T aballo de
in de g ao
E icacia do a amen o con e o
ca boximal osa na insu iciencia ca díaca.
E icacia del a amien o con hie o
ca boximal osa en la insu iciencia ca díaca.
E icacy o i on ca boxymal ose ea men
in hea ailu e.
Au o ia:
And ea de Fá ima Sánchez
Iglesias.
Ti o /a/e(s): Jose Ma ía Ga cía Acuña.
Co i o /a/e(s): Ramón de la Fuen e Cid.
Depa amen o: Ca dioloxía e Medicina
in e na.
Junio 2022.
T aballo de Fin de G ao p esen ado na Facul ade de Medicina e Odon oloxía da Uni e sidade de
San iago de Compos ela pa a a ob ención do G ao en Medicina
1
2
ÍNDICE
1.LISTA DE ABREVIATURAS .............................................................................................. 4
2.LISTA DE TABLAS. ............................................................................................................. 5
3.RESUMO. ............................................................................................................................... 6
3.RESUMEN. ............................................................................................................................ 7
3.ABSTRACT. .......................................................................................................................... 8
4.INTRODUCCIÓN. .............................................................................................................. 10
5.OBJETIVOS. ....................................................................................................................... 17
6.MÉTODO. ............................................................................................................................ 18
- 6.1 Búsqueda bibliog á ica. .......................................................................................... 18
- 6.2 Selección de es udios. ............................................................................................. 18
- 6.3 Ex acción de da os y sín esis de in o mación. ...................................................... 18
7.RESULTADOS .................................................................................................................... 20
- 7.1 Es udio FAIR-HF. .................................................................................................. 20
- 7.2 Es udio CONFIRM-HF .......................................................................................... 22
- 7.3 Es udio EFFECT-HF. ............................................................................................. 25
- 7.4 Es udio AFFIRM-HF .............................................................................................. 27
8.DISCUSIÓN ......................................................................................................................... 32
9.CONCLUSIONES ............................................................................................................... 37
10.BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................... 38
3
4
1.LISTA DE ABREVIATURAS
ACC: “Ame ican College o Ca diology”.
ACV: acciden e ce eb o- ascula .
AHA: “Ame ican Hea Associa ion”
ARNI: inhibido del ecep o de la angio ensina-nep ilisina.
BNP: Pép ido na iu é ico ce eb al.
CV: ca dio ascula .
CPET: Tes de eje cicio ca diopulmona .
DM: diabe es melli us.
ESC: Sociedad Eu opea de ca diología.
FC: ecuencia ca díaca.
FEVI: acción de eyección en icula izquie da.
FV: ib ilación en icula .
Hb: hemoglobina.
HCM: Hie o ca boximal osa.
HFSA: “Hea Failu e Socie y o Ame ica”.
HTA: hipe ensión a e ial.
HTP: hipe ensión pulmona .
IC: Insu iciencia ca díaca.
IVY: ingu gi ación enosa yugula .
IECA: inhibido es de la enzima con e ido a de angio ensina.
IST: sa u ación de la ans e ina.
NYHA: “New Yo k Hea Associa ion”.
PANs: pép idos na iu é icos.
PGA: “pacien global assesmen ”.
SGLT2-i: inhibido es del co anspo ado sodio-glucosa ipo 2.
Tx: a amien o.
VD: en ículo de echo.
VI: en ículo izquie do.
VO2: máximo consumo de O2.
6MWT:“6 minu e walk es ”.

5
2.LISTA DE TABLAS.
Tabla 1. C i e ios de inclusión y exclusión pa a la búsqueda de publicaciones.
Tabla 2. Compa ación de los es udios incluidos (FAIR-HF, CONFIRM-HF, EFFECT-HF,
AFFIRM-HF)
6
3.RESUMO.
In odución.
A insu iciencia ca díaca é unha pa oloxía c ónica que supón a ase inal de nume osos
as o nos do co azón; cunha al a mo bilidade e mo alidade. A súa incidencia e p e alencia
aumen a on nas úl imas décadas, con e éndoa nun p oblema de saúde pública de p imei a
o de.
A anemia é un ac o p ognós ico impo an e nes es pacien es ao elaciona se con ele ada
limi ación uncional, maio núme o de ing esos e mo alidade. Es a anemia é debida en moi os
casos a un dé ici de e o, que pode ía a a se p ecozmen e; educindo o núme o de
complicacións.
Obxec i o.
Coñece a e icacia e segu idade da e apia con e o ca boximal osa no pacien e con IC
(FEVI<50%) e e openia con ou sen anemia.
Mé odo.
Realizouse unha p ocu a bibliog á ica sis emá ica dos a igos médicos publicados a a 2021.
A opá onse un o al de 34 publicacións compa ibles e seleccioná onse 4 es udos que cump ían
cos c i e ios de inclusión e exclusión p e iamen e de inidos.
Resul ados.
No es udo FAIR- HF un 50% dos pacien es a a amen o con HCM no i icou unha mello ía
no able ou mode ada no PGA, on e a un 28% no g upo placebo (OR=2.51; IC ao 95% (1.75-
3.61) p<0.001). Na a aliación da clase uncional da NYHA, mos ou unha mello ía (clase
uncional I-II) maio no g upo HCM (OR=2.40; IC ao 95% (1.55-3.71; p<0.001).
No es udo CONFIRM, a di e enza nos esul ados do 6MWT en HCM-placebo oi de
33±11m cunha P=0.002, a a o do g upo a a amen o con HCM.
No es udo EFFECT- HF obse ouse que o CPET no g upo- e apia es ánda diminuíu
men es que es e non se iu modi icado no g upo a ado con HCM. A di e enza HCM s.
Te apia Fe o al: IC ao 95% (1.04± 0.44 ml/kg/ min), P=0.020.
Po úl imo, no es udo AFFIRM- HF, exis á onse un o al de 370 hospi alizacións po allo
ca díaco agudo e mo e no g upo a a amen o con HCM, men es que no g upo placebo 451
(RR 0.80 con IC ao 95% de (0.64-1), p=0.05).
Conclusións.
Coa análise des es es udos, podemos concluí que o a amen o con HCM esul a
bene icioso no pacien e con IC con FEVI educida e e openia con ou sen anemia, demos ando
unha mello ía global do es ado clínico dos pacien es ( PGA e clase uncional NYHA) e unha
diminución das hospi alizacións.
Palab as cla e: Insu iciencia ca díaca, e openia, e o ca boximal osa, e isión
sis emá ica.
7
3.RESUMEN.
In oducción.
La insu iciencia ca díaca es una pa ología c ónica que supone la ase inal de nume osos
as o nos del co azón; con una al a mo bilidad y mo alidad. Su incidencia y p e alencia han
aumen ado en las úl imas décadas, con i iéndola en un p oblema de salud pública de p ime
o den.
La anemia es un ac o p onós ico impo an e en es os pacien es al elaciona se con ele ada
limi ación uncional, mayo núme o de ing esos y mo alidad. Es a anemia es debida en muchos
casos a un dé ici de hie o, que pod ía a a se p ecozmen e; educiendo el núme o de
complicaciones.
Obje i o.
Conoce la e icacia y segu idad de la e apia con hie o ca boximal osa en el pacien e con
IC (FEVI<50%) y e openia con o sin anemia.
Mé odo.
Se ealizó una búsqueda bibliog á ica sis emá ica de los a ículos médicos publicados has a
2021. Se encon a on un o al de 34 publicaciones compa ibles y se selecciona on 4 es udios
que cumplían con los c i e ios de inclusión y exclusión p e iamen e de inidos.
Resul ados.
En el es udio FAIR-HF un 50% de los pacien es a a amien o con HCM no i icó una
mejo ía no able o mode ada en el PGA, en e a un 28% en el g upo placebo (OR=2.51; IC al
95% (1.75-3.61) p<0.001). En la e aluación de la clase uncional de la NYHA, mos ó una
mejo ía (clase uncional I-II) mayo en el g upo HCM (OR=2.40; IC al 95% (1.55-3.71;
p<0.001).
En el es udio CONFIRM, la di e encia en los esul ados del 6MWT en HCM-placebo ue
de 33±11m con una P=0.002, a a o del g upo a a amien o con HCM.
En el es udio EFFECT-HF se obse ó que el CPET en el g upo- e apia es ánda disminuyó
mien as que es e no se io modi icado en el g upo a ado con HCM. La di e encia HCM s.
Te apia Fe o al: IC al 95% (1.04± 0.44 ml/kg/min), P=0.020.
Po úl imo, en el es udio AFFIRM-HF, se egis a on un o al de 370 hospi alizaciones po
allo ca diaco agudo y mue e en el g upo a a amien o con HCM, mien as que en el g upo
placebo 451 (RR 0.80 con IC al 95% de (0.64-1), p=0.05).
Conclusiones.
Con el análisis de es os es udios, podemos conclui que el a amien o con HCM esul a
bene icioso en el pacien e con IC con FEVI educida y e openia con o sin anemia.
Demos ando una mejo ía global del es ado clínico de los pacien es (PGA y clase uncional
NYHA) y una disminución de las hospi alizaciones.
Palab as cla e: Insu iciencia ca díaca, e openia, hie o ca boximal osa, e isión
sis emá ica.
8
3.ABSTRACT.
In oduc ion.
Hea ailu e is a ch onic pa hology ha ep esen s he inal phase o nume ous diso de s o he
hea , wi h high mo bidi y and mo ali y. I s incidence and p e alence ha e inc eased in ecen
decades, making i a majo public heal h p oblem.
Anemia is an impo an p ognos ic ac o in hese pa ien s as i is ela ed o high unc ional
limi a ion, highe numbe o admissions and mo ali y. In many cases his anemia is due o i on
de iciency, which could be ea ed ea ly, educing he numbe o complica ions.
Objec i e.
To know he e icacy and sa e y o i on ca boxymal ose he apy in he pa ien wi h HF
(LVEF<50%) and i on de iciency wi h o wi hou anemia.
Me hod.
A sys ema ic li e a u e sea ch o medical a icles published up o 2021 was pe o med. A o al
o 34 compa ible publica ions we e ound and 4 s udies we e selec ed ha me he p e iously
de ined inclusion and exclusion c i e ia.
Resul s.
In he FAIR-HF s udy 50% o pa ien s on HCM ea men epo ed a ma ked o mode a e
imp o emen in PGA, compa ed o 28% in he placebo g oup (OR=2.51; 95% CI (1.75-3.61)
p<0.001). In he e alua ion o NYHA unc ional class, i showed a g ea e imp o emen ( unc ional
class I-II) in he HCM g oup (OR=2.40; 95% CI (1.55-3.71; p<0.001).
In he CONFIRM s udy, he di e ence in 6MWT esul s in HCM-placebo was 33±11m wi h a
P=0.002, in a o o he HCM ea men g oup.
In he EFFECT-HF s udy, i was obse ed ha CPET in he s anda d he apy g oup dec eased
while i was no modi ied in he HCM-placebo g oup. The di e ence HCM s. o al Fe he apy:
95% CI (1.04± 0.44 ml/kg/min), P=0.020.
Finally, in he AFFIRM-HF s udy, a o al o 370 hospi aliza ions o acu e hea ailu e and
dea h we e eco ded in he HCM- ea ed g oup, while in he placebo g oup 451 (RR 0.80 wi h 95%
CI o (0.64-1), P=0.05).
Conclusions.
Wi h he analysis o hese s udies, we can conclude ha ea men wi h HCM is bene icial
in pa ien s wi h HF wi h educed LVEF and i on de iciency wi h o wi hou anemia. I shows
an o e all imp o emen in he clinical s a us o pa ien s (PGA and NYHA unc ional class) and
a dec ease in hospi aliza ions.
Key wo ds: Hea ailu e, i on de iciency, i on ca boxymal ose, sys ema ic e iew.
15
Figu a 5. Algo i mo e apéu ico de la IC con FEVI educida.

16
Es os episodios pueden se la p ime a mani es ación de la IC, aunque lo más ecuen e es
que se p oduzcan en el pacien e con IC conocida. Exis en ac o es ex ínsecos p ecipi an es que
pueden a o ece a la apa ición de las agudizaciones aún sin se la causa p incipal. La
de e minación de es os ac o es y a amien o de los mismos cuando se encuen an al e ados,
pod ía mejo a el p onós ico y educi las hospi alizaciones.
Figu a 6. Tabla de ac o es p ecipi an es de IC aguda.
La anemia, no malmen e hipoc ómica y mic ocí ica, es la que ca ac e iza a es os pacien es
y a acompañada de e openia. La e openia, de inida como e i ina sé ica <100ng/ml o 100-
299ng/ml y Sa u ación de ans e ina <20%; es muy común en es os pacien es y cons i uye un
ac o de peo p onós ico al asocia se con in ole ancia al eje cicio, peo calidad de ida y iesgo
ele ado de hospi alización incluso sin la exis encia de anemia.
La e openia, con o sin anemia; es un hallazgo común; en e los pacien es con IC aguda
hospi alizados, y se elaciona con un peo p onós ico. Es po odo es o que los pacien es con IC
c ónica, FEVI<45% y e openia cons i uyen una población diana sob e la cual ac ua
p ecozmen e pa a mejo a la supe i encia y iesgo de hospi alización. (21)
17
5.OBJETIVOS.
Conoce la e icacia y segu idad de la e apia con hie o ca boximal osa en el pacien e con
IC (FEVI<50%) y e openia ( e i ina < 100µg/L o 100-299µg/L si IST<20%) con o sin
anemia. Se conside a on pa a la e aluación de la e icacia: clínica, calidad de ida (QoL) y
capacidad uncional (clasi icación uncional de la NYHA, 6MWT), consumo pico de O2
(VO2), ole ancia al eje cicio y eagudizaciones (hospi alización). Pa a la e aluación de la
segu idad a la go plazo se u iliza on los e ec os secunda ios.
18
6.MÉTODO.
6.1 Búsqueda bibliog á ica.
Con el p opósi o de cumpli con los obje i os se lle ó a cabo una búsqueda sis emá ica de
la li e a u a médica has a sep iemb e de 2021, en las p incipales bases de da os biomédicas:
PubMed, Embase, ISI Web o Knowledge, Cen e o Re iews and Recommenda ions,
Coch ane.
Se usa on es a egias de búsqueda especí icas pa a cada una de las bases de da os,
elabo ando combinaciones de múl iples palab as cla e y é minos lib es ele an es, como:
“ch onic hea ailu e AND e ic ca boxymal ose”, “ e ic ca boxymal ose and hea
ailu e”, “ca dio ascula mo ali y AND e ic ca boxymal ose”. Comple amos la búsqueda
con la e isión de la bibliog a ía de los a ículos seleccionados.
O os da os no publicados se ob u ie on median e una búsqueda gene al en In e ne
(o ganizaciones y sociedades cien í icas ele an es).
6.2 Selección de es udios.
Pa a lle a a cabo la selección de los es udios, se p ocedió a la lec u a de los esúmenes de
los a ículos esul an es más ele an es.
Con la búsqueda se encon a on un o al de 34 publicaciones, de los cuales se excluye on:
− 12 po ene un diseño de es udio di e en e de ensayo clínico (me aanálisis, es udios
con olados alea o izados, e isiones sis emá icas, p o ocolos…)
− 5 po a a se de una jus i icación o explicación de las ca ac e ís icas de es udio.
− 7 po se subanálisis de o os es udios o a ículos publicados.
− 6 po analiza a iables di e en es a las especi icadas en los c i e ios de inclusión
( unción enal, cos e-e ec i idad, pacien es con esinc onización ca díaca ecien e…)
T as es e p oceso, ue on incluidos 4 es udios.
6.3 Ex acción de da os y sín esis de in o mación.
Los da os de los es udios seleccionados ue on ex aídos median e el uso de un o mula io
de ex acción de da os p ede inido y diseñado especí icamen e pa a cub i los aspec os
ele an es elacionados con las ca ac e ís icas gene ales de los es udios y los pacien es.
Los esul ados ue on ag egados y sin e izados en ablas, aco de con los c i e ios de
esul ado cla e p ees ablecidos.
19
Tabla 1. C i e ios de inclusión y exclusión pa a la búsqueda de publicaciones.
ASPECTOS CONSIDERADOS.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN
Idioma
Se incluye on es udios en inglés.
Tipo de publicación
Se incluye on en el análisis es udios o iginales publicados en e is as
cien í icas con e isión ex e na.
Diseño del es udio
Se incluye on ensayos clínicos. Se excluye on es udios de coho es, de
casos y con oles, es udios ans e sales, se ies de casos y e isiones
na a i as.
Ca ac e ís icas de los
pacien es
Pacien es con IC FEVI<50%, con e openia con o sin anemia.
Tipo de in e ención
Se incluye on es udios que e alua an a iables ca dio ascula es di e sas.
Tamaño mues al
No se es ablecie on lími es.
Tiempo de seguimien o
No se es ablecie on lími es.
Resul ados
Se conside a on es udios que p opo cionan da os sob e: es a us clínico
(sin oma ología, calidad de ida), agudizaciones (hospi alización) y
mo alidad ( o al y po causa ca dio ascula ).
20
7.RESULTADOS
Pa a e alua la e icacia de la e apia con hie o ca boximal osa se analiza on las siguien es
a iables: cambios en los ni eles analí icos ( e i ina, IST), capacidad uncional (NYHA, PGA,
6MWT, VO2), calidad de ida (“cues iona io de ca diomiopa ía de Kansas ci y”, “EQ-5D
isual analog scale”), hospi alización y e en os agudos, mo alidad de o igen ca dio ascula .
7.1 Es udio FAIR-HF.
El obje i o p ima io del es udio consis ía en un PGA lle ado a cabo po el pacien e y la
e aluación uncional aco de a la NYHA a las 24 semanas de a amien o.
El obje i o secunda io incluía: PGA, e aluación uncional aco de a la NYHA, 6MWT, la
pun uación global en el “cues iona io de ca diomiopa ía de Kansas ci y” y la “EQ-5D isual
analog scale”. Realizados en las semanas: 4, 12 y 24.
Se es ablecie on además pun os de segu idad como: e en os de g a edad a iables,
hospi alización y mue e has a la semana 26. Las causas de mue e y hospi alización a ene en
cuen a se es anda iza on p e iamen e al inicio del ensayo.
Con espec o a los esul ados del obje i o p ima io, el PGA un 50% en el g upo a
a amien o con hie o no i icó una mejo ía no able o mode ada, en e a un 28% en el g upo
placebo (OR=2.51; IC al 95% (1.75-3.61) p<0.001). La e aluación uncional po la escala
NYHA, en compa ación con la ealizada al inicio del es udio; mos ó una mejo ía en el g upo
Fe-ca boximal osa con un 47% de los suje os si uándose en una clase I-II de la NYHA, con
espec o al g upo placebo que ob u o un 30% (OR=2.40; IC al 95% (1.55-3.71; p<0.001).
En el análisis del obje i o secunda io des aca la mejo ía signi ica i a, del g upo HCM
en e al placebo; del PGA en las semanas 4 y 12, de la dis ancia eco ida en el 6MWT, de la
pun uación el EQ-5D isual analog scale y de los esul ados del “cues iona io de ca diomiopa ía
de Kansas ci y” en las semanas 12 y 24.
No se encon a on di e encias signi ica i as en los obje i os p ima ios y secunda ios en e
los pacien es con o sin anemia.
Las asas de mo alidad, hospi alización y e en os de mayo o meno g a edad ue on
simila es en los dos g upos. Hubo una meno endencia a la hospi alización (de cualquie
e iología ca dio ascula ) en los pacien es a a amien o con hie o en e al placebo (HR, 0.53;
al 95% CI, 0.25-1.09; p=0.08). (22)

21
Figu a 7. Compa ación de esul ados ob enidos en g upo HCM s. G upo Placebo. Obje i os p ima ios y
secunda ios del es udio FAIR-HF.
22
Figu a 8. PGA y clase uncional de la New Yo k Hea Associa ion (NYHA) en subg upos p ede inidos
según el a amien o asignado.
7.2 Es udio CONFIRM-HF
El obje i o p ima io del es udio consis ía en analiza la mejo ía de la dis ancia eco ida en
el 6MWT en la semana 24, con espec o al esul ado de la e aluación inicial.
Los obje i os secunda ios incluían: cambios en la clase uncional de la NYHA, PGA,
dis ancia eco ida en 6MWT, pun uación de a iga y calidad de ida elacionada con la salud
(e aluada median e “cues iona io de ca diomiopa ía de Kansas ci y- KCCQ” y la “EQ-5D
isual analog scale”) cambios en los ni eles analí icos en las semanas 6, 12, 24, 36 y 52.
23
Se e alua on como obje i os secunda ios adicionales, elacionados con los esul ados:
- asas de hospi alización, asas de hospi alización de o igen CV y asas de hospi alización
po empeo amien o de la IC.
- Fecha de p ime a hospi alización, de hospi alización de causa ca dio ascula o po
empeo amien o de la IC.
- Fecha de mue e po mo i os ca dio ascula es, po cualquie causa y po
empeo amien o de la IC.
Con espec o a los esul ados, de los 304 pacien es que inicia on el es udio, 3 pa icipan es
se excluye on del análisis inal debido a que no comple a on los es udios inales (ninguno u o
e en os agudos, hospi alizaciones o e en os mo ales). De los 301 pacien es: 150 ue on
asignados HCM y 151 placebo.
En los esul ados del obje i o p ima io en el g upo que ecibió HCM se obse ó un aumen o
en la dis ancia del 6MWT de 18±8m, mien as que en el g upo placebo se obse ó una
disminución de la dis ancia eco ida en el 6MWT 16±8m. Po an o, la di e encia en los
esul ados del 6MWT en la semana 24 en HCM-placebo ue de 33±11m con una P=0.002.
En elación a los esul ados de los obje i os secunda ios el uso de HCM con espec o al
placebo demos ó:
- bene icio signi ica i o en la PGA a pa i de la semana 12 (p=0.035 en semana 12,
p=0.047 en la semana 24 y p=0.001 a pa i de la semana 36).
- mejo ía signi ica i a de la clase uncional de la NYHA a pa i de la semana 24 (p=0.004
en la semana 24 y p<0.001 a pa i de la 36)
- aumen o signi ica i o de la di e encia de dis ancia eco ida (HCM-placebo) en el
6MWT en la semana 36 (42 m, IC al 95% (21m-62m), p<0.001) y en la semana 52 (36m
con IC al 95% (16m-57m) con p<0.001).
- disminución signi ica i a en la pun uación del “ a igue sco e” a pa i de la semana 12.
- e ec os bene iciosos signi ica i os sob e la calidad de ida medidos a a és del KCCQ
a pa i de la semana 12. Se ie on e ec os bene iciosos en los esul ados del EQ-5D,
pe o solo se alcanza on di e encias signi ica i as en la semana 36.
Du an e el es udio, 76 pacien es ue on hospi alizados al menos 1 ez (HCM: 32 pacien es
s. Placebo: 44 pacien es). El a amien o con HCM se asoció a una educción signi ica i a del
iesgo de hospi alización po empeo amien o de la IC con una HR de 0.39 con IC al 95% de
(0.19-0.82) y p=0.009. La mo alidad ue simila en los dos g upos. (23)
Figu a 9. Tiempo anscu ido has a p ime a
hospi alización en HCM s. Placebo. El iempo ue es imado
median e el uso del mé odo de Kaplan-Meie .
24
Figu a 10. Compa ación de los esul ados ob enidos HCM s. Placebo en el es udio CONFIRM-HF.
31

32
8.DISCUSIÓN
Quisie a comenza la discusión sob e es a e isión sis emá ica sob e el a amien o con
HCM en pacien es con IC y e openia (con o sin anemia) mencionando un aspec o de i al
impo ancia: el ipo de es udios incluidos en es a e isión.
De los es udios incluidos: 3 son ensayos clínicos alea o izados doble ciego compa ado con
placebo (FAIR-HF, CONFIRM-HF y AFFIRM-HF) y 1 es un ensayo clínico abie o cuyo g upo
con ol e a la e apia con hie o o al es ánda (EFFECT-HF). En los es p ime os se ob u ie on
esul ados es adís icamen e signi ica i os, mien as que en el caso del EFFECT-HF se alcanzó
es a signi icación es adís ica, pe o con unas di e encias muy in e io es a las es imadas
p e iamen e al es udio.
Uno de los ac o es a es udia , que ayuda ían a alo a los esul ados del EFFECT-HF; es
la e icacia del a amien o con hie o o al en es os pacien es. El es udio IRONOUT-HF,
ealizado sob e pacien es con IC sin omá ica y e openia; analizó el impac o de la e apia con
hie o o al a a és la CPET o consumo pico de O2. En es e no se obse a on di e encias en la
medición del consumo pico de O2 en la semana 16 y ampoco mejo a on signi ica i amen e los
ni eles de e i ina. El IRONOUT-HF concluyó que el hie o o al no e a ú il pa a a a a es e
ipo de pacien es.(25)
Con los esul ados del es udio IRONOUT-HF, podemos llega a la conclusión de que la
escasa di e encia obse ada en el es udio EFFECT-HF, se debe más p obablemen e al diseño
del mismo, más que al uso de hie o o al.
Poco después en el año 2014 con la publicación del es udio CONFIRM-HF, en el año 2016
se incluye en las Guías de p ác ica clínica de IC de la “Sociedad Eu opea de Ca diología”, la
conside ación de a a a pacien es con IC y FEVI educida con HCM pa a mejo a la
sin oma ología, la capacidad de eje cicio y calidad de ida. Pos e io men e llegan los es udios
EFFECT-HF (2017) y AFFIRM-HF (2020), que usando el mismo ipo de in e ención es udian
o as a iables.
El obje i o p ima io del es udio EFFECT-HF consis ía en una medición más obje i a de la
ole ancia al eje cicio median e el CPET o Consumo pico de O2 (VO2), algo simila a lo
e aluado po el es udio CONFIRM-HF con el 6MWT.
El es udio AFFIRM-HF, a di e encia del es o de es udios; iene como inalidad e alua el
impac o de es a e apia sob e la mo alidad y la hospi alización en es os pacien es. En los o os
es udios el egis o de las de unciones y de las hospi alizaciones se incluían den o de los
pa áme os de segu idad, pe o no e an obje o de es udio.
Con espec o a los esul ados indi iduales de cada uno: el es udio FAIR-HF demos ó que
el a amien o con HCM du an e 24 semanas en el pacien e con IC y e openia con o sin anemia
mejo ó los sín omas, la capacidad uncional y la calidad de ida, sin asocia se con e ec os
secunda ios inacep ables o e ec os ad e sos. E idenció mejo ías en los dos obje i os p ima ios
a pa i de la semana 4 de seguimien o, man eniendo es a mejo ía has a la semana 24; siendo
es a cons an e en odos los subg upos.(22)
También se e aluó la ole ancia al eje cicio a a és del 6MWT, que o maba pa e de los
obje i os secunda ios a e alua ; la di e encia con espec o al g upo placebo ue
es adís icamen e signi ica i a. Es o pos e io men e ue e aluado po el es udio CONFIRM-HF.
33
Du an e el seguimien o de es os pacien es se ealiza on con oles analí icos que incluían:
e i ina, IST y Hb. Es as se usa on pa a ealiza el cálculo de la dosis de HCM necesa ia pa a
epleción de las ese as de hie o y pa a de e mina cuándo con inua o in e umpi el
a amien o. Pa a el cálculo de la dosis se hizo uso de la “ ó mula de Ganzoni”. El a amien o
con HCM se adminis ó a los pacien es du an e un pe iodo de en e 3-7 semanas (una media de
6 dosis) du an e la ase de co ección. Se usa on dosis de 200mg po inyección, a una ecuencia
de 1 dosis po semana en la ase de co ección; y 1 dosis al mes en la ase de man enimien o
del ensayo. Es a cons i uye una de las limi aciones de es e es udio, al solo pode aplica se los
esul ados a es e égimen especí ico de dosi icación.
Se obse ó que la e apia e a bene iciosa independien emen e de la p esencia de anemia,
con i iendo a la e openia en una diana e apéu ica especi ica. Incluso, en los pacien es con
anemia que no expe imen a on un aumen o de los ni eles de hemoglobina, pe o si mejo a on
sus ni eles de hie o; se obse ó una mejo ía de la sin oma ología. En es e es udio no se
incluye on pacien es con hemoglobina> 13,5g/l, po lo que no se puede ecomenda el
a amien o en es e subg upo.
El CONFIRM-HF se plan ea como un es udio pa a amplia la e idencia apo ada po el
AFFIRM-HF. Ca ac e izándose es e po : un obje i o p ima io más obus o pa a la e aluación
clínica de los pacien es (clase uncional NYHA y PGA en el FAIR-HF s. 6MWT en el
CONFIRM-HF), mayo iempo de seguimien o (6 meses FAIR-HF s. 12 meses en el
CONFIRM-HF), e aluación de la educción del iesgo de hospi alización y modi icación de la
ó mula de elección de dosis, haciendo uso de una o ma más sencilla y más aplicable en la
p ác ica clínica. (23)
Como obje i o p ima io se analizó el impac o de la e apia con HCM median e la mejo ía
obse ada en la dis ancia del 6MWT. La co ección de la e openia con HCM ue acompañada
de una buena ole ancia y un buen pe il de segu idad. La mejo ía en la dis ancia eco ida en
el 6MWT se obse ó a pa i de la semana 6 y alcanzó la signi icación es adís ica en la semana
24, man eniéndose has a el inal del seguimien o en la semana 52. Has a el momen o es e ipo
de esul ados solo se habían obse ado en los pacien es con esinc onización ca díaca. Es a
mejo ía se obse ó en odos los subg upos, incluyendo pacien es con y sin anemia.
El ipo de pacien es incluidos en el es udio ep esen an la población ac ual con IC sis ólica
y a amien o médico óp imo. Las ca ac e ís icas de los pa icipan es son simila es a las
u ilizadas en la selección del es udio FAIR-HF, excep o po algunas di e encias:
- Clase uncional NYHA II-III. En el es udio CONFIRM-HF se in en ó inclui un
núme o simila de pacien es con NYHA II y III; mien as que en el es udio FAIR-HF
solo el 18% enían una clase uncional NYHA II.
- FEVI educida. Ambos es udios incluyen a pacien es con FEVI<40% pe o en el
CONFIRM-HF la FEVI se encuen a en o no a 37%, mien as que en el FAIR-HF la
FEVI e a de 32%.
- Pacien es con o sin anemia. En el es udio FAIR-HF el lími e de la Hb es aba en 13,5g/L.
En el es udio CONFIRM-HF se amplía es e lími e supe io has a Hb<15g/L.
La mejo ía clínica ue obse ada en ambos es udios independien emen e de la se e idad
clínica, lo cual sos iene la aplicabilidad clínica de es os esul ados en un amplio ango de
pacien es.
34
Se ealización análisis de sang e pe iódicos pa a alo a los ma cado es de e openia
( e i ina, IST). A di e encia del es udio FAIR-HF, que hizo uso de es os alo es pa a
de e mina la dosi icación de HCM a a és de la ó mula de Ganzoni, en el es udio CONFIRM-
HF se usó un égimen simpli icado pa a de e mina la dosi icación. Es a ó mula ue p opues a
po E s a ie e al (26)y u iliza únicamen e: peso y Hb. Es conside ada más e icaz que la
o mula adicional de Ganzoni y iene un buen pe il de segu idad.(23)
En el análisis po subg upos se obse ó que la p esencia de diabe es y al e ación de la
unción enal modi icaban los e ec os del a amien o, ob eniendo un mayo bene icio que en
el es o de subg upos. Recien emen e se ha demos ado que la e openia es común en los
pacien es con pa ología co ona ia con diabe es melli us de ipo 2 concomi an e. Toblli e al (27),
ha concluido que, en pacien es con IC, e openia e insu iciencia enal, la e apia a co o plazo
con hie o I.V. mejo a signi ica i amen e la unción enal. Es as obse aciones, de odos
modos; solo pueden se usadas po el momen o pa a o mula hipó esis, no como guía pa a
oma decisiones clínicas.
La educción de las hospi alizaciones po agudización de la IC o maba pa e de los
obje i os secunda ios. Se obse ó que el a amien o con HCM se elacionó con una educción
signi ica i a del iesgo de p ime a hospi alización po agudización de la IC. Análisis pos e io es
que con abilizaban odas las hospi alizaciones po agudización, demos aban un e ec o incluso
mayo (RR HCM s. Placebo =0.30). No se obse ó un descenso de la mo alidad.
En el es udio EFFECT-HF, la adminis ación de HCM consiguió la epleción de hie o,
así como una educción de la sin oma ología y mejo ía del es ado gene al de los pacien es; pe o
dadas las ca ac e ís icas del es udio, la elación en e la e apia con HCM y la VO2 no puede
se de e minada.
La medición pico de VO2 du an e CPET es conside ado el “gold s a da ” en la e aluación
de la capacidad de eje cicio y un p edic o p onós ico de la IC. Es una p ueba cos osa y la ga,
pe o que iene una mayo capacidad pa a alo a la se e idad y el p onós ico de la
en e medad.(24)
El análisis de los esul ados ob enidos sos iene la exis encia de una di e encia HCM s.
Te apia con encional de 1.04mL/kg/min a a o del HCM. Es a di e encia supone un 7.5%,
siendo es a meno que la espe ada; puede se clínicamen e signi ica i a ya que es udios
ecien es han demos ado que cada 6% de di e encia en el pico de VO2 se asocia a una
di e encia del 5% en mo alidad y hospi alización po cualquie causa.(28)
Una de las cosas a pun ualiza del es udio EFFECT-HF es su inco po ación de las pe sonas
allecidas en el análisis de da os ob enidos. La impu ación de los da os que al an es
no o iamen e di ícil. El e ec o de la HCM en el VO2 máximo se ía meno y no se ía
es adís icamen e signi ica i o si no hubié amos impu ado los da os. Sin emba go, la mue e en
el EFFECT-HF es un hallazgo eal y obje i o, po lo que el comi é de di ección aco dó la
impu ación de las mismas an es de inicia el es udio. Además, igno a las mue es hab ía
p o ocado una selección y pod ía lle a a una es imación sesgada del e ec o del a amien o.
Po úl imo, en el es udio AFFIRM-HF; el obje i o p ima io es con abiliza el núme o de
e en os clínicos después de una p ime a hospi alización (hospi alización po episodio de
agudización y/o mue e de o igen ca dio ascula ). En los es udios comen ados p e iamen e, el
egis o de hospi alizaciones y mue es, du an e el es udio; o maban pa e del obje i o
secunda io o del egis o de e en os ad e sos (aunque no es u ie an elacionados con la e apia
a es udio).
35
O a di e encia impo an e a esal a es que en el es udio AFFIRM-HF, los pacien es se
incluían en el es udio después de una hospi alización po episodio de IC aguda con e openia
concomi an e, mien as que en los es udios an e io es los pa icipan es e an pacien es
ambula o ios que a pesa de con a con una e apia adecuada aun e e ían sin oma ología (clase
uncional NYHA II-III).(21)
Po úl imo, los esul ados obse ados mues an que el a amien o con HCM educe el
iesgo de hospi alización po episodio de agudización y mue e CV (RR 0.79 con IC al 95%
(0.62-1.01) p=0.059), pe o sin alcanza signi icación es adís ica. Es a educción se obse ó en
odos los subg upos a ados con HCM, independien emen e de sus ci as de Hb.
Pa a inaliza con la discusión, analiza emos las a iables es udiadas que compa en los
es udios incluidos en es a e isión. A la ho a de e alua nue as e apias en el pacien e con IC
c ónica, uno debe de busca mejo a la calidad de ida y el es ado clínico del pacien e, después
educi el iesgo de de e io o (hospi alizaciones po agudización de la IC) y po úl imo aumen a
la supe i encia.
El es ado clínico de los pacien es ue analizado a a és de: la clase uncional NYHA, la
PGA y el 6MWT. En los es udios FAIR-HF, CONFIRM-HF y EFFECT-HF se obse ó una
mejo ía es adís icamen e signi ica i a en odos es os pa áme os a a o del g upo HCM. Es os
esul ados son especialmen e impo an es ya que, a pesa de los a amien os ac uales; la mayo
pa e de los pacien es siguen sin omá icos.
Los e en os clínicos ad e sos incluyen: hospi alizaciones po episodio de IC aguda,
hospi alización de o igen CV y mue es de o igen CV. Fue on ecogidos y analizados en odos
los es udios de es a e isión sis emá ica: como e en os de g a edad (FAIR-HF y EFFECT-HF),
obje i os secunda ios (CONFIRM-HF) o como obje i o p ima io (AFFIRM-HF).
En los es udios FAIR-HF, CONFIRM-HF y AFFIRM-HF se insc ibie on un o al de 1868
pacien es. El núme o de pacien es que expe imen a on mue e ca dio ascula u hospi alización
po IC ue signi ica i amen e meno en los pacien es con a amien o con HCM (OR = 0,68;
95% IC = 0,54-0,84; I2 = 69%). Del mismo modo, el núme o hospi alizaciones po IC du an e
el seguimien o ue signi ica i amen e meno en los pacien es a ados con HCM (OR = 0,61;
IC del 95% = 0,47-0,79; I2 = 72%). La e apia con HCM no edujo signi ica i amen e el iesgo
de hospi alizaciones po odas las causas (OR = 0,97; IC DEL 95% = 0,73-1,28; I2 = 0%) o la
mo alidad ca dio ascula (OR = 0,93; IC del 95% = 0,69-1,27 l I2 = 0%) en los pacien es con
IC con e openia(29)
36
Figu a 15. Fo es plo pa a los esul ados dico ómicos: (A) núme o de pacien es que expe imen an el
c i e io de alo ación compues o de mue e ca dio ascula u hospi alización po IC (B), núme o de pacien es que
expe imen a on hospi alizaciones po IC du an e el seguimien o; (C) mue e po odas las causas; (D) mue e
ca dio ascula .

37
9. CONCLUSIONES
La IC cons i uye la ase inal común de nume osas en e medades ca dio ascula es,
eniendo una p e alencia ele ada a ni el mundial. A pesa de dispone de á macos que
enlen ecen su p og esión, no exis en muchos a amien os des inados a mejo a la capacidad
uncional y la calidad de ida de es os pacien es.
El hie o iene un papel undamen al en la cap ación, anspo e y almacenamien o de
oxígeno, así como en la e i opoyesis. T adicionalmen e la e openia solo se ha conside ado
de impo ancia en el caso de i acompañada de anemia, pe o es udios como los an e io es han
demos ado que la epleción de hie o en el pacien e con e openia sin anemia demues a un
bene icio sin omá ico y mejo a la capacidad uncional.(22)
La e openia, acompañada o no de anemia; es un asgo ecuen e en los pacien es con IC
que puede modi ica el p onós ico de la en e medad. Con el análisis de es os es udios, podemos
conclui que el a amien o con HCM esul a bene icioso en el pacien e con IC con FEVI<50%
y e openia con o sin anemia, al demos a una mejo ía global del es ado clínico de los
pacien es (PGA y clase uncional NYHA) y una disminución de las hospi alizaciones.
Las nue as guías de la ESC, publicadas en 2021; ya incluyen la e apia con HCM
( ecomendación de “clase IIa”) como pa e del algo i mo e apéu ico de la IC con FEVI<40%,
ecomendando su uso en pacien es con IC sin ca diopa ía isquémica.(3)
Po an o, a pesa de que la e apia con HCM no se u ilice de o ma sis emá ica, debe de
ene se en cuen a en los pacien es con IC y e openia, al mejo a el p onós ico y ene un buen
pe il de ole abilidad.
38
10. BIBLIOGRAFÍA
1. B ouwe s FP, de Boe RA, an de Ha s P, Voo s AA, Ganse oo RT, Bakke SJ, e al.
Incidence and epidemiology o new onse hea ailu e wi h p ese ed s. educed ejec ion
ac ion in a communi y-based coho : 11-yea ollow-up o PREVEND. Eu Hea J. 1 de
mayo de 2013;34(19):1424-31.
2. Meye S, B ouwe s FP, Voo s AA, Hillege HL, de Boe RA, Ganse oo RT, e al. Sex
di e ences in new-onse hea ailu e. Clin Res Ca diol. ab il de 2015;104(4):342-50.
3. McDonagh TA, Me a M, Adamo M, Ga dne RS, Baumbach A, Böhm M, e al. 2021
ESC Guidelines o he diagnosis and ea men o acu e and ch onic hea ailu e. Eu
Hea J. 21 de sep iemb e de 2021;42(36):3599-726.
4. Angui a Sánchez M, C espo Lei o MG, de Te esa Gal án E, Jiménez Na a o M, Alonso-
Pulpón L, Muñiz Ga cía J. P e alencia de la insu iciencia ca diaca en la población gene al
española mayo de 45 años. Es udio PRICE. Re Esp Ca diol. oc ub e de
2008;61(10):1041-9.
5. González-Juana ey JR, Aleg ía Ezque a E, Be oméu Ma ínez V, Con he Gu ié ez P, de
San iago Noci o A, Zsol F ade a I. Insu iciencia ca diaca en consul as ambula o ias:
como bilidades y ac uaciones diagnós ico- e apéu icas po di e en es especialis as.
Es udio EPISERVE. Re Esp Ca diol. junio de 2008;61(6):611-9.
6. Sayago-Sil a I, Ga cía-López F, Sego ia-Cube o J. Epidemiología de la insu iciencia
ca diaca en España en los úl imos 20 años. Re Esp Ca diol. agos o de 2013;66(8):649-
56.
7. Sic as-Maina A, Sic as-Na a o A, Palacios B, Va ela L, Delgado JF. Epidemiología y
a amien o de la insu iciencia ca diaca en España: es udio PATHWAYS-HF. Re Esp
Ca diol. 1 de ene o de 2022;75(1):31-8.
8. Owan TE, Jacobsen SJ, Red ield MM. T ends in P e alence and Ou come o Hea Failu e
wi h P ese ed Ejec ion F ac ion. N Engl J Med. 2006;9.
9. Rod íguez-A alejo F, Banegas Banegas JR, Gualla -Cas illón P. Epidemiología de la
insu iciencia ca díaca. Re Esp Ca diol. ene o de 2004;57(2):163-70.
10. Tsao CW, Lyass A, Ense o D, La son MG, Ho JE, Kize JR, e al. Tempo al T ends in
he Incidence o and Mo ali y Associa ed Wi h Hea Failu e Wi h P ese ed and
Reduced Ejec ion F ac ion. JACC Hea Fail. agos o de 2018;6(8):678-85.
11. Mo iejūnai ė J, Akiyama E, Cohen-Solal A, Maggioni AP, Muelle C, Choi DJ, e al. The
associa ion o long- e m ou come and biological sex in pa ien s wi h acu e hea ailu e
om di e en geog aphic egions. Eu Hea J. 1 de ab il de 2020;41(13):1357-64.
12. Man J, Dous J, Roal e A, Ba on P, Cowie M, Glasziou P, e al. Sys ema ic e iew and
indi idual pa ien da a me a-analysis o diagnosis o hea ailu e, wi h modelling o
39
implica ions o di e en diagnos ic s a egies in p ima y ca e. Heal h Technol Assess
[In e ne ]. julio de 2009 [ci ado 9 de mayo de 2022];13(32). Disponible en:
h ps://www.jou nalslib a y.nih .ac.uk/h a/h a13320/
13. Oudejans I, Mos e d A, Bloemen JA, Valk MJ, an Velzen E, Wielde s JP, e al. Clinical
e alua ion o ge ia ic ou pa ien s wi h suspec ed hea ailu e: alue o symp oms, signs,
and addi ional es s. Eu J Hea Fail. mayo de 2011;13(5):518-27.
14. Kelde JC, C ame MJ, an Wijngaa den J, an Too en R, Mos e d A, Moons KGM, e al.
The Diagnos ic Value o Physical Examina ion and Addi ional Tes ing in P ima y Ca e
Pa ien s Wi h Suspec ed Hea Failu e. Ci cula ion. diciemb e de 2011;124(25):2865-73.
15. Bozku B, Coa s AJS, Tsu sui H, Abdelhamid CM, Adamopoulos S, Albe N, e al.
Uni e sal de ini ion and classi ica ion o hea ailu e: a epo o he Hea Failu e Socie y
o Ame ica, Hea Failu e Associa ion o he Eu opean Socie y o Ca diology, Japanese
Hea Failu e Socie y and W i ing Commi ee o he Uni e sal De ini ion o Hea Failu e:
Endo sed by he Canadian Hea Failu e Socie y, Hea Failu e Associa ion o India,
Ca diac Socie y o Aus alia and New Zealand, and Chinese Hea Failu e Associa ion.
Eu J Hea Fail. ma zo de 2021;23(3):352-80.
16. Gaya E, A igo M, Li ne o a S, Sa o N, Pa enica J, Ishiha a S, e al. Hea ailu e o al
he apies a discha ge a e associa ed wi h be e ou come in acu e hea ailu e: a
p opensi y-sco e ma ched s udy: Hea ailu e o al he apies and ou come in AHF. Eu J
Hea Fail. eb e o de 2018;20(2):345-54.
17. McMu ay JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Købe L, Kosibo od MN, Ma inez FA, e al.
Dapagli lozin in Pa ien s wi h Hea Failu e and Reduced Ejec ion F ac ion. N Engl J Med.
21 de no iemb e de 2019;381(21):1995-2008.
18. Packe M, Anke SD, Bu le J, Filippa os G, Pocock SJ, Ca son P, e al. Ca dio ascula
and Renal Ou comes wi h Empagli lozin in Hea Failu e. N Engl J Med. 8 de oc ub e de
2020;383(15):1413-24.
19. Heiden eich PA, Bozku B, Aguila D, Allen LA, Byun JJ, Col in MM, e al. 2022
AHA/ACC/HFSA Guideline o he Managemen o Hea Failu e: A Repo o he
Ame ican College o Ca diology/Ame ican Hea Associa ion Join Commi ee on
Clinical P ac ice Guidelines. Ci cula ion [In e ne ]. 3 de mayo de 2022 [ci ado 30 de mayo
de 2022];145(18). Disponible en:
h ps://www.ahajou nals.o g/doi/10.1161/CIR.0000000000001063
20. McMu ay JJV, Packe M, Desai AS, Gong J, Le kowi z MP, Rizkala AR, e al.
Angio ensin–Nep ilysin Inhibi ion e sus Enalap il in Hea Failu e. N Engl J Med. 11 de
sep iemb e de 2014;371(11):993-1004.
21. Ponikowski P, Ki wan BA, Anke SD, McDonagh T, Do oban u M, D ozdz J, e al. Fe ic
ca boxymal ose o i on de iciency a discha ge a e acu e hea ailu e: a mul icen e,
double-blind, andomised, con olled ial. The Lance . diciemb e de
2020;396(10266):1895-904.
40
22. Anke SD, Comin Cole J, Filippa os G, Willenheime R, Dicks ein K, D exle H, e al.
Fe ic Ca boxymal ose in Pa ien s wi h Hea Failu e and I on De iciency. N Engl J Med.
17 de diciemb e de 2009;361(25):2436-48.
23. Ponikowski P, an Veldhuisen DJ, Comin-Cole J, E l G, Komajda M, Ma ee V, e al.
Bene icial e ec s o long- e m in a enous i on he apy wi h e ic ca boxymal ose in
pa ien s wi h symp oma ic hea ailu e and i on de iciency. Eu Hea J. 1 de ma zo de
2015;36(11):657-68.
24. an Veldhuisen DJ, Ponikowski P, an de Mee P, Me a M, Böhm M, Dole sky A, e al.
E ec o Fe ic Ca boxymal ose on Exe cise Capaci y in Pa ien s Wi h Ch onic Hea
Failu e and I on De iciency. Ci cula ion. 10 de oc ub e de 2017;136(15):1374-83.
25. Lewis GD, Malho a R, He nandez AF, McNul y SE, Smi h A, Felke GM, e al. E ec
o O al I on Reple ion on Exe cise Capaci y in Pa ien s Wi h Hea Failu e Wi h Reduced
Ejec ion F ac ion and I on De iciency: The IRONOUT HF Randomized Clinical T ial.
JAMA. 16 de mayo de 2017;317(19):1958.
26. E s a ie R, Ma eau P, Iqbal T, Khali IL, S ein J, Bokemeye B, e al. FERGIco , a
Randomized Con olled T ial on Fe ic Ca boxymal ose o I on De iciency Anemia in
In lamma o y Bowel Disease. Gas oen e ology. sep iemb e de 2011;141(3):846-853.e2.
27. Toblli JE, Lomb aña A, Dua e P, Di Genna o F. In a enous I on Reduces NT-P o-B ain
Na iu e ic Pep ide in Anemic Pa ien s Wi h Ch onic Hea Failu e and Renal
Insu iciency. J Am Coll Ca diol. oc ub e de 2007;50(17):1657-65.
28. Swank AM, Ho on J, Fleg JL, Fona ow GC, Ke eyian S, Goldbe g L, e al. Modes
Inc ease in Peak VO 2 Is Rela ed o Be e Clinical Ou comes in Ch onic Hea Failu e
Pa ien s: Resul s F om Hea Failu e and a Con olled T ial o In es iga e Ou comes o
Exe cise T aining. Ci c Hea Fail. sep iemb e de 2012;5(5):579-85.
29. Khan MS, Usman MS, Haehling S, Doehne W, S ewa Coa s AJ. Fe ic ca boxymal ose
o he ea men o i on‐de icien hea ailu e pa ien s: a sys ema ic e iew and me a‐
analysis. ESC Hea Fail. diciemb e de 2020;7(6):3392-400.