Estudio de síntesis de sequiterpenoides de origen marino

.UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA INSTITUTO DE PRODUCTOS NATURALES ORGANICOS (C.S.I.C.) ESTUDIOS DE SINTESIS DE SESQUITERPENOIDES DE ORIGEN MARINO MEMORIA p esen ada pa a aspi a al g ado de Doc o en Ciencias Químicas po FERNANDO J. RAYELO SOCAS La Laguna, Diciemb e de 1.982 ^ I XM % I U i' A. í • o 'I ® Es e abajo ha sido ealizado en el Ins i u o de P oduc os Na u ales O gánicos del C.S.I.C., y en el De pa amen o de Química O gánica de la Uni e sidad de la Laguna, bajo la di ección de los ca ed á icos D . D. An onio González González y D .Julio Delgado Ma ín y del Doc o D.Ci ilo Pé ez Pé ez, a quienes exp eso mi más p o undo ag adecimien o, así como al es o de mis compañe os. Quie o ag adece a odos los compo nen es de la Unidad de Se icios la ayuda que en odo momen o me dispen sa on . Es e ejempla ha sido e isado po el Ca ed á ico-Di ec o . I ' INDI C.E INTRODUCCION Página 1.- El ma como uen e de nue os á macos .. .. 5 2.- Compues os ma inos C^^ de po encial in e és a macológico : - Aspec os es uc u ales 13 - An eceden es sin é icos 34 PARTE TEORICA 1.- Compues os ma inos con esquele o de FARNESANO: - Aspec os es us u ales y an ece den es sin é icos 37 2.- Sín esis del ob usenol: - Plan eamien o sin é ico . 41 - Resul ados y discusión 45 3.- Compues os ma inos con esquele os monoca bo- clclicos MONOCICLOFARNESANO Y BISABOLANO; - Aspec os es uc u ales y an ece den es sin é icos 55 4.- Sín esis del isocaespi ano: - Plan eamien o sin é ico 64 - Resul ados y discusión . .. .. 69 5.- Compues os ma inos con esquele os bica bocí- clicos CHAMIGRANO: - Aspec os es uc u ales y an ece den es sin é icos 78 12.- Ob ención del ácido 4-ine il-3-ciclohexe- noca boxilico (122) 134 13.- Ob ención del ácido 1-(1', 5''-dime il-l'' -hid oxi-4''-hexeno-4-me il-3-ciclohexe- noca boxilico (123) 134 14.-. Fo mación de la p-lac ona 125 . 136 15.- Con e sión de la p-lac ona 125 en (E)-Y-bisaboleno (^) . 137 16.- Ensayo con B 2/CCl^ 137 17.- Ensayo con 138 18.- Ensayo con TBCO 138 19.- Ensayo con B 2/C02H Na^. . 139 20.- Ensayo con NBS/ -BuOH 140 21.- Fo mación de la iodolac ona 128 140 22.- Ob ención del e e 133 142 23.- Hid ogenación de la p-ionona (139) 142 24.- Ob ención del alcohol 142 144 25.- Ace ilación del alcohol 142. 145 26.- T a amien o del ace a o 116 con C10^Li.3H20. 146 27.- Saponi icación del ace a o icxclico 117. . 147 28.- Oxidación del alcohol iciclico 144 .... 148 CONCLUSIONES 149 INTRODUCCION ■ EL MAR COMO FUENTE^DE NUEVOS FARMACOS. Ha sido epe idamen e suge ido en los úl imos años las .g andes posibilidades del ma como uen e de compues os de in e és a macológico, ello ha es ado p incipalmen e basado en la g an a iedad de compues os que de los o ganismos ma inos se aislan. Se ha dicho que de las especies ma inas pueden aisla se mayo can idad de á macos que de las plan as y mic oo ganismos e es es, los cuales son la uen e de inspi ación de ap oximadamen e la mi ad de los medicamen os exis en es. La o a mi ad se han elabo ado median e mé odos exclusi amen e sin é icos. No obs an e, y a pesa de las en usias as decla aciones o muladas, un núme o muy li mi ado de compues os ma inos se usan hoy día como á macos. Algunas de las ecopilaciones ealizadas sob e la ac i idad biológica de los compues os ma inos se mues an en la bi bliog a ía: e e encias 1-14) . An es de cae en una alo ación pesimis a de es a si uación se ía in e esan e ealiza un es udio paso a paso del p oceso o al necesa io que pe mi i ía ob ene un á ma co desde un o ganismo ma ino. La mayo ía de la gen e en ien de po á maco un compues o, o una mezcla de ellos, que p esc i o po un médico cu a o ali ia los males que acompa ñan- una en e medad. La gen e que así piensa se e ie e po an o, a compues os que sólo la indus ia a macéu ica puede suminis a . Sob e es a base, la elabo ación de un á maco de o igen ma ino su ge necesa iamen e de una es echa cola bo ación en e . -la indus ia a macéu ica y sus in e eses, con los g upos uni e si a ios que de mane a an en usias a in es igan el ma en es os úl imos años. La p ime a in e sión impo an e de la indus ia a macéu ica en la in es i- gáción química ma ina se ealizó en 1974 con la c eación del Roche Resea ch Ins i u e en Dee Why, Aus alia. O as i mas a macéu icais, p incipalmen e japonesas y no eame icanas, han imi ado a la i ma suiza desa ollando p og amas de in- » es igación ma ina en es os úl imos años. La indus ia se anima á en su in e sión si los denomi nados "ensayos a macológicos p elimina es" ue an p ome e do es, o con el mínimo de éxi o necesa io que les jus i ica a una in e sión inicial. La ob ención de á maco no sólo necesi a la colabo ación del químico que aisla el compues o con la indus ia, sino ambién de la in e media ia in e en ción del a macólogo, quien debe y a a és de mé odos sen cillos y ápidos de e mina las posibles ac i idades bioló gicas. La in es igación ma ina ealizada con el in de des cub i moléculas pu as de in e és a macológico necesi a de la coo dinación del químico y a macólogo uni e si a io y la colabo ación de la indus ia a macéu ica. La in es igación uni e si a ia ma ina pod ía pues con c e a se en los cua o pun os que a con inuación se de a llan : 1) Recolección del ma e ial biológico. 2) Bioensayos del ex ac o b u o (opcional) . 3) Es udios químicos de aislamien o e iden i icación de compues os pu os. 4) Ensayos a macológicos p elimina es de los compues os pu os. Una conclusión posi i a de es a secuencia da á luga al aislamien o de compues os de ."p opiedades a macológicas in e esan es", lo cual pod ía anima a la indus ia a ma céu ica a p osegui con la in es igación necesa ia que lo ■ con ie e ep. un e dade o á maco. Dos son las cues iones que el químico o gánico iene que con es a a la indus ia a macéu ica cuando le p esen e el compues o de in e esan es p ópiédades a macológicas: ¿Tiene el - compues o que se o ece, y sus es uc u almen e homólogos, ácil sín esis química?. ¿Es posible la sín esis a g an escala del p oduc o?. La in es igación que en la Uni e sidad se ealiza ha de se po an o ampliada en los dos pasos siguien es: 5) Sín esis química del compues o y sus elacionados. 6) Sín esis en g an escala del compues o. En un p og ama ípico de desa ollo de un á maco, la sín esis del compues o na u al, an o la académica como la que pe mi a su p epa ación a g an escala, así como la de los compues os es uc u almen e elacionados, es o almen e ne cesa ia. El análisis a macológico compa a i o en e el com pues o na u al y sus homólogos sin é icos es impo an e, no sólo po la posibilidad de que la deseada ac i idad se ea inc emen ada en sus simila es sin é icos, sino que es os úl imos son de más ácil pa en e. Incluso siendo la molécula na u al la a macológicamen e elegida, la explo ación del compues o sin é ico se á p obablemen e más ba a a y más ase quible pa a la come cialización que la con inuada ex acción del compues o na u al de la especie ma ina que lo p oduce. El ensayo a macológico p e io debe co obo a se me dian e écnicas más so is icadas, has a que el modo de 14 sesqui e pe ioides: esquele os ca bonados I-LVIII; y no e penoides; esquele os , LIX-LXI. El núme o o al de esquele os , di e en es sesqui e pénicos publicados es, de sesen a y ocho, siendo la g an mayo ía de ellos especí icamen e de o igen ma ino; es o es, no se habían encon ado con an e io idad en e los e penoides aislados de especies e es es. Los compues os no e pénicos aislados se ag upan en cinco esquele os dis in os; no obs an e, a pesa de la poca a iedad es uc u al ca bonada que se obse a, el núme o de ciclacion he e ocíclica con he e oá omo de oxígeno que p e sen an es an g ande y a iada, que la complejidad es uc u al de los mismos puede llega a se ex ao dina ia. En la Tabla 1 se han ag upado en p ime luga los de na u aleza e penoide y se ha es ablecido un o den basado en el núme o de ca bociclos p esen es. El esquele o no ca bo- cíclico es ob iamen e el FARNESANO (I) , no habiéndose de ec ado compues os de a nesano eag upado. Los esquele os monoca bocíclicos se exponen a con inuación e incluyen los esquele os II-VIII. Los esquele os.bica bocíclicos son los más nume osos: IX-XLIV. Los ica bocíclicos: XLV-LVII, exis iendo una única a iedad e aca bocíclica, el CICLO- SINULARANO (LVIII) . Bajo los mismos c i e ios se han ag upado los de na u aleza no e pénica y que se ag upan a con inuación en la misma Tabla 1: No ca boclclicos: esquele os LIX-LX, laono- ca boclclicos (LXI-LXII) y bica bocíclicos (LXIII)-. Cuando la 'p ime a ecopilación de me aboli os ma inos ue ealizada po P. J. Scheue en 1973, poco más de 15 cua en a sesqui e penoides habían sido ca ac e izados y 19) publicados . El hecho de que más de doscien os nue os compues os se hayan desc i o en es os úl imos diez años de mues a la g an ac i idad desa ollada en es e campo de in es igación química. En la Tabla 1^ las ci as en pa én esis que acompañan al esquele o ca bonado se e ie en al núme o de me aboli os aislados con el indicado esquele o. Cuando el esquele o se ha encon ado ambién en uen e e es e se indica con un as e isco (*) . Las le as se e ie en a las especies ma inas desde donde los compues os han sido ais lados: AR= alga oja, AP= alga pa da, M= molusco, E= esponja y C= celen é eos. Muchos de los esquele os e pénicos ecuen es en espe cies e es es se encuen an ambién ampliamen e ep esen ados en el ambien e ma ino; así, po ejemplo, MONOCICLO- FARNESANO (II) , BISABOLANO (III) , GERI-IACRANO (V) , DRIMANO (IX) , EÜDESMANO (XI) , CADINANO (XII) , AROMADENDRANO (LII) . En cambio, esquele os como el de GUAIANO (XIV) , CICLOGERMA- CRANO (XXX), ARISTOLANO (L), COPAANO (LIV) , que son ecuen es en especies e es es, cuen an en el medio ma ino con una muy limi ada ep esen ación. El esquele o de CHAMIGRANO (X) que iene una muy escasa exis encia en e o ganismos e es es goza de una amplia ep esen ación ma ina, aunque su aislamien o se concen e en un géne o de e minado de al gas ojas, el géne o Lau encia. Las algas ojas y esponjas son los o ganismos aa inos que de mayo mane a con ibuyen a la a iedad de esquele os ca bonados aislados, con ibución que se e aumen ada si se iene en cuen a que la mayo ía de los compues os que se 16 A) .TERPENOIDES (SESQUITERPENOIDES) I FARNESANO AR(2); AV(4); E(4) C(4); M(5) II MONOCICLO FARNESANO' AR(IO); E(5); M(l) BISABOLANO AR(8); C(8); M(3) IV E(l) VI I DACTYLANO E(5); M(4); AR(2) GERMACRANO* AP(1); AR(1); 0(7) E(2) VII I MICROCIONANO E(2) V I AXINYSSANO E(l) DRIMANO AP(6); E(10) CHAMIGRANO AR(33); M(2) X I EUDESMANO* AP(3); AR(7) E(2); C(l) X I I CADINANO* (MOUROLANO) AR(1); C(3); E(3) 17 XI I I DRIMANO REAG. E(2) XIV GUAIANO* C(2) XV KYLINANO AR(1) XV I SPIROLAURANO AR(1) XV I I SPIRONIPPANO AR(1) X V n I PERFORANO AR(6) XIX CUPARANO' AR(3) XX LAURANO AR(20) XX l LAUREACETALANO AR(2) X XI I NARDOSINANO* C(10) XXI I I NOR-NARDOSINANO C(l) X X i V EREMOPHILANO' C(l) 18 XXV NEOLEMNANE C(l) . XXV I GORGONANO C(l) XXVI 1 PITANO E(4) XXVI l l PRECAPNELLANO AR(2); M(l); C(l) XXX I OPPQSITANO (AXANO) AR(1); E(3) PLERAPLYSILLANO E(l) X X X 1 V XXIX SPIROXANO E(l) XXXI I CICLOMICROCIONANO E(l) SPINIFERANO E(l) • XXXV XXX CICLOGERMACRANO'' C(l) XXXI I I DYSANO E(2) PALLESCENSANO E(l) XXXV I 19 X XXVl I ■ E(l) X X X V l 1 1 E(l) XXXIX E(3) X L E(l) X L 1 E(2) X Lll PERFORENO AR(1) X L 11 ! SPYRODYSANO E(2), X L I V NOR-SPYRODISANO E(l) X L V PUPUKAENANO E(2) X L V I PERFORATANO X LV i ! RHODOLAURANO XLVI I I GUIMARANO AR(1) AR(2) AR(1) 20 X L I X CAPNELLANO C(6),. ARISTOLANO C(4) L I AFRICANO C(l) L I I AROMADENDRANO^ 0(8); E(3) LUI SINULARANO E(2) Ll V COPAANO' C(l) © / L V CICLODEUDESMANO AR(1) LV I ISOCICLOEUDESMANO AR(1) LVI I CICLOLAURANO AR(3) L Vi l ! CICLOSINULARANO E(l) 21 B) NO-TERPENOIDÉS L I X AR(38); M(2) L X E(4) LX I AR(1) LX I I AR(4) LX 1 1 I AR(2) AP= Alga Pa da AR= Alga Roja C= Celen é eo E= Esponja M= Molusco Tabla 1: Me aboTi os de o igen ma ino de esquele o ca bonado o mado po 15 á omos de ca bono. 22 aislan de moluscos son p oducidos po las algas y esponjas V de su die a alimen a ia; y los compues os aislados de ce len é eos' son en ealidad elabo ados po algas unicelula es simbió icamen e asociadas. De los escien os compues os desc i os, únicamen e se ha publicado ac i idad biológica posi i a en los ein a y seis que se ecogen en la Tabla 2. Es a elación de ci as mues a que poco más del 1% de los compues os ma inos aislados ienen algún ipo de ac i idad biológica y pueden, po an o, se conside ados como de po encial in e és a macológico. Es e bajo po cen aje se debe indudablemen e a que sólo un pequeño núme o de los compues os aislados han sido some idos, a ensayos a macológicos; y a que, muchas eces, los in e eses de la indus ia a macéu ica no pe mi en la di ulgación de los es udios a macológicos eali zados, especialmen e cuando los esul ados son al amen e p ome edo es. Un análisis de allado de la Tabla 2 mues a que, sal o en una o dos excepciones, los compues os bioló gicamen e ac i os se co esponden con esquele os ca bonados ampliamen e dis ibuidos en el medio ma ino, po lo que es de espe a que la ac i idad biológica obse ada en ellos se epi a en g an medida en e o os compues os elacionados y es uc u almen e semejan es. La Tabla 2 nos mues a ambién, que ap oximadamen e la mi ad- de los' compues os aislados con ac i idad biológica publicada, son me aboli os que se aislan de algas; y sal o es excepciones que indican aislamien o de algas pa das, la mayo ía se e ie en a aislamien os de algas ojas. Siguen en impo ancia los aislamien os ob enidos de esponjas, y Tabla 2: Compues os de esquele o ca bonado de po encial ac i idad a macológi ca. Compues o n- Esquele o ca bonado Fó mula es uc u al Ac . obse ada. Re . 21 22 X I EUDESMANO XI I CADINANO N=c® Esponja Acan hella acu a ,N =C© Esponja Halichond ia sp. An ibió ico An ibió ico 51 52 - LO O 23 XIII DRIMANO REAG. OH Esponja Smenospongia au ea S. echina Fungicida 53 Compues o n- Esquele o ca bonado Fó mula es uc u al Ac . obse ada Re . 24 XVI SPIROLAURANO B '' Alga oja Lau encia glandulí e a Fungicida 54, 55, 56 25 XX LAURANO OH Alga oja Lau encia in e media An i-in lama o io 57, 58 CO 26-27 XLÍ X CAPNELLANO OH 26, R OH An ibió i 27, R= H co 59 Celen é eo Capnella imb icaba Compues o n° Esquele o ca bonado Fó mula es uc u al Ac . obse ada Re . 28 L I AFRICANO Celen é eo Leminalia a icana An ibió ico 60, 61 29 LV CICLOEUDESMANO Alga oja Chond ia opposi i ciada Fungicida 62-65 CO o 30 LV I I CICLOLAURANO OH Alga oja Lau encia in e media L. nippónica L. okamu aii Molusco Aplysia ku odai An i-in lama o io 66-76 Compues o n- 31 32 33-36 Esquele o ca bonado Ll X PENTADECANO L X Fó mula es uc u al J 111 Molusco Aplysia dac yló nela HO Alga oja Chond ia opposi iclada. Lau encia yamada 33, R= H 34, R= Me N.Q'^-^^COgR 4,6-DIETILUNDECANO Esponja Chond osia collec ix Ac . obse ada Re . An i i al Fungicida An ibió ico 77, 78 79-80 81 co CjO COnR 35, R= H 36, R= Me 34 únicamen e exis en dos o es ejemplos de compues os aislados de moluscos y celen é eos. Los compues os _1 y ^ son de na u aleza e pénica no ca bocíclica y poseen el esquele o ca bonado de FARNESANO (I) . Los esquele os e pénicos monoca bociclicos de MONOCI- CLOFARNESANO (II) , BISABOLANO (III) y AXINYSSANO (VI) , es án espec i amen e ep esen ados po los compues os 3-5, 6-10 y 11. Los esquele os bica bocíclicos de DRIÍ4AN0 (IX) , CHAMIGRANO (X) , EUDESIIANO (XI) , CADINANO (XII) , DRIMANO REAGRUPADO (XIII) , SPIROLAURANO (XVI) y LAURANO (XX) , se ep esen an po los compues os 12-17, 18-20 ^ 21, 22, 23, 24 y 2^. Los esquele os e pénicos ica bocíclicos de CAPNELLANO (XLIX) , AFRICANO (LI) , CICLOEUDESMANO (LV) y CICLOLAURANO (LVII) , se ep esen an espec i amen e po los compues os 2 6-2 7, 28, 29, 3O. Es in e esan e hace no a ambién que únicamen e en el caso de los compues os ica bocíclicos, en los que los me aboli os aislados co esponden exclusi amen e a esquele os ma inos; el es o de los esquele os e pénicos que ag upan los de demos ada ac i idad biológica, sal o las excepciones del AXINYSSANO (VI) , SPIROLAURANO (XVI) y LAURANO (XX) , es án ampliamen e dis ibuidos en e los o ganismos e es es. Los compues os 31-32 y 33-36 se de i an de los hid o ca bu os no e pénicos PENTADECANO (LIX) y 4,6-DIETIL-UNDE- CANO (LX) espec i amen e. ANTECEDENTES SINTETICOS. Has a la echa, ninguno de los compues os de po encial 35 in e és a macológico de na u aleza no ca bocíclica y des c i os en la Tabla 2, han sido sin e izados. En e los compues os e pénicos monoca bociclicos, ha sido publicada la sín esis del 3 P-b omo-8-epicapa apano 31) 34) (_4) y aplysis a in (_5) , compues os de .esquele o MONOCICLOFARNESANO (II) . El caespi ol (_6) es el único es- 37) quele o BISABOLANO (III) cuya sín esis ha sido publicada En e los bica bocíclicos se han sin e izado dos de esquele o de DRIMANO (IX) y de biogénesis mix a zona ol 41 421 41 421 (12) ' e isozona ol (_1_3) ' , y la spi olau enona con esquele o de SPIROLAURANO (XVI) . De los compues os de na u aleza ica bocíclica se han sin e izado el ci- cloeudesmol (^)^3,64,65) ^ esquele o de CICLOEUDESMANO (LV) , y el lau in e ol (3_0)^^'^^^ , de esquele o CICLOLAURANO (LVII) . PARTE TEORICA 37 COMPUESTOS MARINOS CON ESQUELETO DE FARNESANO (I) . ASPECTOS ESTRUCTURALES Y ANTECEDENTES SINTETICOS. Apa e de los compues os de esquele o de FARNESANO ya desc i os", compues os jL y ^ , y a los que se a ibuyen ac i idades de po encial in e és a macológico, Tabla 2; se han aislado a ios sesqui e penoides no ca bocxclicos de espe cies ma inas los cuales se desc iben en las Tablas 3 y _4. Los compues os indicados en la Tabla 3, han sido aislados de esponjas, moluscos y celen é eos; los mos ados en la Tabla 4^ de algas ( ojas y e des) . Todos ellos, con la única excepción del longi olin {_^) , el cual se aisla ambién de 84) . ■ uen e e es e , son compues os de exclusi o o igen ma ino . El p e iamen e e e ido sesqui e penoide iclo ado 25) se aisla de la esponja Pseudaxinyssa pi ys , y los sesqui- 8 2) e penoides u ánicos: dehid odend olasin(_^) , longi olin p O i i ) (38) y ple aplysillin (4_0) , de la esponja Ple aplysi- 11a spini e a. El ácido u ánico 39_ ha sido aislado del co- 85) al blando Sinula ia gona odes . Los compues os ma islin (41) y elacionados 42-45 se aisla on del nudib anquio Ch o- modo is ma islae. La g an semejanza es uc u al en e el compues o de esponja 4_0 y los aislados de moluscos 41-45 no debe de ex aña pues o que los nudib anquios se alimen an p incipalmen e de esponjas. Los compues os 40-45, a pesa de se és e es de un ácido elacionado con el a nésico y de un alcohol de cinco á omos de ca bono, deben en ealidad de 38 N=CCi, 38 longi olin W 40 ple aplysinin-2 37 dehid odend olasin HO„C 39 41 ma isiin OCH OCH 47 OH Tabla 3: compues os con esquele o de FARNESANO aislados de esponjas, moluscos (nudib anquios) y celen é eos. 39 COoH CO«H CO«H ácido domico 49 ob usenol AcO- OAc AcO' OAc OAc 50 lexi1ín 51 ipocephalin CHO CHO OH AcO' OAc 52 hi pocephenal 53 caule penyne Tabla 4: compues os con esquele o de FARNESANO aislados de algas. 46 Temp. T Comp. Rend. (%) Exp. Disol . °C ho as 5^ ^ ^ ^ 1 -BuOH O 24 2 -BuOH, 20 12 5.5 - - 12 (AcO) ^C i 3 -BuOH, 50 12 6 . - - 16 (AcO)2CU 4 -BuOH, O 24 12 1 AcOH 5 -BuOH, 20 24 7 1 AcOH 6 CH2NO2, O 12 8 4 - - 12^ IK 7 Dioxano O 24 8 - - ~ 8 Dioxano 20 24 9 Ace ona, O 12 10 2 14 H2O 10 Ace ona, 20 12 12 1 10 H2O Tabla 5: Reacciones de oxidación del ace a o de ans- ans- a nesol (57) con MBS. 47 CHgOAc CHgOAc 59 60 CH2OAC CHgOAc 61 62 Tabla'5 (con inuación) 48 comple os de las eacciones que se indican en la Tabla 5 se dan en la pa e expe imen al. Unicamen e se da cuen a en dicha abla de los componen es ob enidos en las acciones menos pola es ( acciones ob enidas po elución con n-hexa- no) Las acciones de disol en es más pola es eluyen la b omhid ina en endimien os que an del 40% al 80% depen diendo del disol en e u ilizado. Las es uc u as ^ y 6^ han sido ampliamen e es u- 97) diadas en una Tesis Doc o al an e io . Unicamen e amos a discu i aquí el dib omo-compues o 6^ que se ob iene cuando se usa de disol en e ace ona-H20 y ia empe a u a se man ie- Q >. ne en e 0-20 C. Los us ados in en os de ob ene ^ po eacción de con B "'", Tabla 6, hacen pensa en la posibi lidad de que el compues o se o igine de la b omhid ina ^ median e a aque de B "*" al doble enlace e minal seguido de ciclación in amolecula a anillo de e ahid opi ano. El compues o 6^ no ha podido se de ec ado en e los componen es pola es de la eacción. CHgOAc B CHgOAc La es uc u a de ^ se de e minó en base a los da os siguien es: la ó mula molecula C ^ se de e minó 49 Expo Reac . Disol . Temp. T Comp. Rend. (%) o C ho as 61 NBS -BuOH 24 NBS -BuOH, AcOH NBS Dioxano 24 24 NBS Ace ona, O H^O NBS Ace ona, 20 H^O TBCO CI2CH2 24 24 24 Tabla 6: Reacciones de 58 con ión b omonio. 50 po espec ome ía de masas; m"*" a m/e 438, 440, 442. O os agmen os impo an es a m/e (%) : 378, 380,382(4); 299, 301 (14); 285, 287 (87) ; 205, 207 (100) es án de acue do con la ó mula es uc u al p opues a (Esquema 2) . El espec o de R.M.N. (100 MHz, Cl^C, alo es mues a señales a: 8.67, 8.62, 8.55, single es de 3H cada uno, co espondien es a me ilos e cia ios sob e puen e é- e , 8.27 (3H, s) , asignable a un me ilo sob e doble enlace y 7.90 (3H,s), single e de 3H, co espondien e a un me ilo del g upo ace a o, a campo más bajo se pueden ap ecia las siguien es señales: 6.34 (IH, dd, J= 11 y 11.5 Hz) y 6.10 (IH, dd, J- 11 y 6 Hz) asignables a, dos p o ones gemínales a á omos de b omo; dos p o ones a-ace oxi a 5.35 [á/ 8 Hz) y un p o ón ole inico a 4.55 ( , J=8 Hz) . Todos es os da os espec oscópicos es án de acue do con la es uc u a dada pa a el de i ado dib omo e ahid opi á- nico 61^. Además los da os espec oscópicos co espondien es al anillo b omo- e ahid opi ánico son comple amen e idén i cos a los del ob usenol (4^) . La ans o mación del compues o ^ a ob usenol (4^) , se ealizó a a és de la siguien e secuencia de eacciones (Esquema 3) : 1) Saponi icación de dicho ace a o 62^ con ca bona o po ásico en ace ona, pa a da el alcohol ^ de mane a cuan i a i a 2) B omación del alcohol ^_4 con un lige o exceso de o PB ^ en n-hexano a 0"C nos conduce al de i ado i- b omado ^ ambién de o ma cuan i a i a. 3) T a amien o del de i ado 6^ con H2O a 60~C nos 51 m/e (438, 440, 442) -AcO" M -AcOH M -(AcO" + B H) M"*" "(AcOH + B H) M"^ -(Me + AcOH + B H) M+ -(Me + AcOH + B H + H2O,) m/e (379, 381, 383) m/e (378, 380, 382) m/e (299, 301) m/e (298, 300) m/e (285, 287) m/e (267, 269) m/e 205, 207) -.B H m/e (107) M"* B B m/e (320, 322, 324) CHgOAc Esquema 2 52 p oduce el ob usenol (^) , jun o con el p oduc o de deshid a ación en un endimien o de 60 y 40 % es pec i amen e; pe o cuando dicho compues o ib omado 65, disuel o en n-hexano, se abso be sob e gel de sílice imp egnado al 2% en H2O du an e 12 ho as solo se ob iene (±) ob usenol. La es uc u a del compues o ^ ( ) .ob usenol, se de e minó en base a los siguien es da os: la ó mula molecula '"15^2 6®^2'^2 de e minó po espec ome ía de masas; M^-CH^ a m/e: 383. O os agmen os impo an es a m/e: 301,299, 241, 207, 205, 161, 135, 125, 107, ,93. El espec o de I.R. mues a signi ican es bandas pa a las unciones: alcohol (3610, 1410, 1103 cm~^) ; doble enlace (3090, 1640,920 cm ^); gem-dime ilo (1377, 1368 e a y de é e cíclico (1125 cm ^) . El espec o de R.M.N, (250 MHz, CDCl^/ alo es '^ ) , mues a señales a: 4.08 (IH, dd, J= 18 y 11 Hz) ; 4.75 (IH, dd, J= 18 y 2.5 Hz) ; 4.90 (IH, dd, J= 11 y 2,5 Hz) co espondien es a los p o ones del sis ema inílico aisla do; 6.12 (IH, dd, J= 12 y 5 Hz) ; y 6.24 (IH, dd, J= 10 Hz) , a ibulbles a dos p o ones gemínales a los á omos de b omo; 8.59 (3H, s) , 8.64 (3H, s) ; 8.69 (3H, s) , 8.70 (3H, s) , co espondien es a los me ilos e cia ios y ambién se obse an es mul iple es cen ados a 7.80, 8.07 y 8.43, asig nados a ocho p o ones me ilénicos. Es os da os espec oscópicos esul a on se idén icos a los del ob usenol na u al, siendo sus espec os an o el de 53 CH-OAc n-hex CHgOH 49 gel de silice CH«B H B 65 66 Esquema 3 54 in a ojo como el de esonancia magné ica p o ónica y es pec o de masas supe ponibles con los de dicho p oduc o na u al, suminis ado po el p o eso R.H. Thomson. 55 COMPUESTOS MARINOS CON ESQUELETO DE MONOCICLOFARNESANO (II) ASPECTOS ESTRUCTURALES Y ANTECEDENTES SINTETICOS. En la Tabla 2 ya nos hemos e e ido a los compues os _3, ^ y con esquele o MONOCICLOFARNESANO de po encial ac i idad a macológica. Apa e de es os sesqui e penoides monoca boclclicos, se han aislado de uen es ma inas o a se ie de coHipau..L^o con dicho esquele o, los cuales se exponen en las Tablas 7 y Los compues os indicados en la Tabla 7 han sido aislados de esponjas, excep o el ya an e io men e e e ido onchidal 29) (_3) que se axsla del molusco opis ob anquio Onchidella binneyi. En la Tabla 8 se mues an los compues os aislados de algas ojas. Todos ellos son de exclusi o o igen ma ino. 9 8) El me il és e del ácido monociclo a nésico (^) ue aislado de la esponja Halichond ia panicea, siendo la p ime a ez que se encon aba en la na u aleza el ácido monoci clo a nesico ; el sesqui e peno u ánico mic ocionin-3 99) (68) se aisló de la esponja Mic ociana oxys ila. De la esponja Disidea-pallescens^^^^ se aisla on los sesqui e pe noides u ánicos: pallescensin-1 (^) , pallescensin-2 (2^) y pallescensin-3 (^) , las es uc u as de es os compues os es án ín imamen e elacionadas, y la ans o mación del compues o 1_^ al ^ se. puede ealiza ácilmen e median e una hid ogenación y la con e sión del compues o 71^ al po dos pasos de educción usando bo ohid u o sódico y diisobu il 62- 85 (E)-Y-bisaboleno 86 87 p ein ica ol HO 88 89 90 isocaespi ano R-H 91 6 caespi ol isocaespi ol RzOH 92 OAc 7 deodac ol 93 monoace a o de dihid oxi-deodac ol Tabla 10 63 1 n ^ eos 2-b omo-3-clo o-9-hid oxi- Y -bisaboleno (^) y 2- 12 6^ clo-''o-3-b oino-9-hid oxi- y -bisaboleno (^) del alga Lau encia ob usa. De las glánaulas diges i as del molusco Aply- sia dac ylomela se aisla on el 2-clo o-3-b omo-7-ace oxi- 6,7-dihid o- Y -bisaboleno , el deodac ol {2)^^^ ya desc i o an e io men e y el monoace a o de dihid oxi-deo- dac ol (9_3) • Del alga oja Lau encia caespi osa ue on 128) aislados el isocaespi ano (9_1) como componen e mino i a io y el caespi ol e isocaespi ol (92) . A di e encia de los bisabolanos aislados de celen é eos (Tabla 9) ninguno de los compues os de la Tabla 10 han sido encon ados en uen es e es es. De los sesqui e penoides con esquele o ipo BISABOLANO se han ealizado las sín esis de los siguien es compues os: (i) Q -cu cumeno (^) 117,118) ^ (í)-P - bisaboleno 111,121-124) , ,„,^126-128) (82) , a -bisaboleno (^4) (Tabla 9) . De en e los compues os mos ados en la Tabla 10 sólo ha sido 3 7) ealizada la sín esis del isocaespi ol (^2) po nues o g upo de in es igación. Siguiendo con el an e io men e men cionado p og ama gene al de sín esis de sesqui e penoides ma inos halogenados que ealiza nues o g upo de in es iga ción, a con inuación se desc ibe la sín esis del isocaespi ano (91) . 64 SINTESIS DEL ISOCAESPITANO (91) . PLANTEAMIENTO SINTETICO. El sesqui e peno polihalogenado isocaespi ano (^) (Ta bla 10) , ue aislado po noso os ( e pa e expe imen al), en un ees udio c oma og á ico del alga oja Lau encia caes- pi osa Lamx. Desde un pun o de is a biogené ico, el isocaespi ano (91) puede conside a se de i ado del a nesol (^) median e la u a A o la u a B del Esquema biogene ico 4. Según la u a A, el p ime paso consis i ía en el a aque in amolecu la del doble enlace in e no de ^ sob e C^-OPP, a ape del ion bisabolonium que se gene a, po una molécula de a- gua, ob eniéndose el in e medio bisabolol (^) . Pos e io adición de clo u o de b omo sob e es e in e medio ^ pod ía da luga , bien di ec amen e al isocaespi ano (_^) o al in e medio 95 que po a aque in amolecula del C^-OH sob e el ion b omoca benio o iginado po la adición de B "*^ sob e A^*^ de dicho in e medio 9^ conduci ía al e e ido compues o 91. El in e medio 9_6 ha sido ecien emen e aislado en nues o labo a o io, lo que supone un impo an e apoyo a es a u a del esquema biogené ico p opues o. La u a B se o igina ía median e la adición de B OH al A^*^ del compues o ^ pa a da luga al in e medio b omhi- d ina e minal 9J_, seguido de ca bociclación y o mación del anillo e ahid opi ánico o iginando el in e medio dideha- lo-isocaespi ano (^) , que po clo ob omación conduce al isocaespi ano (91) . 65 A CH^OPP OP P 94 X Ni O © 97 u a B ^® 98 o 03 95 u a A 96 91 © Esquema 4 66 Pa a ealiza una sín esis ipo biogené ica siguiendo la u a, A del Esquema 4, hab á que ene en cuen a los con oles químicos siguien es: a) La eacción de ciclación debe ocu i de al o ma que se a o ezca exclusi amen e un p oduc o monocl- clico. b) Adición de una molécula de agua pa a da un g upo hid oxilo e cia io. c) Disminución de eac i idad elec o Ilica ( en e a B "^ en la adición del C1 B "*") del doble enlace espec o a A ^. d) No in e ención del C,^-OH en la eacción de adición de C1 B "^ al doble enlace A^. e) A aque selec i o del g upo hid oxilo hacia la posi ción e cia ia del sus a o pa a e i a la o mación del sis ema e ahid o u ano. Apa e de lo desc i o se á necesa io in oduci con oles es e eoquimicos que pe mi an la c eación de los cinco cen os qui ales p esen es en el sus a o 91. La no exis encia de mé odos adecuados pa a p oduci el in e medio bisabolol po ciclación acida o básica del a nesol, y la imposibilidad de consegui los con oles quí micos c) , d) y e) nos hizo desis i del in en o de sin e i za el isocaespi ano (^) a a és de los in e medios bisa- bolanos ó ^ de la u a A. Pa a e ec ua una sín esis ipo biogené ic'o siguiendo la u a B, los con oles químicos que hab á que ene en 67 cuen a se án los siguien es: a) Disminución de eac i idad elec o ilica ( en e a B "*") de los dobles enlaces A ^ y en e aA^*^. b) Aumen o de la elec o ugacidad del g upo X sob e ( en e al g upo hid oxilo e cia io . c) Las condiciones de eacción ienen que se ales que no se al e e el enlace C-B . Po an o el paso cla e pa a log a la sín esis ipo biogené ico siguiendo es a u a consis i ía en llega al sus a o poliole ínico con enien emen e uncionalizado 97, pa a en un solo paso p oduci el in e medio didehalo-iso- caespi ano (98) . A CHg-OAc 97 98 Como se ha desc i o an e io men e (sín esis del ob use- nol) la ob ención egioselec i a de la b omhid ina e minal del a nesol no p esen a ningún p oblema pues o que se ob- ien" cuan i a i amen e a pa i del a nesol come cial (mezcla ans- ans, ans-cis 3:1) según el mé odo de Van Tamelen^^' . 68 Pa a log a la o mación del ca boca ión alllico, (el cual o igina la el p oceso de ciclación) se eligió como g u- 141) po salien e el ace a o pues o que ecien emen e se han ealizado es udios de la ionización de ace a os alílicos en condiciones sua es (ClO^Li/AcOH/n-hexano a empe a u a ambien e) . Es e mé odo iene la g an en aja, en e a o os me- 142) dios ácidos desc i os , en no p oduci eacciones de eli minación, además sólo ac úa sob e los ace a os alílicos y homoalllicos, no a ec ando al alcohol e cia io. COgCHg ClO^Li N. R. AcOH OH El pa i del a nesol come cial mezcla de ans- ans, ans-cis no in luye en el esul ado de la eacción de ciclación pues o que se gene a un ca boca ión alllico; e i ándose así la di ícil sepa ación de dichos isóme os. En el siguien e paso hab ía que e i a odas aquellas condiciones de eacción que puedan a ec a a la p esencia del enlace ca bono-b omo, como po ejemplo medios básicos. Po o a pa e no se pueden u iliza condiciones ácidas ue es con el in de que no se o igine deshid a ación del alcohol e cia io. La eacción sin é ica de clo ob omación del doble enla- 2 ce A del compues o 98 pod ía ealiza se median e el mé odo 69 desc i o po Hageman y Ha inga 143) y que había sido aplicado con éxi o en nues o labo a o io en la sín esis del isocaes- pl ol"' B 98 NBS CIH CH2CI2 91 RESULTADOS Y DISCUSION. En la Tabla 11 se dan los esul ados ob enidos en la eacción de ciclación de la b omhid ina del ace a o de a - nesol (^) , con pe clo a o de li io en di e en es condicio- CHgOAc Cl 97 98 Exp. Reac , Disol . Comp. Rend. {%) C ho as 98 99 100 101 102 Temp. T Q ClO^Li.3H2O ACOH/AC2O n-hexano 20 48 20 15 o cu c O) ClO.Li 4 ACOH/AC2O n-hexano 20 48 95 ClO^Li AcOH 30 48 30 ClO^Li.3H2O Ac0H/Ac20/C10^H n-hexano 20 48 30 B 71 98 OH 99 CHgOAc 100 OAc 101 102 Tabla 11 (con inuación) 78 COMPUESTOS MARINOS CON ESQUELETO BICARBOCICLICO: CHAMIGRANO (X) . ASPECTOS ESTRUCTURALES Y ANTECEDENTES SINTETICOS. Los me aboii os sesqui e pénicos son los p oduc os que con mayo ecuencia se aislan de las algas ojas del géne o Lau encia. De los 25 esquele os di e en es de sesqui e penos aislados de es e géne o de alga el mas ep esen a i o és el esquele o bica bocíclico ipo chamig ano. El p ime sesqui e peno con esquele o de chamig ano de 151) o igen ma ino ue el paci enol (1,04) , aislado del alga Lau encia paci ica^ y es ambién el p ime compues o na u al que con iene b omo y clo o a la ez. Todos es os me aboli os aislados de algas poseen al menos un á omo de halógeno, 144- siendo el más sencillo el 10-b omo- a -chamig eno (99) 147) En las Tablas 12 y 1_3, se mues an sólo algunos de los compues os más ep esen a i os de esquele o de CHAMIGRANO aislados de di e en es especies de algas del géne o Lau en cia ; es os compues os son los siguien es; 10-b omo-a-chami g eno 147) ^ nidi iceno (IQO) , iso-ob usol (]^) '^^ 48) ^ ela ol (101) ^ 10-deb omo-ela ol (102) , ob usol (J^) ^ ,ace oxi-in ica ol (103)^^*^^ ,paci enol (104) ^ p epaci enol (^)^^^ , epóxido de p epaci enol (105) y los compues os 106^^^^ y 107^^^^ aislados de la Lau encia majuscula y Lau encia ob usa espec i amen e. 46-49) Los compues os isoob usol (2_8) , ob usol (J^) , y 50) p epaci enol (^) , han sido desc i os en la Tabla 2 po 99 10-b omo-chami g eno 100 ni di i ceno HO Cl H 18 iso-ob usol HQ •W B 101 el a ol HQ 102 lO-deb omo-ela ol 19 ob usol HO' Tabla 12 80 103 ace oxi-in ica ol 104 paci enol H Cl HQ, ' 20 p epaci enol HO. 105 epóxido de p epaci enol HO. B '' 106 -CHoCI 107 OH Tabla 13 81 su po encial ac i idad a macológica. De en e odos los compues os de esquele o ipo chami- g ano sólo han sido ealizadas sín esis del (í)-10-b omo-a -chamig eno median e ciclación inducida po un ión b omonio de las poliole inas acíclicas ge anil ace ona y a nesol. 82 APROXIMACION A LA SINTESIS DE LOS CHAMIGREHOS TRIHALOGENADOS. 155) Desde que S. I o y col. aisla on de las hojas del Chamaecypa is aiwanensis un compues o con el nue o esquele o de chamig ano (112, Esquema 7) , los abajos químicos conducen es a la sín esis del mismo han sido a ios y con i- 146,147,156-163) nuos I I I ^ Pa a la biosín esis de los compues os chamig énicos se han p opues o dos ob ias u as biogené icas a pa i del p ecu so acíclico de a nesilo, aunque ninguna de ellas ha sido comp obada median e es udios biosin é icos (Esquema 7) . , ^ ' Suponiendo an o una u a como o a, el p oceso o al de o mación de 112 no puede en ende se como sinc ónico o conce ado, eacciones de p o onación-dep o onación ienen que ope a y especies in e medias no iónicas es ables de monociclo a nesilo (110) ( u a A) o de y-bisaboleno (111) ( u a B) deben de exis i como e dade os in e medios en la biosín esis. Las dos u as biogené icas han sido usadas como modelos de sín esis del esquele o de chamig ano. Los in en os de ci- clación de in e medios de i ados del monociclo a nesilo han p oducido chamig enos con ela i o éxi o. La he é olisis ipo S^^l no enzimá ica de és e es de os a o conduce al esquele o de chamig eno con buen endi mien o. Así, la he e olisis- del die il- os a o de (Z)-mono ciclo a nesilo (115) . inducida po un exceso de TIBAG ( e a- isobu ildialuminoxano, (iBu)2AI-O-AI(iBu)2) usando n-hexano como disol en e, p oduce a -chamig eno (113) en 72% de m C/) -O c D 3 OPP u a A 108 i CÜ^° pp 110 113 a-chamig eno 94 112 OPP u a B 109 n 111 114 p-chamig eno 00 00 84 161) endimien o . La eacción se acompaña de sólo un 3%., del isóme o P 0P(0E )2 O 115 T IBAO 113 Los demás in en os de sol ólisis acida publicados p o- 14 6 ducen el esquele o de chamig ano con endimien os bajos ' 147 157 159) ' ' . La inducción acida, an o sob e de i ados de monociclo a nesilo como de Y~ >isaboleno, conducen al ión chamig ano (112) , el cual lejos de dep o ona se a 113 y/o 114 su e pos e io es ciclaciones a mezclas de compues os iciclicos. Los hid oca bu os a y p-chamig enos son no mal men e ines ables en los medios de eacción usados; y pueden, a a és de 112, p oduci compues os de mayo núme o de ani- .164) líos" Los endimien os de la delación he e oll ica S„1 es án some idos a un p onunciado e ec o del disol en e, lo cual debe de es a en pa e elacionado con la na u aleza del pa iónico en el es ado de ansición. En disol en es no pola es el pa iónico c eado pe manece ue emen e unido, a o eciéndose las eacciones de dep o onación en e a las ciclaciones. En medios pola es hab ía que espe a una mayo sepa ación iónica a o ecedo a del p oceso in amolecula de delación. Los disol en es pola es pe mi i ían ambién pos e io es p ocesos de delación no deseados. En un in e . o de comp oba es o úl imo, ealizamos la he e olisis del monoace a o de a nesilo (116) median e una sol ólisis no enzimá ica usando LiClO^ en acido acé ico. El esul ado ue de una limpia eacción, se o mó un único compues o de na u aleza icíclica y de es uc u a p obable 117. El monoace a o 117 posee el ión chamig ano 112 como plausible in e medio. CH2OAC 116 . OAc 117 Las dos u as biogené icas p opues as pod ían ambién ope a en los o ganismos ma inos p oduc o es de compues os halogenados de esquele o ca bonado de chamig ano. Se ha su ge ido que el C^Q-B es p oduc o de la adición de B ^ al doble enlace e minal del p ecu so acíclico^^^^ , y el sis ema ans de B -Cl sob e C2 y , p oduc o de la adición + - 2 ans de B C1 al doble enlace A en cualquie e apa de la sín esis. El hecho de que los compues os polihalogenados de esquele o chamig ánico se hayan aislado ecien emen e, y que las es uc u as de la mayo ía de ellos se hayan de e minado median e es udios de di acción de ayos-X, pe mi e un p o undo conocimien o de sus es uc u as, así como la 85 con igu ación absolu a de los cen os qui ales p esen es. La o alidad de los compues os halogenados aislados con esquele o de chamig ano pueden o malmen e se conside ados como de i ados de uno de los es ihalochamig anos cuyas es uc u as y con igu aciones absolu as se mues an en el Esquema 8. Los compues os di- y mono-halogenados pueden azona se que son p oduc os de deshalogenación de cualquie a de los es p ecu so es desc i os en el Esquema 8. El hecho que la con igu ación absolu a en C2 y C^' sea igual en los es compues os, con independencia del halógeno (B o Cl) sus i uyen e, excluye cualquie suge encia de in- e con e sión eh e ellas po eag upamien os (1,2) . O os aspec os impo an es deducidos del análisis de las es uc u as indicadas en el Esquema 8 son: a) Los es halógenos en 118 es án o ien ados de mane a axial, mien as que en 119 y 120 son ecua o iales. b) El sus i uyen e en C^q es in a iablemen e un b omo, mien as que en C2 y los sus i uyen es de b omo y clo o pueden in e cambia las posiciones, aunque siemp e en una ela i a sus i ución ans. c) Los esquele os ob usano y nidi icano poseen con i gu ación absolu a idén ica en odos sus cen os qui ales. d) Los ca bonos Y ienen la misma con igu ación absolu a en los es esquele os desc i os. La sín esis de los compues os ma inos halogenados de esquele o de chamig ano iene in e és, no sólo debido al m C/) C D 3 Cü 00 iso-ob usano -c= ob usano 00 ni di i cano 95 í COgH A110C CO„H 122 THF OH HOOC HOOC CITs/Py O c Cl Ts/Py O^C .0^; 140"C 150C (E)-Y-bisaboleno (Z)-Y-bisaboleno Esquema 13 94 las que nos pe mi en suge i la u a biogeñé ica mos ada en el Esquema 12 como la más plausible pa a la o mación egio- y es e eoselec i a de ihalochamig enos. C" '. "" qn-i o a simpli icación es uc u al que no anscu a po in e medios de Y-bisaboleno necesi a la la colabo ación de especí icos con oles es e eoselec i os, que en la desconexión aquí p o pues a no son necesa ios. E ec i amen e, la delación inducida po B "^ sob e 120 y 121 da ía luga de mane a egio- y es e eoselec i a los ihalochamig enos na u ales. El esquema de biogénesis que aquí se p opone explica ía ambién la co-ocu encia en la misma alga de compues os ihalogenados con esquele os ca bonados enan iomé icos de (+) y (-) P-chamig eno^^^. El ap o echamien o de la posibilidad biogeñé ica aquí desc i a, como mé odo de sín esis de chamig enos, implica ía la p epa ación es e eoespecí ica de (E) y (Z)-Y-bisabolenos- 2,3-disus i uídos. El esquele o ca bonado de Y-bisaboleno ha sido some ido á a ios es udios sin é icos. De odos los abajos publica- , 126,131-133, 169) n - ■ • 4- 1 dos ' ' , el único que pe mi e la p epa ación es e eoespecí ica de uno u o o isóme o es el ealizado po 131) Faulkne y Wolinsky , sín esis que hemos epe ido con el p opósi o de op imiza los pasos de eacción (Esquema 13) . Se u iliza como sus ancia de pa ida el ácido 4-me il-3-ci- clohexil ca boxílico (122) , el cual se p epa ó en un 95% de endimien o median e la eacción de Diels-Alde en e el isop eno y el ácido ac ílico; condensación de dicho ácido 122 con la 6-me il-5-hep en-2-ona, nos conduce a los p-hi- d oxiácidos dias e eoisomé icos 123, 124. La mezcla de los 96 p-hid oxiácidos se ob iene como una masa semisólida a pa i de la cual el dias e eoisome o 123 c is aliza p e e en emen e. T a amien o del dias e eoisome o c is alino 123 ^ con clo u o de osilo en pi idina, da luga a la p-lac ona 125, o la cual po desca boxilación a 140 C, se con ie e en el (E)-Y-bisaboleno (S^) . Al e na i amen e el isóme o (Z)-Y-bi- saboleno (127) , se ob iene aplicando la misma secuencia de eacciones desc i as an e io men e al p-hid oxiácido 124. Faulkne y col.^'^^^ in en a on, con di e en es agen es b oman es, p oduci la b omociclación del (E)-Y-bisaboleno (85) , pa a ob ene el 10-b omo-Q-chamig eno (9^) ; p oducién doseles complejas mezclas de p oduc os, sin que pudie an de ec a el p oduc o biciclico (^) , es e esul ado e a p e isible pues o que la eac i idad elec o ilica de los es doble enlaces p esen es en el (E)-Y-bisaboleno (^) , es si mila . ' La es a egia sin é ica que nos p opusimos segui pa a in en a ob ene los chamig enos ihalogenados a a és del in e medio (E)-Y-bisaboleno (^) ue la siguien e (Esquema 14) . Elegimos como p oduc o de pa ida el p-hid oxiácido 123, in e medio cla e pa a la ob ención es e eoespecí ica del 'isóme o geomé ico (E)-Y-bisaboleno. La u ilización de dicho p oduc o nos epo aba una se ie de en ajas, ya que en p ime luga , pa íamos del p oduc o con una es e eoquí mica adecuada pa a ealiza la sín esis es e eoespecí ica de 6 los chamig enos ihalogenados, además el doble enlace A es á p o egido y cabía espe a la pa icipación del g upo ácido sob e Cg en el aumen o de la eac i idad elec o ílica 2 10 del doble enlace A en e al A , pa a log a la 97 OH HOOC OH .© 123 128 OH HOOC CITs O^' 131 O : B O^' 86 132 Esquema 14 98 uncionalización egioselec i a de es e doble enlace; g pos e io desp o eccion del doble enlace A median e la o mación de la p-lac ona 131 y subsiguien e e molísis de es a da ía luga al (E)-y-bisaboleno uncionalizado egiose- lec i amen e en el anillo ciclohexénico a amien o de es e i'n e medio sesqui e pénico ^ con enien emen e uncio- nalizado, con ion b omonio nos conduci ía a la ob ención de los lO-b omo-chamig enos-2,3-disus i uidos. i Con el obje o de lle a a cabo es e plan de sín esis, in en amos en p ime luga la uncionalización egioselec i- a del doble enlace A del p-hid oxiacido 123, pa a ello nos p opusimos la o mación de la halolac ona 128 (la halolac o- s nización ha sido u ilizada pa a uncionaliza dobles enlaces egio- y es e eoselec i amen e en sis emas cíclicos^"^^^ ) 171) (Esquema 15) , empleando el mé odo clásico de Bougaul , consis en e en la adición de halógenos a las sales de los ácidos insa u ados. ' Nos encon amos con di icul ades pa a ob ene la halo lac ona 128 con buen endimien o, ya que como e a de espe a , la p esencia del alcohol e cia io Y-e ilénico sob e C^, daba luga a eacciones compe i i as de o mación de 172) haloe e es 134, 135, po a aque in amolecula del g upo alcohólico al haloca benio gene ado sob e el doble enlace a1°. Después de di e sos ensayos (Tabla 14) , log amos la o mación cuan i a i a de dicha halolac ona 128, a ando la sal del P-hid oxiácido 123 (p epa ada po - a amien o de 123 con diisop opilamina en ace ona a empe a u a ambien e) , con 99 HOOC HOOC 134 135 OH HOOC X=I.B 123 128 129 ©000 130 / Esquema 15" HOOC 133 Exp. Reac . Disol . Temp. Q„ T ho as 128 Comp. Rend. (%) 134 135 136 137 138 B , CCl 20 24 85 cu c O» 3 TECO B , CH2CI2/CHCI2 (4:1) H20/C02H~Na'*' 20 48 0-5 10 40 10 30 o o NBS -BuOH 20 30 35 I2/IK H2O/CO2H Na"*" 0-5® . 10 25 40 l2/(i-P )2NH ^^2^^2 20 48 95 101 OH 128 138 COOH COOH 136 COOH 135 Tabla 14 (con inuación) 102 iodo en diclo ome ano, con lo que conseguimos la uncionali- 2 10 zacion egioselec i a del doble enlace A en e a A La siguien e e apa consis ía en la ape u a básica de la iodolac ona 128, pa a da luga a la iodohid ina 129, que po a aque an ipe iplana del g upo hid oxilo C2-OH sob e C^-I nos conduje a al epoxido 130. Pe o el a amien o de la 17 3) iodolac ona 128 en di e en es medios básicos lle a al é e 133, Con inuamos es udiando la mane a de e i a que la eac ción de ape u a básica de la iodolac ona 128 e olucione i e e siblemen e hacia la o mación del é e 133 y así po de segui con nues o plan sin é ico, ya que una ez ob e nido el epóxido 130, la pos e io desp o ección del doble g enlace A (Esquema 14) nos conduci ía al p oduc o na u al 1 34) (E)-Y-bisabolen-2,3-epóxido (^) (aislado del alga oja Lau encia nippónica) , subsiguien e ciclación inducida po ión'b omonio, o igina ía el lO-b omo-2,3-epoxi-a-chamig eno 145) (132) (aislado del alga Lau encia glandulí e a), a pa i del cual pod íamos ácilmen e ob ene sus de i ados halogenados. MATERIALES Y METODOS 110 de Helm, Te ahed on, 25, 541 (1979) . 39.- R.J. Ande son, M.S. Wol e and D.J. Faulkne , Ma . Biol. , 22, 281 (1974) . 40.- W.H. Fenical, J.J. Sims, D. Squa i o, R.M. Wing y P. Radlick, J. O q. Chem., 2383 (1973) . 41.- S.C. Welch y A.S.C.P. 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Kowa a y E. Ku osawa, Te ahed on, 36, 1551 (1980) ; T. Suzuki, A. Fu osaki, N. Hashiba y E. Ku osawa, Te ahed on Le e s, 37 (1977); A.G. González, J.M. A^.la , J.D. Ma in y M. No e, Te ahed on Le e s, 2499 (1975) . 166.- A.G. González, J. Da las y J.D. Ma in, Te ahed on Le e s, 3375 (1977) . 167.- A.G. González, J.D. Ma in, V.S. Ma in, M. No e y C, Pé ez, Te ahed on Le e s, 1151 (1980) . 168.- A.G. González, J.D. Ma in, V.S. Ma in, M. No e y R.Pé ez, Te ahed on Le e s, 2395 (1982) . 169.- O.P. Vig, S.D. Sha ma, P. Kuma y M.L. Sha ma, J. Indian Chem. Soc., 52, 614 (1975) . 170.- a) P.A.Ba le , J. Mye son, J. Ame . Chem. Soc., 3950 (1978) . b) J. Kein, J. Ame . Chem. Soc. , 81, 3611 (1959) . c) H.O. House, R.G. Ca lson, H. Mülle , A.W. Nol es y C.D. Sla e , ibid. , 84, 2614 (1962) . d) E. Wenke , L.H. Liu y D.B.R. Johns on, J. O g. Chem., 30, 722 (1965) . e) E.J. Co ey, N.M. Weinshenke , T.K. Schaa y W. Hube , J. Ame . Chem. Soc., 91, 5675 (1969) . ) E.J. Co ey y R. Noya i, Te ahed on Le e s, 311 (1970) 126 una suspensión acuosa del de i ado ib omado (250 mg ) a empe a u as mode adas (40 a 60~C) du an e 21 ho as. Al cabo de es e iempo se ex ajo del modo usual y se la ó la capa o gánica con agua, bica bona o sódico acuoso y agua. Se ob u o, una ez secado el ex ac o y e apo ado el disol en e, el ob usenol (^_9) , en un 60% de endimien o, jun o con el p oduc o de deshid a ación ^ en 40%. 500 mg del compues o ib omado 6_5 adso bidos sob e gel de sílice G, de la casa Me ck, desac i ada al 2% en a- gua, condujo a la o mación cuan i a i a del ob usenol (49), que se ex ajo de la gel con ace a o de e ilo al cabo de 12 ho as. El ob usenol p esen a las siguien es señales en R.M.N. (250 MHz, Cl^C, alo es ) : 4.08 (lH,dd, J= 18 y 11 Hz) , 4.75 (lH,dd, J= 18 y 2.5 Hz) y 4.90 (IH, dd, J= 11 y 2.5 Hz) , co espondien es a p o ones del sis ema inllico; 6.12 (lH,dd, J= 12 y 5 Hz) y 6.24 (lH,dd, J= 10 Hz) , p o ones gemínales a los á omos de b omo; 7.80, 8.07 y 8.43 (8H,m) , co espondien es a p o ones me ilénicos; 8.59 (3H,s) , 8.64 (3H,s) , 8.69 (3H,s) , 8.70 (3H,s) , me ilos e cia ios. El espec o de masas mues a picos a m/e: 383 (m"^-CH2) , 301, 299, 241, 207, 205, 161, 135, 125, 107, 93. El espec o de I.R. p esen a bandas impo an es a ; 3610, 3090, 1640, 1410, 1377, 1368, 1125, 920 cm~^. max. 127 AISLAMIENTO Y ELUCIDACION ESTRUCTURAL DEL ISOCAESPITANO (91) El alga oja Lau encia caespi osa ue ecogida en Pun a Hidalgo (La Laguna, Tene i e) en los meses de Oc ub e-Di ciemb e. Dada la di icul ad que en aña la ecogida de es e ma e ial hubo que hace lo de a ias eces. El isocaespi ano (^) se aisló del ex ac o e é eo del alga, po c oma og a ía sob e gel de sílice, siendo de' los p oduc os menos pola es. C is alizado a ias eces de n-hexano es abiliza el Q pun o de usión en 94.5-96 C. El espec o de masas da como pico más al o el ión mole cula menos me ilo a: m"^-CH2 a m/e 401, 403 y 405 (calculado pa a la ó mula molecula espec ome ía de al a esolución da el pico más al o a; m'^'-CH^ a m/e 398.9727 (calculado pa a C^^H220 ^^B 2 ^^Cl, 398.9727) . P e sen a o os agmen os impo an es a m/e: 322, 324, 326; 250, 252, 254; 205, 207; 170, 172; 136. El espec o de I.R. p esen a abso ciones no ables a: CCl -1 ' V 4 2940, 1450, 1360, 1250, 1150, 1055, 950, 860 cm . máx. Teniendo en cuen a que el espec o de I.R. del isocaes pi ano (^) no p esen a abso ciones debidas a g upo ca bo- nilo, ni a g upo alcohólico se deduce, según la ó mula mo lecula , que el á omo de oxígeno debe de es a en o ma de é e . El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es " ) , mues a las señales siguien es: 5.54 (W35= 6Hz) , a ibuida a un p o ón single e ancho geminal a un á omo de clo o, el hecho de que esuene como un single e ancho sugie e que la 128 con igu ación de dicho p o ón es ecua o ial; 6,20 (lH,dd, J= 12 y 6 Hz) , doble doble e, ca ac e ís icos del p o ón X de un sis ema ABX; de acue do pa a el ag upamien o -CHB -CH2-, en la zona más al a del campo p esen a cua o me ilos e cia ios a: 8.10 (3H,s) , me ilo geminal a un á omo de b omo; 8.62 (3H,s) y 8.73 (3H,s), gem-dime ilo sob e un á omo de ca bono con enlace é e y a 8.83 (3H,s) , me ilo sob e un á omo de ca bono con enlace é e . Teniendo en cuen a la exis encia en la molécula de o dos los ag upamien os mencionados y que I4 es uc u a del isocaespi ol (^) ha sido de e minada po ayos X, p opone mos como esquele o de su es uc u an molecula el dado po la ó mula 91. OBTENCION DE LA BROMHIDRINA TERMINAL 58 5.9 g (0.022 moles) de ace a o de a nesol se disol ie on en 50 mi de THF, se añadió go a a go a unos milili os de agua, has a que apa eció una lige a u bidez, que desapa eció al añadi le 6 mi de THF. A con inuación se adi ciona on poco a poco y con cons an e agi ación 4 g ( 0.022 moles) de NBS, man eniendo la empe a u a a O^C. La eacción se siguió po capa ina, al cabo de 6 ho as una ez inali zada la eacción, se añadió una solución de bisul i o sódico o y se calen ó a 40 C, pa a des ui el exceso de NBS, se adi cionó agua y se ex ajo con é e e ílico. El ex ac o e é eo se secó sob e sul a o sódico anhid o y se lle ó a sequedad, se ob u o un acei e ama illo, que se pu i icó median e 129 c oma og a ía en columna con gel de sílice 0-. 05-0,2 mm. El espec o de R.M.N. (60 MHz, CCl^, alo es ) , mues a señales a; 4.75 (lH,m) , p o ón ole lnico; 5.51 (2H,d, J= 6 Hz) , me ileno con iguo al ace a o; 6.15 (lH,m) , p o ón geminal al á omo de b omo; 8.73 (6H,s) , gem-dime ilo sob e el g upo alcohólico; 8.40 (3H,s) y 8.33 (3H,s) , me ilos so b e el doble enlace; 8.03 (3H,s) , me ilo del g upo ace a o. REDUCCION DEL ISOCAESPITANO (91) CON Zn/AcOH. 15 mg del isocaespi ano (.^)^ se disol ie on en 5.5 mi de é e sul ú ico, se le añadie on dos go as de ácido acé ico y luego cinc en pol o, 6 mg . La mezcla se man u o bajo Q agi ación y a O C de empe a u a du an e quince minu os. Se ex ajo de mane a usual, comp obándose po capa ina la o mación de un solo p oduc o. Su sepa ación median e columna de gel de sílice 0.05-0.2 mn, nos pe mi ió la ob ención del didehalo-isocaespi ano (^) . El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es h ) , p e sen a señales a; 4.67 (lH, ), p o ón inllico; 6.20 (IH, dd, J= 12 y 6 Hz) , p o ón geminal al á omo de b omo; 8.3 8 (3H, s) , me ilo sob e doble enlace; 8.62 (3H,s) , 8.73 (3H,s) , gem-dime ilo; y 8,83 (3H, s) , me ilo sob e puen e é e . El espec o de masas da picos impo an es a m"*" m/e: "300, 302; 220, 221, 205,207, 137, 136. • El espec o de I.R. p esen a bandas impo an es a: ^ ilm 2930, 1450, 1375, 125O, 1130, 1100, 975, 750 cm"^. máx. 130 TRANSFORMACION DE LA BROMHIDRINA TERMINAL 58 EN DIDEHALO-ISOCAESPITANO (98) . 10 g (0.03 moles) de la b o ahid ina e minal se disol ie on el 15 mi de n-hexano añadiéndosele 4.8 g (0.03 moles) de pe clo a o de li io hid a ado, 2 mi de ácido acé ico y 3 mi de anhíd ido acé ico. Se man u o la solución a empe a u a ambien e, du an e 48 ho as y con agi ación cons an e. La eacción se siguió po c oma og a ía en capa ina. Se e ió sob e hielo machacado y se ex ajo de la mane a usual. El ex ac o e é eo se secó sob e sul a o sódico anhi d o y se lle ó a sequedad, el esiduo acei oso se c oma o- g a ió en columna con gel de sílice 0."*05-0.2 mm. De las acciones menos pola es se aisló un p oduc o acei oso iden i icado como el didehalo-isocaespi ano (^) con un 9% de endimien o. El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es ) , mues a señales a: 4.67 (lH, ) , p o ón inílico; 6.20 (lH,dd, J= 12 y 6 Hz) , p o ón geminal al á omo de b omo; 8.38 (3H,s) , me ilo sob e doble enlace; 8.62 (3H,s) , 8.73 (3H,s) , gem-di- me ilo y 8.83 (3H,s) , me ilo sob e puen e é e . El espec o de masas da picos impo an es a: m"^ a m/e= 300, 302, 220, 221, 205, 207, 137, 136. El espec o de I.R. p esen a bandas impo an es a: ^ ilm 2930, 1450, 1375, 125O, 1139, 1100, 975, 730 cm~^. náx. De las acciones menos pola es ambién se aisló un p oduc o que c eemos, se a a de un isóme o (á omo de b omo en posición axial) del didehalo-isocaespi ano (^) . , El espec o de R.M.N. (90 MHz, CDCl^, alo es '^ ) 131 mues a señales a: 4.60 (lH, ) , p o ón ole ínico; 5.80 (lH,m) , p o ón geminal al á omo de b omo; 8.34 (3H,s) , me ilo sob e doble enlace; 8.70 (6H,s) , gem-dime ilo y 8.60 (3H,s) , me ilo e cia io. En las acciones más pola es apa ecen mezcla de p o duc os con esquele o ipo bisabolano- con un endimien o del 35%, di íciles de sepa a , es a mezcla se c oma og a ió de nue o log ándose aisla , la b omhid ina del cu cumeno (_^) y el compues o 101, en un 20% y 15% de endimien o espec i a men e . El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es ) del compues o ^ p esen a señales a: 2.50 (4H,s), p o ones a o má icos; 6.01 (lH,m) , p o ón geminal al á omo de b omo; 7.72 (3H,s) , me ilo sob e anillo a omá ico; 8.65 a 8.85 (9H) , co espondien es a un gem-dime ilo y a un me ilo secunda io. El compues o 101 p esen a en su espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^/ alo es'^) las siguien es señales: 8.40 (12H,s) , co espondien es a un gem-i-iime il a -ace oxi y a dos me ilos sob e doble enlace; 8.00 (3H,s) , me ilo del g upo ace a o; 5.40 (lH,m) , p o ón geminal al á omo de b omo; 4,60 (IH, s-ancho) , p o ón inílico. Cuando se a ó la b omhid ina e minal ^ con pe clo- a o de li io ihid a ado (2.5 g ) , ácido acé ico (1 mi) , anhíd ido acé ico (1.5 mi) y ácido pe cló ico (can idad ca alí ica) , en 8 mi de n-hexano como disol en e a empe a u a ambien e, se obse ó un inc emen o en la elocidad de eac ción, ob eniéndose un 3% de didehalo isocaespi ano (^) y un 30% de la b omhid ina del cu cumeno (_^) , después de pu i ica el esiduo acei oso a a és de una columna de gel de 132 sílice. TRATAMIENTO DE LA BROMHIDRINA 58 CON ClO^Li ANHIDRO. 5 g (0.015 moles) de la b omhid ina e minal se disol ie on en 8 mi de n-hexano, añadiéndosele 1.59 g (0.015 moles) de pe clo a o de li io anhid o, 1 mi de ácido acé ico y 1.5 mi de anhíd ido acé ico. Se man u o la solu ción a empe a u a ambien e, du an e 48 ho as y con agi a ción cons an e. La eacción se siguió po c oma og a ía en capa ina. Se e ió sob e hielo ^machacado y se ex ajo de la mane a usual. El ex ac o e é eo se secó sob e sul a o sódico anhid o y se lle ó a sequedad, ob eniéndose en un 95% el p oduc o diace ilado 100. El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es ) , mues a señales a: 8.41 (12H,s) , co espondien es a un gem-dime- il a a un g upo ace oxi y a dos me ilos sob e doble enla ce; . 7.97 (3H,s) y 8.00 (3H,s) , me ilos del g upo ace a o; 5.41 (2H,d, J= 6.1 Hz) , p o ones gemínales al g upo ace a o; 5.40 (lH,m) , p o ón geminal al á omo de b omo; 4,62 (lH,m) , p o ón ole ínico. T a amien o de la b omhid ina e minal con pe clo a o de li io anhid o en ácido acé ico como disol en e, a Q 30 C du an e 48 ho as da luga , después de pu i ica el e siduo acei oso que se ob iene, al didehalo-isocaespi ano (9_8) en un 3% de endimien o y a la b omhid ina del cu cu- meno (99) en un 30%. 133 CONVERSION DEL DIDEHALO-ISOCAESPITANO (98) EN ISOCAESPITANO (91) . Sob e una disolución de didehalo-isocaespi ano (^) , (142 mg , 0.473 minóles) , en clo u o de me ileno (17 mi) a Q -70 C y en cons an e agi ación, se pasó una co ien e de clo u o de hid ógeno seco has a que quedó sa u ada. A con i nuación se añadió go a a go a una solución de N-b omo succi- nimida ec is alizada (100.2 mg ; 0.563 mM) en clo u o de me ileno (10 mi) . Después que la adición ue comple ada, siguiendo la eacción po capa ina, se con inuó agi ando la solución du an e unos minu os. Seguidamen e se e ió la solución sob e hielo machacado y se ex Vjo con clo u o de me ileno (2x10 mi) . Se la ó el ex ac o o gánico con agua, con solución de bica bona o sódico al 10% y de nue o con agua. Se secó la solución o gánica sob e sul a o sódico an hid o y ue lle ada a sequedad. La c oma og a ía del esiduo en columna, con gel de sílice de capa ina dió luga al ais lamien o de un p oduc o iden i icado con la mezcla del iso- caespi ano (9J^) y su isóme o 91a Es a mezcla se in en ó es udia po c oma og a ía gas-líquido, pe o se descompone. El espec o de R.M.N. (60 MHz,. CDCl^, alo es ) de la mezcla mues a señales a: 5.54 (lH,s, W^= 6 Hz) , p o ón ge— minal a un á omo de clo o; 6.20 (lH,dd, J= 12 y 6 Hz) , p o ón geminal a un á omo de b omo; 8.10 (3H,s) , me ilo geminal a un á omo de b omo; 8.24 (3H,s) , me ilo geminal a un á omo de clo o; 8.62 y 8..73 (3H cada uno,s) , gem-dime il; 8.83 (3H,s), me ilo en C^. El espec o de masas da agmen aciones impo an es a: 134 m/e= 401, 403, 405; 322, 324, 326; 250, 252, 254; 205, 207; 170, 172; 136. El espec o de I.R. p esen a bandas impo an es a: CCl -1 V 4 2940, 1450, 1360, 1250, 1150, 1055, 950, 860 cm . náx. OBTENCION DEL ACIDO 4-METIL-3-CICLOHEXENOCARBOXILICO (122) . Isop eno 9.40 g (0.138 moles) y ácido ac ilico 10 g O (0.138 moles) ue on calen ados en un eac o a 110~C du an e 24 h. Una ez ío, se ob u o"el 4-me il-3-ciclohexeno- ca boxílico como un sólido blanco. El endimien o ue del 96%. C is alizado a ias eces de clo o o mo es abiliza el Q pun o de usión en 100-110 C. El espec o de R.M.N. (60MHz,CDCl2, alo es ) , mues a señales a: 8.35 (3H, s) ,meci.lo sob e doble enlace; 5.40 (IH,- s-ancho) , p o ón inllico. OBTENCION DEL ACIDO l-d", 5''-DIMETIL-l"- HIDROXI-4'' -HEXENO-4-METIL-3-CICLOHEXENOCARBOXILICO (123) Se p epa ó una disolución de diisop opilamidu o de li io, disol iendo 2.02 g (20 mmoles) de diisop opil'amina des ilada, en 50 mi de THF seco, bajo a mós e a de a gón, y añadiendo a -40~C, 18.18 mi (20 mmoles, 1.1 M) de n-bu il 135 Q li io. La solución esul an e ue agi ada 20 min. a O C y o luego een iada a -40 C y ue on añadidos go a a go a 1.42 g (10 mmoles) del ácido 122, disuel os en 10 mi de THF se co, con agi ación cons an e. La empe a u a de eacción se o man u o pe debajo de -20 C du an e la adición. La mezcla de Q eacción se calen ó a 50 C du an e 2 h . La solución ama i- o lien a esul an e ue o a ez en iada a -40 C, añadiéndo sele go a a go a 1.26 g (10 mmoles) de 6-me il-5-hep en- -2-ona. La mezcla de eacción ue agi ada du an e 2 h a Q -40 C, al inal de dicho pe iodo ue e ida sob e hielo y ex aída con é e (4x50 mi) . La ase acuosa se sepa ó y se acidi icó con HCl 3N. La solución se ex ajo o a ez con é e (4x50 mi) . El ex ac o e é eo se secó sob e sul a o sódico anhid o y se lle ó a sequedad, se ob u o un sólido blanco, mezcla de dias e eoisóme os 123, 124. El pun o de usión de es e sólido blanco esul ó se Q 129-133 C. El endimien o de la eacción ue 80%. , Los dias e eoisóme os ue on sepa ados median e c is a lización accionada de clo o o mo. Después de la oc a a ec is alización se ob u ie on c is ales blancos del isóme- Q os 123 cuyo pun o de usión es 149-150 C. El espec o de R.M.N. (90 MHz, CDCl^/ alo es ) , p e sen a señales a: 8.78 (3H,s) , me ilo geminal al g upo alco hólico; 8.32 (9H,s) ,me ilos sob e doble enlace; 4.82 (lH, ) , p o ón inílico; 4.60 (IH,s-ancho) , p o ón inllico; 3.31 (IH,s-ancho) , p o ón g upo ácido. El espec o de masas mues a agmen aciones impo an es a: a m/e= no obse ado ('-i5^26'^3^ ' ' 183, 139, 142 OBTENCION DEL ETER 133. 12.540 g (31.99 mmoles) de la iodolac ona 128 se disol ie on en 100 mi de THF y se le adiciona on 2.69 g (47.99 mmoles) de hid óxido po ásico disuel os en 125 mi de agua. La eacción se siguió po capa ina, al cabo de 24 h se añadió una solución de CIH al 3% y se ex ajo con é e e ílico. El ex ac o e é eo se secó sob e sul a o sódico an- ; hid o y se lle ó a sequedad, se ob u o un acei e ama illo, que se pu i icó median e c oma og a ía en gel de sílice. Rendimien o 80%. El espec o de R.M.N. (90 .MHz, CDCl^/ alo es ' - ) p esen a señales ca ac e ís icas a: 8.71 (3H,s) , 8.55 (3H,s) , me ilos e cia ios; 8.37 (3H,s) , 8.30 (3H,s) , me i los sob e doble enlace; 6.28 (lH,d, J= 3.7 Hz) , p o ón gemi- nal al g upo alcohólico; 4.87 (lH, ) , p o ón inílico; 3.63 (IH,s-ancho) , p o ón del g upo ácido. El espec o de masas p esen a agmen aciones impo an es a M"*" m/e: 282, 264, 246, 199, 181, 179, 139, 109, 69. El espec o de I.R. p esen a bandas no ables a: 3500, 2960, 1695, 1370 , 1220, 1050 cm~^. max. HIDROGENACION DE LAp-IONONA (139) . A 38.1 g (200 mmoles) de iodu o cup oso, le ue on añadidos 400 mi de THF seco y una solución de 37 mi (1.37 M, o 50 mmoles) de LiAlH^ en THF, a O C._ Al cabo de 15 miñ. se ob u o una suspención ma ón oscu a. A es a suspención le ue añadido go a a go a 10.3 mi (9.62 g , 50 mmoles) de , ■ ' S p-ionona, a O C. La mezcla de eacción ue agi ada du an e 3 143 LiAlH^/ICu 9 TH F o''c 139 140 COOCHg LÍAIH4 é e CHgOH ACgO 141 142 CHgOAc 116 CIO^Li > ACgO/AcOH n-hex/aO^C OAc COo ,OAc CH3OH 143 C O^.HCl.Py . > CHgClg 145 147 Esquema 16 144 h a O^C. A con inuación se adiciona on 10 mi de agua pa a des ui el hid u o esidual. El ex ac o ó ganico se ex a- í jo con n-hexano y se la ó con bica bona o sódico, iosul a o sódico y agua. El ex ac o e é eo se secó sob e sul a o só dico anhid o y se lle ó a sequedad; se ob u o un acei e que se pu i icó median e des ilación a al o acío (0.2 mm Hg) , o P.eb. 60-64 C, 83% de endimien o. el espec o de R.M.N. {60MHz, CDCl^, alo es ) , / p esen a señales a: 9.02 (6H,s) , gem-dime ilo; 8.41 (3H, s) , me ilo sob e doble enlace; 7.86 (3H,s) , me ilo del g upo ce ónico. OBTENCION DEL ALCOHOL 142. A una disolución de 4.2 g (0.175 moles) de hid u o sódico en 250 mi de dime il o mamida seca y bajo co ien e de a gón, se añadió len amen e 31.8 g (0.175 moles) de i- me il os onoace a o man eniendo la empe a u a po debajo o de 25 Ci Se agi ó la mezcla has a que cesó la e olución ga seosa y a con inuación se añadió en las mismas condiciones 16.8 g (0.087 moles) de la ce ona 140. Te minada la adición o se man u o el sxs ema a 50-60 C du an e 6 h . Una ez en iada la mezcla se añadió 1 1 de agua y se ex ajo con é e e ílico (5x50 mi) . El ex ac o o gánico se la ó con una solución sa u ada de clo u o sódico (3x50 mi) y se secó so b e sul a o sódico anhid o. Lle ada la solución a sequedad, dejó un esiduo que se pu i icó po pe colado en columna de gel de sílice. 145 ob eniéndose el me il-és e 141 en un 80%, és e se edujo al alcohol 142 siguiendo el siguien e p ocedimien o. Una disolución 14 g (0.056 moles) del me il-és e de- Q i ado 141 en é e sul ú ico seco a O C y en co ien e de a gón, se añadió len amen e 4,25 g (0.112 moles) de hid u o de aluminio y li io. La eacción se agi ó du an e 2 h a empe a u a ambien e. El exceso de hid u o y el complejo se descomponen po adición go a a go a de una solución sa u ada de sul a o sódico en agua a la mezcla ía. El óxido de'alu minio se ecogió po il ación y se la ó con é e y me a- nol. Las po ciones o gánicas se mezcla on, se la a on con agua (3x50 mi) y con solución sa u ada de clo u o sódico (2x50 mi) y se deja on secando con sul a o sódico anhid o. / Una ez lle ada a sequedad la solución, dejó un esiduo que se pu i icó po c oma og a ía en gel de sílice, 80% de endimien o. El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es ) del alcohol 142, p esen a señales a: 9.01 (6H,s), gem-dime ilo; 8.40 (3H,s) y 8.30 (3H,s) , me ilos sob e doble enlace; 7.90 (4H;s) , me ilenos alílicos a dobles enlaces; 5.85 (2H,d, J= 7 Hz) , me ileno con iguo a unción alcohólica; 4,52 (lH, ) , p o ón inílico. El espec o de I.R. p esen a bandas impo an es a: y ilm 33go, 2945, 1460, 1390, 1370, 1010, 770 cm~^. iD lX. ACETILACION DEL ALCOHOL 142. Se in odujo en un balón 10 g (0.045 moles) del 146 alcohol 142, 5 mi de pi idina seca y 4 mi de anhíd ido acéi_ico. La mezcla se man u o bajo agi ación 4 h , anscu idas las cuales una c oma og a ía de capa ina e eló que odo el p oduc o había eaccionado. Seguidamen e se e ió el con enido del balón sob e hielo machacado pa a hid oliza el exceso de anhíd ido acé ico y se ex ajo de la mane a usual, la- ándose dicho ex ac o en p ime luga con clo híd ico diluido pa a elimina la pi idina, y luego con agua, bica bona o sódico y agua. ' El ace a o 116 se pu i icó po c oma og a ía en columna de gel de sílice, usándose como eluyen e ace a o de e ilo -é e de pe óleo (2:98) . El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es '^) mues a señales a: 9.01 (6H.s) , gem-dime ilo; 8.40 (3H,s) , y 8.30 (3H,s) , me ilos sob e doble enlace; 7.98 (3H,s) , me ilo del g upo ace a o; 7.90 .(4H,s) , mo ílenos alílicos a dobles enlaces; 5.40 (2H,d, J= 7 Hz) , me ileno con iguo al g upo ace a o; 4.60 (lH, ) , p o ón inílico. TRATT^yiIENTO DEL ACETATO 116 CON C10^Li.3H^0. 10 g (0.037 moles) del ace a o 116, se disol ie on en 15 mi de n-hexano añadiéndosele 4.8 g (0.03 moles) de pe - clo a o de li io ihid a ado, 2 mi de ácido acé ico y 3 mi de anhíd ido acé ico. Se man u o la solución a empe a u a ambien e du an e 24 h y con agi ación cons an e. La eac ción se siguió po c oma og a ía en capa ina. Se e ió sob e hielo machacado y se ex ajo de la mane a usual. El 147 ex ac o e é eo se secó sob e sul a o sódico anhid o y, se lle ó a sequedad, ob enu.Ó.-.Jlose un acei e que se pu i icó en columna de gel de sílice, ipa a da luga a un p oduc o i- cíclico en un 70% de endimien o, cuya es uc u a p obable puede se 117. El espec o de R.M.N. (60 Mhz, CDCl^/ alo es " ") , p e sen a señales a: 9.10 (6H,s) , gem-dime ilo; 8.95 , (6H,s) , me ilos e cia ios; 7.98 (3H,s) , me ilo del g upo ace a o; 5.40 (lH,m) , p o ón con iguo al g upo ace a o. El espec o de masas p esen a agmen aciones impo an es a m"^ m/e; 264, 249, 223, 204, 189, 176, 161, 132, 121. SAPONIFICACION DEL ACETATO TRICICLICO 117. Se disol ió el ace a o iciclico 117 en una solución de ca bona o po ásico en me anol (1.73 g , 12.5 mi) . Al cabo de 1 h , se pa ó la eacción, se ex ajo po el mé odo usual ob eniéndose el p oduc o c is alino de es uc u a p obable 144, que se pu i icó median e c is alización accionada en n-hexano. El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es ) , mues a señales a: 9.10 (6H,s) , gem-dime ilo; 8.99 (6H,s) , me i los e cia ios; 6.50 (lH,m) , p o ón geminal al g upo alcohó lico. El espec o de masaS mues a agmen aciones impo an es a: m"*" m/e: 222, 207, 204, 191, 177, 140, 123, 107, 95. 148 OXIDACION DEL ALCOHOL TRICICLICO 144. En un balón de 100 mi se o ma una suspensión de clo o- c oma o de pi idinio 1.5 equi alen es, p epa ado según el mé odo desc i o en; "E.J.Co ey y J.W.Suggs, Te ahed on Le e s, 2647 (1975)", en 40 mi de diclo ome ano anhid o. A es a suspensión, en cons an e agi ación a empe a u a ambien e, se añadió 1 g del alcohol 144 (4.50 mmoles) , disuel os en 12 mi de diclo ome ano. La mezcla se man u o bajo agi ación 3 h , anscu idas las cuales, una c oma og a ía de capa ina e eló que odo el p oduc o había eaccionado. A con inuación se ag ega on 50 mi de é e e ílico, se decan ó el sob enadan e y se ex ajo po el mé odo usual, ob eniéndose un p oduc o c is alino 146, que se pu i icó median e c is alización accionada en n-hexano. El espec o de R.M.N. (60 MHz, CDCl^, alo es ) , p e sen a señales a: 9,10 (3H,s) y 9.01 (3H,s) , gem-dime ilo; 8.92 (3H,s) y 8.89 (3H,s) , me ilos e cia ios; 7.80 (2H,s) , me ileno p al g upo ce ónico. El espec o de I.R. mues a bandas impo an es a: ilm 2990, 1750, 1465, 1420, 1389, 1110 cm~^. max. I CONCLUSIONES 150 1.- Se hace una ecopilación de los compues os ma inos _ 15 con po encial ac i idad a macológica. 2.- Se ealiza la sín esis o al del (í) ob usenol (^) ,úni co sesqui e peno halpgenado con esquele o de FARNESANO sin e izado has a el momen o. 3.- Se ealiza la sín esis o al del sesqui e peno poliha- logenado de esquele o BISABOLANO (±) isocaespi ano (91) . El paso cla e consis e en la delación de la poliole ina acíclica ^_7 con Cl^Li pa a el de i ado didehalo-isocaes- pi ano (^) . 4.- Ambos compues os ob usenol (^) e isocaespi ano (9j^) se ob ienen a pa i del a nesol come cial y median e la u ilización de eac i os de a o able^economía. 5.- Se hace un es udio de la p obable biogénesis de los ses- qui e penos ma inos chamig enos ihalogenados , basado en las con igu aciones absolu as de las es uc u as i po: ob usano, iso-ob usano y nidi icano. 6.- Se log a la uncionalización egioselec i a del doble 2 enlace A del p-hid oxiacido 123, p oduc o cla e pa a la sín esis de los sesqui e penos ma inos ihalogenados de esquele o CHAMIGRANO. po l> . p esen e íesis ué íeída en La Laguna M e el T ibunal on^a^p H.?V í¿ • . -í*-... !^ix«^ í- ?T. .... .L o k... M ' y''^ me eciendo la cali icación de.....?p.l^: ^_(^U_ La Laguna,...C de..„^'c^wU^e de 19ST_