Eficacia del tratamiento con hierro carboximaltosa en la insuficiencia cardíaca

Traballo de fin de grao Eficacia do tratamento con ferro carboximaltosa na insuficiencia cardíaca. Eficacia del tratamiento con hierro carboximaltosa en la insuficiencia cardíaca. Efficacy of iron carboxymaltose treatment in heart failure. Autoria: Andrea de Fátima Sánchez Iglesias. Titor/a/e(s): Jose María García Acuña. Cotitor/a/e(s): Ramón de la Fuente Cid. Departamento: Cardioloxía e Medicina interna. Junio 2022. Traballo de Fin de Grao presentado na Facultade de Medicina e Odontoloxía da Universidade de Santiago de Compostela para a obtención do Grao en Medicina 1 2 ÍNDICE 1.LISTA DE ABREVIATURAS .............................................................................................. 4 2.LISTA DE TABLAS. ............................................................................................................. 5 3.RESUMO. ............................................................................................................................... 6 3.RESUMEN. ............................................................................................................................ 7 3.ABSTRACT. .......................................................................................................................... 8 4.INTRODUCCIÓN. .............................................................................................................. 10 5.OBJETIVOS. ....................................................................................................................... 17 6.MÉTODO. ............................................................................................................................ 18 - 6.1 Búsqueda bibliográfica. .......................................................................................... 18 - 6.2 Selección de estudios. ............................................................................................. 18 - 6.3 Extracción de datos y síntesis de información. ...................................................... 18 7.RESULTADOS .................................................................................................................... 20 - 7.1 Estudio FAIR-HF. .................................................................................................. 20 - 7.2 Estudio CONFIRM-HF .......................................................................................... 22 - 7.3 Estudio EFFECT-HF. ............................................................................................. 25 - 7.4 Estudio AFFIRM-HF .............................................................................................. 27 8.DISCUSIÓN ......................................................................................................................... 32 9.CONCLUSIONES ............................................................................................................... 37 10.BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................... 38 3 4 1.LISTA DE ABREVIATURAS ACC: “American College of Cardiology”. ACV: accidente cerebro-vascular. AHA: “American Heart Association” ARNI: inhibidor del receptor de la angiotensina-neprilisina. BNP: Péptido natriurético cerebral. CV: cardiovascular. CPET: Test de ejercicio cardiopulmonar. DM: diabetes mellitus. ESC: Sociedad Europea de cardiología. FC: frecuencia cardíaca. FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda. FV: fibrilación ventricular. Hb: hemoglobina. HCM: Hierro carboximaltosa. HFSA: “Heart Failure Society of America”. HTA: hipertensión arterial. HTP: hipertensión pulmonar. IC: Insuficiencia cardíaca. IVY: ingurgitación venosa yugular. IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. IST: saturación de la transferrina. NYHA: “New York Heart Association”. PANs: péptidos natriuréticos. PGA: “pacient global assesment”. SGLT2-i: inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2. Tx: tratamiento. VD: ventrículo derecho. VI: ventrículo izquierdo. VO2: máximo consumo de O2. 6MWT:“6 minute walk test”. 5 2.LISTA DE TABLAS. Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión para la búsqueda de publicaciones. Tabla 2. Comparación de los estudios incluidos (FAIR-HF, CONFIRM-HF, EFFECT-HF, AFFIRM-HF) 6 3.RESUMO. Introdución. A insuficiencia cardíaca é unha patoloxía crónica que supón a fase final de numerosos trastornos do corazón; cunha alta morbilidade e mortalidade. A súa incidencia e prevalencia aumentaron nas últimas décadas, converténdoa nun problema de saúde pública de primeira orde. A anemia é un factor prognóstico importante nestes pacientes ao relacionarse con elevada limitación funcional, maior número de ingresos e mortalidade. Esta anemia é debida en moitos casos a un déficit de ferro, que podería tratarse precozmente; reducindo o número de complicacións. Obxectivo. Coñecer a eficacia e seguridade da terapia con ferro carboximaltosa no paciente con IC (FEVI<50%) e ferropenia con ou sen anemia. Método. Realizouse unha procura bibliográfica sistemática dos artigos médicos publicados ata 2021. Atopáronse un total de 34 publicacións compatibles e seleccionáronse 4 estudos que cumprían cos criterios de inclusión e exclusión previamente definidos. Resultados. No estudo FAIRHF un 50% dos pacientes a tratamento con HCM notificou unha melloría notable ou moderada no PGA, fronte a un 28% no grupo placebo (OR=2.51; IC ao 95% (1.753.61) p<0.001). Na avaliación da clase funcional da NYHA, mostrou unha melloría (clase funcional I-II) maior no grupo HCM (OR=2.40; IC ao 95% (1.55-3.71; p<0.001). No estudo CONFIRM, a diferenza nos resultados do 6MWT en HCM-placebo foi de 33±11m cunha P=0.002, a favor do grupo a tratamento con HCM. No estudo EFFECTHF observouse que o CPET no grupo-terapia estándar diminuíu mentres que este non se viu modificado no grupo tratado con HCM. A diferenza HCM vs. Terapia Fe oral: IC ao 95% (1.04± 0.44 ml/kg/ min), P=0.020. Por último, no estudo AFFIRMHF, rexistráronse un total de 370 hospitalizacións por fallo cardíaco agudo e morte no grupo a tratamento con HCM, mentres que no grupo placebo 451 (RR 0.80 con IC ao 95% de (0.64-1), p=0.05). Conclusións. Coa análise destes estudos, podemos concluír que o tratamento con HCM resulta beneficioso no paciente con IC con FEVI reducida e ferropenia con ou sen anemia, demostrando unha melloría global do estado clínico dos pacientes ( PGA e clase funcional NYHA) e unha diminución das hospitalizacións. Palabras clave: Insuficiencia cardíaca, ferropenia, ferro carboximaltosa, revisión sistemática. 7 3.RESUMEN. Introducción. La insuficiencia cardíaca es una patología crónica que supone la fase final de numerosos trastornos del corazón; con una alta morbilidad y mortalidad. Su incidencia y prevalencia han aumentado en las últimas décadas, convirtiéndola en un problema de salud pública de primer orden. La anemia es un factor pronóstico importante en estos pacientes al relacionarse con elevada limitación funcional, mayor número de ingresos y mortalidad. Esta anemia es debida en muchos casos a un déficit de hierro, que podría tratarse precozmente; reduciendo el número de complicaciones. Objetivo. Conocer la eficacia y seguridad de la terapia con hierro carboximaltosa en el paciente con IC (FEVI<50%) y ferropenia con o sin anemia. Método. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática de los artículos médicos publicados hasta 2021. Se encontraron un total de 34 publicaciones compatibles y se seleccionaron 4 estudios que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión previamente definidos. Resultados. En el estudio FAIR-HF un 50% de los pacientes a tratamiento con HCM notificó una mejoría notable o moderada en el PGA, frente a un 28% en el grupo placebo (OR=2.51; IC al 95% (1.75-3.61) p<0.001). En la evaluación de la clase funcional de la NYHA, mostró una mejoría (clase funcional I-II) mayor en el grupo HCM (OR=2.40; IC al 95% (1.55-3.71; p<0.001). En el estudio CONFIRM, la diferencia en los resultados del 6MWT en HCM-placebo fue de 33±11m con una P=0.002, a favor del grupo a tratamiento con HCM. En el estudio EFFECT-HF se observó que el CPET en el grupo-terapia estándar disminuyó mientras que este no se vio modificado en el grupo tratado con HCM. La diferencia HCM vs. Terapia Fe oral: IC al 95% (1.04± 0.44 ml/kg/min), P=0.020. Por último, en el estudio AFFIRM-HF, se registraron un total de 370 hospitalizaciones por fallo cardiaco agudo y muerte en el grupo a tratamiento con HCM, mientras que en el grupo placebo 451 (RR 0.80 con IC al 95% de (0.64-1), p=0.05). Conclusiones. Con el análisis de estos estudios, podemos concluir que el tratamiento con HCM resulta beneficioso en el paciente con IC con FEVI reducida y ferropenia con o sin anemia. Demostrando una mejoría global del estado clínico de los pacientes (PGA y clase funcional NYHA) y una disminución de las hospitalizaciones. Palabras clave: Insuficiencia cardíaca, ferropenia, hierro carboximaltosa, revisión sistemática. 8 3.ABSTRACT. Introduction. Heart failure is a chronic pathology that represents the final phase of numerous disorders of the heart, with high morbidity and mortality. Its incidence and prevalence have increased in recent decades, making it a major public health problem. Anemia is an important prognostic factor in these patients as it is related to high functional limitation, higher number of admissions and mortality. In many cases this anemia is due to iron deficiency, which could be treated early, reducing the number of complications. Objective. To know the efficacy and safety of iron carboxymaltose therapy in the patient with HF (LVEF<50%) and iron deficiency with or without anemia. Method. A systematic literature search of medical articles published up to 2021 was performed. A total of 34 compatible publications were found and 4 studies were selected that met the previously defined inclusion and exclusion criteria. Results. In the FAIR-HF study 50% of patients on HCM treatment reported a marked or moderate improvement in PGA, compared to 28% in the placebo group (OR=2.51; 95% CI (1.75-3.61) p<0.001). In the evaluation of NYHA functional class, it showed a greater improvement (functional class I-II) in the HCM group (OR=2.40; 95% CI (1.55-3.71; p<0.001). In the CONFIRM study, the difference in 6MWT results in HCM-placebo was 33±11m with a P=0.002, in favor of the HCM treatment group. In the EFFECT-HF study, it was observed that CPET in the standard therapy group decreased while it was not modified in the HCM-placebo group. The difference HCM vs. oral Fe therapy: 95% CI (1.04± 0.44 ml/kg/min), P=0.020. Finally, in the AFFIRM-HF study, a total of 370 hospitalizations for acute heart failure and death were recorded in the HCM-treated group, while in the placebo group 451 (RR 0.80 with 95% CI of (0.64-1), P=0.05). Conclusions. With the analysis of these studies, we can conclude that treatment with HCM is beneficial in patients with HF with reduced LVEF and iron deficiency with or without anemia. It shows an overall improvement in the clinical status of patients (PGA and NYHA functional class) and a decrease in hospitalizations. Key words: Heart failure, iron deficiency, iron carboxymaltose, systematic review. 15 Figura 5. Algoritmo terapéutico de la IC con FEVI reducida. 16 Estos episodios pueden ser la primera manifestación de la IC, aunque lo más frecuente es que se produzcan en el paciente con IC conocida. Existen factores extrínsecos precipitantes que pueden favorecer a la aparición de las agudizaciones aún sin ser la causa principal. La determinación de estos factores y tratamiento de los mismos cuando se encuentran alterados, podría mejorar el pronóstico y reducir las hospitalizaciones. Figura 6. Tabla de factores precipitantes de IC aguda. La anemia, normalmente hipocrómica y microcítica, es la que caracteriza a estos pacientes y va acompañada de ferropenia. La ferropenia, definida como ferritina sérica <100ng/ml o 100299ng/ml y Saturación de transferrina <20%; es muy común en estos pacientes y constituye un factor de peor pronóstico al asociarse con intolerancia al ejercicio, peor calidad de vida y riesgo elevado de hospitalización incluso sin la existencia de anemia. La ferropenia, con o sin anemia; es un hallazgo común; entre los pacientes con IC aguda hospitalizados, y se relaciona con un peor pronóstico. Es por todo esto que los pacientes con IC crónica, FEVI<45% y ferropenia constituyen una población diana sobre la cual actuar precozmente para mejorar la supervivencia y riesgo de hospitalización. (21) 17 5.OBJETIVOS. Conocer la eficacia y seguridad de la terapia con hierro carboximaltosa en el paciente con IC (FEVI<50%) y ferropenia (ferritina < 100µg/L o 100-299µg/L si IST<20%) con o sin anemia. Se consideraron para la evaluación de la eficacia: clínica, calidad de vida (QoL) y capacidad funcional (clasificación funcional de la NYHA, 6MWT), consumo pico de O2 (VO2), tolerancia al ejercicio y reagudizaciones (hospitalización). Para la evaluación de la seguridad a largo plazo se utilizaron los efectos secundarios. 18 6.MÉTODO. 6.1 Búsqueda bibliográfica. Con el propósito de cumplir con los objetivos se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura médica hasta septiembre de 2021, en las principales bases de datos biomédicas: PubMed, Embase, ISI Web of Knowledge, Centre for Reviews and Recommendations, Cochrane. Se usaron estrategias de búsqueda específicas para cada una de las bases de datos, elaborando combinaciones de múltiples palabras clave y términos libres relevantes, como: “chronic heart failure AND ferric carboxymaltose”, “ferric carboxymaltose and heart failure”, “cardiovascular mortality AND ferric carboxymaltose”. Completamos la búsqueda con la revisión de la bibliografía de los artículos seleccionados. Otros datos no publicados se obtuvieron mediante una búsqueda general en Internet (organizaciones y sociedades científicas relevantes). 6.2 Selección de estudios. Para llevar a cabo la selección de los estudios, se procedió a la lectura de los resúmenes de los artículos resultantes más relevantes. Con la búsqueda se encontraron un total de 34 publicaciones, de los cuales se excluyeron: − 12 por tener un diseño de estudio diferente de ensayo clínico (metaanálisis, estudios controlados aleatorizados, revisiones sistemáticas, protocolos…) − 5 por tratarse de una justificación o explicación de las características de estudio. − 7 por ser subanálisis de otros estudios o artículos publicados. − 6 por analizar variables diferentes a las especificadas en los criterios de inclusión (función renal, coste-efectividad, pacientes con resincronización cardíaca reciente…) Tras este proceso, fueron incluidos 4 estudios. 6.3 Extracción de datos y síntesis de información. Los datos de los estudios seleccionados fueron extraídos mediante el uso de un formulario de extracción de datos predefinido y diseñado específicamente para cubrir los aspectos relevantes relacionados con las características generales de los estudios y los pacientes. Los resultados fueron agregados y sintetizados en tablas, acorde con los criterios de resultado clave preestablecidos. 19 Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión para la búsqueda de publicaciones. ASPECTOS CONSIDERADOS. CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN Idioma Se incluyeron estudios en inglés. Tipo de publicación Se incluyeron en el análisis estudios originales publicados en revistas científicas con revisión externa. Diseño del estudio Se incluyeron ensayos clínicos. Se excluyeron estudios de cohortes, de casos y controles, estudios transversales, series de casos y revisiones narrativas. Características de los pacientes Pacientes con IC FEVI<50%, con ferropenia con o sin anemia. Tipo de intervención Se incluyeron estudios que evaluaran variables cardiovasculares diversas. Tamaño muestral No se establecieron límites. Tiempo de seguimiento No se establecieron límites. Resultados Se consideraron estudios que proporcionan datos sobre: estatus clínico (sintomatología, calidad de vida), agudizaciones (hospitalización) y mortalidad (total y por causa cardiovascular). 20 7.RESULTADOS Para evaluar la eficacia de la terapia con hierro carboximaltosa se analizaron las siguientes variables: cambios en los niveles analíticos (ferritina, IST), capacidad funcional (NYHA, PGA, 6MWT, VO2), calidad de vida (“cuestionario de cardiomiopatía de Kansas city”, “EQ-5D visual analog scale”), hospitalización y eventos agudos, mortalidad de origen cardiovascular. 7.1 Estudio FAIR-HF. El objetivo primario del estudio consistía en un PGA llevado a cabo por el paciente y la evaluación funcional acorde a la NYHA a las 24 semanas de tratamiento. El objetivo secundario incluía: PGA, evaluación funcional acorde a la NYHA, 6MWT, la puntuación global en el “cuestionario de cardiomiopatía de Kansas city” y la “EQ-5D visual analog scale”. Realizados en las semanas: 4, 12 y 24. Se establecieron además puntos de seguridad como: eventos de gravedad variables, hospitalización y muerte hasta la semana 26. Las causas de muerte y hospitalización a tener en cuenta se estandarizaron previamente al inicio del ensayo. Con respecto a los resultados del objetivo primario, el PGA un 50% en el grupo a tratamiento con hierro notificó una mejoría notable o moderada, frente a un 28% en el grupo placebo (OR=2.51; IC al 95% (1.75-3.61) p<0.001). La evaluación funcional por la escala NYHA, en comparación con la realizada al inicio del estudio; mostró una mejoría en el grupo Fe-carboximaltosa con un 47% de los sujetos situándose en una clase I-II de la NYHA, con respecto al grupo placebo que obtuvo un 30% (OR=2.40; IC al 95% (1.55-3.71; p<0.001). En el análisis del objetivo secundario destaca la mejoría significativa, del grupo HCM frente al placebo; del PGA en las semanas 4 y 12, de la distancia recorrida en el 6MWT, de la puntuación el EQ-5D visual analog scale y de los resultados del “cuestionario de cardiomiopatía de Kansas city” en las semanas 12 y 24. No se encontraron diferencias significativas en los objetivos primarios y secundarios entre los pacientes con o sin anemia. Las tasas de mortalidad, hospitalización y eventos de mayor o menor gravedad fueron similares en los dos grupos. Hubo una menor tendencia a la hospitalización (de cualquier etiología cardiovascular) en los pacientes a tratamiento con hierro frente al placebo (HR, 0.53; al 95% CI, 0.25-1.09; p=0.08). (22) 21 Figura 7. Comparación de resultados obtenidos en grupo HCM vs. Grupo Placebo. Objetivos primarios y secundarios del estudio FAIR-HF. 22 Figura 8. PGA y clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) en subgrupos predefinidos según el tratamiento asignado. 7.2 Estudio CONFIRM-HF El objetivo primario del estudio consistía en analizar la mejoría de la distancia recorrida en el 6MWT en la semana 24, con respecto al resultado de la evaluación inicial. Los objetivos secundarios incluían: cambios en la clase funcional de la NYHA, PGA, distancia recorrida en 6MWT, puntuación de fatiga y calidad de vida relacionada con la salud (evaluada mediante “cuestionario de cardiomiopatía de Kansas cityKCCQ” y la “EQ-5D visual analog scale”) cambios en los niveles analíticos en las semanas 6, 12, 24, 36 y 52. 23 Se evaluaron como objetivos secundarios adicionales, relacionados con los resultados: - tasas de hospitalización, tasas de hospitalización de origen CV y tasas de hospitalización por empeoramiento de la IC. - Fecha de primera hospitalización, de hospitalización de causa cardiovascular o por empeoramiento de la IC. - Fecha de muerte por motivos cardiovasculares, por cualquier causa y por empeoramiento de la IC. Con respecto a los resultados, de los 304 pacientes que iniciaron el estudio, 3 participantes se excluyeron del análisis final debido a que no completaron los estudios finales (ninguno tuvo eventos agudos, hospitalizaciones o eventos mortales). De los 301 pacientes: 150 fueron asignados HCM y 151 placebo. En los resultados del objetivo primario en el grupo que recibió HCM se observó un aumento en la distancia del 6MWT de 18±8m, mientras que en el grupo placebo se observó una disminución de la distancia recorrida en el 6MWT 16±8m. Por tanto, la diferencia en los resultados del 6MWT en la semana 24 en HCM-placebo fue de 33±11m con una P=0.002. En relación a los resultados de los objetivos secundarios el uso de HCM con respecto al placebo demostró: - beneficio significativo en la PGA a partir de la semana 12 (p=0.035 en semana 12, p=0.047 en la semana 24 y p=0.001 a partir de la semana 36). - mejoría significativa de la clase funcional de la NYHA a partir de la semana 24 (p=0.004 en la semana 24 y p<0.001 a partir de la 36) - aumento significativo de la diferencia de distancia recorrida (HCM-placebo) en el 6MWT en la semana 36 (42 m, IC al 95% (21m-62m), p<0.001) y en la semana 52 (36m con IC al 95% (16m-57m) con p<0.001). - disminución significativa en la puntuación del “fatigue score” a partir de la semana 12. - efectos beneficiosos significativos sobre la calidad de vida medidos a través del KCCQ a partir de la semana 12. Se vieron efectos beneficiosos en los resultados del EQ-5D, pero solo se alcanzaron diferencias significativas en la semana 36. Durante el estudio, 76 pacientes fueron hospitalizados al menos 1 vez (HCM: 32 pacientes vs. Placebo: 44 pacientes). El tratamiento con HCM se asoció a una reducción significativa del riesgo de hospitalización por empeoramiento de la IC con una HR de 0.39 con IC al 95% de (0.19-0.82) y p=0.009. La mortalidad fue similar en los dos grupos. (23) Figura 9. Tiempo transcurrido hasta primera hospitalización en HCM vs. Placebo. El tiempo fue estimado mediante el uso del método de Kaplan-Meier. 24 Figura 10. Comparación de los resultados obtenidos HCM vs. Placebo en el estudio CONFIRM-HF. 31 32 8.DISCUSIÓN Quisiera comenzar la discusión sobre esta revisión sistemática sobre el tratamiento con HCM en pacientes con IC y ferropenia (con o sin anemia) mencionando un aspecto de vital importancia: el tipo de estudios incluidos en esta revisión. De los estudios incluidos: 3 son ensayos clínicos aleatorizados doble ciego comparado con placebo (FAIR-HF, CONFIRM-HF y AFFIRM-HF) y 1 es un ensayo clínico abierto cuyo grupo control era la terapia con hierro oral estándar (EFFECT-HF). En los tres primeros se obtuvieron resultados estadísticamente significativos, mientras que en el caso del EFFECT-HF se alcanzó esta significación estadística, pero con unas diferencias muy inferiores a las estimadas previamente al estudio. Uno de los factores a estudiar, que ayudarían a valorar los resultados del EFFECT-HF; es la eficacia del tratamiento con hierro oral en estos pacientes. El estudio IRONOUT-HF, realizado sobre pacientes con IC sintomática y ferropenia; analizó el impacto de la terapia con hierro oral a través la CPET o consumo pico de O2. En este no se observaron diferencias en la medición del consumo pico de O2 en la semana 16 y tampoco mejoraron significativamente los niveles de ferritina. El IRONOUT-HF concluyó que el hierro oral no era útil para tratar a este tipo de pacientes.(25) Con los resultados del estudio IRONOUT-HF, podemos llegar a la conclusión de que la escasa diferencia observada en el estudio EFFECT-HF, se debe más probablemente al diseño del mismo, más que al uso de hierro oral. Poco después en el año 2014 con la publicación del estudio CONFIRM-HF, en el año 2016 se incluye en las Guías de práctica clínica de IC de la “Sociedad Europea de Cardiología”, la consideración de tratar a pacientes con IC y FEVI reducida con HCM para mejorar la sintomatología, la capacidad de ejercicio y calidad de vida. Posteriormente llegan los estudios EFFECT-HF (2017) y AFFIRM-HF (2020), que usando el mismo tipo de intervención estudian otras variables. El objetivo primario del estudio EFFECT-HF consistía en una medición más objetiva de la tolerancia al ejercicio mediante el CPET o Consumo pico de O2 (VO2), algo similar a lo evaluado por el estudio CONFIRM-HF con el 6MWT. El estudio AFFIRM-HF, a diferencia del resto de estudios; tiene como finalidad evaluar el impacto de esta terapia sobre la mortalidad y la hospitalización en estos pacientes. En los otros estudios el registro de las defunciones y de las hospitalizaciones se incluían dentro de los parámetros de seguridad, pero no eran objeto de estudio. Con respecto a los resultados individuales de cada uno: el estudio FAIR-HF demostró que el tratamiento con HCM durante 24 semanas en el paciente con IC y ferropenia con o sin anemia mejoró los síntomas, la capacidad funcional y la calidad de vida, sin asociarse con efectos secundarios inaceptables o efectos adversos. Evidenció mejorías en los dos objetivos primarios a partir de la semana 4 de seguimiento, manteniendo esta mejoría hasta la semana 24; siendo esta constante en todos los subgrupos.(22) También se evaluó la tolerancia al ejercicio a través del 6MWT, que formaba parte de los objetivos secundarios a evaluar; la diferencia con respecto al grupo placebo fue estadísticamente significativa. Esto posteriormente fue evaluado por el estudio CONFIRM-HF. 33 Durante el seguimiento de estos pacientes se realizaron controles analíticos que incluían: ferritina, IST y Hb. Estas se usaron para realizar el cálculo de la dosis de HCM necesaria para repleción de las reservas de hierro y para determinar cuándo continuar o interrumpir el tratamiento. Para el cálculo de la dosis se hizo uso de la “fórmula de Ganzoni”. El tratamiento con HCM se administró a los pacientes durante un periodo de entre 3-7 semanas (una media de 6 dosis) durante la fase de corrección. Se usaron dosis de 200mg por inyección, a una frecuencia de 1 dosis por semana en la fase de corrección; y 1 dosis al mes en la fase de mantenimiento del ensayo. Esta constituye una de las limitaciones de este estudio, al solo poder aplicarse los resultados a este régimen específico de dosificación. Se observó que la terapia era beneficiosa independientemente de la presencia de anemia, convirtiendo a la ferropenia en una diana terapéutica especifica. Incluso, en los pacientes con anemia que no experimentaron un aumento de los niveles de hemoglobina, pero si mejoraron sus niveles de hierro; se observó una mejoría de la sintomatología. En este estudio no se incluyeron pacientes con hemoglobina> 13,5g/l, por lo que no se puede recomendar el tratamiento en este subgrupo. El CONFIRM-HF se plantea como un estudio para ampliar la evidencia aportada por el AFFIRM-HF. Caracterizándose este por: un objetivo primario más robusto para la evaluación clínica de los pacientes (clase funcional NYHA y PGA en el FAIR-HF vs. 6MWT en el CONFIRM-HF), mayor tiempo de seguimiento (6 meses FAIR-HF vs. 12 meses en el CONFIRM-HF), evaluación de la reducción del riesgo de hospitalización y modificación de la fórmula de elección de dosis, haciendo uso de una forma más sencilla y más aplicable en la práctica clínica. (23) Como objetivo primario se analizó el impacto de la terapia con HCM mediante la mejoría observada en la distancia del 6MWT. La corrección de la ferropenia con HCM fue acompañada de una buena tolerancia y un buen perfil de seguridad. La mejoría en la distancia recorrida en el 6MWT se observó a partir de la semana 6 y alcanzó la significación estadística en la semana 24, manteniéndose hasta el final del seguimiento en la semana 52. Hasta el momento este tipo de resultados solo se habían observado en los pacientes con resincronización cardíaca. Esta mejoría se observó en todos los subgrupos, incluyendo pacientes con y sin anemia. El tipo de pacientes incluidos en el estudio representan la población actual con IC sistólica y tratamiento médico óptimo. Las características de los participantes son similares a las utilizadas en la selección del estudio FAIR-HF, excepto por algunas diferencias: - Clase funcional NYHA II-III. En el estudio CONFIRM-HF se intentó incluir un número similar de pacientes con NYHA II y III; mientras que en el estudio FAIR-HF solo el 18% tenían una clase funcional NYHA II. - FEVI reducida. Ambos estudios incluyen a pacientes con FEVI<40% pero en el CONFIRM-HF la FEVI se encuentra en torno a 37%, mientras que en el FAIR-HF la FEVI era de 32%. - Pacientes con o sin anemia. En el estudio FAIR-HF el límite de la Hb estaba en 13,5g/L. En el estudio CONFIRM-HF se amplía este límite superior hasta Hb<15g/L. La mejoría clínica fue observada en ambos estudios independientemente de la severidad clínica, lo cual sostiene la aplicabilidad clínica de estos resultados en un amplio rango de pacientes. 34 Se realización análisis de sangre periódicos para valorar los marcadores de ferropenia (ferritina, IST). A diferencia del estudio FAIR-HF, que hizo uso de estos valores para determinar la dosificación de HCM a través de la fórmula de Ganzoni, en el estudio CONFIRMHF se usó un régimen simplificado para determinar la dosificación. Esta fórmula fue propuesta por Evstatiev et al (26)y utiliza únicamente: peso y Hb. Es considerada más eficaz que la formula tradicional de Ganzoni y tiene un buen perfil de seguridad.(23) En el análisis por subgrupos se observó que la presencia de diabetes y alteración de la función renal modificaban los efectos del tratamiento, obteniendo un mayor beneficio que en el resto de subgrupos. Recientemente se ha demostrado que la ferropenia es común en los pacientes con patología coronaria con diabetes mellitus de tipo 2 concomitante. Toblli et al (27), ha concluido que, en pacientes con IC, ferropenia e insuficiencia renal, la terapia a corto plazo con hierro I.V. mejora significativamente la función renal. Estas observaciones, de todos modos; solo pueden ser usadas por el momento para formular hipótesis, no como guía para tomar decisiones clínicas. La reducción de las hospitalizaciones por agudización de la IC formaba parte de los objetivos secundarios. Se observó que el tratamiento con HCM se relacionó con una reducción significativa del riesgo de primera hospitalización por agudización de la IC. Análisis posteriores que contabilizaban todas las hospitalizaciones por agudización, demostraban un efecto incluso mayor (RR HCM vs. Placebo =0.30). No se observó un descenso de la mortalidad. En el estudio EFFECT-HF, la administración de HCM consiguió la repleción de hierro, así como una reducción de la sintomatología y mejoría del estado general de los pacientes; pero dadas las características del estudio, la relación entre la terapia con HCM y la VO2 no puede ser determinada. La medición pico de VO2 durante CPET es considerado el “gold stardart” en la evaluación de la capacidad de ejercicio y un predictor pronóstico de la IC. Es una prueba costosa y larga, pero que tiene una mayor capacidad para valorar la severidad y el pronóstico de la enfermedad.(24) El análisis de los resultados obtenidos sostiene la existencia de una diferencia HCM vs. Terapia convencional de 1.04mL/kg/min a favor del HCM. Esta diferencia supone un 7.5%, siendo esta menor que la esperada; puede ser clínicamente significativa ya que estudios recientes han demostrado que cada 6% de diferencia en el pico de VO2 se asocia a una diferencia del 5% en mortalidad y hospitalización por cualquier causa.(28) Una de las cosas a puntualizar del estudio EFFECT-HF es su incorporación de las personas fallecidas en el análisis de datos obtenidos. La imputación de los datos que faltan es notoriamente difícil. El efecto de la HCM en el VO2 máximo sería menor y no sería estadísticamente significativo si no hubiéramos imputado los datos. Sin embargo, la muerte en el EFFECT-HF es un hallazgo real y objetivo, por lo que el comité de dirección acordó la imputación de las mismas antes de iniciar el estudio. Además, ignorar las muertes habría provocado una selección y podría llevar a una estimación sesgada del efecto del tratamiento. Por último, en el estudio AFFIRM-HF; el objetivo primario es contabilizar el número de eventos clínicos después de una primera hospitalización (hospitalización por episodio de agudización y/o muerte de origen cardiovascular). En los estudios comentados previamente, el registro de hospitalizaciones y muertes, durante el estudio; formaban parte del objetivo secundario o del registro de eventos adversos (aunque no estuvieran relacionados con la terapia a estudio). 35 Otra diferencia importante a resaltar es que en el estudio AFFIRM-HF, los pacientes se incluían en el estudio después de una hospitalización por episodio de IC aguda con ferropenia concomitante, mientras que en los estudios anteriores los participantes eran pacientes ambulatorios que a pesar de contar con una terapia adecuada aun referían sintomatología (clase funcional NYHA II-III).(21) Por último, los resultados observados muestran que el tratamiento con HCM reduce el riesgo de hospitalización por episodio de agudización y muerte CV (RR 0.79 con IC al 95% (0.62-1.01) p=0.059), pero sin alcanzar significación estadística. Esta reducción se observó en todos los subgrupos tratados con HCM, independientemente de sus cifras de Hb. Para finalizar con la discusión, analizaremos las variables estudiadas que comparten los estudios incluidos en esta revisión. A la hora de evaluar nuevas terapias en el paciente con IC crónica, uno debe de buscar mejorar la calidad de vida y el estado clínico del paciente, después reducir el riesgo de deterioro (hospitalizaciones por agudización de la IC) y por último aumentar la supervivencia. El estado clínico de los pacientes fue analizado a través de: la clase funcional NYHA, la PGA y el 6MWT. En los estudios FAIR-HF, CONFIRM-HF y EFFECT-HF se observó una mejoría estadísticamente significativa en todos estos parámetros a favor del grupo HCM. Estos resultados son especialmente importantes ya que, a pesar de los tratamientos actuales; la mayor parte de los pacientes siguen sintomáticos. Los eventos clínicos adversos incluyen: hospitalizaciones por episodio de IC aguda, hospitalización de origen CV y muertes de origen CV. Fueron recogidos y analizados en todos los estudios de esta revisión sistemática: como eventos de gravedad (FAIR-HF y EFFECT-HF), objetivos secundarios (CONFIRM-HF) o como objetivo primario (AFFIRM-HF). En los estudios FAIR-HF, CONFIRM-HF y AFFIRM-HF se inscribieron un total de 1868 pacientes. El número de pacientes que experimentaron muerte cardiovascular u hospitalización por IC fue significativamente menor en los pacientes con tratamiento con HCM (OR = 0,68; 95% IC = 0,54-0,84; I2 = 69%). Del mismo modo, el número hospitalizaciones por IC durante el seguimiento fue significativamente menor en los pacientes tratados con HCM (OR = 0,61; IC del 95% = 0,47-0,79; I2 = 72%). La terapia con HCM no redujo significativamente el riesgo de hospitalizaciones por todas las causas (OR = 0,97; IC DEL 95% = 0,73-1,28; I2 = 0%) o la mortalidad cardiovascular (OR = 0,93; IC del 95% = 0,69-1,27 l I2 = 0%) en los pacientes con IC con ferropenia(29) 36 Figura 15. Forest plot para los resultados dicotómicos: (A) número de pacientes que experimentan el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por IC (B), número de pacientes que experimentaron hospitalizaciones por IC durante el seguimiento; (C) muerte por todas las causas; (D) muerte cardiovascular. 37 9. CONCLUSIONES La IC constituye la fase final común de numerosas enfermedades cardiovasculares, teniendo una prevalencia elevada a nivel mundial. A pesar de disponer de fármacos que enlentecen su progresión, no existen muchos tratamientos destinados a mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida de estos pacientes. El hierro tiene un papel fundamental en la captación, transporte y almacenamiento de oxígeno, así como en la eritropoyesis. Tradicionalmente la ferropenia solo se ha considerado de importancia en el caso de ir acompañada de anemia, pero estudios como los anteriores han demostrado que la repleción de hierro en el paciente con ferropenia sin anemia demuestra un beneficio sintomático y mejora la capacidad funcional.(22) La ferropenia, acompañada o no de anemia; es un rasgo frecuente en los pacientes con IC que puede modificar el pronóstico de la enfermedad. Con el análisis de estos estudios, podemos concluir que el tratamiento con HCM resulta beneficioso en el paciente con IC con FEVI<50% y ferropenia con o sin anemia, al demostrar una mejoría global del estado clínico de los pacientes (PGA y clase funcional NYHA) y una disminución de las hospitalizaciones. Las nuevas guías de la ESC, publicadas en 2021; ya incluyen la terapia con HCM (recomendación de “clase IIa”) como parte del algoritmo terapéutico de la IC con FEVI<40%, recomendando su uso en pacientes con IC sin cardiopatía isquémica.(3) Por tanto, a pesar de que la terapia con HCM no se utilice de forma sistemática, debe de tenerse en cuenta en los pacientes con IC y ferropenia, al mejorar el pronóstico y tener un buen perfil de tolerabilidad. 38 10. BIBLIOGRAFÍA 1. Brouwers FP, de Boer RA, van der Harst P, Voors AA, Gansevoort RT, Bakker SJ, et al. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a community-based cohort: 11-year follow-up of PREVEND. Eur Heart J. 1 de mayo de 2013;34(19):1424-31. 2. Meyer S, Brouwers FP, Voors AA, Hillege HL, de Boer RA, Gansevoort RT, et al. Sex differences in new-onset heart failure. Clin Res Cardiol. abril de 2015;104(4):342-50. 3. 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