.UNIVERSIDAD
DE
LA
LAGUNA
DEPARTAMENTO
DE
QUIMICA
ORGANICA
INSTITUTO
DE
PRODUCTOS
NATURALES
ORGANICOS
(C.S.I.C.)
ESTUDIOS
DE
SINTESIS
DE
SESQUITERPENOIDES
DE
ORIGEN
MARINO
MEMORIA
p esen ada
pa a
aspi a
al
g ado
de
Doc o
en
Ciencias
Químicas
po
FERNANDO
J.
RAYELO
SOCAS
La
Laguna,
Diciemb e
de
1.982
^
I
XM
%
I
U
i'
A.
í
•
o
'I
®
Es e
abajo
ha
sido
ealizado
en
el
Ins i u o
de
P oduc os
Na u ales
O gánicos
del
C.S.I.C.,
y
en
el
De
pa amen o
de
Química
O gánica
de
la
Uni e sidad
de
la
Laguna,
bajo
la
di ección
de
los
ca ed á icos
D .
D.
An onio
González
González
y
D .Julio
Delgado
Ma ín
y
del
Doc o
D.Ci ilo
Pé ez
Pé ez,
a
quienes
exp eso
mi
más
p o undo
ag adecimien o,
así
como
al
es o
de
mis
compañe os.
Quie o
ag adece
a
odos
los
compo
nen es
de
la
Unidad
de
Se icios
la
ayuda
que
en
odo
momen o
me
dispen
sa on
.
Es e
ejempla
ha
sido
e isado
po
el
Ca ed á ico-Di ec o .
I
'
INDI
C.E
INTRODUCCION
Página
1.-
El
ma
como
uen e
de
nue os
á macos
..
..
5
2.-
Compues os
ma inos
C^^
de
po encial
in e és
a macológico
:
-
Aspec os
es uc u ales
13
-
An eceden es
sin é icos
34
PARTE
TEORICA
1.-
Compues os
ma inos
con
esquele o
de
FARNESANO:
-
Aspec os
es us u ales
y
an ece
den es
sin é icos
37
2.-
Sín esis
del
ob usenol:
-
Plan eamien o
sin é ico
.
41
-
Resul ados
y
discusión
45
3.-
Compues os
ma inos
con
esquele os
monoca bo-
clclicos
MONOCICLOFARNESANO
Y
BISABOLANO;
-
Aspec os
es uc u ales
y
an ece
den es
sin é icos
55
4.-
Sín esis
del
isocaespi ano:
-
Plan eamien o
sin é ico
64
-
Resul ados
y
discusión
.
..
..
69
5.-
Compues os
ma inos
con
esquele os
bica bocí-
clicos
CHAMIGRANO:
-
Aspec os
es uc u ales
y
an ece
den es
sin é icos
78
12.-
Ob ención
del
ácido
4-ine il-3-ciclohexe-
noca boxilico
(122)
134
13.-
Ob ención
del
ácido
1-(1',
5''-dime il-l''
-hid oxi-4''-hexeno-4-me il-3-ciclohexe-
noca boxilico
(123)
134
14.-.
Fo mación
de
la
p-lac ona
125
.
136
15.-
Con e sión
de
la
p-lac ona
125
en
(E)-Y-bisaboleno
(^)
.
137
16.-
Ensayo
con
B 2/CCl^
137
17.-
Ensayo
con
138
18.-
Ensayo
con
TBCO
138
19.-
Ensayo
con
B 2/C02H
Na^.
.
139
20.-
Ensayo
con
NBS/ -BuOH
140
21.-
Fo mación
de
la
iodolac ona
128
140
22.-
Ob ención
del
e e
133
142
23.-
Hid ogenación
de
la
p-ionona
(139)
142
24.-
Ob ención
del
alcohol
142
144
25.-
Ace ilación
del
alcohol
142.
145
26.-
T a amien o
del
ace a o
116
con
C10^Li.3H20.
146
27.-
Saponi icación
del
ace a o
icxclico
117.
.
147
28.-
Oxidación
del
alcohol
iciclico
144
....
148
CONCLUSIONES
149

INTRODUCCION
■
EL
MAR
COMO
FUENTE^DE
NUEVOS
FARMACOS.
Ha
sido
epe idamen e
suge ido
en
los
úl imos
años
las
.g andes
posibilidades
del
ma
como
uen e
de
compues os
de
in e és
a macológico,
ello
ha
es ado
p incipalmen e
basado
en
la
g an
a iedad
de
compues os
que
de
los
o ganismos
ma
inos
se
aislan.
Se
ha
dicho
que
de
las
especies
ma inas
pueden
aisla se
mayo
can idad
de
á macos
que
de
las
plan
as
y
mic oo ganismos
e es es,
los
cuales
son
la
uen e
de
inspi ación
de
ap oximadamen e
la
mi ad
de
los
medicamen
os
exis en es.
La
o a
mi ad
se
han
elabo ado
median e
mé
odos
exclusi amen e
sin é icos.
No
obs an e,
y
a
pesa
de
las
en usias as
decla aciones
o muladas,
un
núme o
muy
li
mi ado
de
compues os
ma inos
se
usan
hoy
día
como
á macos.
Algunas
de
las
ecopilaciones
ealizadas
sob e
la
ac i idad
biológica
de
los
compues os
ma inos
se
mues an
en
la
bi
bliog a ía:
e e encias
1-14)
.
An es
de
cae
en
una
alo ación
pesimis a
de
es a
si
uación
se ía
in e esan e
ealiza
un
es udio
paso
a
paso
del
p oceso
o al
necesa io
que
pe mi i ía
ob ene
un
á ma
co
desde
un
o ganismo
ma ino.
La
mayo ía
de
la
gen e
en ien
de
po
á maco
un
compues o,
o
una
mezcla
de
ellos,
que
p esc i o
po
un
médico
cu a
o
ali ia
los
males
que
acompa
ñan-
una
en e medad.
La
gen e
que
así
piensa
se
e ie e
po
an o,
a
compues os
que
sólo
la
indus ia
a macéu ica
puede
suminis a .
Sob e
es a
base,
la
elabo ación
de
un
á maco
de
o igen
ma ino
su ge
necesa iamen e
de
una
es echa
cola
bo ación
en e
.
-la
indus ia
a macéu ica
y
sus
in e eses,
con
los
g upos
uni e si a ios
que
de
mane a
an
en usias a
in es igan
el
ma
en
es os
úl imos
años.
La
p ime a
in e
sión impo an e
de
la
indus ia
a macéu ica
en
la
in es i-
gáción
química
ma ina
se
ealizó
en
1974
con
la
c eación
del
Roche
Resea ch
Ins i u e
en
Dee
Why,
Aus alia.
O as
i mas
a macéu icais,
p incipalmen e
japonesas
y
no eame icanas,
han
imi ado
a
la
i ma
suiza
desa ollando
p og amas
de
in-
»
es igación
ma ina
en
es os
úl imos
años.
La
indus ia
se
anima á
en
su
in e sión
si
los
denomi
nados
"ensayos
a macológicos
p elimina es"
ue an
p ome e
do es,
o
con
el
mínimo
de
éxi o
necesa io
que
les
jus i ica
a
una
in e sión
inicial.
La
ob ención
de
á maco
no
sólo
necesi a
la
colabo ación
del
químico
que
aisla
el
compues o
con
la
indus ia,
sino
ambién
de
la
in e media ia
in e en
ción
del
a macólogo,
quien
debe
y
a
a és
de
mé odos
sen
cillos
y
ápidos
de e mina
las
posibles
ac i idades
bioló
gicas.
La
in es igación
ma ina
ealizada
con
el
in
de
des
cub i
moléculas
pu as
de
in e és
a macológico
necesi a
de
la
coo dinación
del
químico
y
a macólogo
uni e si a io
y
la
colabo ación
de
la
indus ia
a macéu ica.
La
in es igación
uni e si a ia
ma ina
pod ía
pues
con
c e a se
en
los
cua o
pun os
que
a
con inuación
se
de a
llan
:
1)
Recolección
del
ma e ial
biológico.
2)
Bioensayos
del
ex ac o
b u o
(opcional)
.
3)
Es udios
químicos
de
aislamien o
e
iden i icación
de
compues os
pu os.
4)
Ensayos
a macológicos
p elimina es
de
los
compues
os
pu os.
Una
conclusión
posi i a
de
es a
secuencia
da á
luga
al
aislamien o
de
compues os
de
."p opiedades
a macológicas
in e esan es",
lo
cual
pod ía
anima
a
la
indus ia
a ma
céu ica
a
p osegui
con
la
in es igación
necesa ia
que
lo
■
con ie e
ep.
un
e dade o
á maco.
Dos
son
las
cues iones
que
el
químico
o gánico
iene
que
con es a
a
la
indus ia
a macéu ica
cuando
le
p esen e
el
compues o
de
in e esan es
p ópiédades
a macológicas:
¿Tiene
el
-
compues o
que
se
o ece,
y
sus
es uc u almen e
homólogos,
ácil
sín esis
química?.
¿Es
posible
la
sín esis
a
g an
escala
del
p oduc o?.
La
in es igación
que
en
la
Uni e sidad
se
ealiza
ha
de
se
po
an o
ampliada
en
los
dos
pasos
siguien es:
5)
Sín esis
química
del
compues o
y
sus
elacionados.
6)
Sín esis
en
g an
escala
del
compues o.
En
un
p og ama
ípico
de
desa ollo
de
un
á maco,
la
sín esis
del
compues o
na u al,
an o
la
académica
como
la
que
pe mi a
su
p epa ación
a
g an
escala,
así
como
la
de
los
compues os
es uc u almen e
elacionados,
es
o almen e
ne
cesa ia.
El
análisis
a macológico
compa a i o
en e
el
com
pues o
na u al
y
sus
homólogos
sin é icos
es
impo an e,
no
sólo
po
la
posibilidad
de
que
la
deseada
ac i idad
se
ea
inc emen ada
en
sus
simila es
sin é icos,
sino
que
es os
úl imos
son
de
más
ácil
pa en e.
Incluso
siendo
la
molécula
na u al
la
a macológicamen e
elegida,
la
explo ación
del
compues o
sin é ico
se á
p obablemen e
más
ba a a
y
más
ase
quible
pa a
la
come cialización
que
la
con inuada
ex acción
del
compues o
na u al
de
la
especie
ma ina
que
lo
p oduce.
El
ensayo
a macológico
p e io
debe
co obo a se
me
dian e
écnicas
más
so is icadas,
has a
que
el
modo
de
14
sesqui e pe ioides:
esquele os
ca bonados
I-LVIII;
y
no
e penoides;
esquele os
,
LIX-LXI.
El
núme o
o al
de
esquele os
,
di e en es
sesqui e pénicos
publicados
es,
de
sesen a
y
ocho,
siendo
la
g an
mayo ía
de
ellos
especí icamen e
de
o igen
ma ino;
es o
es,
no
se
habían
encon ado
con
an e io idad
en e
los
e penoides
aislados
de
especies
e es es.
Los
compues os
no
e pénicos
aislados
se
ag upan
en
cinco
esquele os
dis in os;
no
obs an e,
a
pesa
de
la
poca
a iedad
es uc u al
ca bonada
que
se
obse a,
el
núme o
de
ciclacion
he e ocíclica
con
he e oá omo
de
oxígeno
que
p e
sen an
es
an
g ande
y
a iada,
que
la
complejidad
es uc
u al
de
los
mismos
puede
llega
a
se
ex ao dina ia.
En
la
Tabla
1
se
han
ag upado
en
p ime
luga
los
de
na u aleza
e penoide
y
se
ha
es ablecido
un
o den
basado
en
el
núme o
de
ca bociclos
p esen es.
El
esquele o
no
ca bo-
cíclico
es
ob iamen e
el
FARNESANO
(I)
,
no
habiéndose
de
ec ado
compues os
de
a nesano
eag upado.
Los
esquele
os
monoca bocíclicos
se
exponen
a
con inuación
e
incluyen
los
esquele os
II-VIII.
Los
esquele os.bica bocíclicos
son
los
más
nume osos:
IX-XLIV.
Los
ica bocíclicos:
XLV-LVII,
exis iendo
una
única
a iedad
e aca bocíclica,
el
CICLO-
SINULARANO
(LVIII)
.
Bajo
los
mismos
c i e ios
se
han
ag upado
los
de
na u aleza
no
e pénica
y
que
se
ag upan
a
con inuación
en
la
misma
Tabla
1:
No
ca boclclicos:
esquele os
LIX-LX,
laono-
ca boclclicos
(LXI-LXII)
y
bica bocíclicos
(LXIII)-.
Cuando
la
'p ime a
ecopilación
de
me aboli os
ma inos
ue
ealizada
po
P.
J.
Scheue
en
1973,
poco
más
de

15
cua en a
sesqui e penoides
habían
sido
ca ac e izados
y
19)
publicados
.
El
hecho
de
que
más
de
doscien os
nue os
compues os
se
hayan
desc i o
en
es os
úl imos
diez
años
de
mues a
la
g an
ac i idad
desa ollada
en
es e
campo
de
in
es igación
química.
En
la
Tabla
1^
las
ci as
en
pa én esis
que
acompañan
al
esquele o
ca bonado
se
e ie en
al
núme o
de
me aboli os
aislados
con
el
indicado
esquele o.
Cuando
el
esquele o
se
ha
encon ado
ambién
en
uen e
e es e
se
indica
con
un
as e isco
(*)
.
Las
le as
se
e ie en
a
las
especies
ma inas
desde donde
los
compues os
han
sido
ais
lados:
AR=
alga
oja,
AP=
alga
pa da,
M=
molusco,
E=
esponja
y
C=
celen é eos.
Muchos
de
los
esquele os
e pénicos
ecuen es
en
espe
cies
e es es
se
encuen an
ambién
ampliamen e
ep esen
ados
en
el
ambien e
ma ino;
así,
po
ejemplo,
MONOCICLO-
FARNESANO
(II)
,
BISABOLANO
(III)
,
GERI-IACRANO
(V)
,
DRIMANO
(IX)
,
EÜDESMANO
(XI)
,
CADINANO
(XII)
,
AROMADENDRANO
(LII)
.
En
cambio,
esquele os
como
el
de
GUAIANO (XIV)
,
CICLOGERMA-
CRANO
(XXX),
ARISTOLANO
(L),
COPAANO
(LIV)
,
que
son
ecuen
es
en
especies
e es es,
cuen an
en
el
medio
ma ino
con
una
muy
limi ada
ep esen ación.
El
esquele o
de
CHAMIGRANO
(X)
que
iene
una
muy
escasa
exis encia
en e
o ganismos
e es es
goza
de
una
amplia
ep esen ación
ma ina,
aunque
su
aislamien o
se
concen e
en
un
géne o
de e minado
de
al
gas
ojas,
el
géne o
Lau encia.
Las
algas
ojas
y
esponjas
son
los
o ganismos
aa inos
que
de
mayo
mane a
con ibuyen
a
la
a iedad
de
esquele os
ca bonados
aislados,
con ibución
que
se
e
aumen ada
si
se
iene
en
cuen a
que
la
mayo ía
de
los
compues os
que
se
16
A)
.TERPENOIDES
(SESQUITERPENOIDES)
I
FARNESANO
AR(2);
AV(4);
E(4)
C(4);
M(5)
II
MONOCICLO
FARNESANO'
AR(IO);
E(5);
M(l)
BISABOLANO
AR(8);
C(8);
M(3)
IV
E(l)
VI
I
DACTYLANO
E(5);
M(4);
AR(2)
GERMACRANO*
AP(1);
AR(1);
0(7)
E(2)
VII
I
MICROCIONANO
E(2)
V
I
AXINYSSANO
E(l)
DRIMANO
AP(6);
E(10)
CHAMIGRANO
AR(33);
M(2)
X
I
EUDESMANO*
AP(3);
AR(7)
E(2);
C(l)
X
I
I
CADINANO*
(MOUROLANO)
AR(1);
C(3);
E(3)
17
XI
I
I
DRIMANO
REAG.
E(2)
XIV
GUAIANO*
C(2)
XV
KYLINANO
AR(1)
XV
I
SPIROLAURANO
AR(1)
XV
I I
SPIRONIPPANO
AR(1)
X
V
n
I
PERFORANO
AR(6)
XIX
CUPARANO'
AR(3)
XX
LAURANO
AR(20)
XX
l
LAUREACETALANO
AR(2)
X
XI
I
NARDOSINANO*
C(10)
XXI
I
I
NOR-NARDOSINANO
C(l)
X
X
i
V
EREMOPHILANO'
C(l)
18
XXV
NEOLEMNANE
C(l)
.
XXV
I
GORGONANO
C(l)
XXVI
1
PITANO
E(4)
XXVI
l l
PRECAPNELLANO
AR(2);
M(l);
C(l)
XXX
I
OPPQSITANO
(AXANO)
AR(1);
E(3)
PLERAPLYSILLANO
E(l)
X X X
1
V
XXIX
SPIROXANO
E(l)
XXXI
I
CICLOMICROCIONANO
E(l)
SPINIFERANO
E(l)
•
XXXV
XXX
CICLOGERMACRANO''
C(l)
XXXI
I
I
DYSANO
E(2)
PALLESCENSANO
E(l)
XXXV
I
19
X
XXVl
I
■
E(l)
X
X
X
V
l
1
1
E(l)
XXXIX
E(3)
X
L
E(l)
X
L
1
E(2)
X
Lll
PERFORENO
AR(1)
X
L
11
!
SPYRODYSANO
E(2),
X
L
I
V
NOR-SPYRODISANO
E(l)
X
L
V
PUPUKAENANO
E(2)
X
L
V
I
PERFORATANO
X
LV
i
!
RHODOLAURANO
XLVI
I
I
GUIMARANO
AR(1)
AR(2) AR(1)

20
X
L
I
X
CAPNELLANO
C(6),.
ARISTOLANO
C(4)
L
I
AFRICANO
C(l)
L
I I
AROMADENDRANO^
0(8);
E(3)
LUI
SINULARANO
E(2)
Ll
V
COPAANO'
C(l)
©
/
L
V
CICLODEUDESMANO
AR(1)
LV
I
ISOCICLOEUDESMANO
AR(1)
LVI
I
CICLOLAURANO
AR(3)
L
Vi
l
!
CICLOSINULARANO
E(l)
21
B)
NO-TERPENOIDÉS
L
I
X
AR(38);
M(2)
L
X
E(4)
LX
I
AR(1)
LX
I I
AR(4)
LX
1 1
I
AR(2)
AP=
Alga
Pa da
AR=
Alga
Roja
C=
Celen é eo
E=
Esponja
M=
Molusco
Tabla
1:
Me aboTi os
de
o igen
ma ino
de
esquele o
ca bonado
o mado
po
15
á omos
de
ca bono.
22
aislan
de
moluscos
son
p oducidos
po
las
algas
y
esponjas
V
de
su
die a
alimen a ia;
y
los
compues os
aislados
de
ce
len é eos'
son
en
ealidad
elabo ados
po
algas
unicelula es
simbió icamen e
asociadas.
De
los
escien os
compues os
desc i os,
únicamen e
se
ha
publicado
ac i idad
biológica
posi i a
en
los
ein a
y
seis
que
se
ecogen
en
la
Tabla
2.
Es a
elación
de
ci as
mues a
que
poco
más
del
1%
de
los
compues os
ma inos
aislados
ienen
algún
ipo
de
ac i idad
biológica
y
pueden,
po
an o,
se
conside ados
como
de
po encial
in e és
a
macológico.
Es e
bajo
po cen aje
se
debe
indudablemen e
a
que
sólo
un
pequeño
núme o
de
los
compues os
aislados
han
sido
some idos,
a
ensayos
a macológicos;
y
a
que,
muchas
eces,
los
in e eses
de
la
indus ia
a macéu ica
no
pe
mi en
la
di ulgación
de
los
es udios
a macológicos
eali
zados,
especialmen e
cuando
los
esul ados
son
al amen e
p ome edo es.
Un
análisis
de allado
de
la
Tabla
2
mues a
que,
sal o
en
una
o
dos
excepciones,
los
compues os
bioló
gicamen e
ac i os
se
co esponden
con
esquele os
ca bonados
ampliamen e
dis ibuidos
en
el
medio
ma ino,
po
lo
que
es
de
espe a
que
la
ac i idad
biológica
obse ada
en
ellos
se
epi a
en
g an
medida
en e
o os
compues os
elacionados
y
es uc u almen e
semejan es.
La
Tabla
2
nos
mues a
ambién,
que
ap oximadamen e
la
mi ad-
de
los'
compues os
aislados
con
ac i idad
biológica
publicada,
son
me aboli os
que
se
aislan
de
algas;
y
sal o
es
excepciones
que
indican
aislamien o
de
algas
pa das,
la
mayo ía
se
e ie en
a
aislamien os
de
algas
ojas.
Siguen
en
impo ancia
los
aislamien os
ob enidos
de
esponjas,
y
Tabla
2:
Compues os
de
esquele o ca bonado
de
po encial
ac i idad
a macológi
ca.
Compues o
n-
Esquele o
ca bonado
Fó mula
es uc u al
Ac .
obse ada.
Re .
21
22
X
I
EUDESMANO
XI
I
CADINANO
N=c®
Esponja
Acan hella
acu a
,N
=C©
Esponja
Halichond ia
sp.
An ibió ico
An ibió ico
51
52
-
LO
O
23
XIII
DRIMANO
REAG.
OH
Esponja
Smenospongia
au ea
S.
echina
Fungicida
53

Compues o
n-
Esquele o
ca bonado
Fó mula
es uc u al
Ac .
obse ada
Re .
24
XVI
SPIROLAURANO
B ''
Alga
oja
Lau encia
glandulí e a
Fungicida
54, 55,
56
25
XX
LAURANO
OH
Alga
oja
Lau encia
in e media
An i-in lama o io
57,
58
CO
26-27
XLÍ
X
CAPNELLANO
OH
26,
R
OH
An ibió i
27,
R=
H
co
59
Celen é eo
Capnella
imb icaba
Compues o
n°
Esquele o
ca bonado
Fó mula
es uc u al
Ac .
obse ada
Re .
28
L
I
AFRICANO
Celen é eo
Leminalia
a icana
An ibió ico
60,
61
29
LV
CICLOEUDESMANO
Alga
oja
Chond ia
opposi i
ciada
Fungicida
62-65
CO
o
30
LV
I I
CICLOLAURANO
OH
Alga
oja
Lau encia
in e media
L.
nippónica
L.
okamu aii
Molusco
Aplysia
ku odai
An i-in lama o io
66-76
Compues o
n-
31
32
33-36
Esquele o
ca bonado
Ll
X
PENTADECANO
L
X
Fó mula
es uc u al
J
111
Molusco
Aplysia
dac yló nela
HO
Alga
oja
Chond ia
opposi iclada.
Lau encia
yamada
33,
R=
H
34,
R=
Me
N.Q'^-^^COgR
4,6-DIETILUNDECANO
Esponja
Chond osia
collec ix
Ac .
obse ada
Re .
An i i
al
Fungicida
An ibió ico
77,
78
79-80
81
co
CjO
COnR
35,
R=
H
36,
R=
Me
34
únicamen e
exis en
dos
o
es
ejemplos
de
compues os
aislados
de
moluscos
y
celen é eos.
Los
compues os
_1
y
^
son
de
na u aleza
e pénica
no
ca bocíclica
y
poseen
el
esquele o
ca bonado
de
FARNESANO
(I)
.
Los
esquele os
e pénicos
monoca bociclicos
de
MONOCI-
CLOFARNESANO
(II)
,
BISABOLANO
(III)
y
AXINYSSANO
(VI)
,
es án
espec i amen e
ep esen ados
po
los
compues os
3-5,
6-10
y
11.
Los
esquele os
bica bocíclicos
de
DRIÍ4AN0
(IX)
,
CHAMIGRANO
(X)
,
EUDESIIANO
(XI)
,
CADINANO
(XII)
,
DRIMANO
REAGRUPADO
(XIII)
,
SPIROLAURANO
(XVI)
y
LAURANO
(XX)
,
se
ep esen an
po
los
compues os
12-17,
18-20
^
21, 22,
23,
24
y
2^.
Los
esquele os
e pénicos
ica bocíclicos
de
CAPNELLANO
(XLIX)
,
AFRICANO
(LI)
,
CICLOEUDESMANO
(LV)
y
CICLOLAURANO
(LVII)
,
se
ep esen an
espec i amen e
po
los
compues os
2
6-2
7,
28, 29,
3O.
Es
in e esan e
hace
no a
ambién
que
únicamen e
en
el
caso
de
los
compues os
ica bocíclicos,
en
los
que
los
me aboli os
aislados
co esponden
exclusi amen e
a
esquele os
ma inos;
el
es o
de
los
esquele os
e pénicos
que
ag upan
los
de
demos ada
ac i idad
biológica,
sal o
las
excepciones
del
AXINYSSANO
(VI)
,
SPIROLAURANO
(XVI)
y
LAURANO
(XX)
,
es án
ampliamen e
dis ibuidos
en e
los
o ganismos
e es es.
Los
compues os
31-32
y
33-36
se
de i an
de
los
hid o
ca bu os no
e pénicos
PENTADECANO
(LIX)
y
4,6-DIETIL-UNDE-
CANO
(LX)
espec i amen e.
ANTECEDENTES
SINTETICOS.
Has a
la
echa,
ninguno
de
los
compues os
de
po encial
35
in e és
a macológico
de
na u aleza
no
ca bocíclica
y
des
c i os
en
la
Tabla
2,
han
sido
sin e izados.
En e
los
compues os
e pénicos
monoca bociclicos,
ha
sido
publicada
la
sín esis
del
3
P-b omo-8-epicapa apano
31) 34)
(_4)
y
aplysis a in
(_5)
,
compues os
de
.esquele o
MONOCICLOFARNESANO
(II)
.
El
caespi ol
(_6)
es
el
único
es-
37)
quele o
BISABOLANO
(III)
cuya
sín esis
ha
sido
publicada
En e
los
bica bocíclicos
se
han
sin e izado
dos
de
esquele o
de
DRIMANO
(IX)
y
de
biogénesis
mix a
zona ol
41
421
41
421
(12)
'
e
isozona ol
(_1_3)
'
,
y
la
spi olau enona
con
esquele o
de
SPIROLAURANO
(XVI)
.
De
los
compues
os
de
na u aleza
ica bocíclica
se
han
sin e izado
el
ci-
cloeudesmol
(^)^3,64,65)
^
esquele o
de
CICLOEUDESMANO
(LV)
,
y
el
lau in e ol
(3_0)^^'^^^
,
de
esquele o
CICLOLAURANO
(LVII)
.

PARTE
TEORICA
37
COMPUESTOS
MARINOS
CON
ESQUELETO
DE
FARNESANO
(I)
.
ASPECTOS
ESTRUCTURALES
Y
ANTECEDENTES
SINTETICOS.
Apa e
de
los
compues os
de
esquele o
de
FARNESANO
ya
desc i os",
compues os
jL
y
^
,
y
a
los
que
se
a ibuyen
ac i
idades
de
po encial
in e és
a macológico,
Tabla
2;
se
han
aislado
a ios
sesqui e penoides
no
ca bocxclicos
de
espe
cies
ma inas
los
cuales
se
desc iben
en
las
Tablas
3
y
_4.
Los
compues os
indicados
en
la
Tabla
3,
han
sido
aislados
de
esponjas,
moluscos
y
celen é eos;
los
mos ados
en
la
Tabla
4^
de
algas
( ojas
y
e des)
.
Todos
ellos,
con
la
única
excepción
del
longi olin
{_^)
,
el
cual
se
aisla
ambién
de
84)
.
■
uen e
e es e
,
son
compues os
de
exclusi o
o igen
ma
ino
.
El
p e iamen e
e e ido
sesqui e penoide
iclo ado
25)
se
aisla
de
la
esponja
Pseudaxinyssa
pi ys
,
y
los
sesqui-
8
2)
e penoides
u ánicos:
dehid odend olasin(_^)
,
longi olin
p
O
i i
)
(38)
y
ple aplysillin
(4_0)
,
de
la
esponja
Ple aplysi-
11a
spini e a.
El
ácido
u ánico
39_
ha
sido
aislado
del
co-
85)
al
blando
Sinula ia
gona odes
.
Los
compues os
ma islin
(41)
y
elacionados
42-45
se
aisla on
del
nudib anquio
Ch o-
modo is
ma islae.
La
g an
semejanza
es uc u al
en e
el
compues o
de
esponja
4_0
y
los
aislados
de
moluscos
41-45
no
debe
de
ex aña
pues o
que
los
nudib anquios
se
alimen an
p incipalmen e
de
esponjas.
Los
compues os
40-45,
a
pesa
de
se
és e es
de
un
ácido
elacionado
con
el
a nésico
y
de
un
alcohol
de
cinco
á omos
de
ca bono,
deben
en
ealidad
de
38
N=CCi,
38
longi olin
W
40
ple aplysinin-2
37
dehid odend olasin
HO„C
39
41
ma isiin
OCH
OCH
47
OH
Tabla
3:
compues os
con
esquele o
de
FARNESANO
aislados
de
esponjas,
moluscos
(nudib anquios)
y
celen é eos.
39
COoH
CO«H
CO«H
ácido
domico
49
ob usenol
AcO-
OAc
AcO'
OAc
OAc
50
lexi1ín
51
ipocephalin
CHO
CHO
OH
AcO'
OAc
52
hi
pocephenal
53
caule penyne
Tabla
4:
compues os
con
esquele o
de
FARNESANO
aislados
de
algas.
46
Temp.
T
Comp.
Rend.
(%)
Exp.
Disol .
°C
ho as
5^
^
^
^
1
-BuOH
O
24
2
-BuOH,
20
12
5.5
-
-
12
(AcO)
^C i
3
-BuOH,
50
12
6
.
-
-
16
(AcO)2CU
4
-BuOH,
O
24
12
1
AcOH
5
-BuOH,
20
24
7
1
AcOH
6
CH2NO2,
O
12
8
4
-
-
12^
IK
7
Dioxano
O
24
8
-
-
~
8
Dioxano
20
24
9
Ace ona,
O
12
10
2
14
H2O
10
Ace ona,
20
12
12
1
10
H2O
Tabla
5:
Reacciones
de
oxidación
del
ace a o
de
ans- ans-
a nesol
(57)
con
MBS.

47
CHgOAc
CHgOAc
59
60
CH2OAC
CHgOAc
61
62
Tabla'5
(con inuación)
48
comple os
de
las
eacciones
que
se
indican
en
la
Tabla
5
se
dan
en
la
pa e
expe imen al.
Unicamen e
se
da
cuen a
en
dicha
abla
de
los
componen es
ob enidos
en
las
acciones
menos
pola es
( acciones
ob enidas
po
elución
con
n-hexa-
no)
Las
acciones
de
disol en es
más
pola es
eluyen
la
b omhid ina
en
endimien os
que
an
del
40%
al
80%
depen
diendo
del
disol en e
u ilizado.
Las
es uc u as
^
y
6^
han
sido
ampliamen e
es u-
97)
diadas
en
una
Tesis
Doc o al
an e io
.
Unicamen e
amos
a
discu i
aquí
el
dib omo-compues o
6^
que
se
ob iene cuando
se
usa
de
disol en e
ace ona-H20
y
ia
empe a u a
se
man ie-
Q
>.
ne
en e
0-20
C.
Los
us ados
in en os
de
ob ene
^
po
eacción
de
con
B "'",
Tabla
6,
hacen
pensa
en
la
posibi
lidad
de
que
el
compues o
se
o igine
de
la
b omhid ina
^
median e
a aque
de
B "*"
al
doble
enlace
e minal
seguido
de
ciclación
in amolecula
a
anillo
de
e ahid opi ano.
El
compues o
6^
no
ha
podido
se
de ec ado
en e
los
componen
es
pola es
de
la
eacción.
CHgOAc
B
CHgOAc
La
es uc u a
de
^
se
de e minó
en
base
a
los
da os
siguien es:
la
ó mula
molecula
C
^
se
de e minó
49
Expo
Reac .
Disol .
Temp.
T
Comp.
Rend.
(%)
o
C
ho as
61
NBS
-BuOH
24
NBS
-BuOH,
AcOH
NBS
Dioxano
24
24
NBS
Ace ona,
O
H^O
NBS
Ace ona,
20
H^O
TBCO
CI2CH2
24
24
24
Tabla
6:
Reacciones
de
58
con
ión
b omonio.
50
po
espec ome ía
de
masas;
m"*"
a
m/e
438,
440,
442.
O os
agmen os
impo an es
a
m/e
(%)
:
378,
380,382(4);
299,
301
(14);
285,
287
(87)
;
205,
207
(100)
es án
de
acue do
con
la
ó mula
es uc u al
p opues a
(Esquema
2)
.
El
espec o
de
R.M.N.
(100
MHz,
Cl^C,
alo es
mues a
señales
a:
8.67,
8.62,
8.55,
single es
de
3H
cada
uno,
co espondien es
a
me ilos
e cia ios
sob e
puen e
é-
e ,
8.27
(3H,
s)
,
asignable
a
un
me ilo
sob e
doble
enlace
y
7.90
(3H,s),
single e
de
3H,
co espondien e
a
un
me ilo
del
g upo
ace a o,
a
campo
más
bajo
se
pueden
ap ecia
las
siguien es
señales:
6.34
(IH,
dd,
J=
11
y
11.5
Hz)
y
6.10
(IH,
dd,
J-
11
y
6
Hz)
asignables
a,
dos
p o ones
gemínales
a
á omos
de
b omo;
dos
p o ones
a-ace oxi
a
5.35
[á/
8
Hz)
y
un
p o ón
ole inico
a
4.55
( ,
J=8
Hz)
.
Todos
es os
da os
espec oscópicos
es án
de
acue do
con
la
es uc u a
dada
pa a
el
de i ado
dib omo e ahid opi á-
nico
61^.
Además
los
da os
espec oscópicos
co espondien es
al
anillo
b omo- e ahid opi ánico
son
comple amen e
idén i
cos
a
los
del
ob usenol
(4^)
.
La
ans o mación
del
compues o
^
a
ob usenol
(4^)
,
se
ealizó
a
a és
de
la
siguien e
secuencia
de
eacciones
(Esquema
3)
:
1)
Saponi icación
de
dicho
ace a o
62^
con
ca bona o
po ásico
en
ace ona,
pa a
da
el
alcohol
^
de
mane a
cuan i a i a
2)
B omación
del
alcohol
^_4
con
un
lige o
exceso
de
o
PB ^
en
n-hexano
a
0"C
nos
conduce
al
de i ado
i-
b omado
^
ambién
de
o ma
cuan i a i a.
3)
T a amien o
del
de i ado
6^
con
H2O
a
60~C
nos
51
m/e
(438,
440,
442)
-AcO"
M
-AcOH
M
-(AcO"
+
B H)
M"*"
"(AcOH
+
B H)
M"^
-(Me
+
AcOH
+
B H)
M+
-(Me
+
AcOH
+
B H
+
H2O,)
m/e
(379,
381,
383)
m/e
(378,
380,
382)
m/e
(299,
301)
m/e
(298,
300)
m/e
(285,
287)
m/e
(267,
269)
m/e
205,
207)
-.B H
m/e
(107)
M"*
B
B
m/e
(320,
322,
324)
CHgOAc
Esquema
2

52
p oduce
el
ob usenol
(^)
,
jun o
con
el
p oduc o
de
deshid a ación
en
un
endimien o
de
60
y
40
%
es
pec i amen e;
pe o
cuando
dicho
compues o
ib omado
65,
disuel o
en
n-hexano,
se
abso be
sob e
gel
de
sílice
imp egnado
al
2%
en
H2O
du an e
12
ho as
solo
se
ob iene
(±)
ob usenol.
La
es uc u a
del
compues o
^
( )
.ob usenol,
se
de e
minó
en
base
a
los
siguien es
da os:
la
ó mula
molecula
'"15^2
6®^2'^2
de e minó
po
espec ome ía
de
masas;
M^-CH^
a
m/e:
383.
O os
agmen os
impo an es
a
m/e:
301,299,
241, 207,
205,
161, 135,
125,
107,
,93.
El
espec o
de
I.R.
mues a
signi ican es
bandas
pa a
las
unciones:
alcohol
(3610,
1410,
1103
cm~^)
;
doble
enlace
(3090,
1640,920
cm
^);
gem-dime ilo
(1377,
1368
e a
y
de
é e
cíclico
(1125
cm
^)
.
El
espec o
de
R.M.N,
(250
MHz,
CDCl^/
alo es
'^
)
,
mues a
señales
a:
4.08
(IH,
dd,
J=
18
y
11
Hz)
;
4.75
(IH,
dd,
J=
18
y
2.5
Hz)
;
4.90
(IH,
dd,
J=
11
y
2,5
Hz)
co espondien es
a
los
p o ones
del
sis ema
inílico
aisla
do;
6.12
(IH,
dd,
J=
12
y
5
Hz)
;
y
6.24
(IH,
dd,
J=
10
Hz)
,
a ibulbles
a
dos
p o ones
gemínales
a
los
á omos
de
b omo;
8.59
(3H,
s)
,
8.64
(3H,
s)
;
8.69
(3H,
s)
,
8.70
(3H,
s)
,
co
espondien es
a
los
me ilos
e cia ios
y
ambién
se
obse
an
es
mul iple es
cen ados
a
7.80,
8.07
y
8.43,
asig
nados
a
ocho
p o ones
me ilénicos.
Es os
da os
espec oscópicos
esul a on
se
idén icos
a
los
del
ob usenol
na u al,
siendo
sus
espec os
an o
el
de
53
CH-OAc
n-hex
CHgOH
49
gel
de
silice
CH«B
H
B
65
66
Esquema
3
54
in a ojo
como
el
de
esonancia
magné ica
p o ónica
y
es
pec o
de
masas
supe ponibles
con
los
de
dicho
p oduc o
na
u al,
suminis ado
po
el
p o eso
R.H.
Thomson.
55
COMPUESTOS
MARINOS
CON
ESQUELETO
DE
MONOCICLOFARNESANO
(II)
ASPECTOS
ESTRUCTURALES
Y
ANTECEDENTES
SINTETICOS.
En
la
Tabla
2
ya
nos
hemos
e e ido
a
los
compues os
_3,
^
y
con
esquele o
MONOCICLOFARNESANO
de
po encial
ac i
idad
a macológica.
Apa e
de
es os
sesqui e penoides
monoca boclclicos,
se
han
aislado
de
uen es
ma inas
o a
se ie
de
coHipau..L^o
con
dicho
esquele o,
los
cuales
se
exponen
en
las
Tablas
7
y
Los
compues os
indicados
en
la
Tabla
7
han
sido
aislados
de
esponjas,
excep o
el
ya
an e io men e
e e ido
onchidal
29)
(_3)
que
se
axsla
del
molusco
opis ob anquio
Onchidella
binneyi.
En
la
Tabla
8
se
mues an
los
compues os
aislados
de
algas
ojas.
Todos
ellos
son
de
exclusi o
o igen
ma ino.
9
8)
El
me il
és e
del
ácido
monociclo a nésico
(^)
ue
aislado
de
la
esponja
Halichond ia
panicea,
siendo
la
p ime
a
ez
que
se
encon aba
en
la
na u aleza
el
ácido
monoci
clo
a nesico
;
el
sesqui e peno
u ánico
mic ocionin-3
99)
(68)
se
aisló
de
la
esponja
Mic ociana
oxys ila.
De
la
esponja
Disidea-pallescens^^^^
se
aisla on
los
sesqui e pe
noides
u ánicos:
pallescensin-1
(^)
,
pallescensin-2
(2^)
y
pallescensin-3
(^)
,
las
es uc u as
de
es os
compues os
es án
ín imamen e
elacionadas,
y
la
ans o mación
del
compues o
1_^
al
^
se.
puede
ealiza
ácilmen e
median e
una
hid ogenación
y
la
con e sión
del
compues o
71^
al
po
dos
pasos
de
educción
usando
bo ohid u o
sódico
y
diisobu il
62-
85
(E)-Y-bisaboleno
86
87
p ein ica ol
HO
88
89
90
isocaespi ano
R-H
91
6
caespi ol
isocaespi ol
RzOH
92
OAc
7
deodac ol
93
monoace a o
de
dihid oxi-deodac ol
Tabla
10

63
1
n
^
eos
2-b omo-3-clo o-9-hid oxi-
Y
-bisaboleno
(^)
y
2-
12
6^
clo-''o-3-b oino-9-hid oxi-
y
-bisaboleno
(^)
del
alga
Lau
encia
ob usa.
De
las
glánaulas
diges i as
del
molusco
Aply-
sia
dac ylomela
se
aisla on
el
2-clo o-3-b omo-7-ace oxi-
6,7-dihid o-
Y
-bisaboleno
,
el
deodac ol
{2)^^^
ya
desc i o
an e io men e
y
el
monoace a o
de
dihid oxi-deo-
dac ol
(9_3)
•
Del
alga
oja
Lau encia
caespi osa
ue on
128)
aislados
el
isocaespi ano
(9_1)
como
componen e
mino i
a io
y
el
caespi ol
e
isocaespi ol
(92)
.
A
di e encia
de
los
bisabolanos
aislados
de
celen é eos
(Tabla
9)
ninguno
de
los
compues os
de
la
Tabla
10
han
sido
encon ados
en
uen es
e es es.
De
los
sesqui e penoides
con
esquele o
ipo
BISABOLANO
se
han
ealizado
las
sín esis
de
los
siguien es
compues os:
(i)
Q
-cu cumeno
(^)
117,118)
^
(í)-P
-
bisaboleno
111,121-124)
,
,„,^126-128)
(82)
,
a
-bisaboleno
(^4)
(Tabla
9)
.
De
en e
los
compues os
mos ados
en
la
Tabla
10
sólo
ha
sido
3
7)
ealizada
la
sín esis
del
isocaespi ol
(^2)
po
nues o
g upo
de
in es igación.
Siguiendo
con
el
an e io men e
men
cionado
p og ama
gene al
de
sín esis
de
sesqui e penoides
ma inos
halogenados
que
ealiza
nues o
g upo
de
in es iga
ción,
a
con inuación
se
desc ibe
la
sín esis
del
isocaespi
ano
(91)
.
64
SINTESIS
DEL
ISOCAESPITANO
(91)
.
PLANTEAMIENTO
SINTETICO.
El
sesqui e peno
polihalogenado
isocaespi ano
(^)
(Ta
bla
10)
,
ue
aislado
po
noso os
( e
pa e
expe imen al),
en
un
ees udio
c oma og á ico
del
alga
oja
Lau encia
caes-
pi osa
Lamx.
Desde
un
pun o
de
is a
biogené ico,
el
isocaespi ano
(91)
puede
conside a se
de i ado
del
a nesol
(^)
median e
la
u a
A
o
la
u a
B
del
Esquema
biogene ico
4.
Según
la
u a
A,
el
p ime
paso
consis i ía
en
el
a aque
in amolecu
la
del
doble
enlace
in e no
de
^
sob e
C^-OPP,
a ape
del
ion
bisabolonium
que
se
gene a,
po
una
molécula
de
a-
gua,
ob eniéndose
el
in e medio
bisabolol
(^)
.
Pos e io
adición
de
clo u o
de
b omo
sob e
es e
in e medio
^
pod ía
da
luga ,
bien
di ec amen e
al
isocaespi ano
(_^)
o
al
in
e medio
95
que
po
a aque
in amolecula
del
C^-OH
sob e
el
ion
b omoca benio
o iginado
po
la
adición
de
B "*^
sob e
A^*^
de
dicho
in e medio
9^
conduci ía
al
e e ido
compues o
91.
El
in e medio
9_6
ha
sido
ecien emen e
aislado
en
nues
o
labo a o io,
lo
que
supone
un
impo an e
apoyo
a
es a
u a
del
esquema
biogené ico
p opues o.
La
u a
B
se
o igina ía
median e
la
adición
de
B OH
al
A^*^
del
compues o
^
pa a
da
luga
al
in e medio
b omhi-
d ina
e minal
9J_,
seguido
de
ca bociclación
y
o mación
del
anillo
e ahid opi ánico o iginando
el
in e medio
dideha-
lo-isocaespi ano
(^)
,
que
po
clo ob omación
conduce
al
isocaespi ano
(91)
.
65
A
CH^OPP
OP
P
94
X
Ni
O
©
97
u a
B
^®
98
o
03
95
u a
A
96
91
©
Esquema
4
66
Pa a
ealiza
una
sín esis
ipo
biogené ica
siguiendo
la
u a,
A
del
Esquema
4,
hab á
que
ene
en
cuen a
los
con
oles
químicos
siguien es:
a)
La
eacción
de
ciclación
debe
ocu i
de
al
o ma
que
se
a o ezca
exclusi amen e
un
p oduc o
monocl-
clico.
b)
Adición
de
una
molécula
de
agua
pa a
da
un
g upo
hid oxilo
e cia io.
c)
Disminución
de
eac i idad
elec o Ilica
( en e
a
B "^
en
la
adición
del
C1
B "*")
del
doble
enlace
espec o
a
A
^.
d)
No
in e ención
del
C,^-OH
en
la
eacción
de
adición
de
C1
B "^
al
doble
enlace
A^.
e)
A aque
selec i o
del
g upo
hid oxilo
hacia
la
posi
ción
e cia ia
del
sus a o
pa a
e i a
la
o mación
del
sis ema
e ahid o u ano.
Apa e
de
lo
desc i o
se á
necesa io
in oduci
con
oles
es e eoquimicos
que
pe mi an
la
c eación
de
los
cinco
cen os
qui ales
p esen es
en
el
sus a o
91.
La
no
exis encia
de
mé odos
adecuados pa a
p oduci
el
in e medio
bisabolol
po
ciclación
acida
o
básica
del
a nesol,
y
la
imposibilidad
de
consegui
los
con oles
quí
micos
c)
,
d)
y
e)
nos
hizo
desis i
del
in en o
de
sin e i
za
el
isocaespi ano
(^)
a
a és
de
los
in e medios
bisa-
bolanos
ó
^
de
la
u a
A.
Pa a
e ec ua
una
sín esis
ipo
biogené ic'o
siguiendo
la
u a
B,
los
con oles
químicos
que
hab á
que
ene
en
67
cuen a
se án
los
siguien es:
a)
Disminución
de
eac i idad
elec o ilica
( en e
a
B "*")
de
los
dobles
enlaces
A
^
y
en e
aA^*^.
b)
Aumen o
de
la
elec o ugacidad
del
g upo
X
sob e
( en e
al
g upo
hid oxilo
e cia io
.
c)
Las
condiciones
de
eacción
ienen
que
se
ales
que
no
se
al e e
el
enlace
C-B .
Po
an o
el
paso
cla e
pa a
log a
la
sín esis
ipo
biogené ico
siguiendo
es a
u a
consis i ía
en
llega
al
sus a o
poliole ínico
con enien emen e
uncionalizado
97,
pa a
en
un
solo
paso
p oduci
el
in e medio
didehalo-iso-
caespi ano
(98)
.
A
CHg-OAc
97
98
Como
se
ha
desc i o
an e io men e
(sín esis
del
ob use-
nol)
la
ob ención
egioselec i a
de
la
b omhid ina
e minal
del
a nesol
no
p esen a
ningún
p oblema
pues o
que
se
ob-
ien"
cuan i a i amen e
a
pa i
del
a nesol
come cial
(mezcla
ans- ans,
ans-cis
3:1)
según
el
mé odo
de
Van
Tamelen^^'
.

68
Pa a
log a
la
o mación
del
ca boca ión
alllico,
(el
cual
o igina la
el
p oceso
de
ciclación)
se
eligió
como
g u-
141)
po
salien e
el
ace a o
pues o
que
ecien emen e
se
han
ealizado
es udios
de
la
ionización
de
ace a os alílicos
en
condiciones
sua es
(ClO^Li/AcOH/n-hexano
a
empe a u a
ambien e)
.
Es e
mé odo
iene
la
g an
en aja,
en e
a
o os
me-
142)
dios
ácidos
desc i os
,
en
no
p oduci
eacciones
de
eli
minación,
además
sólo
ac úa
sob e
los
ace a os
alílicos
y
homoalllicos,
no
a ec ando
al
alcohol
e cia io.
COgCHg
ClO^Li
N.
R.
AcOH
OH
El
pa i
del
a nesol
come cial
mezcla
de
ans- ans,
ans-cis
no
in luye
en
el
esul ado
de
la
eacción
de
ciclación
pues o
que
se
gene a
un
ca boca ión
alllico;
e i ándose
así
la
di ícil
sepa ación
de
dichos
isóme os.
En
el
siguien e
paso
hab ía
que
e i a
odas
aquellas
condiciones
de
eacción
que
puedan
a ec a
a
la
p esencia
del
enlace
ca bono-b omo,
como
po
ejemplo
medios
básicos.
Po
o a
pa e
no
se
pueden
u iliza
condiciones
ácidas
ue es
con
el
in
de
que
no
se
o igine
deshid a ación
del
alcohol
e cia io.
La
eacción
sin é ica
de
clo ob omación
del
doble
enla-
2
ce
A
del
compues o
98
pod ía
ealiza se
median e
el
mé odo
69
desc i o
po
Hageman
y
Ha inga
143)
y
que
había
sido
aplicado
con
éxi o
en
nues o
labo a o io
en
la
sín esis
del
isocaes-
pl ol"'
B
98
NBS
CIH
CH2CI2
91
RESULTADOS
Y
DISCUSION.
En
la
Tabla
11
se
dan
los
esul ados
ob enidos
en
la
eacción
de
ciclación
de
la
b omhid ina
del
ace a o
de
a -
nesol
(^)
,
con
pe clo a o
de
li io
en
di e en es
condicio-
CHgOAc
Cl
97
98
Exp.
Reac ,
Disol .
Comp.
Rend.
{%)
C
ho as
98
99
100
101
102
Temp.
T
Q
ClO^Li.3H2O
ACOH/AC2O
n-hexano
20
48
20
15
o
cu
c
O)
ClO.Li
4
ACOH/AC2O
n-hexano
20
48
95
ClO^Li
AcOH
30
48
30
ClO^Li.3H2O
Ac0H/Ac20/C10^H
n-hexano
20
48
30
B
71
98
OH
99
CHgOAc
100
OAc
101
102
Tabla
11
(con inuación)
78
COMPUESTOS
MARINOS
CON
ESQUELETO
BICARBOCICLICO:
CHAMIGRANO
(X)
.
ASPECTOS
ESTRUCTURALES
Y
ANTECEDENTES
SINTETICOS.
Los
me aboii os
sesqui e pénicos
son
los
p oduc os
que
con
mayo
ecuencia
se
aislan
de
las
algas
ojas
del
géne o
Lau encia.
De
los
25
esquele os
di e en es
de
sesqui e penos
aislados
de
es e
géne o
de
alga
el
mas
ep esen a i o
és
el
esquele o
bica bocíclico
ipo
chamig ano.
El
p ime
sesqui e peno
con
esquele o
de
chamig ano
de
151)
o igen
ma ino
ue
el
paci enol
(1,04)
,
aislado
del
alga
Lau encia
paci ica^
y
es
ambién
el
p ime
compues o
na u al
que
con iene
b omo
y
clo o
a
la
ez.
Todos
es os
me aboli os
aislados
de
algas
poseen
al
menos
un
á omo
de
halógeno,
144-
siendo
el
más
sencillo
el
10-b omo-
a
-chamig eno
(99)
147)
En
las
Tablas
12
y
1_3,
se
mues an
sólo
algunos
de
los
compues os
más
ep esen a i os
de
esquele o
de
CHAMIGRANO
aislados
de
di e en es
especies
de
algas
del
géne o
Lau en
cia
;
es os
compues os
son
los
siguien es;
10-b omo-a-chami
g eno
147)
^
nidi iceno
(IQO)
,
iso-ob usol
(]^)
'^^
48)
^
ela ol
(101)
^
10-deb omo-ela ol
(102)
,
ob usol
(J^)
^
,ace oxi-in ica ol
(103)^^*^^
,paci enol
(104)
^
p epaci enol
(^)^^^
,
epóxido
de
p epaci enol
(105)
y
los
compues os
106^^^^
y
107^^^^
aislados
de
la
Lau encia
majuscula
y
Lau encia
ob usa
espec i amen e.
46-49)
Los
compues os
isoob usol
(2_8)
,
ob usol
(J^)
,
y
50)
p epaci enol
(^)
,
han
sido
desc i os
en
la
Tabla
2
po

99
10-b omo-chami
g eno
100
ni
di i
ceno
HO
Cl
H
18
iso-ob usol
HQ
•W
B
101
el
a ol
HQ
102
lO-deb omo-ela ol
19
ob usol
HO'
Tabla
12
80
103
ace oxi-in ica ol
104
paci enol
H
Cl
HQ,
'
20
p epaci enol
HO.
105
epóxido
de
p epaci enol
HO.
B ''
106
-CHoCI
107
OH
Tabla
13
81
su
po encial
ac i idad
a macológica.
De
en e
odos
los
compues os
de
esquele o
ipo
chami-
g ano
sólo
han
sido
ealizadas
sín esis
del
(í)-10-b omo-a
-chamig eno
median e
ciclación
inducida
po
un
ión
b omonio
de
las
poliole inas
acíclicas
ge anil
ace ona
y
a nesol.
82
APROXIMACION
A
LA
SINTESIS
DE
LOS
CHAMIGREHOS
TRIHALOGENADOS.
155)
Desde
que
S.
I o
y
col.
aisla on
de
las
hojas
del
Chamaecypa is
aiwanensis
un
compues o
con
el
nue o
esquele
o
de
chamig ano
(112,
Esquema
7)
,
los
abajos
químicos
conducen es
a
la
sín esis
del
mismo
han
sido
a ios
y
con i-
146,147,156-163)
nuos
I I
I
^
Pa a
la
biosín esis
de
los
compues os
chamig énicos
se
han
p opues o
dos
ob ias
u as
biogené icas
a
pa i
del
p ecu so
acíclico
de
a nesilo,
aunque
ninguna
de
ellas
ha
sido
comp obada
median e
es udios
biosin é icos
(Esquema
7)
.
,
^
'
Suponiendo
an o
una
u a
como
o a,
el
p oceso
o al
de
o mación
de
112
no
puede
en ende se
como
sinc ónico
o
conce ado,
eacciones
de
p o onación-dep o onación
ienen
que
ope a
y
especies
in e medias
no
iónicas
es ables
de
monociclo a nesilo
(110)
( u a
A)
o
de
y-bisaboleno
(111)
( u a
B)
deben
de
exis i
como
e dade os
in e medios
en
la
biosín esis.
Las
dos
u as
biogené icas
han
sido
usadas
como
modelos
de
sín esis
del
esquele o
de
chamig ano.
Los
in en os
de
ci-
clación
de
in e medios
de i ados
del
monociclo a nesilo
han
p oducido
chamig enos
con
ela i o
éxi o.
La
he é olisis
ipo
S^^l
no
enzimá ica
de
és e es
de
os a o
conduce
al
esquele o
de
chamig eno
con
buen
endi
mien o.
Así,
la
he e olisis-
del
die il- os
a o
de
(Z)-mono
ciclo a nesilo
(115)
.
inducida
po
un
exceso
de
TIBAG
( e a-
isobu ildialuminoxano,
(iBu)2AI-O-AI(iBu)2)
usando
n-hexano
como
disol en e,
p oduce
a
-chamig eno
(113)
en
72%
de
m
C/)
-O
c
D
3
OPP
u a
A
108
i
CÜ^°
pp
110
113
a-chamig eno
94
112
OPP
u a
B
109
n
111
114
p-chamig eno
00
00

84
161)
endimien o
.
La
eacción
se
acompaña
de
sólo
un
3%.,
del
isóme o
P
0P(0E )2
O
115
T
IBAO
113
Los
demás
in en os
de
sol ólisis
acida
publicados
p o-
14
6
ducen
el
esquele o
de
chamig ano
con
endimien os
bajos
'
147 157
159)
'
'
.
La
inducción
acida,
an o
sob e
de i ados
de
monociclo
a nesilo
como
de
Y~ >isaboleno,
conducen
al
ión
chamig ano
(112)
,
el
cual
lejos
de
dep o ona se
a
113
y/o
114
su e
pos e io es
ciclaciones
a
mezclas
de
compues os
iciclicos.
Los
hid oca bu os
a
y
p-chamig enos
son
no mal
men e
ines ables
en
los
medios
de
eacción
usados;
y
pueden,
a
a és
de
112,
p oduci
compues os
de
mayo
núme o
de
ani-
.164)
líos"
Los
endimien os
de
la
delación
he e oll ica
S„1
es án
some idos
a
un
p onunciado
e ec o
del
disol en e,
lo
cual
debe
de
es a
en
pa e
elacionado
con
la
na u aleza
del
pa
iónico
en
el
es ado
de
ansición.
En
disol en es
no
pola es
el
pa
iónico
c eado
pe manece
ue emen e
unido,
a o eciéndose
las
eacciones
de
dep o onación
en e
a
las
ciclaciones.
En
medios
pola es
hab ía
que
espe a
una
mayo
sepa ación
iónica
a o ecedo a
del
p oceso
in amolecula
de
delación.
Los
disol en es
pola es
pe mi i ían
ambién
pos e io es
p ocesos
de
delación
no
deseados.
En
un
in e . o
de
comp oba
es o
úl imo,
ealizamos
la
he e olisis
del
monoace a o
de
a nesilo
(116)
median e
una
sol ólisis
no
enzimá ica
usando
LiClO^
en
acido
acé ico.
El
esul ado
ue
de
una
limpia
eacción,
se
o mó
un
único
compues o
de
na u aleza
icíclica
y
de
es uc u a
p obable
117.
El
monoace a o
117
posee
el
ión
chamig ano
112
como
plausible
in e medio.
CH2OAC
116
.
OAc
117
Las
dos
u as
biogené icas
p opues as
pod ían
ambién
ope a
en
los
o ganismos
ma inos
p oduc o es
de
compues os
halogenados
de
esquele o
ca bonado
de
chamig ano.
Se
ha
su
ge ido
que
el
C^Q-B
es
p oduc o
de
la
adición
de
B ^
al
doble
enlace
e minal
del
p ecu so
acíclico^^^^
,
y
el
sis ema
ans
de
B -Cl
sob e
C2
y
,
p oduc o
de
la
adición
+
-
2
ans
de
B
C1
al
doble
enlace
A
en
cualquie
e apa
de
la
sín esis.
El
hecho
de
que
los
compues os
polihalogenados
de
esquele o
chamig ánico
se
hayan
aislado
ecien emen e,
y
que
las
es uc u as
de
la
mayo ía
de
ellos
se
hayan
de e minado
median e
es udios
de
di acción
de
ayos-X,
pe mi e
un
p o undo
conocimien o
de
sus
es uc u as,
así
como
la
85
con igu ación
absolu a
de
los
cen os
qui ales
p esen es.
La
o alidad
de
los
compues os
halogenados
aislados
con
esquele o
de
chamig ano
pueden
o malmen e
se
conside ados
como
de i ados
de
uno
de
los
es
ihalochamig anos
cuyas
es uc u as
y
con igu aciones
absolu as
se
mues an
en
el
Esquema
8.
Los
compues os
di-
y
mono-halogenados
pueden
azona se
que
son
p oduc os
de
deshalogenación
de
cualquie a
de
los
es
p ecu so es
desc i os
en
el
Esquema
8.
El
hecho
que
la
con igu ación
absolu a
en
C2
y
C^'
sea
igual
en
los
es
compues os,
con
independencia
del
halógeno
(B
o
Cl)
sus i uyen e,
excluye
cualquie
suge encia
de
in-
e con e sión
eh e
ellas
po
eag upamien os
(1,2)
.
O os
aspec os
impo an es
deducidos
del
análisis
de
las
es uc u as
indicadas
en
el
Esquema
8
son:
a)
Los
es
halógenos
en
118
es án
o ien ados
de
mane a
axial,
mien as
que
en
119
y
120
son
ecua o iales.
b)
El
sus i uyen e
en
C^q
es
in a iablemen e
un
b omo,
mien as
que
en
C2
y
los
sus i uyen es
de
b omo
y
clo o
pueden
in e cambia
las
posiciones,
aunque
siemp e
en
una
ela i a
sus i ución
ans.
c)
Los
esquele os
ob usano
y
nidi icano
poseen
con i
gu ación
absolu a
idén ica
en
odos
sus
cen os
qui
ales.
d)
Los
ca bonos
Y
ienen
la
misma
con igu ación
absolu a
en
los
es
esquele os
desc i os.
La
sín esis
de
los
compues os
ma inos
halogenados
de
esquele o
de
chamig ano
iene
in e és,
no
sólo
debido
al
m
C/)
C
D
3
Cü
00
iso-ob usano
-c=
ob usano
00
ni
di
i
cano
95
í
COgH
A110C
CO„H
122
THF
OH
HOOC
HOOC
CITs/Py
O
c
Cl
Ts/Py
O^C
.0^;
140"C
150C
(E)-Y-bisaboleno
(Z)-Y-bisaboleno
Esquema
13

94
las
que
nos
pe mi en
suge i
la
u a
biogeñé ica
mos ada
en
el
Esquema
12
como
la
más
plausible
pa a
la
o mación
egio-
y
es e eoselec i a
de
ihalochamig enos.
C"
'. ""
qn-i
o a
simpli icación
es uc u al
que
no
anscu a
po
in e medios
de
Y-bisaboleno
necesi a la
la
colabo ación
de
especí icos
con oles
es e eoselec i os,
que
en
la
desconexión
aquí
p o
pues a
no
son
necesa ios.
E ec i amen e,
la
delación
inducida
po
B "^
sob e
120
y
121
da ía
luga
de
mane a
egio-
y
es e eoselec i a
los
ihalochamig enos
na u ales.
El
esquema
de
biogénesis
que
aquí
se
p opone
explica ía
ambién
la
co-ocu encia
en
la
misma
alga
de
compues os
ihalogenados
con
esquele os
ca bonados
enan iomé icos
de
(+)
y
(-)
P-chamig eno^^^.
El
ap o echamien o
de
la
posibilidad
biogeñé ica
aquí
desc i a,
como
mé odo
de
sín esis
de
chamig enos,
implica ía
la
p epa ación
es e eoespecí ica
de
(E)
y
(Z)-Y-bisabolenos-
2,3-disus i uídos.
El
esquele o ca bonado
de
Y-bisaboleno
ha
sido
some ido
á
a ios
es udios
sin é icos.
De
odos
los
abajos
publica-
,
126,131-133,
169)
n
-
■
•
4-
1
dos
' '
,
el
único
que
pe mi e
la
p epa ación
es e eoespecí ica
de
uno
u
o o
isóme o
es
el
ealizado
po
131)
Faulkne
y
Wolinsky
,
sín esis
que
hemos
epe ido con
el
p opósi o
de
op imiza
los
pasos
de
eacción
(Esquema
13)
.
Se
u iliza
como
sus ancia
de
pa ida
el
ácido
4-me il-3-ci-
clohexil
ca boxílico
(122)
,
el
cual
se
p epa ó
en
un
95%
de
endimien o
median e
la
eacción
de
Diels-Alde
en e
el
isop eno
y
el
ácido
ac ílico;
condensación
de
dicho
ácido
122
con
la
6-me il-5-hep en-2-ona,
nos
conduce
a
los
p-hi-
d oxiácidos
dias e eoisomé icos
123,
124.
La
mezcla
de
los
96
p-hid oxiácidos
se
ob iene
como
una
masa
semisólida
a
pa i
de
la
cual
el
dias e eoisome o
123
c is aliza
p e e en emen
e.
T a amien o
del
dias e eoisome o
c is alino
123
^
con
clo u o
de
osilo
en
pi idina,
da
luga
a
la
p-lac ona
125,
o
la
cual
po
desca boxilación
a
140
C,
se
con ie e
en
el
(E)-Y-bisaboleno
(S^)
.
Al e na i amen e
el
isóme o
(Z)-Y-bi-
saboleno
(127)
,
se
ob iene
aplicando
la
misma
secuencia
de
eacciones
desc i as
an e io men e
al
p-hid oxiácido
124.
Faulkne
y
col.^'^^^
in en a on,
con
di e en es
agen es
b oman es,
p oduci
la
b omociclación
del
(E)-Y-bisaboleno
(85)
,
pa a
ob ene
el
10-b omo-Q-chamig eno
(9^)
;
p oducién
doseles
complejas
mezclas
de
p oduc os,
sin
que
pudie an
de ec a
el
p oduc o
biciclico
(^)
,
es e
esul ado
e a
p e
isible
pues o
que
la
eac i idad
elec o ilica
de
los
es
doble
enlaces
p esen es
en
el
(E)-Y-bisaboleno
(^)
,
es
si
mila
.
'
La
es a egia
sin é ica
que
nos
p opusimos
segui
pa a
in en a
ob ene
los
chamig enos
ihalogenados
a
a és
del
in e medio
(E)-Y-bisaboleno
(^)
ue
la
siguien e
(Esquema
14)
.
Elegimos
como
p oduc o
de
pa ida
el
p-hid oxiácido
123,
in e medio
cla e
pa a
la
ob ención
es e eoespecí ica
del
'isóme o
geomé ico
(E)-Y-bisaboleno.
La
u ilización
de
dicho
p oduc o
nos
epo aba
una
se ie
de
en ajas,
ya
que
en
p ime
luga ,
pa íamos
del
p oduc o
con
una
es e eoquí
mica
adecuada
pa a
ealiza
la
sín esis
es e eoespecí ica
de
6
los
chamig enos
ihalogenados,
además
el
doble
enlace
A
es á
p o egido
y
cabía
espe a
la
pa icipación
del
g upo
ácido
sob e
Cg
en
el
aumen o
de
la
eac i idad
elec o ílica
2
10
del
doble
enlace
A
en e
al
A
,
pa a
log a
la
97
OH
HOOC
OH
.©
123
128
OH
HOOC
CITs
O^'
131
O
:
B
O^'
86
132
Esquema
14
98
uncionalización
egioselec i a
de
es e
doble
enlace;
g
pos e io
desp o eccion
del
doble
enlace
A
median e
la
o mación de
la
p-lac ona
131
y
subsiguien e
e molísis
de
es a
da ía
luga
al
(E)-y-bisaboleno
uncionalizado
egiose-
lec i amen e
en
el
anillo
ciclohexénico
a amien o
de
es e
i'n e medio
sesqui e pénico
^
con enien emen e
uncio-
nalizado,
con
ion
b omonio
nos
conduci ía
a
la
ob ención
de
los
lO-b omo-chamig enos-2,3-disus i uidos.
i
Con
el
obje o
de
lle a
a
cabo
es e
plan
de
sín esis,
in en amos
en
p ime
luga
la
uncionalización
egioselec i-
a
del
doble
enlace
A
del
p-hid oxiacido
123,
pa a
ello
nos
p opusimos
la
o mación
de
la
halolac ona
128
(la
halolac o-
s
nización
ha
sido
u ilizada
pa a
uncionaliza
dobles
enlaces
egio-
y
es e eoselec i amen e
en
sis emas
cíclicos^"^^^
)
171)
(Esquema
15)
,
empleando
el
mé odo
clásico
de
Bougaul
,
consis en e
en
la
adición
de
halógenos
a
las
sales
de
los
ácidos
insa u ados.
'
Nos
encon amos
con
di icul ades
pa a
ob ene
la
halo
lac ona
128
con
buen
endimien o,
ya
que
como
e a
de
espe
a ,
la
p esencia
del
alcohol
e cia io
Y-e ilénico
sob e
C^,
daba
luga
a
eacciones
compe i i as
de
o mación
de
172)
haloe e es
134, 135,
po
a aque
in amolecula
del
g upo
alcohólico
al
haloca benio
gene ado
sob e
el
doble
enlace
a1°.
Después
de
di e sos
ensayos
(Tabla
14)
,
log amos
la
o mación
cuan i a i a
de
dicha
halolac ona
128,
a ando
la
sal
del
P-hid oxiácido
123
(p epa ada
po - a amien o
de
123
con
diisop opilamina
en
ace ona
a
empe a u a
ambien e)
,
con
99
HOOC
HOOC
134
135
OH
HOOC
X=I.B
123
128
129
©000
130
/
Esquema
15"
HOOC
133

Exp.
Reac .
Disol .
Temp.
Q„
T
ho as
128
Comp.
Rend.
(%)
134
135
136
137
138
B ,
CCl
20
24
85
cu
c
O»
3
TECO
B ,
CH2CI2/CHCI2
(4:1)
H20/C02H~Na'*'
20
48
0-5
10
40
10
30
o
o
NBS
-BuOH
20
30
35
I2/IK
H2O/CO2H
Na"*"
0-5®
.
10
25
40
l2/(i-P )2NH
^^2^^2
20
48
95
101
OH
128
138
COOH
COOH
136
COOH
135
Tabla
14
(con inuación)
102
iodo
en
diclo ome ano,
con
lo
que
conseguimos
la
uncionali-
2
10
zacion
egioselec i a
del
doble
enlace
A
en e
a
A
La
siguien e
e apa
consis ía
en
la
ape u a
básica
de
la
iodolac ona
128,
pa a
da
luga
a
la
iodohid ina
129,
que
po
a aque
an ipe iplana
del
g upo
hid oxilo
C2-OH
sob e
C^-I
nos
conduje a
al
epoxido
130.
Pe o
el
a amien o
de
la
17
3)
iodolac ona
128
en
di e en es
medios
básicos
lle a
al
é e
133,
Con inuamos
es udiando
la
mane a
de
e i a
que
la
eac
ción
de
ape u a
básica
de
la
iodolac ona
128
e olucione
i e e siblemen e
hacia
la
o mación
del
é e
133
y
así
po
de
segui
con
nues o
plan
sin é ico,
ya
que
una
ez
ob e
nido
el
epóxido
130,
la
pos e io
desp o ección
del
doble
g
enlace
A
(Esquema
14)
nos
conduci ía
al
p oduc o
na u al
1
34)
(E)-Y-bisabolen-2,3-epóxido
(^)
(aislado
del
alga
oja
Lau encia
nippónica)
,
subsiguien e
ciclación
inducida
po
ión'b omonio,
o igina ía
el
lO-b omo-2,3-epoxi-a-chamig eno
145)
(132)
(aislado
del
alga
Lau encia
glandulí e a),
a
pa
i
del
cual
pod íamos
ácilmen e
ob ene
sus
de i ados
halogenados.
MATERIALES
Y
METODOS
110
de
Helm,
Te ahed on,
25,
541
(1979)
.
39.-
R.J.
Ande son,
M.S.
Wol e
and
D.J.
Faulkne ,
Ma .
Biol.
,
22,
281
(1974)
.
40.-
W.H.
Fenical,
J.J.
Sims,
D.
Squa i o,
R.M.
Wing
y
P.
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J.
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Chem.,
2383
(1973)
.
41.-
S.C.
Welch
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A.S.C.P.
Rao,
Te ahed on
Le e s,
505
(1977)
.
42.-
S.C.
Welch
y
A.S.C.
Rao,
J.
O q.
Chem.
,
43,
1957
(1978)
43.-
M.
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H.
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K.
Mu aoka
y
T.
Toko oyama,
Bull.
Chem.
Soc.
Japan,
52,
629
(1979)
.
44.-
B.N.
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T.R.
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P.J.
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Chem.,
21/
1893
(1979)
.
45.-
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D.J.
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(1981)
.
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J.D.
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Te ahed on
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(1976)
.
47.-
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J.D.
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Te ahed on
Le e s,
2717
(1979)
.
48.-
A.G.
González,
J.D.
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V.S.
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Te ahed on
Le e s,
2719
(1979)
.
49.-
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2771
(1979)
.
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Chem.
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95,
972
(1973)
.
51.-
L.
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Te ahed on,
30,
1341
(1974)
.
52.-
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P.J.
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Te ahed on,
31,
2015
(1975)
.

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(1980)
.
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36,
1551
(1980)
.
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4995
(1970)
.
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2887
(1982)
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(1970)
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B,
692
(1969)
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(1976)
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Le e s,
747
(1974)
.
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(1976;
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1137
(1974)
.
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Le e s,
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(1978)
.
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46,
1466
(1981)
.
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(1981)
.
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(1966)
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(1969)
.
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Chem. Comm.
271
(1967)
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G.
Fa guson
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J.M.
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B,
692
(1969)
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(1970)
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D.J.
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25
(1974)
.
72.-
M.O.
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y
D.J.
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Comp.
Biocham.
Physiol.,
49B,
37
(1974)
.
73.-
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Bull.
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Soc.
Jap.
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42,
3342
(1969)
.
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16,
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(1977)
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47,
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(1970)
.
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(1975)
.
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(1978)
.
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104
(1975).
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(1974)
.
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(1972)
.
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.
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(1972)
.
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.
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(1974)
.
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(1981)
.
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2523
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.
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J.C.
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G.J.
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(1981)
.
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(1981)
.
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Le e s,
3063
(1978)
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Te ahed on
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685
(1979)
.
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Le e s,
3593
(1978)
.
94.-
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C.
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y
M.A.
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Te ahed on
Le e s,
137
(1976)
.
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Te ahed on
Le e s,
121
(1962)
.
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Doc o al,
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de
Química
O gánica,
Uni e sidad
de
La
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(1977)
.
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.
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.
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L.
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1417
(1975)
.
101.-
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105
(1978)
.
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41
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.
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518
(1976)
.
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1125
(1981)
.
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Fenical,
Te ahed on
Le e s,
21,
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(1980)
.
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Te ahed on,
37,
1613
(1981)
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and
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(1969)
.
109.-
P.W.
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37
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,
315
(1974)
.
110.-
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39,
1322
(1974)
.
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451
(1940)
.
112.-
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2531
(1949)
.
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J.
Chem.
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419
(1965).
114.-
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A.S.
Rao,
Te ahed on,
21,
2593
(1965)
.
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,
534
(1965)
.
115.-
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J.
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323
(1966)
.
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91
(1965)
.
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(1968)
.
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(1979)
.
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3306
(1975)
.
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.
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(1961)
.
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.
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(1967)
.
124.-
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(1979)
.
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.
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(1974)
.

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(1977)
.
128.-
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.
129.-
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34,
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(1978)
.
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(1980)
.
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.
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(1925)
.
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.
134.-
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Suzuki,
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1267
(1980)
.
135.-
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.
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Química
O gánica,
Uni e sidad
de
La
Laguna
(1981)
.
137.-
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Depa amen o
de
Química
O gánica,
Uni e sidad
de
La
Laguna
(1981)
.
138.-
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J.D.
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M.A.
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y
F.
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187
(1980)
.
139.-
A.G.
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(1975)
.
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.
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J.Chem.
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311
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(1978)
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(1969)
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Maycock
y
C.T.'"
Chang,
Te ahed on,
24,
859
(1968)
.
143.-
H.J.
Hageman
y
E.
Ha inga,
Red.
T a .
Chim.
Pays-Bas,
R5,
1141
(1966)
.
144.-
B.M.
Howa d
y
W.
Fenical,
Te ahed on
Le e s,
2519
(1976)
.
145.-
M.
Suzuki,
A.
Fu usaki
y
E.
Ku osawa,
Te ahed on,
35,
823
(1979)
.
146.-
L.E.
Wolinsky
y
D.J.
Faulkne ,
J.
O g.
Chem.
,
41,
597
(1976)
.
147.-
I.
Chimóse
y
T.
Ka o,
Chemis y
Le e s,
61
(1978)
.
148.-
S.M.
Wa aszkiewics
y
K.L.
E ickson,
Te ahed on
Le e s,
2003
(1974)
.
149.-
J.J.
Sims,
G.H.
Lin
y
R.M.
Wing,
Te ahed on
Le e s,
3487
(1974)
.
.
150,.-
J.A.
McMillan,
I.C.
Paul,
R.H.
Whi e
y
L.P.
Hage ,
Te ahed on
Le e s,
2039
(1974)
.
118
151.-
J.J.
Sims,
W.
Fenical,
R.M.
Wing
y
P.
Radlick,
J.
Ame .
Chem.
Soc.,
93,
3774
(1971)
.
152.-
D.J.
Faulkne ,
M.O.
S alla d
y
C.
I eland,
Te ahed on
Lej e s,
3571
(1974)
.
153.-
M.
Suzuki
y
E.
Ku osawa,
Te ahed on
Le e s,
4805
(1978)
.
154.-
A.G.
González,
J.D.
Ma in,
V.S.
Ma in
y
M.
No e,
Te ahed on
Le e s,
2035
(1978)
.
155.-
S.I ó,
K.
Endo,
T.
Yoshida,
M.
Ya agai
y
M. Kodama,
Chem.
Comin.
,
186
(1967)
.
156.-
A.
Tanaka,
H.
Uda
y
A.
Yoshikoshi,
Chem.
Comm.
,
188
(1967)
.
157.-
S.
Kanno,
T.Ka o
y
Y.
Ki aha a,
Chem.
Comm.,
1257
(1967)
.
158.-
A.
Tanaka,
H.
Uda
y
A.
Yoshikoshi,
Chem.
Comm.
,
56
(1968)
.
159.-
T.
Ka o,
8.
Kanno
y
Y.
Ki aha a,
Te ahed on,
26,
4287
(1970)
.
160.-
J.D.
Whi e,
S.
To ii
y
J.
Nogami,
Te ahed on
Le e s,
2879
(1974)
.
161.-
Y.
Ki agawa,
S.
Hashimo o,
S.
lemu a,
H.
Yamamo o
y
H.
Nozaki,
J.
Ame .
Chem.
Soc.,
98,
5030
(1976)
.
162.-
C.
Iwa a,
M.
Yamada
y
Y.
Shinoo,
Chem.
Pha m.
Bull.,
(1)
,
274
(1979)
.
163.-
J.D.
Whi e,
J.F.
Ruppe ,
M.A.
A e y,
S.
To ii
y
J.
Nokami,
J.
Ame .
Chem.
Soc.
,
103,
1813
(1981)
.
164.-
La
isome ización
ca alizada
po
ácido
de
(-)
hujopseno
bajo
condiciones
no
acuosas
se
comp obó
que
ocu e
ía
a
y
p
-chamig eno
a
mezclas
complejas
de
119
hid oca bu os
icíclicos:
H.V.
Daenike ,
A.R.
Hochs e le ,
K.
Kaise ,
C.C.
Ki chens,
J.
O q.
Chem.
,
37,
i
(1972);
W.G.
Dauben
y
L.E.
F ied ich,
J.
O q.
Chem.
,
37,
241
(1972)
;
W.G.
Dauben
y
E.I.
Aoyagi,
J.O q.
Chem.
,
251
(1972)
.
165.'-
Mo
Suzuki,
N.
Kowa a
y
E.
Ku osawa,
Te ahed on,
36,
1551
(1980)
;
T.
Suzuki,
A.
Fu osaki,
N.
Hashiba
y
E.
Ku osawa,
Te ahed on
Le e s,
37
(1977);
A.G.
González,
J.M.
A^.la ,
J.D.
Ma in
y
M.
No e,
Te ahed on
Le e s,
2499
(1975)
.
166.-
A.G.
González,
J.
Da las
y
J.D.
Ma in,
Te ahed on
Le e s,
3375
(1977)
.
167.-
A.G.
González,
J.D.
Ma in,
V.S.
Ma in,
M.
No e
y
C,
Pé ez,
Te ahed on
Le e s,
1151
(1980)
.
168.-
A.G.
González,
J.D.
Ma in,
V.S.
Ma in,
M.
No e
y
R.Pé ez,
Te ahed on
Le e s,
2395
(1982)
.
169.-
O.P.
Vig,
S.D.
Sha ma,
P.
Kuma
y
M.L.
Sha ma,
J.
Indian
Chem.
Soc.,
52,
614
(1975)
.
170.-
a)
P.A.Ba le ,
J.
Mye son,
J.
Ame .
Chem.
Soc.,
3950
(1978)
.
b)
J.
Kein,
J.
Ame .
Chem.
Soc.
,
81,
3611
(1959)
.
c)
H.O.
House,
R.G.
Ca lson,
H.
Mülle ,
A.W.
Nol es
y
C.D.
Sla e ,
ibid.
,
84,
2614
(1962)
.
d)
E.
Wenke ,
L.H.
Liu
y
D.B.R.
Johns on,
J.
O g.
Chem.,
30,
722
(1965)
.
e)
E.J.
Co ey,
N.M.
Weinshenke ,
T.K.
Schaa
y
W.
Hube ,
J.
Ame .
Chem.
Soc.,
91,
5675
(1969)
.
)
E.J.
Co ey
y
R.
Noya i,
Te ahed on
Le e s,
311
(1970)
126
una
suspensión
acuosa
del
de i ado
ib omado
(250
mg )
a
empe a u as
mode adas
(40
a
60~C)
du an e
21
ho as.
Al
cabo
de
es e
iempo
se
ex ajo
del
modo
usual
y
se
la ó
la
capa
o gánica
con
agua,
bica bona o
sódico
acuoso
y
agua.
Se
ob
u o,
una
ez
secado
el
ex ac o
y
e apo ado
el
disol en e,
el
ob usenol
(^_9)
,
en
un
60%
de
endimien o,
jun o
con
el
p oduc o
de
deshid a ación
^
en
40%.
500
mg
del
compues o
ib omado
6_5
adso bidos
sob e
gel
de
sílice
G,
de
la
casa
Me ck,
desac i ada
al
2%
en
a-
gua,
condujo
a
la
o mación
cuan i a i a
del
ob usenol
(49),
que
se
ex ajo
de
la
gel
con
ace a o
de
e ilo
al
cabo
de
12
ho as.
El
ob usenol
p esen a
las
siguien es
señales
en
R.M.N.
(250
MHz,
Cl^C,
alo es
)
:
4.08
(lH,dd,
J=
18
y
11
Hz)
,
4.75
(lH,dd,
J=
18
y
2.5
Hz)
y
4.90
(IH,
dd,
J=
11
y
2.5
Hz)
,
co espondien es
a
p o ones
del
sis ema
inllico;
6.12
(lH,dd,
J=
12
y
5
Hz)
y
6.24
(lH,dd,
J=
10
Hz)
,
p o ones
gemínales
a
los
á omos
de
b omo;
7.80,
8.07
y
8.43
(8H,m)
,
co espondien es
a
p o ones
me ilénicos;
8.59
(3H,s)
,
8.64
(3H,s)
,
8.69
(3H,s)
,
8.70
(3H,s)
,
me ilos
e cia ios.
El
espec o
de
masas
mues a
picos
a
m/e:
383
(m"^-CH2)
,
301,
299,
241,
207,
205,
161,
135,
125,
107,
93.
El
espec o
de
I.R.
p esen a
bandas
impo an es
a
;
3610, 3090,
1640, 1410,
1377,
1368, 1125,
920
cm~^.
max.

127
AISLAMIENTO
Y
ELUCIDACION
ESTRUCTURAL
DEL
ISOCAESPITANO
(91)
El
alga
oja
Lau encia
caespi osa
ue
ecogida
en
Pun a
Hidalgo
(La
Laguna,
Tene i e)
en
los
meses
de
Oc ub e-Di
ciemb e.
Dada
la
di icul ad
que
en aña
la
ecogida
de
es e
ma e ial
hubo
que
hace lo
de
a ias
eces.
El
isocaespi ano
(^)
se
aisló
del
ex ac o
e é eo
del
alga,
po
c oma og a ía
sob e
gel
de
sílice,
siendo
de'
los
p oduc os
menos
pola es.
C is alizado
a ias
eces
de
n-hexano
es abiliza
el
Q
pun o
de
usión
en
94.5-96
C.
El
espec o
de
masas
da
como
pico
más
al o
el
ión
mole
cula
menos
me ilo
a:
m"^-CH2
a
m/e
401, 403
y
405
(calculado
pa a
la
ó mula
molecula
espec ome ía
de
al a
esolución
da
el
pico
más
al o
a;
m'^'-CH^
a
m/e
398.9727
(calculado
pa a
C^^H220
^^B 2
^^Cl,
398.9727)
.
P e
sen a
o os
agmen os
impo an es
a
m/e:
322,
324,
326;
250,
252,
254;
205,
207;
170,
172;
136.
El
espec o
de
I.R.
p esen a
abso ciones
no ables
a:
CCl
-1
'
V
4
2940,
1450,
1360,
1250,
1150,
1055,
950,
860
cm
.
máx.
Teniendo
en
cuen a
que
el
espec o
de
I.R.
del
isocaes
pi ano
(^)
no
p esen a
abso ciones
debidas
a
g upo
ca bo-
nilo, ni
a
g upo
alcohólico
se
deduce,
según
la
ó mula
mo
lecula ,
que
el
á omo
de
oxígeno
debe
de
es a
en
o ma
de
é e .
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
" )
,
mues
a
las
señales
siguien es:
5.54
(W35=
6Hz)
,
a ibuida
a
un
p o ón
single e
ancho
geminal
a
un
á omo
de
clo o,
el
hecho
de
que
esuene
como
un
single e
ancho
sugie e
que
la
128
con igu ación
de
dicho
p o ón
es
ecua o ial;
6,20
(lH,dd,
J=
12
y
6
Hz)
,
doble
doble e,
ca ac e ís icos
del
p o ón
X
de
un
sis ema
ABX;
de
acue do
pa a
el
ag upamien o
-CHB -CH2-,
en
la
zona
más
al a
del
campo
p esen a
cua o
me ilos
e
cia ios
a:
8.10
(3H,s)
,
me ilo
geminal
a
un
á omo
de
b omo;
8.62
(3H,s)
y
8.73
(3H,s),
gem-dime ilo
sob e
un
á omo
de
ca bono
con
enlace
é e
y
a
8.83
(3H,s)
,
me ilo
sob e
un
á omo
de
ca bono
con
enlace
é e .
Teniendo
en
cuen a
la
exis encia
en
la
molécula
de
o
dos
los
ag upamien os
mencionados
y
que
I4
es uc u a
del
isocaespi ol
(^)
ha
sido
de e minada
po
ayos
X,
p opone
mos
como
esquele o
de
su
es uc u an
molecula
el
dado
po
la
ó mula
91.
OBTENCION
DE
LA
BROMHIDRINA
TERMINAL
58
5.9
g
(0.022
moles)
de
ace a o
de
a nesol
se
disol
ie on
en
50
mi
de
THF,
se
añadió
go a
a
go a
unos
milili
os
de
agua,
has a
que
apa eció
una
lige a
u bidez,
que
desapa eció
al
añadi le
6
mi
de
THF.
A
con inuación
se
adi
ciona on
poco
a
poco
y
con
cons an e
agi ación
4
g
(
0.022
moles)
de
NBS,
man eniendo
la
empe a u a
a
O^C.
La
eacción
se
siguió
po
capa
ina,
al
cabo
de
6
ho as
una
ez
inali
zada
la
eacción,
se
añadió
una
solución
de
bisul i o
sódico
o
y
se
calen ó
a
40
C,
pa a
des ui
el
exceso
de
NBS,
se
adi
cionó
agua
y
se
ex ajo
con
é e
e ílico.
El
ex ac o
e é eo
se
secó
sob e
sul a o
sódico
anhid o
y
se
lle ó
a
sequedad,
se
ob u o
un
acei e
ama illo,
que
se
pu i icó
median e
129
c oma og a ía
en
columna
con
gel
de
sílice
0-.
05-0,2
mm.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CCl^,
alo es
)
,
mues
a
señales
a;
4.75
(lH,m)
,
p o ón
ole lnico;
5.51
(2H,d,
J=
6
Hz)
,
me ileno
con iguo
al
ace a o;
6.15
(lH,m)
,
p o ón
geminal
al
á omo
de
b omo;
8.73
(6H,s)
,
gem-dime ilo
sob e
el
g upo
alcohólico;
8.40
(3H,s)
y
8.33
(3H,s)
,
me ilos
so
b e
el
doble
enlace;
8.03
(3H,s)
,
me ilo
del
g upo
ace a o.
REDUCCION
DEL
ISOCAESPITANO
(91)
CON
Zn/AcOH.
15
mg
del
isocaespi ano
(.^)^
se
disol ie on
en
5.5
mi
de
é e
sul ú ico,
se
le
añadie on
dos
go as
de
ácido
acé
ico
y
luego
cinc
en
pol o,
6
mg .
La
mezcla
se
man u o
bajo
Q
agi ación
y
a
O
C
de
empe a u a
du an e
quince
minu os.
Se
ex ajo
de
mane a
usual,
comp obándose
po
capa
ina
la
o
mación
de
un
solo
p oduc o.
Su
sepa ación
median e
columna
de
gel
de
sílice
0.05-0.2
mn,
nos
pe mi ió
la
ob ención
del
didehalo-isocaespi ano
(^)
.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
h )
,
p e
sen a
señales
a;
4.67
(lH, ),
p o ón
inllico;
6.20
(IH,
dd,
J=
12
y
6
Hz)
,
p o ón
geminal
al
á omo
de
b omo;
8.3
8
(3H,
s)
,
me ilo
sob e
doble
enlace;
8.62
(3H,s)
,
8.73
(3H,s)
,
gem-dime ilo;
y
8,83
(3H,
s)
,
me ilo
sob e
puen e
é e .
El
espec o
de
masas
da
picos
impo an es
a
m"*"
m/e:
"300,
302;
220,
221,
205,207,
137,
136.
•
El
espec o
de
I.R.
p esen a
bandas
impo an es
a:
^ ilm
2930,
1450, 1375, 125O, 1130,
1100,
975,
750
cm"^.
máx.
130
TRANSFORMACION
DE
LA
BROMHIDRINA
TERMINAL
58
EN
DIDEHALO-ISOCAESPITANO
(98)
.
10
g
(0.03
moles)
de
la
b o ahid ina
e minal
se
disol ie on
el
15
mi
de
n-hexano
añadiéndosele
4.8
g
(0.03
moles)
de
pe clo a o
de
li io
hid a ado,
2
mi
de
ácido
acé
ico
y
3
mi
de
anhíd ido
acé ico.
Se
man u o
la
solución
a
empe a u a
ambien e,
du an e
48
ho as
y
con
agi ación
cons
an e.
La
eacción
se
siguió
po
c oma og a ía
en
capa
ina.
Se
e ió
sob e
hielo
machacado
y
se
ex ajo
de
la
mane a
usual.
El
ex ac o
e é eo
se
secó
sob e
sul a o
sódico
anhi
d o
y
se
lle ó
a
sequedad,
el
esiduo
acei oso
se
c oma o-
g a ió
en
columna
con
gel
de
sílice
0."*05-0.2
mm.
De
las
acciones
menos
pola es
se
aisló
un
p oduc o
acei oso
iden
i icado
como
el
didehalo-isocaespi ano
(^)
con
un
9%
de
endimien o.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
)
,
mues
a
señales
a:
4.67
(lH, )
,
p o ón
inílico;
6.20
(lH,dd,
J=
12
y
6
Hz)
,
p o ón
geminal
al
á omo
de
b omo;
8.38
(3H,s)
,
me ilo
sob e
doble
enlace;
8.62
(3H,s)
,
8.73
(3H,s)
,
gem-di-
me ilo
y
8.83
(3H,s)
,
me ilo
sob e
puen e
é e .
El
espec o
de
masas
da
picos
impo an es
a:
m"^
a
m/e=
300,
302,
220,
221,
205,
207,
137,
136.
El
espec o
de
I.R.
p esen a
bandas
impo an es
a:
^ ilm
2930,
1450,
1375,
125O,
1139,
1100,
975,
730
cm~^.
náx.
De
las
acciones
menos
pola es
ambién
se
aisló
un
p oduc o
que
c eemos,
se
a a
de
un
isóme o
(á omo
de
b omo
en
posición
axial)
del
didehalo-isocaespi ano
(^)
.
,
El
espec o
de
R.M.N.
(90
MHz,
CDCl^,
alo es
'^
)
131
mues a
señales
a:
4.60
(lH, )
,
p o ón
ole ínico;
5.80
(lH,m)
,
p o ón
geminal
al
á omo
de
b omo;
8.34
(3H,s)
,
me ilo
sob e
doble
enlace;
8.70
(6H,s)
,
gem-dime ilo
y
8.60
(3H,s)
,
me ilo
e cia io.
En
las
acciones
más
pola es
apa ecen
mezcla
de
p o
duc os
con
esquele o
ipo
bisabolano-
con
un
endimien o
del
35%,
di íciles
de
sepa a ,
es a
mezcla
se
c oma og a ió
de
nue o
log ándose
aisla ,
la
b omhid ina
del
cu cumeno
(_^)
y
el
compues o
101,
en
un
20%
y
15%
de
endimien o
espec i a
men e
.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
)
del
compues o
^
p esen a
señales
a:
2.50
(4H,s),
p o ones
a o
má icos;
6.01
(lH,m)
,
p o ón
geminal
al
á omo
de
b omo;
7.72
(3H,s)
,
me ilo
sob e
anillo
a omá ico;
8.65
a
8.85
(9H)
,
co espondien es
a
un
gem-dime ilo
y
a
un
me ilo
secunda io.
El
compues o
101
p esen a
en
su
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^/
alo es'^)
las
siguien es
señales:
8.40
(12H,s)
,
co espondien es
a
un
gem-i-iime il
a
-ace oxi
y
a
dos
me ilos
sob e
doble
enlace;
8.00
(3H,s)
,
me ilo
del
g upo
ace a o;
5.40
(lH,m)
,
p o ón
geminal
al
á omo
de
b omo;
4,60
(IH,
s-ancho)
,
p o ón
inílico.
Cuando
se
a ó
la
b omhid ina
e minal
^
con
pe clo-
a o
de
li io
ihid a ado
(2.5
g )
,
ácido
acé ico
(1
mi)
,
anhíd ido
acé ico
(1.5
mi)
y
ácido
pe cló ico
(can idad
ca
alí ica)
,
en
8
mi
de
n-hexano
como
disol en e
a
empe a u a
ambien e,
se
obse ó
un
inc emen o
en
la
elocidad
de
eac
ción,
ob eniéndose
un
3%
de
didehalo
isocaespi ano
(^)
y
un
30%
de
la
b omhid ina
del
cu cumeno
(_^)
,
después
de
pu i
ica
el
esiduo
acei oso
a
a és
de
una
columna
de
gel
de

132
sílice.
TRATAMIENTO
DE
LA
BROMHIDRINA
58
CON
ClO^Li
ANHIDRO.
5
g
(0.015
moles)
de
la
b omhid ina
e minal
se
disol ie on
en
8
mi
de
n-hexano,
añadiéndosele
1.59
g
(0.015
moles)
de
pe clo a o
de
li io
anhid o,
1
mi
de
ácido
acé ico
y
1.5
mi
de
anhíd ido
acé ico.
Se
man u o
la
solu
ción
a
empe a u a
ambien e,
du an e
48
ho as
y
con
agi a
ción
cons an e.
La
eacción
se
siguió
po
c oma og a ía
en
capa
ina.
Se
e ió
sob e
hielo
^machacado
y
se
ex ajo
de
la
mane a
usual.
El
ex ac o
e é eo
se
secó
sob e
sul a o
sódico
anhid o
y
se
lle ó
a
sequedad,
ob eniéndose
en
un
95%
el
p oduc o
diace ilado
100.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
)
,
mues
a
señales
a:
8.41
(12H,s)
,
co espondien es
a
un
gem-dime-
il
a
a
un
g upo
ace oxi
y
a
dos
me ilos
sob e
doble
enla
ce;
.
7.97
(3H,s)
y
8.00
(3H,s)
,
me ilos
del
g upo
ace a o;
5.41
(2H,d,
J=
6.1
Hz)
,
p o ones
gemínales
al
g upo
ace a o;
5.40
(lH,m)
,
p o ón
geminal
al
á omo
de
b omo;
4,62
(lH,m)
,
p o ón
ole ínico.
T a amien o
de
la
b omhid ina
e minal
con
pe clo
a o
de
li io
anhid o
en
ácido
acé ico
como
disol en e,
a
Q
30
C
du an e
48
ho as
da
luga ,
después
de
pu i ica
el
e
siduo
acei oso
que
se
ob iene,
al
didehalo-isocaespi ano
(9_8)
en
un
3%
de
endimien o
y
a
la
b omhid ina
del
cu cu-
meno
(99)
en
un
30%.
133
CONVERSION
DEL
DIDEHALO-ISOCAESPITANO
(98)
EN
ISOCAESPITANO
(91)
.
Sob e
una
disolución
de
didehalo-isocaespi ano
(^)
,
(142
mg ,
0.473
minóles)
,
en
clo u o
de
me ileno
(17
mi)
a
Q
-70
C
y
en
cons an e
agi ación,
se
pasó
una
co ien e
de
clo u o
de
hid ógeno
seco
has a
que
quedó
sa u ada.
A
con i
nuación
se
añadió
go a
a
go a
una
solución
de
N-b omo
succi-
nimida
ec is alizada
(100.2
mg ;
0.563
mM)
en
clo u o
de
me ileno
(10
mi)
.
Después
que
la
adición
ue
comple ada,
siguiendo
la
eacción
po
capa
ina,
se
con inuó
agi ando
la
solución
du an e
unos
minu os.
Seguidamen e
se
e ió
la
solución
sob e
hielo
machacado
y
se
ex Vjo
con
clo u o
de
me ileno
(2x10
mi)
.
Se
la ó
el
ex ac o
o gánico
con
agua,
con
solución
de
bica bona o
sódico
al
10%
y
de
nue o
con
agua.
Se
secó
la
solución
o gánica
sob e
sul a o
sódico
an
hid o
y
ue
lle ada
a
sequedad.
La
c oma og a ía
del
esiduo
en
columna,
con
gel
de
sílice
de
capa
ina
dió
luga
al
ais
lamien o
de
un
p oduc o
iden i icado
con
la
mezcla
del
iso-
caespi ano
(9J^)
y
su
isóme o
91a
Es a
mezcla
se
in en ó
es udia
po
c oma og a ía
gas-líquido,
pe o
se
descompone.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,.
CDCl^,
alo es
)
de
la
mezcla
mues a
señales
a:
5.54
(lH,s,
W^=
6
Hz)
,
p o ón
ge—
minal
a
un
á omo
de
clo o;
6.20
(lH,dd,
J=
12
y
6
Hz)
,
p o
ón
geminal
a
un
á omo
de
b omo;
8.10
(3H,s)
,
me ilo
geminal
a
un
á omo
de
b omo;
8.24
(3H,s)
,
me ilo
geminal
a
un
á omo
de
clo o;
8.62
y
8..73
(3H
cada
uno,s)
,
gem-dime il;
8.83
(3H,s),
me ilo
en
C^.
El
espec o
de
masas
da
agmen aciones
impo an es
a:
134
m/e=
401,
403,
405;
322, 324,
326;
250, 252,
254;
205,
207;
170,
172;
136.
El
espec o
de
I.R.
p esen a
bandas
impo an es
a:
CCl
-1
V
4
2940,
1450,
1360, 1250,
1150,
1055,
950,
860
cm
.
náx.
OBTENCION
DEL
ACIDO
4-METIL-3-CICLOHEXENOCARBOXILICO
(122)
.
Isop eno
9.40
g
(0.138
moles)
y
ácido
ac ilico
10
g
O
(0.138
moles)
ue on
calen ados
en
un
eac o
a
110~C
du an
e
24
h.
Una
ez
ío,
se
ob u o"el
4-me il-3-ciclohexeno-
ca boxílico
como
un
sólido
blanco.
El
endimien o
ue
del
96%.
C is alizado
a ias
eces
de
clo o o mo
es abiliza
el
Q
pun o
de
usión
en
100-110
C.
El
espec o
de
R.M.N.
(60MHz,CDCl2, alo es
)
,
mues a
señales
a:
8.35
(3H,
s)
,meci.lo
sob e
doble
enlace;
5.40
(IH,-
s-ancho)
,
p o ón
inllico.
OBTENCION
DEL
ACIDO
l-d",
5''-DIMETIL-l"-
HIDROXI-4''
-HEXENO-4-METIL-3-CICLOHEXENOCARBOXILICO
(123)
Se
p epa ó
una
disolución
de
diisop opilamidu o
de
li
io,
disol iendo
2.02
g
(20
mmoles)
de
diisop opil'amina
des ilada,
en
50
mi
de
THF
seco,
bajo
a mós e a
de
a gón,
y
añadiendo
a
-40~C,
18.18
mi
(20
mmoles,
1.1
M)
de
n-bu il
135
Q
li io.
La
solución
esul an e
ue
agi ada
20
min.
a
O
C
y
o
luego
een iada
a
-40
C
y
ue on
añadidos
go a
a
go a
1.42
g
(10
mmoles)
del
ácido
122,
disuel os
en
10
mi
de
THF
se
co,
con
agi ación
cons an e.
La
empe a u a
de
eacción
se
o
man u o
pe
debajo
de
-20
C
du an e
la
adición.
La
mezcla
de
Q
eacción
se
calen ó
a
50
C
du an e
2
h .
La
solución
ama i-
o
lien a
esul an e
ue
o a
ez
en iada
a
-40
C,
añadiéndo
sele
go a
a
go a
1.26
g
(10
mmoles)
de
6-me il-5-hep en-
-2-ona.
La
mezcla
de
eacción
ue
agi ada
du an e
2
h
a
Q
-40
C,
al
inal
de
dicho
pe iodo
ue
e ida
sob e
hielo
y
ex aída
con
é e
(4x50
mi)
.
La
ase
acuosa
se
sepa ó
y
se
acidi icó
con
HCl
3N.
La
solución
se
ex ajo
o a
ez
con
é e
(4x50
mi)
.
El
ex ac o
e é eo
se
secó
sob e
sul a o
sódico
anhid o
y
se
lle ó
a
sequedad,
se
ob u o
un
sólido
blanco,
mezcla
de
dias e eoisóme os
123,
124.
El
pun o
de
usión
de
es e
sólido
blanco
esul ó
se
Q
129-133
C.
El
endimien o
de
la
eacción
ue
80%.
,
Los
dias e eoisóme os
ue on
sepa ados
median e
c is a
lización
accionada
de
clo o o mo.
Después
de
la
oc a a
ec is alización
se
ob u ie on
c is ales
blancos
del
isóme-
Q
os
123
cuyo
pun o
de
usión
es
149-150
C.
El
espec o
de
R.M.N.
(90
MHz,
CDCl^/
alo es
)
,
p e
sen a
señales
a:
8.78
(3H,s)
,
me ilo
geminal
al
g upo
alco
hólico;
8.32
(9H,s)
,me ilos
sob e
doble
enlace;
4.82
(lH, )
,
p o ón
inílico;
4.60
(IH,s-ancho)
,
p o ón
inllico;
3.31
(IH,s-ancho)
,
p o ón
g upo
ácido.
El
espec o
de
masas
mues a
agmen aciones
impo an
es
a:
a
m/e=
no
obse ado
('-i5^26'^3^
'
'
183,
139,
142
OBTENCION
DEL
ETER
133.
12.540
g
(31.99
mmoles)
de
la
iodolac ona
128
se
disol ie on
en
100
mi
de
THF
y
se
le
adiciona on
2.69
g
(47.99
mmoles)
de
hid óxido
po ásico
disuel os
en
125
mi
de
agua.
La
eacción
se
siguió
po
capa
ina,
al
cabo
de
24
h
se
añadió
una
solución
de
CIH
al
3%
y
se
ex ajo
con
é e
e ílico.
El
ex ac o
e é eo
se
secó
sob e
sul a o
sódico
an-
;
hid o
y
se
lle ó
a
sequedad,
se
ob u o
un
acei e
ama illo,
que
se
pu i icó
median e
c oma og a ía
en
gel
de
sílice.
Rendimien o
80%.
El
espec o
de
R.M.N.
(90
.MHz,
CDCl^/
alo es
' -
)
p esen a
señales
ca ac e ís icas
a:
8.71
(3H,s)
,
8.55
(3H,s)
,
me ilos
e cia ios;
8.37
(3H,s)
,
8.30
(3H,s)
,
me i
los
sob e
doble
enlace;
6.28
(lH,d,
J=
3.7
Hz)
,
p o ón
gemi-
nal
al
g upo
alcohólico;
4.87
(lH, )
,
p o ón
inílico;
3.63
(IH,s-ancho)
,
p o ón
del
g upo
ácido.
El
espec o
de
masas
p esen a
agmen aciones
impo an
es
a
M"*"
m/e:
282, 264,
246,
199,
181, 179,
139, 109,
69.
El
espec o
de
I.R.
p esen a
bandas
no ables
a:
3500,
2960,
1695,
1370
,
1220,
1050
cm~^.
max.
HIDROGENACION
DE
LAp-IONONA
(139)
.
A
38.1
g
(200
mmoles)
de
iodu o
cup oso,
le
ue on
añadidos
400
mi
de
THF
seco
y
una
solución
de
37
mi
(1.37
M,
o
50
mmoles)
de
LiAlH^
en
THF,
a
O
C._
Al
cabo
de
15
miñ.
se
ob u o
una
suspención
ma ón
oscu a.
A
es a
suspención
le
ue
añadido
go a
a
go a
10.3
mi
(9.62
g ,
50
mmoles)
de
,
■
'
S
p-ionona,
a
O
C.
La
mezcla
de
eacción
ue
agi ada
du an e
3

143
LiAlH^/ICu
9
TH
F
o''c
139
140
COOCHg
LÍAIH4
é e
CHgOH
ACgO
141
142
CHgOAc
116
CIO^Li
>
ACgO/AcOH
n-hex/aO^C
OAc
COo
,OAc
CH3OH
143
C O^.HCl.Py
.
>
CHgClg
145
147
Esquema
16
144
h
a
O^C.
A
con inuación
se
adiciona on
10
mi
de
agua
pa a
des ui
el
hid u o
esidual.
El
ex ac o
ó ganico
se
ex a-
í
jo
con
n-hexano
y
se
la ó
con
bica bona o
sódico,
iosul a o
sódico
y
agua.
El
ex ac o
e é eo
se
secó
sob e
sul a o
só
dico
anhid o
y
se
lle ó
a
sequedad;
se
ob u o
un
acei e
que
se
pu i icó
median e
des ilación
a
al o
acío
(0.2
mm
Hg)
,
o
P.eb.
60-64
C,
83%
de
endimien o.
el
espec o
de
R.M.N.
{60MHz,
CDCl^,
alo es
)
,
/
p esen a
señales
a:
9.02
(6H,s)
,
gem-dime ilo;
8.41
(3H,
s)
,
me ilo
sob e
doble
enlace;
7.86
(3H,s)
,
me ilo
del
g upo
ce ónico.
OBTENCION
DEL
ALCOHOL
142.
A
una
disolución
de
4.2
g
(0.175
moles)
de
hid u o
sódico
en
250
mi
de
dime il
o mamida
seca
y
bajo co ien e
de
a gón,
se
añadió
len amen e
31.8
g
(0.175
moles)
de
i-
me il
os onoace a o
man eniendo
la
empe a u a
po
debajo
o
de
25
Ci
Se
agi ó
la
mezcla
has a
que
cesó
la
e olución
ga
seosa
y
a
con inuación
se
añadió
en
las
mismas
condiciones
16.8
g
(0.087
moles)
de
la
ce ona
140.
Te minada
la
adición
o
se
man u o
el
sxs ema
a
50-60
C
du an e
6
h .
Una
ez
en iada
la
mezcla
se
añadió
1
1
de
agua
y
se
ex ajo
con
é e
e ílico
(5x50
mi)
.
El
ex ac o
o gánico
se
la ó
con
una
solución
sa u ada
de
clo u o
sódico
(3x50
mi)
y
se
secó
so
b e
sul a o
sódico
anhid o.
Lle ada
la
solución
a
sequedad,
dejó
un
esiduo
que
se
pu i icó
po
pe colado
en
columna
de
gel
de
sílice.
145
ob eniéndose
el
me il-és e
141
en
un
80%,
és e
se
edujo
al
alcohol
142
siguiendo
el
siguien e
p ocedimien o.
Una
disolución
14
g
(0.056
moles)
del
me il-és e
de-
Q
i ado
141
en
é e
sul ú ico
seco
a
O
C
y
en
co ien e
de
a gón,
se
añadió
len amen e
4,25
g
(0.112
moles)
de
hid u o
de
aluminio
y
li io.
La
eacción
se
agi ó
du an e
2
h
a
empe a u a
ambien e.
El
exceso
de
hid u o
y
el
complejo
se
descomponen
po
adición
go a
a
go a
de
una
solución
sa u ada
de
sul a o
sódico
en
agua
a
la
mezcla
ía.
El
óxido
de'alu
minio
se
ecogió
po
il ación
y
se
la ó
con
é e
y
me a-
nol.
Las
po ciones
o gánicas
se
mezcla on,
se
la a on
con
agua
(3x50
mi)
y
con
solución
sa u ada
de
clo u o
sódico
(2x50
mi)
y
se
deja on
secando
con
sul a o
sódico
anhid o.
/
Una
ez
lle ada
a
sequedad
la
solución,
dejó
un
esiduo
que
se
pu i icó
po
c oma og a ía
en
gel
de
sílice,
80%
de
endimien o.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
)
del
alcohol
142,
p esen a
señales
a:
9.01
(6H,s),
gem-dime ilo;
8.40
(3H,s)
y
8.30
(3H,s)
,
me ilos
sob e
doble
enlace;
7.90
(4H;s)
,
me ilenos
alílicos
a
dobles
enlaces;
5.85
(2H,d,
J=
7
Hz)
,
me ileno
con iguo
a
unción
alcohólica;
4,52
(lH, )
,
p o ón
inílico.
El
espec o
de
I.R.
p esen a
bandas
impo an es
a:
y ilm
33go,
2945,
1460, 1390,
1370,
1010,
770
cm~^.
iD lX.
ACETILACION
DEL
ALCOHOL
142.
Se
in odujo
en
un
balón
10
g
(0.045
moles)
del
146
alcohol
142,
5
mi
de
pi idina
seca
y
4
mi
de
anhíd ido
acéi_ico.
La
mezcla
se
man u o
bajo
agi ación
4
h ,
anscu idas
las
cuales
una
c oma og a ía
de
capa
ina
e eló
que
odo
el
p oduc o
había
eaccionado.
Seguidamen e
se
e ió
el
con enido
del
balón
sob e
hielo
machacado
pa a
hid oliza
el
exceso
de
anhíd ido
acé ico
y
se
ex ajo
de
la
mane a
usual,
la-
ándose
dicho
ex ac o
en
p ime
luga
con
clo híd ico
diluido
pa a
elimina
la
pi idina,
y
luego
con
agua,
bica bona o
sódico
y
agua.
'
El
ace a o
116
se
pu i icó
po
c oma og a ía
en
columna
de
gel
de
sílice,
usándose
como
eluyen e
ace a o
de
e ilo
-é e
de
pe óleo
(2:98)
.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
'^)
mues
a
señales
a:
9.01
(6H.s)
,
gem-dime ilo;
8.40
(3H,s)
,
y
8.30
(3H,s)
,
me ilos
sob e
doble
enlace;
7.98
(3H,s)
,
me ilo
del
g upo
ace a o;
7.90
.(4H,s)
,
mo ílenos
alílicos
a
dobles
enlaces;
5.40
(2H,d,
J=
7
Hz)
,
me ileno
con iguo
al
g upo
ace a o;
4.60
(lH, )
,
p o ón
inílico.
TRATT^yiIENTO
DEL
ACETATO
116
CON
C10^Li.3H^0.
10
g
(0.037
moles)
del
ace a o
116,
se
disol ie on
en
15
mi
de
n-hexano
añadiéndosele
4.8
g
(0.03
moles)
de
pe -
clo a o
de
li io
ihid a ado,
2
mi
de
ácido
acé ico
y
3
mi
de
anhíd ido
acé ico.
Se
man u o
la
solución
a
empe a u a
ambien e
du an e
24
h
y
con
agi ación
cons an e.
La
eac
ción
se
siguió
po
c oma og a ía
en
capa
ina.
Se
e ió
sob e
hielo
machacado
y
se
ex ajo
de
la
mane a
usual.
El
147
ex ac o
e é eo
se
secó
sob e
sul a o
sódico
anhid o
y,
se
lle ó
a
sequedad,
ob enu.Ó.-.Jlose
un
acei e
que
se
pu i icó
en
columna
de
gel
de
sílice,
ipa a
da
luga
a
un
p oduc o
i-
cíclico
en
un
70%
de
endimien o,
cuya
es uc u a
p obable
puede
se
117.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
Mhz,
CDCl^/
alo es
" ")
,
p e
sen a
señales
a:
9.10
(6H,s)
,
gem-dime ilo;
8.95
,
(6H,s)
,
me ilos
e cia ios;
7.98
(3H,s)
,
me ilo
del
g upo
ace a o;
5.40
(lH,m)
,
p o ón
con iguo
al
g upo
ace a o.
El
espec o
de
masas
p esen a
agmen aciones
impo an
es
a
m"^
m/e;
264,
249,
223, 204,
189,
176,
161,
132,
121.
SAPONIFICACION
DEL
ACETATO
TRICICLICO
117.
Se
disol ió
el
ace a o
iciclico
117
en
una
solución
de
ca bona o
po ásico
en
me anol
(1.73
g ,
12.5
mi)
.
Al
cabo
de
1
h ,
se
pa ó
la
eacción,
se
ex ajo
po
el
mé odo
usual
ob eniéndose
el
p oduc o
c is alino
de
es uc u a
p obable
144,
que
se
pu i icó
median e
c is alización
accionada
en
n-hexano.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
)
,
mues
a
señales
a:
9.10
(6H,s)
,
gem-dime ilo;
8.99
(6H,s)
,
me i
los
e cia ios;
6.50
(lH,m)
,
p o ón
geminal
al
g upo
alcohó
lico.
El
espec o
de
masaS
mues a
agmen aciones
impo an
es
a:
m"*"
m/e:
222,
207,
204,
191, 177,
140,
123,
107,
95.

148
OXIDACION
DEL
ALCOHOL
TRICICLICO
144.
En
un
balón
de
100
mi
se
o ma
una
suspensión
de
clo o-
c oma o
de
pi idinio
1.5
equi alen es,
p epa ado
según
el
mé odo
desc i o
en;
"E.J.Co ey
y
J.W.Suggs,
Te ahed on
Le e s,
2647
(1975)",
en
40
mi
de
diclo ome ano
anhid o.
A
es a
suspensión,
en
cons an e
agi ación
a
empe a u a
ambien e,
se
añadió
1
g
del
alcohol
144
(4.50
mmoles)
,
disuel os
en
12
mi
de
diclo ome ano.
La
mezcla
se
man u o
bajo
agi ación
3
h ,
anscu idas
las
cuales,
una
c oma og a ía
de
capa
ina
e eló
que
odo
el
p oduc o
había
eaccionado.
A
con inuación
se
ag ega on
50
mi
de
é e
e ílico,
se
decan ó
el
sob enadan e
y
se
ex ajo
po
el
mé odo
usual,
ob eniéndose
un
p oduc o
c is alino
146,
que
se
pu i icó
median e
c is alización
accionada
en
n-hexano.
El
espec o
de
R.M.N.
(60
MHz,
CDCl^,
alo es
)
,
p e
sen a
señales
a:
9,10
(3H,s)
y
9.01
(3H,s)
,
gem-dime ilo;
8.92
(3H,s)
y
8.89
(3H,s)
,
me ilos
e cia ios;
7.80
(2H,s)
,
me ileno
p
al
g upo
ce ónico.
El
espec o
de
I.R.
mues a
bandas
impo an es
a:
ilm
2990,
1750,
1465,
1420, 1389,
1110
cm~^.
max.
I
CONCLUSIONES
150
1.-
Se
hace
una
ecopilación
de
los
compues os
ma inos
_
15
con
po encial
ac i idad
a macológica.
2.-
Se
ealiza
la
sín esis
o al
del
(í)
ob usenol
(^)
,úni
co
sesqui e peno
halpgenado
con
esquele o
de
FARNESANO
sin e izado
has a
el
momen o.
3.-
Se
ealiza
la
sín esis
o al
del
sesqui e peno
poliha-
logenado
de
esquele o
BISABOLANO
(±)
isocaespi ano
(91)
.
El
paso
cla e
consis e
en
la
delación
de
la
poliole ina
acíclica
^_7
con
Cl^Li
pa a
el
de i ado
didehalo-isocaes-
pi ano
(^)
.
4.-
Ambos
compues os
ob usenol
(^)
e
isocaespi ano
(9j^)
se
ob ienen
a
pa i
del
a nesol
come cial
y
median e
la
u ilización
de
eac i os
de
a o able^economía.
5.-
Se
hace
un
es udio
de
la
p obable
biogénesis
de
los
ses-
qui e penos
ma inos
chamig enos
ihalogenados
,
basado
en
las
con igu aciones
absolu as
de
las
es uc u as
i
po:
ob usano,
iso-ob usano
y
nidi icano.
6.-
Se
log a
la
uncionalización
egioselec i a
del
doble
2
enlace
A
del
p-hid oxiacido
123,
p oduc o
cla e
pa a
la
sín esis
de
los
sesqui e penos
ma inos
ihalogenados
de
esquele o
CHAMIGRANO.
po
l> .
p esen e
íesis
ué
íeída
en
La
Laguna
M e
el
T ibunal
on^a^p
H.?V í¿
•
.
-í*-...
!^ix«^ í- ?T.
....
.L
o
k...
M
'
y''^
me eciendo
la
cali icación
de.....?p.l^: ^_(^U_
La
Laguna,...C
de..„^'c^wU^e
de
19ST_