo ei a Depa amen o de Fisiologia, Faculdade de Medicina da Uni e sidade do Po o, Po ugal Ende eço pa a co espondência: P o . Dou o Adelino Lei e-Mo ei a Depa men o Physiology, Facul y o Medicine, Uni e si y o Po o Alameda P o . He nâni Mon ei o, 4200-319 Po o, PORTUGAL Tel. +351-22.551.36.44; Fax. +351-22.551.36.46; E-mail: amo ei [email protected] Pala as-Cha e: Hipe ensão a e ial; sínd ome me abólico; dis unção dias ólica; insu iciência ca díaca dias ólica; acoplamen o en iculo- ascula ; igidez Key-wo ds: Hype ension, me abolic synd ome, dias olic dys unc ion, dias olic hea ailu e, en icula - ascula coupling, s i ness 6 RESUMO FUNDAMENTO: Hipe ensão a e ial, obesidade e diabe es melli us são pa ologias p e alen es que cu sam com emodelagem miocá dica, e, e en ualmen e, dis unção dias ólica. As al e ações da isiologia e es u u a ascula es que se p ocessam pa alelamen e podem con ibui não só pa a o sínd ome clínico da insu iciência ca díaca com ação de ejeção p ese ada (ICFEP), como ambém pa a a p og essão da dis unção miocá dica. OBJECTIVOS: A alia a con ibuição ela i a da hipe ensão a e ial, obesidade e diabe es melli us pa a o desen ol imen o de insu iciência ca díaca dias ólica num modelo expe imen al. MÉTODOS: Ra os com 20 semanas de idade, das es i pes Wis a Kyo o (WKY, n=11), ZSF1 mag o (ZSF1Mg, n=11) e ZSF1 obeso (ZSF1Ob, n =11), o am es udados a a és da a aliação hemodinâmica in asi a, es udo uncional ascula da a é ia ao a abdominal e a aliação mo ológica e his ológica ca díaca e ascula . RESULTADOS: Os animais ZSF1Mg demons a am hipe ensão a e ial e hipe o ia en icula esque da e ca diomioci á ia ela i amen e aos WKY, ag a adas no g upo ZSF1Ob. A unção sis ólica, a aliada que pelo índice ca díaco, que pela ação de ejeção e pelo decli e da elação p essão- olume elessis ólica (elas ância elessis ólica, ETS), man e e- se p ese ada em ambos os g upos. Toda ia, apenas o g upo ZSF1Ob ap esen ou dis unção dias ólica, com p olongamen o da cons an e de empo de elaxamen o iso olumé ico ( au, ) ele ação das p essões eledias ólicas e des io da elação p essão- olume eledias ólica. Em con o midade, ambém apenas nes e g upo se e i icou um aumen o do peso dos pulmões. Embo a só no g upo ZSF1Ob enham sido obse adas maio igidez ascula e meno espos a asodila ado a ao ni op ussia o de sódio, ambos, ZSF1Mg e Ob, ap esen a am uma diminuição p og essi a da espos a à ace ilcolina e um aumen o do diâme o do lúmen ascula . O aumen o pa alelo da elas ância a e ial (EA) e da ETS nos g upos ZSF1Mg e Ob condicionou uma manu enção do índice de acoplamen o en ículo- ascula ( ácio EA/ ETS) den o dos limi es da no malidade. CONCLUSÃO: O desen ol imen o de dis unção dias ólica nes e modelo expe imen al é p ecoce e a e a sele i amen e o g upo ZSF1Ob, que ap esen a obesidade e diabe es melli us sob epos os ao enó ipo hipe ensi o, comum com ZSF1Mg. Es e dado suge e que a 7 associação de a o es de isco é um de e minan e undamen al no desen ol imen o de dis unção dias ólica na hipe ensão a e ial. 8 INTRODUÇÃO Desde o econhecimen o da associação dele é ia de á ios a o es de isco ca dio ascula , a que mais a de se chama ia sínd ome me abólico, (23, 42) o seu es udo e e an o de sucesso como de acasso. Inclusi amen e a designação, de inição e c i é ios de diagnós ico des e sínd ome muda am sucessi amen e ao longo do empo, o que e le e um c escen e conhecimen o de á ios aspe os da sua isiopa ologia. Simul aneamen e, a maio ia das abo dagens e apêu icas que o am sendo en adas p o a am se ela i amen e ine icazes em a a a c escen e ele ância clínica daquilo que hoje é um dos mais pesados a dos da sociedade ociden al. Em Po ugal, exis em alguns es udos que es imam que a p e alência do sínd ome me abólico se á en e 26 e 42%, de o ma semelhan e ao que se obse a nos EUA e no es o da Eu opa. (18, 44, 56) O sínd ome me abólico comp eende uma g ande a iedade de ca ac e ís icas clínicas, incluindo hipe ensão a e ial, obesidade, dislipidemia, in ole ância o al à glicose, bem como dis unção ca díaca, enal e hepá ica. Exis e ambém um conjun o de al e ações isiopa ológicas que es á p esen e em quase odos os doen es, que inclui a esis ência à insulina, a modi icação do me abolismo lipídico e dos ca bohid a os, bem como a a i ação in lama ó ia, a dis unção endo elial e o s ess oxida i o. (17) Não é con udo cla a a o ma como es es a o es in e agem en e si ou con ibuem indi idualmen e pa a as lesões de ó gão al o, nomeadamen e no sis ema ca dio ascula . (2) A insu iciência ca díaca a e a ce ca de 15 milhões de habi an es na União Eu opeia, sendo a p incipal causa de hospi alização en e doen es com mais de 65 anos e a p incipal causa de mo bilidade e mo alidade po doenças ca dio ascula es. (15) Con a iamen e ao que inicialmen e se pensa a, demons ou-se ecen emen e que os doen es com ICFEP êm um p ognós ico semelhan e aos doen es com insu iciência ca díaca sis ólica. (36) A mo bilidade é igualmen e ele ada, com hospi alizações equen es e um consumo de ecu sos signi ica i o. 9 (48) Adicionalmen e, a p opo ção de doen es com ICFEP em aumen ado nas úl imas décadas, es imando-se que, a ualmen e, ep esen e ap oximadamen e 50% dos casos de insu iciência ca díaca. (15) Apesa da p eponde ância des e conjun o de doen es, as es a égicas e apêu icas baseadas em e idência são ainda escassas, (40) pelo que o seu a amen o con inua a se la gamen e empí ico e sin omá ico. To na-se, po an o, u gen e a comp eensão dos mecanismos isiopa ológicos subjacen es pa a que seja possí el o desen ol imen o de no as abo dagens e apêu icas. Sabe-se que na génese da dis unção dias ólica se encon am a emodelagem en icula , que inclui hipe o ia ca diomioci á ia, al e ações da ma iz ex acelula e da biologia ca diomioci á ia, que condicionam maio igidez eledias ólica, esis ência ao enchimen o en icula e ele ação da elação p essão- olume eledias ólica. (20, 37) Es es enómenos en icula es in ínsecos explicam bem a sin oma ologia conges i a dos doen es com ICFEP. Pa alelamen e, os doen es com ICFEP, ipicamen e idosos, hipe ensos, diabé icos e obesos, ap esen am al e ações das p op iedades in ínsecas do seu sis ema a e ial, nomeadamen e na igidez das a é ias de maio calib e. Vá ios de e minan es pa a es as al e ações eno ípicas o am p opos os, p incipalmen e a pa i de es udos animais, incluindo al e ações da geome ia ascula , hipe o ia muscula lisa e al e ações da ma iz ex acelula . (4, 43, 55) Es e enómeno aduz-se num aumen o di e o dos componen es pulsá il e médio da pós-ca ga en icula , bem como no aumen o da elocidade de ansmissão da onda de p essão, o que pe mi e que a onda e le ida a inja o co ação mais cedo no ciclo ca díaco, nomeadamen e du an e a ele-sís ole, e não du an e a diás ole, como acon ece numa si uação no mal. (31) As g andes consequências pa a o miocá dio des a sequência de e en os incluem, po um lado, a diminuição da pe usão co oná ia (que se az maio i a iamen e du an e a diás ole) e po ou o, um aumen o do consumo de oxigénio (pelo aumen o do abalho de ejeção). (7) 16 DISCUSSÃO E CONCLUSÕES 1. Dis unção ascula e pós-ca ga ca díaca Rela i amen e à unção ascula , obse ámos um ag a amen o adicional da igidez e da dis unção endo elial no g upo obeso e diabé ico, compa a i amen e com o g upo apenas hipe enso, esul ados já demons ados p e iamen e na p á ica clínica. (10, 35, 50, 51, 57) Es es dois enómenos êm p o a elmen e um con ibu o signi ica i o pa a o aumen o da p essão a e ial sis ólica e o aumen o da p essão de pulso e i icado nos animais do g upo ZSF Ob, ambos conside ados impo an es a o es de isco ca dio ascula . (5, 16, 19) Es as al e ações das p op iedades passi as das a é ias de maio calib e e da unção endo elial são ap esen adas equen emen e com uma e olução e uma isiopa ologia comuns. Desde mui o cedo se apon ou um papel dos AGE´s (ad anced glycosila ion endp oduc s) nes es dois enómenos no con ex o da diabe es melli us ipo 2 que, po um lado, le am à acumulação de colagénio ano mal e diminuem a disponibilidade de elas ina na pa ede a e ial, e, po ou o, induzem s ess oxida i o e seques ação de NO nas células endo eliais. (1, 58) A pa da isiopa ologia comum, os dois p ocessos pa ecem ambém in luencia -se mu uamen e. Foi já sobejamen e demons ado que as células endo eliais dis uncionan es podem se uma on e de agen es oxidan es, mediado es in lama ó ios e a o es de c escimen o que podem induzi modi icações na composição da ma iz ex acelula e na unção e es u u a das células muscula es lisas, que po sua ez se aduzem num aumen o da igidez a e ial. (49) Mais ecen emen e, Peng e colabo ado es suge i am o opos o, ou seja, um aumen o da igidez a e ial pode condiciona di e amen e uma al e ação da unção endo elial, nomeadamen e da sinalização mecano-bioquímica, sup imindo a a i ação da ia PKB-eNOS (p o ein kinase B- endo helial ni ic oxide syn hase) em espos a ao es i amen o pulsá il das a é ias. (38) Es e achado pe mi e a ança um mecanismo adicional pelo qual a diminuição da complacência das 17 a é ias aumen a o isco ca dio ascula , além dos e ei os dele é ios que se obse am no en ículo pelo aumen o da pós-ca ga. (30, 38) Adicionalmen e, cons a ámos uma meno ea i idade ao NO, uma ca ac e ís ica impo an e e p ecoce da dis unção ascula na obesidade e na diabe es melli us. (52) Apesa des a diminuição da ea i idade ascula a asodila ado es, o aumen o da igidez ascula e en icula pode de e mina uma g ande sensibilidade da p essão a e ial à adminis ação de á macos asodila ado es e diu é icos in i o, um enómeno obse ado na p á ica clínica, em doen es com ICFEP. (45) Ve i icámos que a hipe ensão a e ial se ez acompanha , em ambos os g upos ZSF1, de hipe o ia miocá dica, an o na a aliação mo ológica inal como na his ologia. No en an o, es a oi mais acen uada no g upo obeso. A di e ença na espos a hipe ó ica pode á de e -se à maio g a idade da hipe ensão a e ial nos animais obesos e diabé icos, mas segu amen e ambém à con ibuição independen e da obesidade e diabe es pa a a espos a miocá dica hipe ó ica. (3, 17) A maio incidência e g a idade da hipe ensão a e ial em g upos de pacien es obesos e diabé icos es á amplamen e desc i a na li e a u a (21) e á ios mecanismos isiopa ológicos con ibu i os es ão ela i amen e bem es abelecidos, nomeadamen e a hipe a i idade do sis ema simpá ico e a mediação de adipocinas. (32) Adicionalmen e, as al e ações miocá dicas no con ex o do sínd ome me abólico podem elas p óp ias con ibui di e amen e pa a a a iação dos alo es de p essão a e ial. (46) Se ia, des a o ma, de espe a um aumen o adicional da elas ância a e ial, EA, (um índice iá el e consis en e de pós-ca ga ca díaca) nos a os do g upo ZSF1Ob em elação aos ZSF1Mg, o que não se e i icou. A elas ância a e ial a ia di e amen e com a esis ência ascula pe i é ica e com a igidez a e ial, embo a a sua sensibilidade pa a a iações da p imei a seja conside a elmen e supe io . (12) Des a o ma, é de conside a que a 18 ap oximação dos alo es de elas ância a e ial nos animais dos g upos ZSF1Ob e Mg possa aduzi a a iação no mesmo sen ido da esis ência ascula pe i é ica, e con a ia a diminuição da complacência a e ial que se obse ou no g upo ZSF1Ob. Uma ou a a iá el que pode ajuda a escla ece es e achado, que, con udo, não oi a aliada di e amen e no nosso abalho, é a impedância aó ica, que é conside ada o índice que melho de ine o componen e ex ínseco (da esponsabilidade da á o e a e ial) da pós- ca ga ca díaca. (26, 33, 34) O g ande incon enien e des a a iá el, que limi a mui o a sua u ilização p á ica, p ende-se com o ac o de ep esen a uma unção de inida no domínio da equência, ao con á io da maio ia dos ou os índices de pe o mance ca díaca, que são melho de inidos no domínio do empo. Simpli icadamen e, a impedância aó ica a ia in e samen e com o p odu o da complacência pela á ea de secção ans e sal do aso em ques ão. (41) No p esen e abalho e i icamos que apesa da a é ia ao a dos animais do g upo ZSF1Ob se signi ica i amen e mais ígida (menos complacen e), es a em uma á ea de secção ans e sal signi ica i amen e maio . Daqui se especula que a impedância aó ica não enha aumen ado pa alelamen e com a igidez ascula . Em con o midade, a elas ância a e ial, uma medida al e na i a da pós-ca ga ca díaca que inco po a a in o mação dada pela impedância aó ica (12, 26, 47), ambém não aumen ou adicionalmen e no g upo ZSF1Ob. Es a conclusão é con udo limi ada pela assunção de que as ca ac e ís icas in ínsecas da a é ia ao a não a iam ao longo do seu aje o, ou que, al e na i amen e, a iam em pa alelo, uma ez que os es udos uncionais e his ológicos o am e e uados ao ní el da a é ia ao a abdominal e não da a é ia ao a o ácica. 2. Rigidez en icula e acoplamen o en iculo- ascula No modelo expe imen al es udado, á ios ela os demons a am a ausência de dis unção sis ólica mesmo em ases a dias da e olução. (22, 54) Também nes e modelo 19 expe imen al, já ha ia sido suge ida a oco ência de dis unção dias ólica. (22, 54) Toda ia, o momen o de desen ol imen o e a dis inção en e a os mag os e obesos não se encon a am escla ecidos. Nes e con ex o, um achado que impo a essal a é o aumen o da elas ância en icula elessis ólica, ETS, (o decli e da elação p essão olume elessis ólica) em disc epância com um ou o índice de con ac ilidade, o abalho ca díaco ec u á el pela p é-ca ga, TEEPC, que se man e e inal e ado. As al e ações da con ac ilidade miocá dica in ínseca in luenciam econhecidamen e a ETS e es a pe mi e uma a aliação idedigna de a iações da con ac ilidade aguda, de o ma ela i amen e independen e da pós-ca ga e da p é-ca ga. (13) Con udo, ou os a o es, como a geome ia en icula e a igidez miocá dica podem de e mina al e ações c ónicas da ETS. (8) Um alo de ETS basal ele ado e ela, na e dade, uma ese a con ác il a enuada, já que um aumen o adicional em espos a a um ino ópico se o na pouco signi ica i o. (25) Es a disc epância en e a ETS e ou os índices clássicos de con ac ilidade oi já desc i a em doen es com ICFEP, que podem mesmo ap esen a uma diminuição de alguns índices de con ac ilidade, apesa da ela i a manu enção da ação de ejeção e do aumen o da elas ância en icula elessis ólica. (8) O aumen o signi ica i o des e índice aduz nes es doen es um aumen o da igidez miocá dica, que se az sen i du an e odo o ciclo ca díaco, incluindo du an e a sís ole, apesa da pe ceção comum de que es a in luência se az sen i apenas du an e a diás ole. (7) Na e dade, uma diminuição da complacência dias ólica, al u a em que os ca diomióci os es ão elaxados, pode o na -se ainda mais signi ica i a du an e a sís ole, quando os ca diomióci os desen ol em a i amen e ensão adicional. (13) Pa a a elação p essão olume elessis ólica con ibui assim, pa a além dos de e minan es passi os da igidez ca díaca, a a i ação dos mio ilamen os, cujas p op iedades se o nam assim di íceis de a alia a a és da ETS em doen es com ICFEP. O aumen o da cons an e de igidez en icula dias ólica  no g upo ZSF1 Ob indica que pelo menos uma 20 pa e do aumen o da ETS pode se explicado po al e ações nas p op iedades passi as do miocá dio en icula e não apenas po modi icações na con ac ilidade. Pa alelamen e ao aumen o da elas ância en icula elessis ólica, obse ou-se um aumen o da elas ância a e ial, EA. O ácio EA/ETS, um índice do acoplamen o en iculo- ascula , diminuiu signi ica i amen e nos g upos ZSF1Ob e Mg. Con udo, es e ácio man ém- se den o dos alo es em que se conside a que o abalho de ejeção en icula e a e iciência me abólica são ó imos – en e 0,3 e 1,6. (7, 11, 13, 24) Es e enómeno em sido desc i o de o ma consis en e em doen es hipe ensos (8), em idosos (8, 13) e em doen es com ICFEP, (10) e con as a cla amen e com o que acon ece em doen es com insu iciência ca díaca com ação de ejeção eduzida, em que o ácio EA/ETS aumen a conside a elmen e, à cus a da diminuição da ETS, que aqui aduz uma diminuição da capacidade con ác il que acompanha a dis unção sis ólica. (45) Apesa do acoplamen o en iculo- ascula es a man ido, o que pa ece aduzi um mecanismo adap a i o, o aumen o da igidez ascula aumen a o cus o ene gé ico da manu enção do débi o ca díaco, e o aumen o simul âneo da igidez miocá dica ampli ica es e enómeno dele é io. (14) Um sis ema ca dio ascula em que o acoplamen o en iculo- ascula se man ém den o des es alo es, mas cujos seus elemen os são mais complacen es, pa ece assim se menos ulne á el ao s ess hemodinâmico, com menos picos hipe ensi os e menos momen os de hipope usão o gânica. (13, 14, 25, 39, 45, 59) Adicionalmen e, o o ganismo animal não possui qualque ece o /senso pa a o abalho ca díaco ou e iciência ene gé ica, pelo que é pouco p o á el que haja um mecanismo de con olo que man enha en ículo e sis ema a e ial acoplados de modo a p omo e a e iciência me abólica da bomba ca díaca. (47) Finalmen e, apesa de classicamen e se conside a que a elocidade de elaxamen o miocá dico em pouca in luência na p essão en icula eledias ólica, oi demons ado em 21 coelhos saudá eis (28) e, mais ecen emen e, em doen es com pa ologia co oná ia (29), que ele ações ex emas da pós-ca ga podem len i ica o elaxamen o a pon o de aumen a signi ica i amen e as p essões eledias ólicas. Po es e mecanismo, a g ande sensibilidade da p essão a e ial dos doen es com ICFEP pa a a iações do olume ex acelula , adminis ação de asodila ado es e diu é icos pode, po si só, comp ome e a unção ca díaca dias ólica. Es es doen es desen ol em picos ensionais ex emos du an e exe cícios simples como o ence amen o dos punhos que podem se su icien es pa a len i ica signi ica i amen e o elaxamen o miocá dico e comp ome e assim o enchimen o en icula . (25) Concluindo, num modelo gené ico de sínd ome me abólico, o dos a os ZSF1 obesos, e es udando ambém os seus congéne es, ZSF1 mag os, que não ap esen am obesidade ou diabe es melli us, mas apenas hipe ensão a e ial, pudemos a alia a con ibuição ela i a da hipe ensão a e ial, da obesidade e diabe es melli us pa a o desen ol imen o de dis unção dias ólica e insu iciência ca díaca dias ólica. Ve i icámos dis unção dias ólica e conges ão pulmona apenas na p esença de obesidade e diabe es. Como a o es igualmen e associados à obesidade e à diabe es melli us, e i icámos ag a amen o da igidez ascula e da dis unção endo elial, diminuição do elaxamen o ascula induzido pelo óxido ní ico e hipe o ia miocá dica mais ma cada. 22 REFERÊNCIAS 1. A onson D. 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