Desarrollo de nuevos protocolos de PET cerebral preclínico para el estudio de tumores cerebrales

ESCUELA DE DOCTORADO
INTERNACIONAL DE LA USC
DAVID
REY BRETAL
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P og ama de doc o ado en Neu ociencia y Psicología Clínica
DAVID REY BRETAL
- 1 -
TESIS DOCTORAL
DESARROLLO DE NUEVOS
PROTOCOLOS DE PET
CEREBRAL PRECLÍNICO
PARA EL ESTUDIO DE
TUMORES CEREBRALES
DAVID REY BRETAL
ESCUELA DE DOCTORADO INTERNACIONAL
PROGRAMA DE DOCTORADO EN NEUROCIENCIA Y PSICOLOGÍA
CLÍNICA
SANTIAGO DE COMPOSTELA
2022
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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DAVID REY BRETAL
- 3 -
DECLARACIÓN
DEL AUTOR DE LA TESIS
DESARROLLO DE NUEVOS PROTOCOLOS DE PET CEREBRAL PRECLÍNICO PARA
EL ESTUDIO DE TUMORES CEREBRALES
D. Da id Rey B e al
P esen o mi esis en base a la modalidad Monog á ica con ep oducción pa cial o o al de
publicaciones, siguiendo el p ocedimien o adecuado al Reglamen o, y decla o que:
1) La esis aba ca los esul ados de la elabo ación de mi abajo.
2) De se el caso, en la esis se hace e e encia a las colabo aciones que u o es e
abajo.
3) La esis es la e sión de ini i a p esen ada pa a su de ensa y coincide con la
e sión en iada en o ma o elec ónico.
4) Con i mo que la esis no incu e en ningún ipo de plagio de o os au o es ni de
abajos p esen ados po mí pa a la ob ención de o os í ulos.
En San iago de Compos ela, 16 de ma zo de 2022
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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DAVID REY BRETAL
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AUTORIZACIÓN
DEL
DIRECTOR
/
TUTOR DE LA
TESIS
DESARROLLO DE NUEVOS PROTOCOLOS DE PET CEREBRAL PRECLÍNICO PARA
EL ESTUDIO DE TUMORES CEREBRALES
P o . Pablo Aguia Fe nández
P o . Ál a o Ruibal Mo ell
INFORMAN:
Que la p esen e esis, se co esponde con el abajo ealizado po D. Da id Rey B e al,
bajo mi di ección/ u o ización, y a
u o izo
su
p esen ación, conside ando
que eúne
l os
equisi os
exigidos en el R
eglamen o
de Es udios de
Doc o ado de la USC,
y
que
como di ec o de es a
no incu e en las causas de
abs ención
es ablecidas
en la
Ley
40/2015.
De acue do con lo indicado en el Reglamen o de Es udios de Doc o ado, decla a ambién
que la p esen e esis doc o al es idónea pa a se de endida en base a la modalidad
Monog á ica con ep oducción de publicaciones, en los que la pa icipación del
doc o ando ue decisi a pa a su elabo ación y las publicaciones se ajus an al Plan de
In es igación.
En San iago de Compos ela, 16 de ma zo de 2022
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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DAVID REY BRETAL
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AGRADECIMIENTOS
Ag adece semp e é g a o, an o pa a o que ag adece como pa a o que é ag adecido, pe o non
é unha a e a sinxela lemb a se de odos os que che axuda on du an e o camiño. Polo an o,
comezo desculpándome po odos aqueles que non se a open nes as liñas e que si debe ían es alo.
É ob iga o io comeza coa amilia: meus pais, Ángela e José Manuel, os meus a ós, Juan (a
miña imaxe a segui ) e Angeli a e a José e Juani a. Os seis son os undamen os da miña
pe sonalidade. Con an que os p imei os anos da úa ida son de e minan es pa a xe a a úa
pe sonalidade e que a a a adolescencia esa in luencia es á moi la en e. Nes a amilia o día a día é
unha ensinanza cons an e: unha ap endizaxe con inua, nes e caso, a cha e é ensina e ap ende
sen no alo. Cando mi o eco dos de cando e a ca i o é o que sin o. Pode que eles non sexan
conscien es, pe o son os esponsables da miña in e ese cons an e po adqui i coñecemen os.
Nunca lles pode ei ag adece o su icien e o seu legado: disc eción, humildade, na u alidade,
cons ancia e de oción. Nes e pa ág a o amén me gus a ía ace unha especial alusión a Juan e a
Ana, os cales semp e me a a on coma un illo máis, coidándome e animándome pa a que
ningunha ba ei a me de eña. A es as ensinanzas de coñecemen os e alo es únense ou os
amilia es que non o on menos impo an e e cuxa lis a é in e minable, a odos eles, g acias.
Sen cambia di ec amen e de ema é necesa io un apa ado especial, gus a íame ag adece lle
ao meu imán odos es es anos xun os. Todo o mundo pensa que emos unha elación especial,
endo en con a o ben que nos le amos pa a e unha di e encia de idade de case 9 anos pe o, aínda
que el non sexa conscien e dis o, oi e se á un pila undamen al na ob ención des e
ecoñecemen o. A nosa paixón polos ideoxogos uniunos e sepa ounos de igual manei a, os
en ados cons an es po e quen gañaba ou pe día o on pa e do p oceso, o cal eco do con
aga imo. Lemb a que podes consegui o que desexes e, nos eus momen os máis baixos, e ás un
i mán semp e pa a o que necesi es.
Da miña educación, dende in an il a a secunda ia, eño especiais eco dos. Unha das mello es
cousas que me sucedeu oi coñece amizades inc ibles du an e esas e apas. É ce o que con
g andes amigos, po mo i os de aballo e es udos, a dis ancia p o ocou un a as amen o da nosa
elación pe o, aínda así, eco do eses momen os con g an es ima, a odos g acias po o ma pa e
des e camiño. Ag adece lle aos meus amigos a g an in luencia que i e on en min du an e odos
es es anos, p incipalmen e a Ma ín e Bea, a Tekken e Ne ea, e a Ma a. O ei o de que se
ca ac e icen po un g an ni el in elec ual e humano ob íganme a in en a poñe me ao seu ni el,
aínda que pa a iso, aínda al a…
An es de comeza a uni e sidade a en u eime no mundo da Fo mación P o esional, un
sis ema educa i o moi ben es u u ado que me pe mi iu adqui i coñecemen os an o de ipo
eó ico como de ipo p ác ico, dando un en oque moi impo an e ás compe encias que deben
adqui i os u u os écnicos supe io es. Du an e es e pe íodo coñecín a Be o, un g an amigo que
me acompañou a a a uni e sidade. A súa compe i i idade p incipalmen e nos depo es, xun o coa
miña, e an un cóc el explosi o de pique as pique. Teño que ecoñece que no que espec a aos
depo es, só lemb o gaña lle unha ez, algo que eño que mello a en p óximos pa idos de enis…
O meu in e ese pola in es igación comezou nes e in e, le ado da man de dous g andes
docen es e in es igado es cos que i en a opo unidade de ace as p ác icas do ciclo, a D a.
Rosalía Gallego e o D . Tomás Ga cía-Caballe o. Sen dúbida, son eles os esponsables de que
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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es e acendo a ese de dou o amen o, con es as palab as que o ag adece o bo a o que me
b indáchedes du an e os meses de p ác icas e as palab as de mo i ación que me dades cada ez
que nos a opamos de no o. Espe o que con es e aballo es eades o gullosos do que
conseguíchedes, mo i a a un apaz a in en a chega ao máis al o ni el educa i o.
Dende pequeno semp e quixen se Fisio e apeu a, é máis, eño esc i os da escola onde
especi icaba que e se Fisio e apeu a do Real Mad id. En e unhas cousas e ou as, as ideas
cambian, ás eces po mo de malos consellos do p o eso ado, e oi po iso polo que en
bacha ela o cambiei a miña idea de Fisio e apia po Medicina. A esixencia que me le ou alcanza
no as moi al as acabou danando a miña saúde, de i ando no que aínda ai poucos anos me
diagnos ica on como mig añas es ibulais, o que po aquel en ón e an simples é igos. Con odo
is o, e as inaliza o ciclo, cabezo a coma eu so, ol ín a ace a an iga PAU pa a, ou a ez,
in en a es uda Medicina. De no o, non puido se e, since amen e, alég ome que así o a, anos
despois pe ca a íame que non es aba ei o pa a se médico, pe o si pa a unha p o esión moi o
máis p óxima e cen ada no benes a do en e mo, como é o caso da En e ma ía.
Xa emba cado no mundo uni e si a io ixen g andes amizades. Ao igual que pasa en odos
os casos, de no o, a dis ancia e oma camiños dis in os ixo que sepa ásemos o ma abilloso g upo
de “En e me uchos”, aínda que non oi así con odos. A Xaime eño que ag adece lle odo. Unha
belísima pe soa que, coma el di ía: “Fuches o g an descub imen o de En e ma ía”. Sen dúbida,
es e se ás a pe soa máis impo an e dese pe íodo académico, máis ca un amigo, considé o e un
i mán, unha pe soa na que podo con ia cegamen e. Aínda que non che ai al a, deséxoche o
mello , se ás, sen dúbida, o mello en e mei o comuni a io da his o ia.
No ámbi o docen e, gus a íame des aca a a ios p o eso es que me ma ca on especialmen e
e que me axuda on du an e o meu pe íodo de dou o amen o. A Raquel Rod íguez, polos eus
consellos, po ensina me odo o en amado que exis e as a docencia uni e si a ia, moi as g acias
po in e i odo ese empo en min. A Ma cos Pazos, Ma ía Isabel Pé ez, Sil ia No io, Ped o
Fa aldo e Chus, po con ia en min e da me a opo unidade de se co u o e docen e dos alumnos,
an o de TFG como da especialidade Obs é ico Xinecolóxica, unha expe iencia que ga do con
aga imo e que sen os, non se ía posible. Pa a ema a nes e apa ado, gus a íame ace mención
a Ana Ma ía Míguez que semp e con iou en min e que o ag adece lle odas as boas palab as que
i o du an e os nosos encon os. Espe o, algún día, pode de ol e os o a o a odos e axuda os
an o como o ixéchedes comigo.
Ao ema a o g ao, a en u eime, g acias a unha ecomendación dun dos meus di ec o es de
ese, a ace o más e de Neu ociencias co obxec i o de segui os meus es udos en ocados na ese
de dou o amen o. Nes a e apa, coñecín a es g andísimas pe soas, ás que aínda hoxe en día
compa o unha moi boa amizade. A Pa i, Na alia e Paulo, polos osos ánimos, po compa i a
du eza des e p oceso educa i o e se unhas belísimas pe soas, oi unha hon a coñece os.
Chegados á ese de dou o amen o, gus a íame ace os ag adecemen os pe inen es aos meus
di ec o es, ao D . Ál a o Ruibal Mo ell e ao D . Pablo Aguia Fe nández, os cales ixé onme un
oco nas súas desbo dadas axendas pa a guia me no meu pe íodo dou o al. Eles ensiná onme as
en añas da in es igación e a necesidade de compa i o que ap endes. Ab í onme as po as sen
dubida nin un segundo, aínda que un en e mei o non o a o pe il habi ual dun in es igado e,
g acias a eles, ap endín un mé odo de aballo conciso e cons an e. Que dúas eminencias coma
eles me a asen coma un máis eno gulleceume e alen oume dende o p imei o día. G acias de
co azón.
DAVID REY BRETAL
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RESUMEN

CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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DAVID REY BRETAL
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RESUMEN
La pa ología ce eb al aba ca una g an di e sidad de a ec aciones en e las que se
encuen an las neoplasias. En España, la úl ima es imación hace e e encia a que en 2021
se alcanzó una ci a de 276.239 pacien es con umo es, de los cuales, el 2% ep esen ó
neoplasias p ima ias del sis ema ne ioso cen al en el adul o y un 15% en los meno es
de 15 años clasi icando, es e úl imo da o, como la segunda causa de mo alidad po
umo es ce eb ales pediá icos después de la leucemia. Con es a in o mación se puede
cons a a que las neoplasias ce eb ales en la edad adul a son poco ecuen es,
ep esen ando una incidencia mayo en los a ones (55%). En odos es os po cen ajes,
los meningiomas y los gliomas son los más comunes.
Po o o lado, las me ás asis son las neoplasias más ecuen es en el sis ema ne ioso
cen al, en e los que des acan como p incipales ac o es de iesgo los pacien es con
umo es mama ios, pulmona es y dé micos, debido a su al o g ado de me as a ización.
Aún así, la mayo pa e de los umo es ce eb ales iene un ca ác e benigno (66%), aunque
dichos umo es, po complicaciones ajenas a es a a ec ación, no son con i mados
median e his ología, lo que la incidencia de umo es malignos pod ía es a ce ca del 34%
de la o alidad. En es e caso las neoplasias malignas más ecuen es son el glioblas oma
(3,2 po 100.000 habi an es), as oci oma de g ado III (0,51 po 100.000 habi an es) y el
lin oma (0,43 po 100.000 habi an es).
Con es a p emisa, se denomina glioma al c ecimien o incon olado de las células
gliales que se o igina en el pa énquima ence álico, las cuales pueden a ec a ambién a la
médula espinal. Es as células gliales son esenciales en el co ec o uncionamien o del
sis ema ne ioso, cuya unción es apo a sopo e a las células ce eb ales, las neu onas.
Los gliomas se clasi ica án dependiendo del ipo de célula glial que es é in oluc ado en
el desa ollo del umo , así como de sus ca ac e ís icas gené icas. Po lo an o, den o de
es e ipo de pa ología, se pueden di e encia es ipos de umo es gliales: As oci oma,
que a su ez incluyen as oci omas, as oci omas anaplásicos y glioblas omas;
Ependimoma, o madas po ependimomas anaplásicos, ependimomas mixopapila es y
gliomas subependima ios; Oligodend oglioma, o mado po oligodend ogliomas,
oligodend ogliomas anaplásicos y oligoas oci oma anaplásico.
Es e ipo de umo es se desa ollan en el p opio ejido in apa enquima oso de o ma
di usa, sin es a o almen e delimi ados del es o del pa énquima. Su ápido c ecimien o
y la ag esión del ejido no mal ci cundan e acaba a ec ando en la p oducción de una
eacción denominada edema ce eb al, lo que supone un peo uncionamien o a ni el
neu onal y, po an o, el aumen o del olumen in ac aneal. Todo es o conlle a el ápido
c ecimien o de la pa ología, lo que hace que, en sus zonas más in e nas, la llegada de la
ci culación sanguínea se ea comp ome ida, de i ando en un p oceso denominado como
mue e celula o nec osis.
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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Es os umo es an a p o oca dos ipos de sin oma ologías: debido a la si uación de
hipe ensión in ac aneal que gene a el c ecimien o del umo den o del c áneo p oduce
una sin oma ología de ce alea, náuseas, ómi os y edema papila y, de una o ma
p og esi a, se a ec a á el ni el de conciencia; po o o lado, los sín omas ocales pueden
se po dé ici uncional, dependiendo de la localización umo al y po i i ación y exceso
de unción, lo que de i a en epilepsia pa cial o ocal. Dichos dé ici s neu ológicos, al
mismo iempo, an a e se más o menos desa ollados dependiendo de la egión del
ce eb o donde se inicia el desa ollo de la pa ología neu onal, al mismo iempo que an
a depende o no de que a ec e a las zonas silen es del ce eb o.
Las p uebas diagnós icas se u ilizan en dos ases, la p ime a pa a conoce la ipología
de la neoplasia y la segunda, pa a comenza la línea e apéu ica que se lle a á a cabo
dependiendo del luga y ipo de umo . Si se sospecha de una neoplasia ce eb al se
ealiza án una se ie de p uebas y p ocedimien os como un examen neu ológico o p uebas
diagnós icas po imagen como la Resonancia Magné ica (MR), la Tomog a ía
Compu a izada (CT) y la Tomog a ía po Emisión de Posi ones (PET). Además del
diagnós ico po imagen, suele se común ealiza un diagnós ico di e encial. Como úl imo
ecu so, y que hoy en día no es habi ual, se encuen a el diagnós ico qui ú gico, aunque
la apa ición de las écnicas po imagen ha p o ocado que la de ección de los umo es
ce eb ales se ealice de una mane a más p ecoz que hace 20 años. Po consiguien e, se
es á cambiando la isión neu oqui ú gica de es as a ec aciones, ya que los umo es se
diagnos ican con meno amaño y, po lo an o, con menos lesiones neu ológicas.
El a amien o usado pa a la neoplasia del glioma depende del ipo, amaño, g ado y
ubicación del mismo, así como de o os ac o es como la edad, el es ado uncional del
pacien e, los an eceden es pe sonales y los esul ados de las p uebas hema ológicas. Las
medidas que se aplican en los dis in os sub ipos de gliomas ecién diagnos icados son la
ex i pación del umo median e ci ugía acompañada de e apias que eduzcan los signos
y los sín omas causados po el umo , como la quimio e apia y adio e apia,
p incipalmen e. Sin emba go, es os a amien os con encionales son poco especí icos, no
siemp e son e ec i os y muy ecuen emen e es án acompañados de e ec os ad e sos, po
lo que esul a ía in e esan e encon a al e na i as y a amien os que sean más ole ables.
Pa a ello es undamen al el uso de la in es igación p eclínica, debido a la al a de
opciones pa a e i a el uso de animales de in es igación. Los modelos de pequeños
animales ep esen an un puen e c í ico en e el descub imien o a ni el molecula y la
implemen ación de nue os diagnós icos o de nue os a amien os clínicos, de una o ma
ele an e. En e apas p eclínicas del es udio de nue as e apias es común el uso de
animales de expe imen ación pa a es udia la e icacia in i o de nue os a amien os y
compa a los, si es posible, con las e apias igen es en la p ác ica clínica. En es e ámbi o,
es común el uso de écnicas de imagen molecula p eclínica como el PET, que pe mi en,
en e o as cosas, ealiza un análisis del me abolismo ce eb al, po ejemplo, en modelos
animales a los que se le ha inducido un umo ce eb al. El desa ollo de p o ocolos de
adquisición y mé odos de cuan i icación adecuados pa a el es udio de glioma es
undamen al, pues se a a de expe imen os de una al a complejidad y que equie en de
DAVID REY BRETAL
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condiciones muy bien de inidas pa a que las medidas ob enidas sean iables. Po o o
lado, los modelos animales a ían en e la inducción química y el asplan e de células
umo ales di ec amen e en la egión seleccionada, ca ac e izándose es e úl imo po ene
un pe íodo de la encia más co o, un mejo con ol sob e la localización del umo ,
p oduciendo neoplasias únicas e in oluc ando un cos e meno . Una de las p incipales
limi aciones de las écnicas de imagen p eclínica PET es la es imación de la concen ación
del adio á maco en sang e, que es undamen al pa a medi la ac i idad de adio á maco
que llega al umo y la can idad que con inúa en ci culación du an e el p ocedimien o
diagnós ico. Los mé odos ac uales de de ección del con aje de azado en ci culación se
limi an a la ob ención, median e con aje po go eo manual, del azado de una o ma muy
udimen a ia, el cual limi a la écnica. En los úl imos años se han p opues o o os
mecanismos, como la ci culación ex aco pó ea, que educi ían los ni eles de adiación
manipulados po el in es igado , y pe mi i ían lle a a cabo nue as es a egias
e apéu icas an e pa ologías como el glioma. En es e aspec o, disposi i os
complemen a ios al PET como el equipo Swiss ace Twili e Two, apo an la ecnología
necesa ia pa a ealiza un con aje en iempo eal de la can idad de adio á maco en la
sang e a a és de la mencionada ci culación ex aco pó ea.
Con el in úl imo de e alua al e na i as e apéu icas pa a el a amien o de los
umo es ce eb ales como los gliomas, en la p esen e esis doc o al se desa olló y alidó
un p o ocolo de ci ugía ex aco pó ea pa a cuan i ica el me abolismo ce eb al con 18F-
luo odesoxiglucosa (FDG) y, pos e io men e, se ealiza on es udios del me abolismo de
la glucosa median e PET con FDG en animales con di e en es ni eles de glucemia. En la
segunda pa e de la esis se desa olló un modelo animal de glioblas oma pa a alida una
nue a écnica de imagen PET con an icue pos adioma cados con 89Z y es udia la
e olución del umo .
En p ime luga , espec o al es udio del nue o p o ocolo de ci ugía ex aco pó ea, se
es udió la iabilidad de las de i aciones a e io- enosas dobles en a as en la egión
inguinal y se analiza on las ep oducibilidades de la A e ial Inpu Func ion (AIF) in e -
animal e in a-animal. Se ealiza on es udios dinámicos de FDG PET ce eb al pa a
es ima las cons an es ciné icas y la asa me abólica ce eb al de la glucosa, las cuales se
ob u ie on a pa i del análisis es ánda de dos compa imen os isula es y de Pa lak. Los
esul ados demos a on que las AIF longi udinales de las de i aciones a e io- enosas
dobles pueden ob ene se con un éxi o muy al o en las ci ugías. Además, p opo ciona on
mediciones de AIF con una al a ep oducibilidad an o in e -animal como in a-animal,
incluidos en los modelos ciné icos. En is a de los esul ados ob enidos, se puede
comen a que se ha demos ado la iabilidad y la al a ep oducibilidad de lle a a cabo
mediciones de AIF longi udinales y, po an o, de un modelado ciné ico p eciso u ilizando
el p o ocolo de la de i ación a e ial p opues o.
En segundo luga , se selecciona on es g upos expe imen ales con di e en es angos
de glucemia: no mal, hipe glucemia e hipoglucemia. Los esul ados mani es a on que
odos los p o ocolos jun os conducen a un amplio ango del ni el de glucosa dependiendo
de las condiciones. En la cuan i icación se mos ó que el me abolismo ce eb al global
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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aumen a cla amen e en e los animales de glucagón y los de con ol y en e los de con ol
y los de insulina. Con espec o a la modelización, los esul ados mues an que el ajus e
ue mejo cuando se u ilizó el ni el de glucosa medido an es de la inyección de FDG. En
el caso de la cuan i icación egional, se con i mó que no hay di e encias signi ica i as en
el me abolismo de odo el ce eb o, no obs an e, los esul ados mos a on que el
me abolismo en las egiones del mesencé alo y del ce eb o cen al es á lige amen e
aumen ado/disminuido con espec o a o as egiones del ce eb o. De es a mane a se puede
expone la impo ancia de la co ección de los da os de PET po el ni el de glucosa en
sang e.
En e ce y úl imo luga , se induje on modelos de glioblas oma median e la inyección
de células F98 en la egión on al del ce eb o. A con inuación, se inyec ó a los animales
89Z -Be acizumab o 89Z -A libe cep y se ealiza on múl iples explo aciones PET de
seguimien o as la inducción del umo . Los esul ados mos a on que 89Z -Be acizumab
p esen aba una elación umo -ce eb o al a, sin emba go, el 89Z -A libe cep no a a esó
la ba e a hema oence álica, po lo que no mos ó ninguna cap ación en el in e io del
umo . A ni el sis émico, la asa de eliminación de los dos an iVEGF ue simila . 89Z -
A libe cep mos ó un mayo SUV en el hígado que en la p ime a explo ación con 89Z -
Be acizumab. Po odo es o, los esul ados sugie en que el Be acizumab pe manece en
ci culación sanguínea du an e un pe íodo de iempo más la go, eniendo la capacidad de
a a esa la ba e a hema oence álica en ases emp anas del desa ollo del umo , siendo
una e apia an iVEGF más adecuada pa a a a los glioblas omas que el A libe cep .
A modo de conclusión gene al, se puede comen a que la imagen molecula PET es
una he amien a aslacional de g an u ilidad pa a la p epa ación y e aluación de nue os
a amien os en el campo de los umo es ce eb ales. En la p ime a pa e de la esis hemos
ampliado el conocimien o sob e el me abolismo ce eb al y, así, se más p eciso a la ho a
de ealiza es udios con an icue pos pa a aplica nue as e apias an e pa ologías
umo ales. Finalmen e, los dos an icue pos e aluados en es a esis doc o al han
demos ado, en el caso del Be acizumab, una capacidad pa a inco po a se al umo en
es adios iniciales, a di e encia del A libe cep , el cual no es capaz de pene a en el umo
has a es adios a anzados de la en e medad, jugando un papel impo an e en las u u as
e apias clínicas.

DAVID REY BRETAL
- 21 -
ABSTRACT
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 22 -
DAVID REY BRETAL
- 23 -
ABSTRACT
B ain pa hology encompasses a wide ange o diso de s, including neoplasms. In
Spain, he la es es ima e was o 276,239 pa ien s wi h umo s in 2021, o which 2%
ep esen ed p ima y neoplasms o he cen al ne ous sys em in adul s, and 15% in
child en unde 15 yea s o age, which also ep esen ed he second cause o mo ali y in
pedia ic pa ien s a e leukemia. This in o ma ion shows ha b ain neoplasms in
adul hood a e in equen , wi h a highe incidence in males (55%). In all cases,
meningiomas and gliomas a e he mos common.
On he o he hand, me as ases a e he mos equen neoplasms in he cen al ne ous
sys em, mainly om p ima y umo s o b eas , lung and de mal umo s, due o hei high
deg ee o me as a ici y. E en so, many b ain umo s a e benign (66%), al hough hese
umo s, due o complica ions un ela ed o his a ec a ion, a e no con i med by his ology,
so ha he incidence o malignan umo s could be close o 34% o he o al cases. In his
case, he mos equen malignan neoplasms a e glioblas oma (3.2 pe 100,000
inhabi an s), g ade III as ocy oma (0.51 pe 100,000 inhabi an s) and lymphoma (0.43
pe 100,000 inhabi an s).
Acco ding o his p emise, glioma is he uncon olled g ow h o glial cells o igina ing
in he b ain pa enchyma, which can also a ec he spinal co d. These glial cells a e
essen ial o he p ope unc ioning o he ne ous sys em, whose unc ion is o suppo
he b ain cells, he neu ons. Gliomas will be classi ied depending on he ype o glial cell
in ol ed in he de elopmen o he umo , as well as i s gene ic p o ile. The e o e,
gliomas can be classi ied in o h ee ypes umo s: as ocy oma (consis ing o as ocy oma,
anaplas ic as ocy oma and glioblas omas), ependymoma (consis ing o anaplas ic
ependymomas, myxopapilla y ependymomas and subependymal gliomas) and
oligodend oglioma (consis ing o oligodend ogliomas, anaplas ic oligodend ogliomas
and anaplas ic oligoas ocy oma).
Gliomas ollow a di use g ow in he in apa enchymal issue, wi hou being
comple ely delimi ed om he es o he pa enchyma. Thei apid g ow h and he
agg ession o he su ounding no mal issue ends up a ec ing he gene a ion o a
phenomenon called ce eb al oedema, ha is, impai men a he neu onal le el and,
he e o e, inc ease in he in ac anial olume. All his leads o he apid g ow h o he
pa hology, such ha blood ci cula ion is comp omised, esul ing in cell dea h o nec osis.
Gliomas cause wo ypes o symp oma ology: due o he in ac anial hype ension
gene a ed by he g ow h o he umo inside he skull, he pa ien s su e om headache,
nausea, omi ing and papilla y edema and, p og essi ely, he le el o consciousness is
also a ec ed; on he o he hand, he ocal symp oms may be due o unc ional de ici
depending on he umo loca ion, and due o excess o unc ion, which leads o pa ial o
ocal epilepsy. These neu ological de ici s will be de eloped depending on he egion o
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 24 -
he b ain whe e he neu onal pa hology begins, as well as depending on whe he he silen
a eas o he b ain a e a ec ed.
Diagnos ic es s a e used in wo phases, he i s o diagnose he ype o neoplasm and
he second o selec he he apeu ic line o be ca ied ou , depending on he loca ion and
ype o umo . I a b ain neoplasm is suspec ed, a se ies o es s and p ocedu es will be
ca ied ou , such as neu ological examina ion and diagnos ic imaging es s, such as
Magne ic Resonance Imaging (MRI), Compu ed Tomog aphy (CT) and Posi on
Emission Tomog aphy (PET). The ad en o hese imaging echniques has led o ea lie
de ec ion o b ain umo s han 20 yea s ago. Consequen ly, he neu osu gical iew o
hese a ec a ions is changing, as umo s a e diagnosed a a smalle size and he e o e
wi h less neu ological lesions.
The ea men used o glioma neoplasia depends on he ype, size, g ade, and loca ion
o he glioma, as well as o he ac o s such as age, unc ional s a us o he pa ien , medical
his o y, and hema ological es esul s. The measu es applied in he di e en sub ypes o
newly diagnosed gliomas a e su ge y ( emo al o he umo ), chemo he apy, and
adio he apy. Howe e , he cu en ea men s a e unspeci ic, ine ec i e and ha e side
e ec s, so i would be a good op ion o ind al e na i es and mo e a ge ed and e ec i e
ea men s.
The use o p eclinical esea ch is essen ial, due o he lack o op ions o a oid he use
o esea ch animals. Small animal models ep esen a c i ical b idge be ween disco e y
a he molecula le el and he implemen a ion o new diagnos ics o new clinical
ea men s. In he p eclinical s ages o new he apies, i is common o use expe imen al
animals o s udy in i o e icacy o he ea men s and compa e hem wi h exis ing
he apies in clinical p ac ice. In his ield, i is common o use p eclinical molecula
imaging echniques such as PET, which allow, among o he s, an analysis o he b ain
me abolism in animal models wi h b ain umo s. The de elopmen o app op ia e PET
acquisi ion p o ocols and image quan i ica ion me hods o he s udy o glioma is
essen ial, as hese expe imen s a e highly complex and equi e well-de ined condi ions
o eliable measu emen s. Mo eo e , animal models a y be ween chemical induc ion
and ansplan a ion o umo cells di ec ly in o he selec ed egion, he la e being
cha ac e ized by a sho e la ency pe iod, be e con ol o e umo localiza ion,
p oducing single neoplasms and in ol ing lowe cos . One o he main limi a ions o
p eclinical PET imaging echniques is he es ima ion o he concen a ion o he
adiopha maceu ical in blood, which is essen ial o measu e he adiopha maceu ical
ac i i y ha eaches he umo and he amoun ha emains in ci cula ion du ing he
diagnos ic p ocedu e. Cu en me hods o de ec ing ci cula ing adiopha maceu ical
coun s a e limi ed o ob aining he ace in a e y udimen a y way by manual sampling,
which limi s he echnique. In he las ew yea s, o he mechanisms ha e been p oposed,
such as ex aco po eal ci cula ion, which would educe he le els o adia ion
manipula ed by he esea che and would allow new he apeu ic s a egies o be
implemen ed o pa hologies such as glioma. Fo ha eason, de ices complemen a y o
PET, such as he Swiss ace Twili e II, p o ide he necessa y echnology o eal- ime
DAVID REY BRETAL
- 31 -
es e úl imo po e un pe íodo de la encia máis cu o, un mello con ol sob e a
localización do umo , p oducindo neoplasias únicas e in oluc ando un cos e meno .
Unha das p incipais limi acións das écnicas de imaxe p eclínicas PET é a es imación da
concen ación do adio á maco en sangue, que é undamen al pa a medi a ac i idade de
adio á maco que chega ao umo e a can idade que con inúa en ci culación du an e o
p ocedemen o diagnós ico. Os mé odos ac uais de de ección da con axe do azado en
ci culación limí anse á ob ención, median e con axe po go eo manual, do azado dunha
o ma moi udimen a ia, o cal limi a a écnica. Nos úl imos anos p opuxé onse ou os
mecanismos, coma a ci culación ex aco pó ea, que educi ía os ni eis de adiación
manipulado polo in es igado e pe mi i ía le a a cabo no as es a exias e apéu icas an e
pa oloxías como o glioma. Nes e aspec o, disposi i os complemen a ios ao PET como o
equipo Swiss ace Twili e Two, apo an a ecnoloxía necesa ia pa a ealiza unha con axe
en empo eal da can idade de adio á maco no sangue a a és de di a ci culación
ex aco pó ea.
Co in de a alia al e na i as e apéu icas pa a o a amen o dos umo es ce eb ais
coma os gliomas, na p esen e ese de dou o amen o desen olouse e a aliouse un p o ocolo
de ci u xía ex aco pó ea pa a cuan i ica o me abolismo ce eb al con 18F-
luo odesoxiglucosa (FDG) e pos e io men e ealizá onse es udos do me abolismo da
glucosa median e PET con FDG en animais con di e en es ni eis de glicemia. Na segunda
pa e da ese desen olouse un modelo animal de glioblas oma pa a alida unha no a
écnica de imaxe PET con an ico pos adioma cados con 89Z e es uda a e olución do
umo .
En p imei o luga , espec o ao es udo do no o p o ocolo de ci u xía ex aco pó ea,
es udouse a iabilidade das de i ación a e io- enosas dob es en a as na exión inguinal
e analizá onse as ep oducibilidades da A e ial Inpu Func ion (AIF) in e -animal e in a-
animal. Realizá onse es udos dinámicos de FDG PET ce eb al pa a es ima as cons an es
ciné icas e a axa me abólica ce eb al da glicosa, as cales se ob i e on a pa i do análise
es ánda dos compa imen os isula es e de Pa lak. Os esul ados amosa on que as AIF
lonxi udinais das de i acións a e io- enosas dob es poden ob e se cun éxi o moi al o nas
ci u xías. Ademais, p opo ciona on medicións de AIF cunha al a ep oducibilidade an o
in e -animal coma in a-animal, incluídos nos modelos ciné icos. En is a dos esul ados
ob idos, pódese comen a que demos ouse a iabilidade e a al a ep oducibilidade de
le a a cabo medicións de AIF lonxi udinais e, polo an o, dun modelado ciné ico p eciso
usando o p o ocolo da de i ación a e ial p opos o.
En segundo luga , seleccioná onse es g upos expe imen ais con di e en es angos
de glicemia: no mal, hipe glicemia e hipoglicemia. Os esul ados mani es a on que odos
os p o ocolos xun os conducen a un ex enso ango do ni el de glicemia dependendo das
condicións. Na cuan i icación mos ouse que o me abolismo ce eb al global aumen a
cla amen e en e os animais de glucagón e os de con ol e en e os de con ol e os de
insulina. Con espec o á modelización, os esul ados amosan que o axus e oi mello
cando se u ilizou o ni el de glicosa medido an es da inxección de FDG. No caso da
cuan i icación exional, con i mouse que non exis en di e enzas signi ica i as no

CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 32 -
me abolismo de odo o ce eb o, non obs an e, os esul ados amosa on que o me abolismo
nas exións do mesencé alo e do ce eb o cen al es án lixei amen e
aumen adas/diminuídas con espec o a ou as exións do ce eb o. Des a manei a pódese
expoñe a impo ancia da co ección dos da os da PET polo ni el de glicosa no sangue.
En e cei o e úl imo luga , inducí onse modelos de glioblas oma median e a inxección
de células F98 na exión on al do ce eb o. A con inuación, inxec ouse aos animais 89Z -
Be acizumab ou 89Z -A libe cep e ealizá onse múl iples explo acións PET de
seguimen o ala indución do umo . Os esul ados amosa on que 89Z -Be acizumab
p esen aba unha elación umo -ce eb o, sen emba go, o 89Z -A libecep non a a esou a
ba ei a hema oence álica, polo que non amosou ningunha cap ación no in e io do umo .
A ni el sis émico, a axa de eliminación dos dous an iVEGF oi simila . 89Z -A libe cep
amosou un maio SUV no ígado na p imei a explo ación que 89Z -Be acizumab. Po
is o, os esul ados indican que o Be acizumab pe manece en ci culación sanguínea
du an e un pe íodo de empo máis longo, endo a capacidade de a a esa a ba ei a
hema oence álica en ases empe ás do desen olo do umo , sendo unha e apia an iVEGF
máis axei ada pa a a a os glioblas omas que o A libe cep .
A modo de conclusión xe al, pódese concluí que a imaxe médica po PET é unha
e amen a ú il pa a a p epa ación e a aliación de no os a amen os no campo do
umo es ce eb ais. Na p imei a pa e da ese ampliamos os coñecemen os ace ca do
me abolismo ce eb al e, así, se máis p ecisos á ho a de ace es udos con an ico pos pa a
aplica no as e apias an e pa oloxías umo ais. Finalmen e, os dous an ico pos nes a ese
de dou o amen o amosa on, no caso do Be acizumab, unha capacidade pa a inco po a se
ao umo en es adios iniciais, a di e enza do A libe cep , o cal non é capaz de pene a no
umo a a es adios a anzados da en e midade, xogando un papel impo an e nas u u as
e apias clínicas.
DAVID REY BRETAL
- 33 -
ABREVIATURAS
- 2TCM: Dos compa imen os isula es
- 18F-CPFPX: [18F]-8-cyclopen yl-3(3- luo op opyl)-1-p opylxan hine
- 18F-FDG: 2-desoxi-2[18F] luo o-D-glucosa
- 18F-FDOPA: [18F]-Fluo o-L-Dihy-d oxyphenylalanine
- 18F-FET: [18F]- luo o-e hyl- y osine
- 18F - l : [18F]- luo o-3'-deoxy-3'-L
- 18F-FMISO: [18F]- luo omisonidazole
- 18F-FSPG: [18F]-(S)-4-(3- luo op opyl)-L-glu amic acid
- ADN: Ácido desoxi ibonucleico
- AIF: “A e ial inpu unc ion”
- ALA: “As Low As Reasonably Achie able”
- an iVEGF: Agen es an iangiogénicos
- AUC: Á ea bajo la cu a
- BCE: Bombas de ci culación ex aco pó ea
- BGL: Ni eles de glucosa en sang e
- BHE: Ba e a hema oence álica
- C: Ca bono
- CBF: Flujo sanguíneo ce eb al
- CEBEGA: Cen o de Biomedicina Expe imen al
- CEC: Ci culación Ex aco pó ea
- CHUS: Complejo Hospi ala io Uni e si a io de San iago de Compos ela
- CIEMAT: Cen o de In es igaciones Ene gé icas Medioambien ales y Tecnológicas
- cm: Cen íme os
- CMRglc: Tasa me abólica ce eb al de glucosa
- COV: Coe icien e de a iación
- Cp: Concen ación plasmá ica en el iempo
- cps: Cuen as po segundo
- C : Concen ación isula del azado
- CSN: Consejo de Segu idad Nuclea
- CT: Tomog a ía Compu a izada
- DMEM: Dulbecco’s Modi ied Eagle’s Medium
- e+: Posi ón
- e-: Elec ón
- ENU: N-E hyl-N-ni osou ea
- F: Flúo
- FDG: Fluo odesoxiglucosa o 2- luo o-2-desoxi-D-glucosa
- FOV: Field o View
- FWE: Family-wise
- GB: Glioblas oma
- Gd-DTPA: Gadolinio-DTPA
- GLUT-1: T anspo ado de glucosa ce eb al ipo 1
- He: Helio
- HIC: Hipe ensión in ac aneal
- H&E: Hema oxilina y eoxina
- IAEA: O ganismo In e nacional de Ene gía A ómica
- ICRP: Comisión In e nacional de P o ección Radiológica
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 34 -
- ICRU: Comisión In e nacional de Unidades Radiológicas
- IDIF: Image-De i ed Inpu Func ion
- INSST: Ins i u o Nacional de Segu idad y Salud en el T abajo
- K1: Cons an e de asa de a luencia apa en e
- k2: Cons an e de asa de e lujo
- k3: Cons an e de asa de os o ilación
- k4: Cons an e de asa de de os o ilación
- keV: Kilo-elec ón ol io
- kHz: Kilohe cio
- LC: Lumped cons an
- mAbs: An icue pos monoclonales
- MAPMT: Tubos o omul iplicado es mul ianódicos
- MCA: A e ia ce eb al media
- mg/dl: Milig amos/decili o
- MLEM: Maximum-Likelihood Expec a ion-Maximiza ion Algo i hm
- mm: Milíme os
- MNU: N-me ilni osou ea
- MPTP: 1-me il-4- enil-1,2,3,6 e ahid opi idina
- MR: Resonancia Magné ica
- MR : Resonancia Magné ica Funcional
- MRglu: Tasa me abólica de glucosa
- MS: Mues eo manual
- N: Ni ógeno
- ns: Nanosegundos
- O: Oxígeno
- PCV: P oca bazina, Lomus ina y Vinc is ina
- PET: Tomog a ía po Emisión de Posi ones
- PIGF: Fac o de c ecimien o placen a io
- PPE: Pe sona P o esionalmen e Expues a
- ppm: Pa es po millón
- PPNE: Pe sona P o esionalmen e No Expues a
- Rb: Rubidio
- RCP: Pu eza adioquímica
- ROI: Región de in e és
- SNC: Sis ema Ne ioso Cen al
- SPECT: Tomog a ía Compu a izada con Emisión de Fo ón Único
- SUV: Valo de cap ación es anda izado
- S : Sie e
- T1/2b: Eliminación biológica median e la exc eción del adio á maco y me aboli os
- T1/2e: Pe iodo de semidesin eg ación e ec i a
- T1/2 : Pe iodo de semidesin eg ación adiac i a
- TCA: Ácido iclo oacé ico
- UI: Unidades de insulina
- UNSCEAR: Comi é Cien í ico de las Naciones Unidas pa a el es udio de las
Radiaciones A ómicas
- VEGF: Fac o e de c ecimien o endo elial ascula
- VOI: Volumen de in e és
- V : Volumen de dis ibución
- 89Z : Zi conio-89
- µL: Mic oli os
DAVID REY BRETAL
- 35 -
- µm: Mic óme os
- a: Al a
- b: Be a
- g: Gamma
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
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DAVID REY BRETAL
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CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN
GENERAL
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 38 -
DAVID REY BRETAL
- 39 -
INTRODUCCIÓN GENERAL
1. BASES Y FUNDAMENTOS FÍSICOS DE LA MEDICINA NUCLEAR
1.1.ORÍGENES DE LA MEDICINA NUCLEAR
La Medicina Nuclea cen a sus p incipios en la adminis ación, a un se i o, de una
sus ancia emiso a de adiaciones ionizan es denominada adio á maco, que es á o mado
bien po un adionúclido aislado o bien ligado a una molécula de in e és biológico. En el
momen o en el que es e adio á maco es me abolizado en el ó gano o ejido diana, la
adiación que emi e se puede de ec a con di e en es ipos de equipos, desde los p ime os
sis emas basados en gammacáma as, has a los equipos más mode nos basados en las
écnicas SPECT (Tomog a ía po Emisión de Fo ón Único) y PET (Tomog a ía po
Emisión de Posi ones). Desde la emisión de la adiación has a su de ección en los
di e en es equipos es án in oluc adas múl iples in e acciones al ni el de las leyes
undamen ales de la Física. Po es e mo i o, la Medicina Nuclea ep esen a uno de los
campos de aplicación de los agen es ísicos en medicina y, ac ualmen e, es á conside ada
como esencial an o pa a es udia los aspec os desconocidos del o ganismo como pa a el
a amien o de en e medades [1].
Pa a pode alcanza la de inición an e io men e ci ada, es necesa io eco da los
acon ecimien os que lle a on a lo que hoy en día se conoce como Medicina Nuclea [2]:
1895: Descub imien o de los Rayos X - Roen gen.
1896: Descub imien o de la adioac i idad de u anio - Becque el.
1898: Descub imien o de la adioac i idad na u al - Ma ie Cu ie.
1913: Desa ollo del concep o de iso opía - Soddy.
1923: P ime uso de los azado es en la explo ación biológica - He esey.
1927: Pues a a pun o de un de ec o de adiaciones - Geige y Mülle .
1931: Cons ucción del p ime ciclo ón.
1934: Descub imien o adioac i idad a i icial - Cu ie y Jolio .
1938: P ime os es udios de la isiología del i oides (131I).
1939: P ime as aplicaciones e apéu icas.
1946: Cons ucción del p ime eac o p oduc o de adionúclidos.
1951: Cons ucción del escáne con c is al de cen elleo de yodu o sódico, que
pe mi e ealiza las p ime as gammag a ías - Reed y Libby.
1952: El é mino "Medicina Nuclea " sus i uye al de "Medicina A ómica" que
se había empleado has a en onces.
1956: Desa ollo del adio Inmuno-Análisis.
1962: Apa ición de los gene ado es de 99mTc, con cualidades idóneas como
azado es y posibilidades de unión a di e sos á macos.
1963: Cons ucción de la cáma a de cen elleo - Ange .
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 40 -
1.2.ESTRUCTURA BÁSICA DE LA MATERIA
A pa i de los años 60, la Medicina Nuclea se desa olla de o ma impa able siendo
de g an impo ancia la pues a en ma cha, en los años 70, de las écnicas de SPECT
ce eb al y en los años 80 el inicio de los es udios de PET. Pa a en ende los pila es básicos
de la Medicina Nuclea es necesa io conoce los undamen os ísicos sob e los que se
sos iene, desde la es uc u a básica de la ma e ia, concep o de adiac i idad y el
uncionamien o de los sis emas de de ección de adiación.
En la p ime a pa e del siglo XX su gie on a ios modelos que explicaban el o igen
de las ue zas de enlace químico y, a su ez, las ue zas molecula es. De odos ellos u o
especial ele ancia el modelo desc i o po Ru he o d, el cual de inía al á omo como el
elemen o básico de la ma e ia que es á o mado po un núcleo, que con iene p o ones (con
una ca ga posi i a) y neu ones (sin ca ga), y una co eza, o mada po elec ones (con
ca ga nega i a) mo iéndose a su al ededo . Po o o lado, la eo ía de Boh desc ibía los
es ados ene gé icos del elec ón den o del á omo, así los elec ones se si uaban en ó bi as
llamadas K, L, M, N, e c. Cada ó bi a p esen a una ene gía bien de inida y según se an
alejando del núcleo p esen an una ene gía mayo . La emisión o abso ción de ene gía po
pa e del á omo se aduce en un cambio de ó bi a po pa e del elec ón, hacia ó bi as de
meno ene gía o mayo ene gía, espec i amen e [3,4].
Teniendo en cuen a lo desc i o an e io men e, los á omos se encuen an en un es ado
eléc ico neu o cuando el núme o de p o ones es igual al núme o de elec ones,
denominándose es e núme o como núme o a ómico o “Z”. La o alidad de las pa ículas
que o man el núcleo (los p o ones y los neu ones) se les conoce como el núme o másico
o “A” y el núme o de neu ones se nomb a N, siendo N = A – Z. De es a mane a, la
composición del núcleo es AX, siendo X el nomb e del elemen o que se u iliza á. Un
ejemplo se ía el á omo 18F. En es e caso se indica un núme o a ómico de 9 (Flúo ) y un
núme o másico de 18, po lo que el á omo 18F p esen a 9 neu ones, 9 p o ones y 9
elec ones.
El núme o a ómico de un á omo de e mina su posición en la abla pe iódica y po
an o el ipo de elemen o químico que ep esen a. Sin emba go, pueden exis i a ios
á omos de un mismo elemen o químico, es deci , núcleos con el mismo núme o a ómico
y di e en e núme o másico. Los di e en es á omos de un mismo elemen o químico se
denominan isó opos y algunos de ellos se ca ac e izan po se ines ables. La Medicina
Nuclea se basa p ecisamen e en el uso de es os isó opos ines ables denominados
adioisó opos o adionúclidos, que deben emi i adiación pa a alcanza un es ado es able,
al y como se explica á en la p óxima sección. Es os adioisó opos son adminis ados al
pacien e o u ilizados pa a ealiza p uebas analí icas con ines p incipalmen e
diagnós icos y e apéu icos [5].
DAVID REY BRETAL
- 47 -
clasi ica en P e is as (las que se asumen an es de la ope ación de las ins alaciones) o
Po enciales, que son las que pod ían p oduci se po mo i o de un allo del sis ema o un
e o de los p ocedimien os. En el caso de las exposiciones de ca ác e po encial el iesgo
no es di ec amen e aplicable a los lími es de dosis, po lo que se le a ibuye el é mino de
lími e de iesgo, el cual es necesa io de ini y cuan i ica . Los lími es que se es ablecen
an o pa a los abajado es expues os como pa a el público global no ienen en cuen a la
dosis del ondo adiológico na u al ni las de i adas de las exposiciones sani a ias y se
exp esan en el é mino de dosis e ec i a, excep o la i adiación pa cial de c is alino, piel
y ex emidades, en la que se u iliza á la dosis equi alen e ( e Tabla 1.1).
Tabla 1.1: Lími e de dosis es ablecido po el RD 1439/2010. PPE: Pe sona P o esionalmen e
Expues a; PPNE: Pe sona P o esionalmen e No Expues a; mS /año: El Sie e (medida del e ec o sob e la
salud) es la unidad de dosis que equi ale a 1 J/kg.
(E alúa el daño biológico
espe able según la dosis
abso bida)

CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 48 -
2. INTRODUCCIÓN A LA PET
2.1.BASES FÍSICAS
El aspec o undamen al en la his o ia de la PET comienza con el descub imien o
eó ico y expe imen al del posi ón. El posi ón (e+) es una pa ícula suba ómica que
posee la misma masa que el elec ón (e-), pe o con ca ga opues a, y po ello se conside a
como la an ima e ia del elec ón. Es as p opiedades y su p opio descub imien o ue on
p edichas en 1927 po el ísico ancés Paul Ad ien Mau ice Di ac, el cual a ibuyó al
posi ón la ca ac e ís ica undamen al de que, al encon a se con un elec ón, es os se
aniquilaban. Aunque es a p edicción e a co ec a, ue necesa io espe a has a 1932
cuando el ísico es adounidense Ca l Da id Ande son obse ó po p ime a ez el posi ón
mien as o og a iaba los as os de ayos cósmicos en una cáma a de ionización [14].
A inales de los años cincuen a, el médico Go don L. B ownell ue el pione o en
aplica las p opiedades de la aniquilación de los posi ones en la de ección de los cánce es
ce eb ales con la ayuda de sis emas de de ección muy simples. A pesa de que la
ins umen ación y la ob ención de las imágenes con es os equipos no e an muy
so is icados, las imágenes ob enidas con espec o al es o de disposi i os de diagnós ico
del momen o e an sensiblemen e mejo es. Fue necesa io espe a a 1961 pa a la c eación
de la p ime a cáma a de posi ones, pe o su u ilidad p ác ica como écnica diagnós ica no
comienza a se ú il has a que Michel Te -Pogossian en los años se en a, uno de los
conside ados “pad es” de la PET, desc ibe los algo i mos que posibili an la
econs ucción de los da os ob enidos pa a la gene ación de las imágenes. Debido a es a
desc ipción, a mediados de 1975 el ísico Michael E. Phelps desa olló la e sión más
mode na de es e equipo, lo que pe mi ió cen a se en la p oducción de o os adionúclidos
emiso es de posi ones y, así, pode aumen a la p oducción de los adio á macos PET
[15,16].
Todo es o lle ó a de ini lo que ac ualmen e se conoce como PET, una écnica
diagnós ica no in asi a que pe mi e ob ene imágenes pa a la de ección y cuan i icación
de la ac i idad biológica de los di e en es enómenos isiológicos y pa ológicos o o gando
una in o mación uncional in i o de dichos p ocesos. T as la inyección po ía
in a enosa del adio á maco, los posi ones emi idos po los adionúclidos eco en una
dis ancia de unos pocos mm has a encon a un elec ón y p o ocando la aniquilación. El
esul ado de es a aniquilación acaba gene ando dos o ones, con una ene gía de 511 KeV
(como se había is o an e io men e, la unidad de ene gía), que iajan en la misma
di ección, pe o en sen idos opues os, lo que pe mi e que sean de ec ados po coincidencia
de los ayos g (de ección simul ánea de los dos o ones) en los c is ales de los de ec o es
de la cáma a PET y cuyo esul ado de e mina las imágenes de la omog a ía [17].
DAVID REY BRETAL
- 49 -
Además de odos los au o es an e io men e ci ados, iene especial ele ancia Louis
Sokolo , un neu ocien í ico es adounidense conside ado como el pione o en el campo de
la imagen uncional del ce eb o y, a su ez, uno de los “pad es” de la Tomog a ía po
Emisión de Posi ones. La a ibución de es e papel es debido a que ue el p incipal
in es igado en demos a , en iempo eal, la posibilidad de ob ene imágenes de i adas
del lujo sanguíneo en ce eb os de animales u ilizando azado es con 2-desoxiglucosa.
Sus es udios consiguie on explica , median e di e en es condiciones isiológicas, las
egiones del ce eb o que es aban más ac i as dependiendo de la condición pau ada y el
momen o dado. Con odo es o, se consiguió incula las ac i idades me abólicas
egionales a unciones ce eb ales pa icula es, siendo es a in es igación esencial en el
es udio del mapeo ce eb al [18].
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 50 -
2.2.INDICACIONES CLÍNICAS DE LA PET
Los adioisó opos emiso es de posi ones más u ilizados en la u ina clínica de la PET
son p oduc o de un acele ado de pa ículas denominado ciclo ón, de en e los que se
encuen an el 11C, 13N, 15O y 18F. Es os pe mi en ma ca adiac i amen e cualquie
sus ancia, sus i uyendo en su molécula á omos de C, N, O o H po los an e io men e
mencionados. Po an o, se pueden u iliza como adio á macos pa a PET sus ancias
químicas que sean análogas a muchas moléculas endógenas, que se in oduci án en
dis in os mecanismos bioquímicos [19,20].
Los adioisó opos mencionados an e io men e ienen un T1/2 co o, lo que pe mi e
su uso en la u ina clínica, pe o es o ambién limi a el uso de algunos de ellos (11C, 20.4
minu os; 13N, 10 minu os; 15O, 2 minu os) a cen os PET con un ciclo ón en sus
p oximidades. Únicamen e la es abilidad in i o y el T1/2 del 18F (18F, 110 minu os)
pe mi en su anspo e a o as unidades o cen os con omóg a o PET, siendo es e el único
azado que se puede emplea sin necesidad de dispone de un ciclo ón p opio [20].
La molécula 18F-FDG, ambién conocida como luo odesoxiglucosa o 2- luo o-2-
desoxi-D-glucosa, es uno de los adio á macos más u ilizados en la ac ualidad en la u ina
clínica de la PET. Es e adio á maco es un análogo de la glucosa y, como és a, pene a en
las células empleando los anspo ado es de sodio-glucosa y los anspo ado es
especí icos de memb ana, como el anspo ado de glucosa ce eb al ipo 1 (GLUT-1).
Una ez que es a se ha inco po ado a las células, las hexocinasas la os o ilan y la
con ie en en FDG-6-P, la cual no sigue las ías me abólicas de la glucólisis o sín esis de
glucógeno de la glucosa, quedando e enida en la célula. Esa e ención depende de la
can idad de os a asas que haya en la célula, ya que es a enzima acili a la des os o ilación
a FDG [21]. En nues o o ganismo, a excepción de los hepa oci os, la concen ación
in acelula de os a asas es baja, po lo que la e ención celula de FDG es, en
condiciones de no malidad, la su icien e como pa a consegui imágenes es á icas con la
PET [22].
El modelo compa imen al de la FDG es á alidado, po lo que es posible la
ob ención de imágenes pa amé icas absolu as del consumo egional y global de glucosa
en los di e sos ó ganos. La cuan i icación absolu a obliga a una me odología más
exhaus i a, con adquisición dinámica de imágenes, in usión con inua de FDG y
ex acción de sang e a e ial, po lo que no se usa en la clínica debido a su complejidad.
Es o conlle a que, los es udios clínicos, se ejecu en median e la inyección in a enosa de
FDG pa a es udios es á icos de cue po en e o a pa i de los 45 minu os pos -inyección y
a la cuan i icación ela i a.
El adio á maco FDG es el más empleado en la u ina clínica, cub iendo la p ác ica
o alidad de las indicaciones clínicas. Sin emba go, exis en o as indicaciones que
ac ualmen e ya se cub en con o os adio á macos, que son capaces de p opo ciona
in o mación sob e o os p ocesos biológicos más especí icos:
DAVID REY BRETAL
- 51 -
- Ca diología:
La PET es uno de los mé odos de e e encia pa a el es udio del lujo sanguíneo y
del me abolismo miocá dico. El lujo se es udia con adio á macos como el 13N-
amonio o el 82Rb (Rubidio-82). En es ados en los que el co azón se encuen a en lo
que se denomina isquemia miocá dica, hay una mayo u ilización de glucosa, a a és
de la glucólisis anae obia. Po lo an o, la cap ación de adio á macos como la FDG
es un ac o p edic i o de la ecupe ación con ác il as una co ec a
e ascula ización, exis iendo una buena co elación en e dicha cap ación y la
ecupe abilidad de la unción ca díaca [23].
- In lamación y p ocesos in ecciosos:
En las lesiones in lama o ias e in ecciosas se ha desc i o una mayo cap ación de
FDG. Ejemplos que pod ían se diagnos icados a a és de es a écnica se ían las
sob ein ecciones de p ó esis os eoa icula es, inje os ascula es, in ección po el
i us de la inmunode iciencia humana, la sa coidosis, la en e medad in lama o ia
in es inal c ónica o el sínd ome eb il de o igen desconocido. Aún eniendo oda es a
in o mación, la e idencia no es su icien e como pa a que la si uación clínica
con ibuya a una indicación clínica de la PET como p ime a opción [24,25].
- Neu ología:
El ce eb o iene como sus a o ene gé ico la glucosa po lo que, en la ac ualidad,
se acep a el uso de la PET con FDG como la o ma más exac a de alo a el
me abolismo ce eb al. Pa a ello, el sínd ome neu ológico más es udiado con la écnica
an e io men e ci ada es la demencia, ya que es a es capaz de de ec a una disminución
en el me abolismo egional en pacien es asin omá icos con iesgo gené ico de padece
es a clase de en e medades. A su ez, es posible p edeci su e olución, al igual que
de e mina cambios me abólicos en el có ex, coincidiendo con hallazgos ob enidos a
a és de la Resonancia Magné ica (MR) en pacien es con de e io o cogni i o le e.
Po an o, la PET con FDG puede con ibui al diagnós ico di e encial de las
demencias neu odegene a i as y di e encia en e demencia ipo Alzheime y
pseudodemencia dep esi a y, po supues o, alo a la e icacia de los di e en es
a amien os disponibles en el me cado [26-27].
A pesa de odo lo mencionado, la g an sensibilidad diagnós ica de la PET con
FDG en las demencias no ha sido su icien e pa a que sea es ablecida como una
indicación clínica en es e ámbi o, segu amen e debido al pob e impac o clínico de sus
hallazgos, ya que es os no suponen g andes cambios en la es a egia e apéu ica [34].
Pa a el es udio de las lesiones de las neu onas nig oes ia ales en pacien es con
en e medad de Pa kinson se u iliza la denominada [18F]Fluo o-L-Dihy-
d oxyphenylalanine (18F-FDOPA) (una o ma luo ada de la L-DOPA sin e izada), la
cual es capaz de de ec a la hipocap ación es ia al de p edominio pu aminal,
unila e al o bila e al asimé ica dependiendo de la ase e olu i a de es e p oceso
[28,29].
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 52 -
En el caso de las en e medades ce eb o ascula es como las isquemias o los
in a os, es os pueden se e aluados median e es udios de PET con 15O. Es e
adio á maco es u ilizado en los es udios de neu oac i ación cogni i a, senso ial o
mo o a, que se emplean en la e aluación de la unción ce eb al [30].
Con espec o a los ocos epilep ógenos en pacien es con epilepsia e ac a ia al
a amien o, la écnica de PET con FDG es el mé odo de es udio in e ic al de
e e encia pa a la localización p equi ú gica de lesiones empo ales y, en meno
medida, lesiones ex a empo ales [31,32].
- Oncología:
La al a cap ación del adio á maco en las neoplasias es á ín imamen e ligado a la
celula idad umo al y, po an o, a la p oli e ación celula [33]. En el caso de la FDG,
la al a asa me abólica que p esen an las células umo ales y la ausencia de os a asas
en dichas células p o oca una in ensa e ención me abólica de FDG-6-P, lo que
pe mi e di e encia el ejido pa ológico del ejido sano [34].
Las p incipales ca ac e ís icas que pe mi en de ini a la PET como una
he amien a idónea en el diagnós ico oncológico son:
1. La posibilidad de hace es udios olumé icos/ omog á icos de cue po en e o
en la misma écnica de explo ación.
2. La g an sensibilidad pa a la de ección de lesiones umo ales, demos ando la
posible in il ación umo al en las adenopa ías de amaño no mal y en los
ó ganos que aún no p esen an al e aciones ana ómicas.
3. Las explo aciones ienen menos a e ac os que los que se ob ienen con la
Tomog a ía Compu a izada (CT) o la MR en la exis encia de ib osis
cica izal esidual pos ope a o io.
4. La p esencia de un al o alo p edic i o nega i o, desc ibiendo muy pocos
alsos nega i os en es a p ueba.
Po el con a io, es necesa io menciona que los umo es nec ó icos, mucinosos y
de bajo g ado pueden cap a poco adio á maco po lo que, jun o con los umo es de
pequeño amaño, pueden pasa inad e idos. Así pues, los p incipales incon enien es
de es a écnica son [35,36]:
1. La di icul ad pa a de ec a masas umo ales muy pequeñas y mic ome ás asis
demos a on no ene una buena acogida como écnica de c ibado del cánce
en suje os sanos.
2. Las alsas cap aciones debido a p ocesos no malignos, ales como neumonías,
b onqui is o abscesos. Es as cap aciones, asociadas a p ocesos in lama o ios
o in ecciosos suelen se in e io es a las lesiones neoplásicas. Aún así, odo
es o puede conlle a a la desc ipción de alsos posi i os en los p ocesos
an e io men e mencionados.

DAVID REY BRETAL
- 53 -
2.3.BASES DE LA PET PRECLÍNICA
Además de las indicaciones clínicas an e io men e expues as, la imagen PET iene
un papel undamen al pa a es udia las bases isiológicas de las en e medades humanas
en modelos animales. Se a a de una écnica no in asi a, que pe mi e hace es udios
longi udinales sin ene que sac i ica a los animales en dis in os iempos pa a es udia lo
que es á ocu iendo en ese momen o, como sucede, po ejemplo, as la adminis ación
de cie as e apias pa a una de e minada pa ología. Po an o, es a écnica pe mi e
isualiza , in i o, p ecozmen e y de o ma e icien e, el cue po en e o de un animal as
la adminis ación de un adio á maco, que i á a la diana que se p e ende es udia ,
p opo cionando una in es igación aslacional o puen e desde es udios p eclínicos a
es udios clínicos.
La écnica PET p eclínica se complemen a con o as muchas modalidades de imagen
que ienen di e en es ca ac e ís icas de esolución espacial y de sensibilidad, y que se
deben ene en cuen a a la ho a de los diseños expe imen ales. La esolución espacial de
los disposi i os PET p eclínicos se encuen an en e los 700-1500 µm, mien as que el
SPECT p eclínico mues a una esolución espacial de 500-900 µm, CT p eclínico se
encuen a en e los 50-200 µm y MR p eclínico sob e 25-200 µm. Con espec o al
apa ado de sensibilidad, los disposi i os PET y SPECT p esen an una sensibilidad
picomola , mien as que los equipos MR y CT ienen una sensibilidad nanomola [37].
Debido a odas es as en ajas y ca ac e ís icas complemen a ias, en los úl imos años se
han p oducido nume osos a ances ecnológicos que han lle ado a que ac ualmen e
exis an di e en es disposi i os pa a ealiza es udios de imagen mul imodal en pequeños
animales de expe imen ación, como los equipos mic oPET/CT, mic oPET/MR,
mic oSPECT/CT, mic oMR y mic oCT. Todos es os equipos ienen esoluciones
adecuadas pa a el es udio de oedo es, p incipalmen e a a y a ón. Es a ecnología apo a
una g an in o mación de los múl iples p ocesos biológicos que ocu en en el o ganismo,
como puede se el me abolismo de la glucosa, el es ado de neu o ecep o es y de
neu o ansmiso es, el lujo sanguíneo, el consumo de oxígeno y la di isión celula , en e
o os muchos. Además del es udio de los p ocesos biológicos, es as écnicas acili an
analiza di e en es pa ologías molecula es en modelos animales de en e medades
humanas, así como la e aluación p eclínica de nume osas e apias, cons i uyendo una
he amien a esencial en nume osas líneas de in es igación biomédica.
Es os disposi i os pe mi en ob ene , como de un es udio clínico se a ase, la
in o mación necesa ia pa a de e mina la dis ibución del azado a lo la go del
o ganismo y así es udia las pa ologías que se encuen an asociadas a di e en es ó ganos.
Es a clase de es udios acili an el análisis de las ca ac e ís icas de las pa ologías en los
oedo es pa a después, de una o ma aslacional, aplica las mismas e apias en humanos.
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 54 -
Debido a es a al a aslacionalidad, las á eas de aplicación de la imagen PET
p eclínica es án ín imamen e elacionadas con las indicaciones clínicas. Así pues, la
oncología es una de las á eas más ac i as en es e campo de in es igación, ya que pe mi e
el es udio de las ca ac e ís icas de las células umo ales y de los p ocesos biológicos
implicados en la ca cinogénesis: p oli e ación, di e enciación, angiogénesis y apop osis.
O o de los campos de es udio en los que se u iliza es a écnica es en la neu ociencia,
donde se pe mi e isualiza los p ocesos de neu o ansmisión, ac i ación y uncionalidad
ce eb al al e ados en pa ologías neu ológicas, neu odegene a i as y al e aciones
psiquiá icas como la dep esión o la ansiedad. También, la ca diología es o o de los
campos, pues e alúa la uncionalidad ca dio ascula , la de ección de en e medades
co ona ias y el análisis de los in a os, como se ha is o ecien emen e [38].
Como se ha mencionado an e io men e, el uso de la écnica de la PET se debe
complemen a con la in o mación ob enida median e o os disposi i os de imagen, como
puede se el caso del CT. En es e caso, lo que se u iliza ían son ayos X que a a iesan
al oedo y, en unción de la a enuación de esos ayos, se ob end á una imagen en 3
dimensiones que pe mi i á, con mayo p ecisión, localiza la egión ana ómica donde se
encuen e una lesión o egión de in e és que se quie a es udia y, de es a o ma, pe mi i
la ealización de es udios cuan i a i os. Es e en oque p esen a una g an aslación clínica,
ya que demues a una al a esolución espacial pa a localiza ana ómicamen e la
in o mación de la PET.
Se debe des aca que la expe imen ación animal es á egulada pa a asegu a el
co ec o uso de los animales de expe imen ación, ecogida po el Real Dec e o 53/2013,
de 1 de eb e o, po el que se es ablecen las no mas básicas aplicables pa a la
p o ección de los animales u ilizados en expe imen ación y o os ines cien í icos,
incluyendo la docencia [39]. Pa a en ende el concep o de imagen p eclínica es necesa io
conoce la de inición de p ocedimien o. Un p ocedimien o es cualquie uso, an o
in asi o como no in asi o, de un animal con ines de expe imen ación u o os como los
educa i os, que pueda causa le un ni el de dolo , su imien o, angus ia o daño du ade o
equi alen e o supe io al causado po la in oducción de una aguja. A pa i de ese
momen o, cualquie p oceso de es e ipo o más dañino, debe á se au o izado median e
un Comi é de É ica po la en idad compe en e enca gada de la in es igación. De es e
modo, se publicó en 1959, po pa e de William Russell y Rex Bu ch, el lib o en de ensa
de los animales, lo que de i ó en un nue o pensamien o ace ca del cuidado de los mismos,
c eando lo que se conoce como el mecanismo de las T es E es, cuyo en oque sigue la
línea es ablecida po las écnicas de imagen PET p eclínica al pe mi i es udia in i o los
p ocesos biológicos [39, 40]:
- Reemplazo: sus i ución de animales in i o po écnicas in i o, como modelos de
o denado es, ídeos, simulado es u o os animales pa a ob ene el mismo esul ado.
DAVID REY BRETAL
- 55 -
- Reducción: disminución del núme o de animales u ilizados median e un diseño
expe imen al cuidadoso y la es anda ización de los mismos, lo que conlle a una
meno a iabilidad de los esul ados. Po an o, se p emia la u ilización de menos
animales po expe imen o, e i a expe imen os innecesa ios o epe i i os y p og amas
de bioes adís ica.
- Re inamien o: disminución del su ien e p oducido en los animales pa a mejo a no
solo su bienes a , sino la calidad de los esul ados. Pa a ello es necesa io el
en iquecimien o ambien al que pe mi a cub i las necesidades isiológicas y de
compo amien o y écnicas adecuadas de anes esia y de analgesia.
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 56 -
2.4.ANATOMÍA Y ESTUDIO DE LA IMAGEN MOLECULAR PRECLÍNICA DE
PET CEREBRAL
La imagen molecula de PET ce eb al ab e nume osas posibilidades pa a implemen a
las écnicas de diagnós ico, diseño de nue as e apias y alidación y op imización del
p onós ico de nue os p o ocolos [41]. Es as écnicas es ablecen un puen e esencial pa a
aslada los esul ados ob enidos en modelos animales de expe imen ación a la p ác ica
clínica.
Debido a la g an calidad de imagen que se necesi a pa a es udia una egión an
pequeña como puede se el ce eb o de los oedo es, como los a ones o las a as, se
necesi an modalidades de imagen de al a esolución. Pa a ello, es imp escindible
encon a un balance en e la esolución espacial, la habilidad de un sis ema de imagen
pa a demos a pequeños de alles, la sensibilidad y la capacidad del obse ado pa a da
como casos posi i os los ealmen e en e mos ya que, si se quie en e de alles muy
pequeños, su ge una disminución de la sensibilidad [42,43].
En es e con ex o se debe ene en cuen a la pa e ana ómica del ce eb o de los
oedo es a la ho a de ealiza es as écnicas de imagen y sus di e encias con los humanos.
Cada una de las es uc u as ce eb ales ha ido e olucionando en un g ado di e en e según
la especie debido a sus necesidades indi iduales. Así, en los oedo es se obse an unos
bulbos ol a o ios ela i amen e más e olucionados que en los humanos y, sin emba go,
los humanos p esen an unas á eas del lenguaje ela i amen e más desa olladas en la
co eza ce eb al. Las p incipales es uc u as que pe mi en di e encia ambos ce eb os,
además del amaño, son la co eza ce eb al y el bulbo ol a o io.
La co eza co esponde a la es uc u a más amplia de ambos ce eb os, pe o la g an
di e encia en e ambos es la inexis encia de pliegues en el ce eb o del oedo , el cual es
liso. Es os pliegues ce eb ales, asociados a un aumen o de la supe icie del ce eb o,
pe mi en que es a es uc u a encaje den o del c áneo pe mi iendo, a su ez, que la co eza
sea mayo . G an pa e de la co eza humana es á al amen e elacionada con unciones
cogni i as y del lenguaje, po lo que se c ee que la di e encia de in elec o en e las a as
y los humanos es á ligado a un mayo amaño co ical en es os úl imos. Con espec o al
bulbo ol a o io, en humanos es p ác icamen e insigni ican e a di e encia del eno me
bulbo ol a o io que p esen an los oedo es [44]. Es o es á ín imamen e elacionado con la
in e acción con el mundo que les odea, es deci , el uso de su sen ido del ol a o como
medio de supe i encia.
DAVID REY BRETAL
- 63 -
3. PRINCIPIOS DE LA NEOPLASIA CEREBRAL: EL GLIOMA
3.1.DEFINICIÓN DE GLIOMA
Pa a en ende la de inición de una neoplasia como el glioma, es necesa io menciona
la unción y las pa es de las que cons a un ó gano como el ce eb o. El ce eb o es la
es uc u a enca gada de la coo dinación y del con ol del o ganismo. Se a a de una masa
de ejido blando p o egido po el hueso c aneal y las memb anas meníngeas (du amad e,
a acnoides y piamad e), po donde luye el líquido ce alo aquídeo enca gado, en e o as
unciones, de da sopo e y nu ición [57]. Es a es uc u a es á cons i uida po el encé alo
(hemis e ios ce eb ales, onco del encé alo y ce ebelo) y po la médula espinal, es a
úl ima alojada en una es uc u a ósea denominada columna e eb al, odeada de las
meninges y enca gada de con inua con la comunicación con el es o del o ganismo. Los
dos hemis e ios ce eb ales, an e io men e ci ados, es án unidos po el cue po calloso y se
di iden, a su ez, en a ios lóbulos: on al ( azonamien o, emociones, pa e del habla y
mo imien os), pa ie al (sensaciones del con ac o, dolo , empe a u a y pa e del habla),
empo al (memo ia, sen ido del oído y pa e del habla) y occipi al ( isión). El onco del
encé alo iene la mayo u a de comunicación en e el ce eb o, la médula espinal y los
ne ios pe i é icos, incluyendo ambién la espi ación, el i mo ca díaco y aspec os
p ima ios de la localización del sonido. Con espec o al ce ebelo, se localiza en la pa e
pos e io del c áneo y iene, como unción p incipal, el man enimien o de la coo dinación
y del equilib io [58]. El conjun o de odas las es uc u as an e io men e mencionadas se
denomina SNC [59].
Pa a conoce el compo amien o de los umo es ce eb ales, es impo an e hace
hincapié en la unción del líquido ce alo aquídeo, ya que no iene d enaje lin á ico y su
diseminación a a és de la sang e es a a, po lo que los umo es ce eb ales que se
desa ollan como o igina ios del ce eb o, es deci , de ca ác e p ima io, no suelen
me as a iza se al es o del cue po [60,61]. En é minos gene ales, se denomina neoplasia
ce eb al al c ecimien o de una masa en el in e io del ce eb o.
Como desc ipción global, se denomina glioma al c ecimien o incon olado de las
células gliales que se o igina en el pa énquima ence álico, pudiendo a ec a ambién a la
médula espinal. Es as células gliales son undamen ales pa a el co ec o uncionamien o
del sis ema ne ioso, apo ando sopo e a las células ce eb ales, las neu onas. Los gliomas
se clasi ica án dependiendo del ipo de célula glial que es é in oluc ado en el desa ollo
del umo , así como de sus ca ac e ís icas gené icas.

CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 64 -
3.2.EPIDEMIOLOGÍA
En España, según los úl imos egis os poblacionales, se es imó que el cánce en el
año 2021 alcanzó los 276.239 casos de la población española, ep esen ando los umo es
p ima ios del sis ema ne ioso cen al el 2% del o al de es as neoplasias en el adul o y
signi icando un 15% en los niños meno es de los 15 años. Es e úl imo da o clasi ica a los
umo es ce eb ales pediá icos como la segunda causa de mue e po cánce , después
de la leucemia [62].
Todo es o indica que, a di e encia de la edad pediá ica, en el caso de la edad adul a
se a a de un ipo de neoplasia poco ecuen e, p esen ando una incidencia mayo en los
homb es (55%). Den o de es os po cen ajes, los meningiomas (a ec ación umo al en las
meninges) seguidos de los gliomas, como los oligodend ogliomas o los as oci omas
anaplásicos, son los más ecuen es.
Si po el con a io se analizan los da os po g upos his ológicos, las me ás asis son
las neoplasias más ecuen es en el sis ema ne ioso cen al, des acando como p incipales
ac o es de iesgo los po ado es de los umo es mama ios, pulmona es y dé micos, ya
que ienen un al o g ado de me as a ización.
Teniendo en cuen a lo an e io , la mayo pa e de los umo es ce eb ales son benignos
(66%), aunque muchos umo es benignos no son con i mados median e his ología, po lo
que la incidencia de umo es malignos pod ía se mayo del 34% ecogido has a la echa.
Las neoplasias malignas más ecuen es son el glioblas oma (3,2 po 100.000
habi an es), as oci oma de g ado III (0,51 po 100.000 habi an es) y el lin oma (0,43 po
100.000 habi an es). Po el con a io, los umo es benignos más ecuen es son el
meningioma (7,93 po 100.000 habi an es), adenoma hipo isa io (3,65 po 100.000
habi an es) y el Schwannoma (1,81 po 100.000 habi an es) [62].
La localización más ecuen e de los umo es ce eb ales son las meninges (36,1%)
debido a la al a incidencia de meningiomas. De las neoplasias denominados in a-axiales,
la localización más ecuen e es el lóbulo on al (8,6%), seguido del empo al (6,4%),
pa ie al (4%) y el occipi al (1,1%). Con espec o a o as ubicaciones, des acan la egión
hipo isa ia y el conduc o c áneo-ce ical (16,2%), pa es c aneales (6,7%), ce ebelo
(2,6%), onco ce eb al (1,5%), sis ema en icula (1,1%) y glándula pineal (0,5%) [63].
Si la compa a i a se ealiza po edades, la incidencia o al de umo es ce eb ales es
mayo en pacien es de a anzada edad, aquellas pe sonas mayo es de 85 años (81,16 po
100.000 habi an es) y meno en niños de en e 0-14 años (5,26 po 100.000 habi an es).
Los as oci omas pilocí icos, umo es de células ge minales y umo es emb iona ios son
más ecuen es en los g upos de meno edad, disminuyendo su incidencia en los g upos
de mayo edad, al con a io de lo que pasa con los meningiomas, cuya incidencia aumen a
con aquella [64].
DAVID REY BRETAL
- 65 -
3.3.FISIOPATOLOGÍA DE LOS GLIOMAS
Como se ha is o has a el momen o, los gliomas son un ipo de neoplasia ce eb al
que se puede desa olla an o a ni el del ce eb o como a ni el de la medula espinal. Los
gliomas se clasi ican dependiendo del ipo de célula glial in oluc ada en la o mación del
umo y adquie en impo ancia las ca ac e ís icas gené icas, pues pueden ayuda a
p edeci el compo amien o de la neoplasia con el paso del iempo. Po lo an o, den o
de es e ipo de pa ología, se pueden di e encia es ipos de umo es gliales [65]:
- As oci oma, que a su ez incluyen as oci omas, as oci omas anaplásicos y
glioblas omas.
- Ependimomas, o madas po ependimomas anaplásicos, ependimomas
mixopapila es y gliomas subependima ios.
- Oligodend ogliomas, g upo o mado po oligodend ogliomas, oligodend ogliomas
anaplásicos y oligoas oci oma anaplásico.
En gene al, dependiendo del ipo de pa ología que padezca el pacien e, el a amien o
y su p onós ico se á dis in o.
Es e ipo de umo es c ecen en el p opio ejido in apa enquima oso de o ma di usa
sin es a o almen e delimi ados del es o del pa énquima. La apidez de su c ecimien o y
la ag esión del ejido no mal ci cundan e acaba de i ando en la p oducción de una
eacción denominada edema ce eb al, ya que el umo lesiona la ba e a
hema oence álica (BHE). Es a ba e a se p esen a a ni el de la unión de la glía, la cual
p o ege y aísla las neu onas del medio ambien e, con los capila es sanguíneos. Es e edema
ex acelula supone el aumen o de la can idad de agua en e las células, lo que implica un
peo uncionamien o a ni el neu onal y, po an o, el aumen o del olumen in ac aneal
[66].
Exis e la posibilidad de que se seg egue un líquido hipe p o eico en el in e io del
umo , lo que acaba adqui iendo un componen e quís ico, unilobulado o mul ilobulado,
p o ocando que el i mo de c ecimien o de dicho umo sea mayo que si se a ase de
una simple di isión celula .
O a de las posibles si uaciones que se pueden encon a con es e ipo de neoplasias
es que el ápido c ecimien o de la pa ología hace que en sus zonas más in e nas la llegada
de la ci culación sanguínea se ea comp ome ida, lo que acaba de i ando en un p oceso
denominado mue e celula o nec osis.
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 66 -
3.4.FACTORES DE RIESGO Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Exis en muchos ac o es de iesgo asociados con la apa ición de umo es ce eb ales,
pe o solo los siguien es mencionados p esen an una elación es udiada con la apa ición
de es e ipo de neoplasias [67,68]:
- Radiaciones ionizan es
Con espec o a las adiaciones ionizan es, exis e una elación causa-e ec o bien
desc i a has a la echa. Los es udios ealizados a la población expues a a adiaciones
desde la edad in an il, po es udios médicos, han demos ado es a elacionado con la
apa ición de umo es ce eb ales años pos e io es a la adminis ación de a amien os
de adio e apia (lin oma, leucemia, hemangioma cu áneo, hipe o ia amigdaliana u
o o ipo de pa ologías que equie an de es a e apia). Los umo es adioinducidos más
ecuen es son los meningiomas y los gliomas, siendo mayo el iesgo de desa olla
el p ime o de ellos. El iempo es imado en e la adminis ación del a amien o y la
apa ición de la neoplasia oscila en e los 9-18 años en los meningiomas y de 17 a 23
años en el caso de los gliomas. Además, exis e una elación en e la dosis adminis ada
y el iesgo de padece la en e medad [69,70].
- Suscep ibilidad gené ica y molecula
En los úl imos años, es e apa ado ha ob enido una g an ele ancia a la ho a de
habla de los ac o es de iesgo de es as pa ologías. Aunque es cie o que la g an
mayo ía de los umo es ce eb ales son espo ádicos, exis e una e idencia gené ica con
espec o a su apa ición. El ejemplo más ca ac e ís ico son los pacien es con
neu o ib oma osis ipo I, asociados a los gliomas del ne io óp ico o glioma de onco
y hemis e ios. Ca ac e ís icas como la an e io men e ci ada pe mi en, median e
bioma cado es, conoce con una mayo ce eza como se á el p onós ico y la espues a
al a amien o de una o ma p edic i a [71].
- Ale gias y elaciones inmuno-mediadas
Las ale gias y las condiciones au oinmunes pa ece que es án in e samen e
elacionadas con la apa ición de la pa ología glial. Po eso, odo es o demues a que
exis e una e idencia en los pacien es con asma, de ma i is a ópica y ini is alé gica
asociados a un meno iesgo de apa ición de los gliomas. La e aluación ob enida
median e es e esul ado incluyó un o al de 3.450 pacien es diagnos icados con glioma
y 1.070 con meningioma. Todo es o desencadenó que es a de iciencia inmunológica,
o los a amien os usados pa a es a, enían un ac o p o ec o con a es e ipo de
neoplasias [72].
DAVID REY BRETAL
- 67 -
Las mani es aciones clínicas de es a en e medad, po su pa e, pueden apa ece de
muy di e sas o mas, dependiendo de la egión del ce eb o que se ea a ec ada po la
neoplasia. Aún mencionando lo an e io , pa ece que exis e una endencia dependiendo
del ipo de glioma que mani ies e el pacien e. Las c isis epilép icas suelen se la o ma
más ecuen e de p esen a un glioma de ca ác e benigno, mien as que los gliomas
malignos suelen se menos epilep ógenos y más p oduc o es de dé ici s neu ológicos y
de hipe ensión in ac aneal (HIC), acompañados de una e olución ela i amen e
ápida de es a sin oma ología [73]. En asgos gene ales, es e ipo de umo es an a
p o oca dos ipos de sin oma ologías:
- Sin oma ología gene al a consecuencia de la si uación de hipe ensión in ac aneal
que gene a el c ecimien o del umo den o de la es uc u a ígida que es el c áneo;
es o gene a una sin oma ología de ce alea, náuseas, ómi os y edema papila . De una
o ma p og esi a, se a a e a ec ado el ni el de conciencia, siguiendo es e o den:
no mal, b adipsiquia, deso ien ación empo o-espacial, es upo o agi ación, coma con
espues a al dolo localizado y mue e ce eb al.
- Sin oma ología ocal, que puede se de dos ipos: po dé ici uncional, dependiendo
de la localización umo al (hemiplejia, a asia, hemiapnosia, disme ía y a ec ación de
pa es c aneales) y po i i ación y exceso de unción, lo que de i a en epilepsia
pa cial o ocal.
El dé ici uncional depende de la egión del ce eb o donde se inicia el desa ollo de
la pa ología neu onal y de que a ec e o no a las zonas silen es del ce eb o [74].
- Lóbulo on al: Disminución de la capacidad in elec ual, al e aciones de la ma cha y
al a de con ol de los es ín e es. Si la egión a ec ada es la egión de B oca, pod ía
gene a se una a asia de B oca o incapacidad pa a deci lo que se piensa si el umo
c ece en el lóbulo on al izquie do o dominan e del lenguaje.
- Región cen al o zona Rolándica: Pé dida de ue za y sensibilidad en las
ex emidades con ala e ales.
- Lóbulo empo al: Pé dida de memo ia, pe dida de isión en la egión con ala e al
(hemianopsia), al e aciones del lenguaje como la a asia de We nicke (no en iende lo
que se le dice) en el caso de que exis a a ec ación del lado izquie do o hemis e io
dominan e pa a el lenguaje.
- Lóbulo occipi al: Pé dida de la isión en el campo isual con ala e al.
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 68 -
3.5.MÉTODO DIAGNÓSTICO
Las p uebas diagnós icas se u ilizan p incipalmen e en dos ases, la p ime a pa a
conoce con la mayo segu idad posible la ipología de la neoplasia y, la segunda, pa a
comenza a aza la línea e apéu ica que se lle a á a cabo dependiendo del luga y ipo
de umo . En la ac ualidad, si se sospecha de una pa ología ce eb al, como de una
neoplasia a aíz de una c isis epilép ica que apa ece, sin ene p e ias, po p ime a ez a
pa i de los 20 años [75,76], se ealiza án una se ie de p uebas y p ocedimien os como
un examen neu ológico o p uebas diagnós icas po imagen. El examen neu ológico, el
cual debe i acompañado de una p ueba analí ica gene al pa a alo a indicado es de
in lamación/in ección y cuan i ica las unciones de coagulación sanguínea, suele
comp ende el con ol de la isión, audición, equilib io, coo dinación, ue za y e lejos.
La di icul ad, en una o más de las p uebas an e io men e ci adas, puede de e mina que
pa e del ce eb o se puede e a ec ado y a que ipo de lesión puede e se dañado. Una
ez alo ado es e apa ado y eniendo indicios de una posible pa ología, se p ocede á a la
ealización de las p uebas diagnós icas más impo an es, MR, CT y PET [77,78].
- MR
La esonancia magné ica es una écnica de imagen no in asi a que pe mi e
ob ene p uebas ana ómicas idimensionales de una o ma de allada, sin el uso de
adiación ionizan e. Su uso es á elacionado con la de ección de en e medades, el
diagnós ico y la moni o ización de a amien os. Se basa en una so is icada écnica de
es imulación y de ección del cambio de di ección del eje de o ación de los p o ones
que se encuen an en el agua del que se componen los ejidos i os. Pa a ello, la MR
usa imanes que p oducen un po en e campo magné ico que obliga a los p o ones en
el cue po a alinea se con dicho campo. Cuando se pulsa una co ien e de
adio ecuencia a a és de los pacien es, los p o ones son es imulados y gi an ue a
de equilib io, lo que les obliga a lucha con a la ue za de ese campo magné ico [79].
Cuando se apaga el campo de adio ecuencia, los senso es de la MR son capaces de
de ec a la ene gía libe ada mien as los p o ones se ealinean con el campo
magné ico. El iempo en el que a den los p o ones pa a ealinea se con dicho campo,
así como la can idad de ene gía libe ada, cambian dependiendo del en o no y la
na u aleza química de cada molécula. Es o pe mi e, al enca gado de examina dichas
imágenes, de iden i ica la di e encia en e los a ios ipos de ejidos basándose en las
p opiedades magné icas de es e campo. Pa a la ob ención de es as imágenes, el
pacien e se iene que coloca den o de un imán y debe pe manece inmó il du an e
la adquisición pa a que la imagen no p esen e ningún a e ac o a causa del
mo imien o [80]. Los medios de con as e, como es el caso del Gadolinio, se
adminis an al pacien e po ía in a enosa, no malmen e du an e la adquisición, pa a
aumen a la elocidad a la que los p o ones se ealinean con el campo magné ico, po
lo que, cuan o más ápido se ealineen los p o ones, más cla a se á la imagen que se
ob iene.
Al con ola el pulso de adio ecuencia y las ondas de g adien e, p og amas
compu a izados p oducen secuencias de pulso especí icas que de e mina án cómo se

DAVID REY BRETAL
- 69 -
ob iene una imagen (ponde ado) y cómo apa ecen los di e sos ejidos. La magni ud
y la elocidad de libe ación de ene gía que se p oduce cuando los p o ones eanudan
la alineación ( elajación T1) y se balancean du an e el p oceso ( elajación T2) se
egis an como in ensidades de señal espacialmen e localizadas po una bobina
(an ena) den o del esonado magné ico. De es a o ma, las imágenes pueden se
ponde ada en T1, en T2 o po densidad p o ónica. Una o ma que pe mi e selecciona
mejo la imagen dependiendo de la egión a es udio es conoce que las imágenes
ponde adas en T1 mues an de o ma óp ima la ana omía no mal del ejido blando y
g asa (lo que pe mi e con i ma una masa que con iene g asa) y las imágenes
ponde adas en T2 mues an de o ma óp ima el líquido y las al e aciones (como los
umo es, in lamación o auma ismos). En la p ác ica, ambas imágenes p opo cionan
in o mación complemen a ia, po lo que ambas son impo an es pa a la
ca ac e ización de al e aciones. Un ejemplo más isual se ia la p esencia de ejido
adiposo, que apa ece con una señal de al a in ensidad (b illan e) en las imágenes
ponde adas en T1 y ela i amen e con una señal de baja in ensidad (oscu as) en las
imágenes ponde as T2, mien as que el agua y los líquidos apa ecen como señal de
baja in ensidad en las imágenes ponde adas en T1 y con una señal de al a in ensidad
en las imágenes ponde adas en T2 [81].
Los escáne es de la MR son los ap opiados pa a la ob ención de imágenes de las
pa es no óseas o de los ejidos blandos del cue po. La p incipal di e encia con
espec o a la CT es que no usa ayos X, en es e caso, adiación ionizan e. El ce eb o,
la médula espinal y los ne ios, así como los músculos, ligamen os y endones, se en
mucho más cla os con la MR que con el uso de la CT. En el caso del ce eb o, la MR
es an p ecisa que puede di e encia en e la ma e ia blanca y la ma e ia g is, po lo
que su uso es ideal pa a di e encia pa ologías ce eb ales como pueden se aneu ismas
o umo es ce eb ales. Debido a que no usa adiaciones ionizan es, es a écnica es la
modalidad de imágenes p e e ida en cuan o a la epe ición de p uebas de diagnós ico
se e ie e, especialmen e a ni el ce eb al. El p incipal incon enien e de es a écnica
es su al o cos e económico, siendo supe io al escaneo con las écnicas de CT [82].
La inalidad de su uso adica en la localización p ecisa de las pa ologías ce eb ales
como mé odo diagnós ico pa a, pos e io men e, aplica un mé odo qui ú gico con un
ma gen de e o muy educido o la e apia co espondien e a la pa ología
diagnos icada.
O a clase de MR especializada es la imagen po Resonancia Magné ica
Funcional (MR ). Es una écnica que es usada pa a obse a las es uc u as del ce eb o
y de e mina qué á eas se ac i an o consumen más oxígeno du an e la ealización de
una a ea cogni i a. Se u iliza pa a omen a el conocimien o de la o ganización
ce eb al y o ece un mecanismo pa a e alua el es ado neu ológico y el iesgo
neu oqui ú gico al es udia la egión a ec ada del ce eb o, po ejemplo po una
neoplasia [83].
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 70 -
- CT
La omog a ía compu a izada pe mi e e idencia , median e la emisión de ayos
X, la ob ención de imágenes de la egión ce eb al en o ma de co es desde di e sos
ángulos. Pa a conoce su uncionamien o, el emiso de ayos gi a al ededo del
pacien e y los de ec o es si uados en el lado opues o ecogen la adiación que le
a a iesa. Los da os ecogidos po los de ec o es se en ían a un o denado enca gado
de in eg a y econs ui la in o mación ob enida p esen ándola como una imagen
mo ológica. Po an o, de una o ma ápida, pe mi e de e mina la exis encia de
lesiones in ace eb ales, lesiones calci icadas, a ec aciones en hueso o incluso si
exis en desplazamien o de es uc u as. Todo es o pe mi e dis ingui , con g an
esolución, las al e aciones que condicionan y localizan a los umo es. Po las
ca ac e ís icas écnicas que p esen a, el CT es idóneo pa a la isualización de
hemo agias y de calci icaciones, pe o muy limi ado en los casos de sospecha de
lesiones en la egión in e io del encé alo, ya sea ce ebelo o onco ce eb al, debido a
la p esencia de a e ac os écnicos que pueden apa ece . En gene al, pa a que la
imagen enga la mejo calidad posible y e i a , den o de la medida de lo posible es os
a e ac os, es necesa io la adminis ación de con as es yodados pa a mejo a la
isualización de odas las es uc u as a es udio [84]. Los p incipios de uncionamien o
del CT se basan en que la uen e de adiación y los de ec o es es án conec ados de
o ma que ienen un mo imien o sinc ónico. Cuando el conjun o uen e-de ec o
ealiza un ba ido o ambién denominado aslación a a és del pacien e, las
es uc u as in e nas del suje o a enúan el haz en unción de la densidad y el núme o
de á omos de los ejidos de la zona. La in ensidad de la adiación se de ec a en unción
de ese pa ón y se c ea un pe il de in ensidades o p oyección. Cuando inaliza uno de
los ba idos, el conjun o uen e-de ec o gi a y comienza un segundo ba ido. Du an e
es e, la señal uel e a se p opo cional a la a enuación del haz, ob eniendo así una
segunda p oyección. Esas p oyecciones no se isualizan, si no que se almacenan de
o ma numé ica en el o denado , ya que el p ocesado de los da os se ealiza median e
la supe posición e ec i a de cada p oyección pa a econs ui la es uc u a ana ómica
que co esponde a ese co e [85].
Cuan o mayo sea el núme o de ba idos explo a o ios que e ec úe el sis ema,
mayo se á el núme o de da os que se en ia á al o denado , ep oduciendo con mayo
idelidad la imagen del ó gano a es udio. En la p ác ica, el núme o de ba idos se
encuen a limi ado po el iempo que du a la explo ación y la dosis ecibida po el
pacien e. Po an o, cuan o más ápida sea el es udio, meno se á la p obabilidad de
mo imien os del pacien e educiendo el núme o de a e ac os p oducidos du an e el
escaneo. Es po eso po lo que es necesa io busca la elación más adecuada en e el
mínimo iempo y la meno dosis de adiación, lo que pe mi a ob ene la can idad
de p oyecciones necesa ias pa a que se econs uya la imagen con la calidad su icien e
pa a es udia la es uc u a que se quie a analiza [86]. La p incipal inalidad de es a
écnica es la ob ención, de o ma ápida, de un diagnós ico pa a su pos e io es udio
minucioso de la e apia más indicada.
DAVID REY BRETAL
- 71 -
- PET
En el APARTADO 2 del p esen e capí ulo: INTRODUCCIÓN A LA PET (los
subapa ados 2.1 y 2.2), se hace mención del uncionamien o y la composición de la
PET, así como una b e e desc ipción de la his o ia de es a écnica diagnós ica. Las
p uebas ci adas has a es e apa ado son p uebas de neu oimagen es uc u al o
ana ómica a di e encia de la PET que es una écnica biológica que pe mi e el es udio
exhaus i o de los umo es ce eb ales.
En conc e o, en los umo es ce eb ales como los gliomas, es a écnica pe mi e
es udia el me abolismo ce eb al y di e encia en e umo es ag esi os, así como
en e neoplasias y el seguimien o de los umo es a ados con adio e apia o
adionec osis [87-90].
Además del diagnós ico po imagen, se ealiza un diagnós ico di e encial, que puede
ayuda en cie as si uaciones, comple ando la in o mación an e io men e mencionada:
- Con los abscesos ce eb ales, ya que en la imagen CT o incluso en la MR, son muy
simila es.
- Con las me ás asis ce eb ales de o o o igen. En las umo aciones in a o
ex apa enquima osa, ya que puede se di ícil de di e encia un glioma pe i é ico de
un meningioma. La a e iog a ía o angiog a ía (con el uso de ayos X y de con as es
yodados, pe mi e e alua el in e io de las a e ias del o ganismo, como las ce eb ales)
en es os casos, puede ayuda en el diagnós ico [90].
- Si se puede a a de o o umo de o igen in apa enquima oso. En es os casos, es
impo an e desca a o as neoplasias de o igen neu onal o lin omas.
- En el caso de un glioma, la di e enciación en e un as oci oma, un oligodend oglioma
o un ependimoma:
1. Oligodend oglioma: se ca ac e iza po la p esencia de calcio en su in e io , con
lími es p ecisos, sin edema ce eb al ci cundan e y de g an amaño. Su localización
más ecuen e suele se en el lóbulo on al. Son mucho menos ecuen es que los
as oci omas y suelen desa olla se en edades jó enes [91].
2. Ependimoma: La mayo pa e de la masa umo al se encuen a en los en ículos
ce eb ales. Su mayo ecuencia adica en los niños y jó enes [92].
3. As oci oma: Es impo an e alo a el g ado de ag esi idad ya que son umo es
ecuen es y, dependiendo de la edad, se dan di e en es ipos. En el caso de los
niños, hay localizaciones ípicas de as oci omas benignos, como en el ne io
óp ico, ce ebelo y onco ce eb al, siendo a os los as oci omas con
ca ac e ís icas malignas. En los jó enes, suelen cu sa con c isis epilép icas y
cu sa con su localización más ecuen e en la co eza ce eb al. Suelen p esen a
ca ac e ís icas de umo es benignos. En los adul os es más ecuen e la lesión que
gene a una mayo ag esi idad de la neoplasia. Pa a inaliza , en edades a anzadas,
los as oci omas son más ag esi os, como en el g upo de los adul os de edad
a anzada. Los glioblas omas mul i o mes se hacen indi e enciables de un
as oci oma de g ado IV, basándose en los es udios po imagen. Es la ana omía
CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN GENERAL
- 72 -
pa ológica (biopsia qui ú gica) la que de e mina á si se a a de uno u o o ipo de
a ec ación [93].
- Pa a conoce da os que indiquen el g ado de ag esi idad o g ado de Ke nohan
(clasi icación no aplicable a los pacien es pediá icos) se ecomienda el uso de: MR,
espec oscopia o PET.
El diagnós ico qui ú gico, con la apa ición de la MR, CT y PET, ha p o ocado que
la de ección de los umo es ce eb ales se ealice de una mane a más p ecoz que hace 20
años y, po an o, es á cambiando la isión neu oqui ú gica ya que los umo es se
diagnos ican con meno amaño y, po consiguien e, con menos lesiones neu ológicas.
Todo es o obliga a la p epa ación de las in e enciones con el obje i o de ex i pa el
máximo de la lesión man eniendo al pacien e ín eg o, den o del pun o de is a
neu ológico. Las biopsias, en es os casos, son esenciales y necesa ias pa a el diagnós ico,
ya que es la única p ueba que pe mi e lle a a cabo el análisis de la mues a del umo , ya
sea median e una biopsia es e eo áxica o con ci ugía abie a. Es o mo i a a que el
plan eamien o equie a del p oceso p eope a o io con enien e pa a analiza el mapa
neu ológico del pacien e y, así, ob ene odos los da os de ca ác e ana ómico y uncional
y la máxima esección umo al, con la ob ención de mues as. Todo es o pe mi e, al
equipo de ci ugía, ene odos los conocimien os ace ca del á ea donde se encuen a la
pa ología y así de e mina sus lími es eales.
DAVID REY BRETAL
- 79 -
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DAVID REY BRETAL
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CAPÍTULO II: JUSTIFICACIÓN Y
OBJETIVOS GENERALES
CAPÍTULO II: JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS GENERALES
- 86 -
DAVID REY BRETAL
- 87 -
JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS GENERALES
1. JUSTIFICACIÓN
El glioma es una pa ología oncológica basada en el c ecimien o incon olado de
células gliales y que puede a ec a , de o ma indi e enciada, an o al ce eb o como a la
médula espinal. Es a pa ología p o oca una sin oma ología a iada como ce alea,
nauseas, ómi os, con usión, pé dida de memo ia, cambios en la pe sonalidad, p oblemas
de equilib io, incon inencia u ina ia, al e aciones en la isión, di icul ades en el habla y
con ulsiones, una sin oma ología muy limi an e y ag esi a que acaba mellando en el día
a día del pacien e con es e ipo de neoplasia.
Los da os epidemiológicos indican que, España, p esen a una incidencia baja, pe o
ep esen a una causa de mo alidad impo an e, des acando un 15% en los niños meno es
de 15 años, lo que se aduce en la segunda causa de mue e po cánce , después de la
leucemia.
Las écnicas diagnós icas de las que se disponen hoy en día pa a de ec a es a
pa ología aba can desde el examen neu ológico al uso de écnica de imagen como la MR,
la CT y la PET. Todas ellas o man un abanico de posibilidades pa a el diagnós ico de
es a pa ología, siendo undamen al la combinación de a ias écnicas de imagen pa a
asegu a el co ec o diagnós ico y p ecisa el ni el de ag esi idad de la misma.
Los a amien os basados en ci ugía y quimio e apia no uncionan, demos ando una
supe i encia muy co a (15-18 meses as la in e ención). Pa a el a ance de nue os
a amien os (como los que p esen an un en oque biológico), es necesa io eo ien a las
écnicas de diagnós ico, desde una isión mo ológica (ac ualmen e basada en CT y MR)
hacia una isión molecula (PET), como la Medicina Nuclea . La in es igación de nue as
e apias y mé odos diagnós icos se apoya en el uso de modelos p eclínicos y, po an o,
es necesa io el desa ollo de écnicas de imagen PET p eclínico que pe mi an guia los
nue os a amien os y con e i se en mé odos diagnós icos pa a selecciona los pacien es
candida os al a amien o y pe sonalización de los mismos. Únicamen e de es a o ma se
pod á alcanza una e dade a pe sonalización de los a amien os.
Sin emba go, el uso de écnicas de imagen p eclínica PET pa a el es udio del ce eb o
p esen a múl iples desa íos y limi aciones que deben se abo dadas:
- En p ime luga , es undamen al el uso de nue as ecnologías de cuan i icación de la
ac i idad adiac i a en sang e a e ial, dejando a ás mé odos más udimen a ios
como el con aje manual, que pe mi en conoce , de una o ma más p ecisa, la
concen ación del adio á maco en iempo eal, y en pa icula el anspo e de
monosacá idos, como es el caso de la glucosa, a a és de la BHE.
CAPÍTULO II: JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS GENERALES
- 88 -
- La medida de la ac i idad adiac i a en sang e a e ial limi a el seguimien o
longi udinal de un modelo en di e en es iempos, po lo que es necesa io que es os
nue os mé odos de cuan i icación se pueden ealiza a ias eces sob e el mismo
animal. De lo con a io, la aplicabilidad de es os mé odos se ía muy limi ada, pues se
es a ía pe diendo la mayo po encialidad de las écnicas de imagen p eclínica.
- El es udio del me abolismo ce eb al median e PET es á limi ado po la p esencia de
glucosa en sang e, que compi e con la FDG inyec ada pa a la ealización del es udio
PET. La egulación de la die a no es su icien e pa a el con ol de los ni eles de glucosa
en sang e y po an o la écnica PET iene una uen e de ince idumb e asociada a es e
e ec o que debe se omada en conside ación.
- La p esencia de la BHE puede in e e i en los es udios de imagen PET, especialmen e
en aquellos casos en los que el adio á maco empleado no es capaz de a a esa la
BHE, como es el caso de los an icue pos monoclonales. Es necesa io conoce en
de alle cómo se compo an los an icue pos monoclonales an e la BHE a lo la go del
desa ollo del umo .
DAVID REY BRETAL
- 95 -
2. INTRODUCCIÓN
La pe usión ce eb al, ambién conocida como lujo sanguíneo ce eb al (CBF), es
la asa de apo e sanguíneo al ejido ce eb al. Es e concep o hace e e encia al lujo
sanguíneo a ni el de los capila es isula es, en con as e con el lujo sanguíneo en las
a e ias p incipales. La pe usión ce eb al, gene almen e, se mide en unidades de mL g-1
min-1 y, en la ma e ia g is de ejido sano, gene almen e se suminis a ap oximadamen e
60mL (100g)-1 min-1 de sang e. En el caso de la ma e ia blanca en ejido sano iene
ap oximadamen e 1/3 de ese alo , po eso los mapas de CBF ienen una ma e ia g is muy
con as ada con espec o a la ma e ia blanca. Es e lujo es de g an ele ancia en el es udio
de la isiología y el uncionamien o ce eb al, ya que es esponsable del suminis o de
oxígeno y de nu ien es a los ejidos, al igual que de la eliminación de los p oduc os de
deshecho. La iabilidad de cualquie ejido depende de un suminis o de sang e egula ,
po lo que una in e upción en la pe usión puede p o oca , no solo un mal
uncionamien o del mismo, si no ambién la nec osis del ejido a ec ado. La unción
cogni i a es á espaldada po un aumen o asociado al lujo sanguíneo ce eb al en las
egiones especí icas y, po ello, un co ec o lujo condiciona el uncionamien o no mal o
ano mal del ce eb o [1].
Como de inición, el pa áme o “a e ial inpu unc ion” (AIF) hace e e encia a la
concen ación del adio á maco en plasma a e ial medido a lo la go del iempo. Desde
un pun o de is a his ó ico, uno de los p ime os in o mes de medición de AIF lo ealiza on
B uce Rosen y colabo ado es, hace más de dos décadas. En su es udio pione o, es os
au o es compa a on la a e ia emo al median e una mues a di ec a de sang e en un
modelo canino de hipe capnia con una egión de in e és sob e la a e ia ce eb al media
(MCA). Los esul ados mos a on impo an es da os con los ob enidos de mues as
simul áneas de sang e ex aídas de la a e ia [2].
La AIF puede se ob enida median e di e en es écnicas, como mé odos in asi os de
mues eo con inuo de sang e, mé odos in asi os de mues as de sang e a e ial ob enidas
en di e en es iempos as la inyección del adio á maco, mé odos mínimamen e
in asi os basados en la unción de en ada es imado a pa i de la in o mación p e ia
ob enida de una población an e io o median e una “image-de i ed inpu unc ion”
(IDIF) ob enida median e la c eación de una egión de in e és (ROI) sob e una a e ia o
egión en icula [3].
Un es udio o escaneo dinámico es un p oceso en el cual las imágenes 2D o 3D se
adquie en una y o a ez du an e un pe íodo de iempo, o mando una se ie empo al de
“da ase s” de imágenes 2D/3D. Así, du an e la explo ación PET dinámica, las imágenes
se adquie en en el mismo momen o en el que se adminis a el adio á maco,
ob eniéndose los p ime os o og amas de imágenes du an e 5 segundos de du ación pa a
conoce y p ecisa la dinámica del adio á maco. Pos e io men e, los o og amas
siguien es son adqui idos du an e 30 segundos [4].

CAPÍTULO III: MEDIDAS DE ARTERIAL INPUT FUNCTION EN TIEMPO REAL PARA
ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICO
- 96 -
Teniendo de e e encia lo an e io men e mencionado, los es udios de la PET,
undamen ales pa a el es udio de las ca ac e ís icas mencionadas, pueden llega a
ag upa se dependiendo del obje i o inal del mismo, pudiendo di e encia se las PET de
ca ác e clínico y las PET de ca ác e p eclínico, cuya p incipal di e encia es á ligada con
el suje o al que es á di igida la écnica, el se humano o oedo es. A su ez, dependiendo
del en oque del es udio que se p e enda ealiza y lo que se p e enda obse a , los es udios
se pueden subdi idi en dos g upos, los es udios es á icos o ambién denominados como
clásicos y los es udios dinámicos o en iempo eal. A con inuación, se ealiza á una b e e
desc ipción de cada uno de los en oques de es os es udios [5,6]:
- Es udios es á icos o clásicos: hacen alusión a los es udios cuya p incipal
ca ac e ís ica es la es abilidad de la dis ibución del azado o, lo que se puede
conside a como es able, anscu ido cie o iempo en el o ganismo o es uc u a de
es udio. Es común en es e campo los es udios con FDG, con un iempo de espe a as
la adminis ación del adio á maco de 60 minu os an es de la adquisición de las
imágenes de es udio [5].
- Es udios dinámicos o en iempo eal: al con a io de lo mencionado an e io men e,
los es udios con un ca ác e dinámico mues an el mo imien o del azado du an e la
adquisición de la imagen, lo que pe mi e ob ene una isión global del eco ido y de
lo que es á ocu iendo en cada momen o. En es e caso, la adquisición de las imágenes
se p oduce al mismo iempo que la inyección del adio á maco, lo que pe mi e e la
dis ibución de la sus ancia adiac i a po odo el o ganismo. La p incipal aplicación
de es e ipo de es udios es el desa ollo de á macos o el es udio de pa ologías de las
que se desconoce el uncionamien o del azado [6].
Aunque los es udios de ca ác e dinámico ienen un g an in e és en el campo de la
in es igación, y p incipalmen e en el campo de la neu ociencia, su aplicación se ha is o
limi ada po la necesidad implíci a de dispone de medidas de la concen ación de
adio á maco en sang e a e ial a lo la go del iempo. De mane a con encional se han
u ilizado sis emas de ecolección de sang e a a és de la ena do sal o la e al en la cola
del animal. Es os sis emas de u ina pe mi en la ob ención de una pequeña can idad de
sang e pe o, en el caso de los oedo es, es o puede supone una g an limi ación debido al
educido olumen sanguíneo que p esen an. Po lo an o, con espec o a lo mencionado,
no debe se u ilizada en odos los es udios que equie an una alo ación cons an e del
lujo sanguíneo. Dicha es icción mo i ó al desa ollo de di e en es mé odos
al e na i os:
- Mues eo de olúmenes median e mic o luido: Es a écnica p esen a como obje i o
p incipal la simpli icación y au oma ización del p ocedimien o de la oma de mues as
sanguíneas en a ones, pa a que la PET en oedo es puede aplica se de o ma u ina ia.
El mencionado sis ema consis e en un chip de dime ilsiloxano con una capa luídica
que con iene en ada/salida de sang e, una en ada/salida del bloque de hepa ina y un
depósi o de sang e. En es e caso, pa a que el sis ema uncione co ec amen e es
necesa io la canalización de la a e ia emo al del oedo que, pos e io men e, se á
DAVID REY BRETAL
- 97 -
conec ado al chip pa a man ene un lujo cons an e de sang e. Una ez inalizada la
in e ención, se inyec a el adio á maco a es udio pa a pode ob ene las imágenes
PET co espondien es. Es e sis ema, p esen a el g an incon enien e de la gene ación
del co espondien e chip y la consiguien e in e ención pa a la ci culación de la
sang e a a és del chip [7].
- Uso de sondas-ß de medición: A di e encia del mues eo manual, el cual es poco
p eciso en animales de amaño educido po la limi ación del olumen de sang e, es e
sis ema mic o olémico se basa en la de ección di ec a de posi ones sin una bomba
pe is ál ica. En es a ocasión es necesa ia la canulación del oedo pe o
seleccionando la a e ia ca ó ida y la ena yugula . Una ez inalizada la in e ención
se coloca á al animal en el in e io de la PET a la ez que se inyec a la solución
adiac i a pa a la ob ención de las imágenes pe inen es. Con es e mecanismo se
ob end á una cu a de iempo-ac i idad en sang e con un ni el de sensibilidad
adecuado pa a la mayo ía de los es udios con una inalidad a macociné ica [8].
- Image-De i ed Inpu Func ion: A pesa de los mé odos ísicos, el p incipal oco de
in es igación se ha cen ado en el desa ollo del mé odo IDIF, donde la adiac i idad
sanguínea se es ima di ec amen e a pa i de las imágenes dinámicas de PET, no
siendo necesa ia la implemen ación de ci ugías pa a man ene un lujo cons an e de
sang e. La gene ación del IDIF a pa i del análisis simple de los olúmenes de la
acumulación de sang e en egiones como el hígado o los en ículos ca díacos
ambién demues a di icul ades, p esen ando de ec os en la abso ción de FDG, siendo
mucho más imp eciso [9].
Con la p emisa de que los es udios dinámicos de PET ce eb al ep esen an una
he amien a undamen al pa a el desa ollo de nue os á macos y el es udio de nue as
a ec aciones, se ha implemen ado un p o ocolo de ob ención de ep oducción in e animal
a a és de la in o mación cuan i a i a de la concen ación del adio á maco a lo la go del
iempo en el o ganismo de un oedo . Sin emba go, la mayo di icul ad de es e ipo de
in es igaciones es el mues eo a e ial pa a medi la concen ación de la ac i idad en
sang e, siendo necesa ia su es anda ización y su e aluación de allada.
3. MATERIAL Y MÉTODOS
P epa ación del animal
El p esen e abajo se lle ó a cabo con a as macho Sp ague-Dawley (con un peso
p omedio de 310g) suminis adas po las ins alaciones de animales de la Uni e sidad de
San iago de Compos ela. An es de los es udios, los animales es u ie on en jaulas
indi iduales bajo condiciones con oladas de empe a u a (21 ± 2ºC) y humedad (60 ±
5%), con ciclos día-noche egulados po luz a i icial (12/12h) y alimen ados ad libi um.
Se lle a on a cabo odas las di ec ices ins i ucionales y/o nacionales pa a el uso y cuidado
CAPÍTULO III: MEDIDAS DE ARTERIAL INPUT FUNCTION EN TIEMPO REAL PARA
ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICO
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de los animales. Todos los expe imen os con animales siguie on la Di ec i a de la UR
2010/63/UE pa a la expe imen ación con animales, siendo ap obados po la Red Gallega
de Comi és de É ica de la In es igación y cumplie on las di ec ices ARRIVE [10].
Bases de la ci ugía y la ci culación ex aco pó ea en p eclínica
En el caso de la ci culación ex aco pó ea pa a oedo es, la cual no in oluc a una
in e ención ca díaca, el p ocedimien o es dis in o y más simple que en humanos. Pa a la
ealización de la ci ugía, es necesa io la c eación de un p o ocolo especí ico pa a el
sis ema de mues eo de sang e a e ial, el cual se á usado pa a la ob ención, en iempo
eal, de la ac i idad en sang e que p esen a el oedo . El p ocedimien o que se ha lle ado
a cabo pa a la p esen e esis doc o al cons a de los siguien es ma e iales ( e Figu a 3.1 y
Figu a 3.2):
- Soluciones:
1. Hepa ina sódica (1%, 5%) en solución inyec able.
1.1. Ca é e es de la bomba pe is ál ica:
[Hepa ina]0 = 1000UI/mL (5% hepa ina).
[Hepa ina]1 = 200UI/20mL.
200UI x 1mL/1000UI = 0,2mL hepa ina; 0,2mL hepa ina x 20mL = 4mL.
hepa ina + 16mL sue o isiológico.
1.2. Ca é e es del paque e ascula emo al:
[Hepa ina]0 = 1000UI/mL (1% hepa ina).
[Hepa ina]1 = 50UI/20mL.
50UI x 1mL/1000UI = 0,05mL hepa ina; 0,05mL hepa ina x 20mL = 1mL.
hepa ina + 19mL sue o isiológico.
2. Clo u o sódico al 0,9% en solución pa a pe usión in a enosa.
3. Pe óxido de hid ógeno 4,9%.
4. Alcohol 70º.
5. Po idona yodada.
6. Agua.
- Ma e ial de limpieza:
7. Bas oncillos de algodón higiénicos.
8. Algodón.
9. Papel abso ben e.
- Sis ema de ci culación:
10. Ca é e de poli eno de calib e ino PE 50 (0,58mm ID; 0,96mm OD).
11. Ca é e de poli eno de calib e ino PE 10 (0,28mm ID; 0,61mm OD).
12. Pun as omas (23G).
13. Je ingas de 2mL, 5mL y 10mL.
14. Tubo de bomba pe is ál ica.
DAVID REY BRETAL
- 99 -
- Ma e ial qui ú gico:
15. Mic o ije as.
16. Tije as de pun a ina o I is.
17. P o ec o es pa a ins umen al qui ú gico.
18. Pinza de pun a cu a o Bonn.
19. Fó ceps es ánda ec o de amaño pequeño y g ande.
20. Hilo de su u a 4-0.
21. Fó ceps de canulación pa a asos sanguíneos.
22. Mosqui o ó ceps.
23. Pinza Halsey.
24. Anillos pa a ó ceps.
- Equipamien o écnico:
25. Cama é mica pa a man ene la empe a u a co po al del animal en e los 36 y
37ºC.
26. Lupa binocula con cáma a o og á ica.
27. Cáma a de inducción.
28. Equipo de anes esia de iso lu ano.
29. Adap ado pa a el cabezal de medición de sang e a e ial.
Figu a 3.1: Rep esen ación del ma e ial qui ú gico necesa io pa a la ealización de la
ci culación ex aco pó ea. En la igu a se puede obse a la hepa ina sódica al 1% y 5% en solución
inyec able (1), clo u o sódico al 0,9% en solución pa a pe usión in a enosa (2), bas oncillo pa a la
eliminación del ejido conec i o (7), los ca é e es de poli eno de calib e ino PE 50 y PE 10 con sus
espec i os calib es (10-11), je ingas de 2mL (13), ubo pa a bomba pe is ál ica (14) y adap ado (29).
CAPÍTULO III: MEDIDAS DE ARTERIAL INPUT FUNCTION EN TIEMPO REAL PARA
ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICO
- 100 -
Figu a 3.2: Rep esen ación del ma e ial qui ú gico necesa io pa a la ealización de la
ci ugía ex aco pó ea. En la igu a se puede obse a mic o ije as (15), ije as de pun a ina o ije as
I is (16), las pinzas de cu a o Bonn (18) ó ceps es ánda ec o de amaño pequeño y g ande (19), hilo de
su u a de 4-0 (20), ó ceps de canulación pa a asos sanguíneos (21), mosqui o ó ceps (22) y pinza Halsey
(23).
Escáne Albi a PET/CT
El disposi i o del que dispone ac ualmen e el Cen o de Biomedicina Expe imen al
(CEBEGA), es el escáne Albi a PET/CT, diseñado y desa ollado pa a el es udio de
oedo es. Su ca ac e ís ica más des acable es el hecho de su composición con c is ales
cen ellean es monolí icos, ya que la mayo ía de los sis emas PET se basan en de ec o es
pixelados, ya sea en c is ales de cen elleo o en de ec o es de es ado sólido a empe a u a
ambien e. En el disposi i o que se p esen a, los subsis emas se unen en una combinación
común con PET en la pa e delan e a y CT en la pa e ase a. La cama de imagen iene
su icien e mo imien o con las dos modalidades, lo que pe mi e llega a un campo axial
de has a 220mm. El sis ema CT consis e en un ubo de ayos X de mic o oco que u iliza
una adiog a ía de 50kV con un amaño de pun o ocal de 35m y un de ec o de panel
plano pixelado. El ubo de ayos X es á sellado y iene un ánodo de ungs eno ijo,
además, el conjun o de elemen os es á empaque ado den o de un cable de ace o
inoxidable con un blindaje a 0,25mR/h a 5cm. La e ige ación se coloca den o del ubo
pa a mejo a la disipación del calo y la uen e de ayos X de mic o oco se ope a de o ma
con inua, en egando un haz de ayos X de cono con una co ien e máxima de 1mA. El
senso de imagen de ayos X consis e en una ma iz pixelada de 2400 x 2400 cub iendo
una supe icie de 120 x 120 mm2, lo que pe mi e una esolución nominal de 8lp/mm
(pa es de líneas po milíme o) [11].
Es e sis ema PET se compone de ocho módulos ex aíbles e idén icos o mando un
oc ágono, en donde cada módulo p esen a un g oso de 10mm de c is al LYSO monolí ico
acoplado a un MA-PMT H8500 de Hamama su Pho onics. Los c is ales seleccionados
son con inuos pa a que es os de ec o es puedan ene una mayo e icacia que los que es án

DAVID REY BRETAL
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basados en c is ales pixelados, jun o con una excelen e esolución espacial. Además,
p esen a una educción del núme o de señales MA-PMT, aunque en es e caso se ex aen
cinco señales dedicadas a la de e minación de la posición. Un ci cui o adicional,
inco po ado en la ed de ánodos esis i os, mide el ancho de la dis ibución de la luz, que
es di ec amen e el bo de “Field o View” (FOV) ansaxial. La en ana de iempo puede
a ia en e 3 a 11ns, aunque en el modo de uncionamien o no mal, es e alo se
es ablece en o no a los 5 ns. Es e subsis ema PET iene un FOV axial de 40mm y un FOV
ansaxial de 80mm de diáme o, uncionando en modo de adquisición de da os en 3D
[12]. Las imágenes PET se pueden econs ui u ilizando algo i mos de máxima
p obabilidad 3D y maximizando la expec a i a del subconjun o o denado (MLEM y
OSEM) ( e Figu a 3.3, Figu a 3.4 y Figu a 3.5).
Con es e equipo se ealiza una adquisición dinámica, jus o en el momen o de la
adminis ación del adio á maco F18-FDG, de 60 minu os, cuyo p o ocolo se lle a a cabo
cen ando el ce eb o en el FOV del equipo. Pa a la econs ucción, se debe ene en cuen a
que se a a de un es udio de ca ác e dinámico y que no se hace co ección po
decaimien o iso ópico (“Decay”). An es de la inalización del PET, en conc e o los 15
minu os p e ios, se de iene su medición, ya que es el iempo necesa io pa a pode
desconec a la ci culación ex aco pó ea del disposi i o y e i a el mo imien o de la
camilla. En consecuencia, no se ienen en cuen a los úl imos es ames pa a el análisis
cuan i a i o ( e Tabla 3.1).
Tabla 3.1: Tabla ep esen a i a del p o ocolo de adquisición con el mic o PET/CT Albi a.
Es e p o ocolo se lle a a cabo pa a ene con olado el iempo de adquisición exac o y con empla , sin
p oblemá ica, los p ime os 10 ames, donde se pod á obse a el pico de adminis ación del adio á maco
y como es e se dis ibuye de o ma homogénea po el o ganismo con el paso del iempo. Todo es o es á
aplicado pa a el es udio de ci culación ex aco pó ea con el Swiss ace Twili e II.
CAPÍTULO III: MEDIDAS DE ARTERIAL INPUT FUNCTION EN TIEMPO REAL PARA
ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICO
- 102 -
Figu a 3.3: Ilus ación del disposi i o de mic oPET/CT Albi a B uke . En la ilus ación se
puede obse a la an igua localización del disposi i o en el Se icio de Medicina Nuclea del Hospi al
Clínico Uni e si a ios de San iago de Compos ela (CHUS), p e iamen e a su aslado al CEBEGA.
Figu a 3.4: Ilus ación del in e io del disposi i o de mic oPET/CT Albi a. Se puede
obse a en la imagen el anillo de PET (1) y el anillo del CT (2) a a és de los cuales se ealiza la
adquisición de las imágenes pa a su pos e io econs ucción y isualización.
1
2
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Figu a 3.5: Ilus ación de la camilla del disposi i o mic oPET/CT Albi a. En esa camilla del
disposi i o es donde se si ua á el oedo pa a ealiza las p uebas pe inen es. En el in e io de la camilla se
puede obse a una boquilla, necesa ia pa a que el animal es é en con inuo lujo del anes ésico iso lu ano,
pa a asegu a que el oedo es é anes esiado du an e el p oceso de adquisición de las imágenes, ya sean de
PET, CT o ambas.
Disposi i o de mues eo sanguíneo Swiss ace
Po o o lado, con espec o al sis ema de mues eo sanguíneo Swiss ace Blood
Sample Twili e Two, el núcleo de dicho sis ema es un cabezal de medición compac o, el
cual ha sido c eado a pa i de un me al sólido (Tungs eno), p o egiendo los c is ales de
LYSO de la adiación ex e na, lo que le pe mi e se p eciso con la medición de la
ac i idad sanguínea que pasa po su in e io . Es e cabezal p esen a unas dimensiones del
80 x 62 x 56mm, con un peso ap oximado de 6kg. Es e ipo de c is ales se ca ac e izan
po su ápida descomposición, su al o endimien o luminoso y su al a densidad, siendo
un ma e ial ideal pa a su uso en Medicina Nuclea . Los cen elleos se ansmi en a la
unidad de de ección de o ones a a és de dos guías de luz lexibles de al a e icacia,
donde los conec o es de LYSO p esen an una longi ud de en e 2, has a 10m pa a
PET/MR con acoplado óp ico. La es uc u a no cons a de componen es elec ónicos en
el cabezal del senso , e i ando de es e modo cualquie p oblema de in e e encia
elec omagné ica con el es o de los disposi i os. Su doble uso, an o en oedo es como
en humanos, le pe mi e ene el siguien e endimien o [13]:
- ID del ca é e de 0,28mm: 0,2cps/kBq/mL ( a ón).
- ID del ca é e de 0,58mm: 0,8cps/kBq/mL ( a a).
- ID del ca é e de 1,00mm: 2,4cps/kBq/mL (humano).
Además, p esen a una linealidad comple a de has a 6000cps, con una des iación de
10000cps, que co esponde al 1% ( e Figu a 3.6).
CAPÍTULO III: MEDIDAS DE ARTERIAL INPUT FUNCTION EN TIEMPO REAL PARA
ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICO
- 104 -
Figu a 3.6: Ilus ación del equipo de mues eo de sang e a e ial Swiss ace Blood
Sample Twili e Two. Además de es e disposi i o, en la pa e supe io izquie da (1) se puede obse a
la bomba pe is ál ica, una bomba hid áulica que al e na los mecanismos de comp esión y elajación de
ambos ca é e es con el obje i o de di igi el con enido que anspo a en la di ección p og amada, enca gada
de la ci culación de la sang e de o ma ex aco pó ea y, a la de echa, encima del disposi i o (2), el cabezal
enca gado de la medición de la ac i idad de sang e a e ial. En la egión de echa (3), sepa ada del equipo,
se puede obse a el equipo de anes esia necesa io pa a que el oedo se encuen e bajo el lujo de iso lu ano
a lo la go de odo el es udio.
El equipo cons a de un panel ác il que si e an o como in e az de usua io como
pa a mos a el es ado ac ual y los alo es medidos du an e el es udio. Todo es o le
pe mi e se un sis ema de medición del cu so empo al de la adiac i idad en sang e
con una al a esolución empo al an o, como se ha mencionado, en pequeños como en
g andes suje os pa a la expe imen ación, con una ecuencia de mues eo de 1kHz
máximo. Los equisi os del sis ema sopo an el sis ema ope a i o de 64bi s de Windows
10, 8, 7, MacOSX y Linux, con has a 4GB de Ram, siendo su uso idóneo pa a ob ene
da os en conjun o con el equipo de PET pa a p eclínica.
Con la ayuda del adap ado del equipo de ci culación ex aco pó ea, se in oduce el
ca é e de la a e ia emo al en el cabezal de medición de la ac i idad. T as ealiza la
unión de los ca é e es a la bomba pe is ál ica y de la in oducción del ca é e a e ial en
el de ec o del sis ema de ci culación, se deja cap u a al equipo la ac i idad ambien al
du an e dos minu os pa a ene de e e encia es e alo con espec o al que después se
ob end á una ez que se in oduzca la adiación. Una ez e minado el p oceso de
adquisición, se p ocede a lanza el es udio PET y, pos e io men e, la adminis ación de la
18F-FDG en uno de los ex emos habili ados en la bomba pe is ál ica pa a inicia el
es udio. El mé odo pa a inaliza la écnica se comple a con una adminis ación
in aca díaca de 10mL de Clo u o Po ásico in ape i oneal.
DAVID REY BRETAL
- 111 -
del abajo, en la que se p e endía e alua la ep oducibilidad de las medidas de las
cu as de ac i idad en sang e en un g upo de animales sanos con di e en es
ca ac e ís icas. Empleamos una mues a de 11 animales con pesos a iables, de los cuales
ue on ope ados con éxi o 10/11, mos ando que nues o p o ocolo conduce a una
e iciencia al a en la gene ación de la ci culación ex aco pó ea (91% de éxi o en la
ci ugía). El p incipal mo i o del acaso de uno de los suje os ue debido a una
obs ucción de la a e ia emo al, debido a la pé dida de sang e a la que se some ió el
oedo a la ho a de canaliza la ena emo al. Es a hemo agia, la cual no ue supe io a
2 mL, gene ó dicha obs ucción de la a e ia debido a la pé dida de lujo, lo que impidió
canaliza dicho aso y po lo an o, inaliza la ci ugía con éxi o. Ob iamen e es e animal
no se inco po ó al análisis.
Sob e los 10 animales ope ados con éxi o se ealizó un es udio de PET ce eb al pa a
obse a el e ec o de la medida de ac i idad en sang e sob e los pa áme os ciné icos
ob enidos a a és de es a écnica de imagen. Los esul ados mos a on que los AIF
pueden se gene ados con una al a ep oducibilidad in e -animal y una asa de mues eo
su icien e pa a cap u a con p ecisión la unción de pico, con un pico bien de inido de
544 ± 65kBq/cm3 cen ado en 21,5 ± 0,5 segundos después de la inyección del bolo, que
es comple amen e inalcanzable u ilizando las medidas de i adas de MS.
Con odo es o, la compa a i a de AIF e IDIF demos ó que los alo es ob enidos con
IDIF an o en ca a como en co azón se encuen an cla amen e po debajo del pico
ob enido con AIF, aunque la libe ación de FDG a la sang e se p oduzca de una o ma
simila en ambas, sin llega a con e ge a ce o.
La pues a en ma cha de es e p o ocolo pe mi i á a la unidad de imagen del CEBEGA
el desa ollo de es udios de imagen dinámicos, que apo an in o mación adicional sob e
las imágenes es á icas que se ob ienen ac ualmen e. Ob iamen e se a a de un
p ocedimien o muy complejo que no se ealiza á de u ina, pe o di e sos abajos con
mé odos de mues eo simila es ya han mos ado que es os es udios puede apo a
in o mación de g an alo diagnós ico, po ejemplo pa a di e encia en e umo es
ce eb ales en e al ejido nec ó ico [16].
6. CONCLUSIÓN
Se ha conseguido implemen a un nue o p o ocolo de ci ugía ex aco pó ea con un
91% de éxi o que pe mi e es ima la concen ación de adio á maco en sang e a e ial en
iempo eal mos ando que los AIF pueden gene a se con una al a ep oducibilidad in e -
animal y una al a asa de mues eo, al mismo iempo que se de e minó que las di e encias
longi udinales de IDIF ue on supe io es a las de “Real- ime AIF”.

CAPÍTULO III: MEDIDAS DE ARTERIAL INPUT FUNCTION EN TIEMPO REAL PARA
ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICO
- 112 -
7. AGRADECIMIENTOS
Es e abajo ue, pa cialmen e, apoyado po los p oyec os ED431F 2017/04 (Xun a
de Galicia), EAPA_791/2018 (In e eg UE) y RYC-2015/17430 (Ramón y Cajal, Pablo
Aguia ).
A ículo ep oducido con pe miso de SPRINGER NATURE.
8. CONFLICTOS DE INTERÉS
Los au o es decla an no ene con lic os de in e és.
9. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES
DRB ealizó las ope aciones y edac ó el manusc i o; AM p epa ó las igu as y
con ibuyó al análisis de los da os; NGL e i icó los mé odos analí icos y elabo ó casi
odos los de alles écnicos; AFF y JSR ayuda on a analiza los esul ados; AR ayudó a
diseña e ins ui el expe imen o; PA concibió el es udio y e isó el manusc i o. Todos
los au o es discu ie on los esul ados y comen a on el manusc i o.
DAVID REY BRETAL
- 113 -
10. REFERENCIAS
1. Slupe AM, Ki sch JR. E ec s o anes hesia on ce eb al blood low, me abolism, and
neu op o ec ion. J Ce eb Blood Flow Me ab. 2018;38(12):2192-2208.
2. Bou assa-Mo eau B, Lebel R, Gilbe G, Ma hieu D, Lepage M. Inc eased p ecision
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FDG PET. EJNMMI Phys. 2020;7(1):67.
4. O’Sulli an F, Ki ane J, Muzi M, O’Sulli an JN, Spence AM, Manko DA e al.
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Sampling: S a is ical Reco e y o he A e ial Inpu Func ion. IEEE T ans Med
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5. Lis ewnik MH, Piwowa ska-Bilska H, Ku an owicz M, Os owski M, Bo owiecki A,
Sa anow K e al. Semi-quan i a i e me hod o he assessmen o ocal lesions in
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DAVID REY BRETAL
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CAPÍTULO IV: VIABILIDAD DE
ESTUDIOS LONGITUDINALES DE
PET CEREBRAL DINÁMICO CON
MEDIDAS EN TIEMPO REAL DE
ARTERIAL INPUT FUNCTION
CAPÍTULO IV: VIABILIDAD DE ESTUDIOS LONGITUDINALES DE PET CEREBRAL
DINÁMICO CON MEDIDAS EN TIEMPO REAL DE ARTERIAL INPUT FUNCTION
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DAVID REY BRETAL
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CAPÍTULO IV
1. RESUMEN
Los es udios p eclínicos de PET ce eb al dinámico es án limi ados po la necesidad
de ealiza medidas de la AIF du an e la adquisición. En es e sen ido, el uso de una
de i ación a e io- enosa es un mé odo p ome edo pa a la gene ación de “Real- ime
AIF”, pe o su aplicación en es udios longi udinales no es iable, p incipalmen e debido
a las ci ugías complejas que in oluc a y las al as asas de acaso. En es e capí ulo, se ha
es udiado la iabilidad y ep oducibilidad pa a lle a a cabo una es a egia de de i ación
a e io- enosa doble, que pe mi a ealiza es udios longi udinales de PET ce eb al
dinámico. Pa a ello, se es udió la iabilidad de las de i aciones a e io- enosas dobles en
a as en la egión inguinal de echa e izquie da y se e aluó la ep oducibilidad de la AIF
in e -animal e in a-animal. Po o o lado, ambién se ob u o una medida de IDIF, pa a
compa ación con la AIF. Siguiendo es a me odología, se ealiza on es udios dinámicos
de FDG PET ce eb al pa a es ima las cons an es ciné icas y la CMRglc ob enidas a pa i
del análisis es ánda 2TCM y de Pa lak, empleando an o AIF como IDIF. En p ime
luga , los esul ados demos a on que las AIF median e las de i aciones a e io- enosas
dobles pueden ob ene se con una asa de éxi o de la ci ugía muy al a (100%). Es os
esul ados p opo ciona on mediciones de AIF al amen e ep oducibles in a-animal (5-
10%). En es a si uación, los modelos ciné icos ambién apo a on buenos esul ados,
mos ando que an o las cons an es ciné icas como la CMRglc pueden es ima se
e icazmen e sin sesgo asociado a la doble de i ación. Po o o lado, la compa a i a con
las medidas de IDIF longi udinal mos a on que ambién es un mé odo álido y que no
mues a sesgo a lo la go del iempo. Sin emba go, las medidas de IDIF mos a on mayo es
ince idumb es in a-animal que las AIF. Es e abajo demues a la iabilidad y la al a
ep oducibilidad de la ealización de mediciones de AIF longi udinales y, en
consecuencia, de un modelado ciné ico p eciso u ilizando el mé odo de la de i ación
a e ial.
Palab as cla e: A e ial Inpu Func ion, Tasa de glucosa me abólica ce eb al, PET
dinámico, Modelado ciné ico, PET p eclínico.
CAPÍTULO IV: VIABILIDAD DE ESTUDIOS LONGITUDINALES DE PET CEREBRAL
DINÁMICO CON MEDIDAS EN TIEMPO REAL DE ARTERIAL INPUT FUNCTION
- 118 -
DAVID REY BRETAL
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2. INTRODUCCIÓN
Los es udios de PET ce eb al dinámico ep esen an la écnica de e e encia pa a la
e aluación in i o del in e cambio de á macos o adio azado es a a és de la BHE, la
unión de ecep o es o las asas de me abolismo y pe usión. En pa icula , el PET
dinámico con [18F]F-FDG se u iliza habi ualmen e pa a es ima la Tasa Me abólica
Ce eb al de Glucosa (CMRglc) median e un modelo de 2 compa imen os isula es
(2TCM) [1] o, al e na i amen e, el análisis g á ico de Pa lak [2]. La mayo ía de los
modelos ciné icos equie en de la es imación de la concen ación de FDG en el plasma
a e ial a lo la go del iempo (AIF) y la concen ación de FDG en el ejido diana (cu a
de iempo-ac i idad isula ) pa a p opo ciona las cons an es ciné icas que desc iben el
anspo e de la glucosa a a és de la ba e a [3]. Ac ualmen e, es os es udios ienen un
g an in e és en aquellos modelos animales en los que se es án e aluando nue os á macos
o adio azado es. Sin emba go, siguen iéndose obs aculizados po el complejo
p ocedimien o elacionado con la medición p ecisa de AIF. El modelo es ánda pa a
adqui i la AIF se basa en el mues eo manual (MS) median e un ca é e colocado a ni el
a e ial. Como al e na i a, la AIF ambién puede es ima se a pa i de imágenes de PET
u ilizando la cap ación de FDG en un olumen de in e és colocado sob e los en ículos
ca díacos o en un aso de g an amaño (IDIF). Ambos mé odos p esen an impo an es
limi aciones. El mé odo MS, conside ado como la écnica de e e encia en los es udios
humanos, iene impo an es limi aciones en los es udios p eclínicos, p incipalmen e
debido al pequeño olumen de sang e en los oedo es. En es os casos, el mé odo MS
puede p oduci una pé dida impo an e de olumen de sang e que a ec a a la es abilidad
isiológica [4]. Además, el mé odo MS p opo ciona un mues eo muy pob e (pocas
medidas) y, en consecuencia, es imaciones inexac as de la posición del pico de AIF. Es o
es especialmen e p eocupan e pa a el modelado de adio azado es de dinámica ápida,
como la FDG, lo que a ec a nega i amen e a las cons an es ciné icas ob enidas [5]. Po
o o lado, las al e na i as basadas en es imaciones de IDIF pueden es a muy sesgadas
po el uido es adís ico y el spill-o e de los ejidos ci cundan es, que depende del e ec o
de olumen pa cial [6,7].
Se han p opues o di e en es mé odos al e na i os al mé odo MS pa a educi la
pé dida de olumen sanguíneo y aumen a la asa de mues eo de las es imaciones de AIF
[8,9]. El p esen e abajo se cen a en el uso de una de las soluciones más p ome edo as
que se basa en las de i aciones a e io- enosas. Es e mé odo equie e el uso de un
disposi i o que consis e en ca é e es conec ados a una bomba pe is ál ica, un de ec o de
cen elleo compac o y blindado colocado ce ca del animal, conec ado al mismo iempo de
al mane a que la sang e ci cula ex e namen e en un sis ema ce ado y pasa a a és de
los de ec o es de adiac i idad (CAPÍTULO III) [4]. T abajos an e io es han demos ado
que es a de i ación a e io- enosa puede se conside ada como una al e na i a p ecisa y
e icien e pa a la gene ación de AIF con al a asa de mues eo y sin pé dida de olumen
sanguíneo [10-14]. Sin emba go, la ealización de es udios PET epe idos en el iempo
u ilizando de i aciones a e io- enosas se conside a un e o écnico debido a la
CAPÍTULO IV: VIABILIDAD DE ESTUDIOS LONGITUDINALES DE PET CEREBRAL
DINÁMICO CON MEDIDAS EN TIEMPO REAL DE ARTERIAL INPUT FUNCTION
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complicada ci ugía que equie e es e mé odo [10]. Se debe hace mención que la
aplicación de de i aciones a e io- enosas en es udios PET longi udinales se ha u ilizado
escasamen e [13] y sigue siendo un p ocedimien o poco u ilizado.
En es e abajo se ha es udiado la iabilidad de una es a egia de doble ci ugía pa a
ealiza es udios de PET dinámicos longi udinales con “Real- ime AIF” en a as. La
es a egia que se ha seguido ha sido diseñada especí icamen e pa a aumen a la
ep oducibilidad de las medidas esol iendo los p oblemas an e io men e mencionados.
3. MATERIAL Y MÉTODOS
P epa ación del animal
El p esen e abajo se ealizó con a as macho Sp ague-Dawley (con un peso
p omedio de 323 ± 30g) suminis adas po las ins alaciones de animales de la Uni e sidad
de San iago de Compos ela. An es de los expe imen os, los animales ue on man enidos
en jaulas indi iduales bajo condiciones con oladas de empe a u a (21 ± 2ºC) y humedad
(60 ± 5%), con ciclos día-noche egulados po luz a i icial (12/12h) y alimen ados ad
libi um. Se siguie on odas las di ec ices ins i ucionales y/o nacionales aplicables pa a el
cuidado y uso de los animales. Todos los expe imen os con animales cumplie on las
di ec ices ARRIVE [15] y se lle a on a cabo de acue do con la Di ec i a de la UR
2010/63/UE pa a la expe imen ación con animales, siendo ap obados po la Red Gallega
de Comi és de É ica de la In es igación.
P o ocolo de de i ación a e io- enosa
Se e aluó la iabilidad de ealiza de i aciones a e io- enosas longi udinales a lo
la go del iempo en el mismo animal siguiendo el p o ocolo de gene ación de ci culación
ex aco pó ea, que supone el mé odo de MS. Es a ci ugía equi ió una op imización y
en enamien o p e ios pa a so ea los desa íos que su gen al ealiza e aluaciones
epe idas en un mismo animal. Cada a a ue colocada en la mesa de ope aciones bajo un
2% de iso lu ano pa a ealiza una ci ugía asép ica con ca e e ización de la a e ia y ena
emo al de echa. Se u ilizó una combinación de ca é e es de polie ileno (PE10 con
0,28mm de diáme o in e io , 0,61mm de diáme o ex e io ; PE50 con 0,58mm de
diáme o in e io , 0,96mm de diáme o ex e io ) llenos de solución salina hepa inizada
(50UI/mL) pa a ealiza el ca e e ismo. Se suje a on los ca é e es con seda enzada 4-0
odeando los asos y se comple ó la in e ención con es pun os de su u a pa a asegu a
la zona de la ci ugía. T as la op imización de la in e ención mencionada, se de inió el
p o ocolo óp imo u ilizando ca é e es usionados P10 y P50 pa a acili a la ca e e ización
de los asos. Se u iliza on di e en es longi udes de ca é e pa a cada aso de 0,6mm
(PE10) y 47mm (P50) pa a las a e ias y 0,7mm (P10) y 38mm (P50) pa a las enas.
Basándose en la expe iencia p e ia, la buena e olución de los animales, sin mos a
signos de in ección as la ci ugía, ue la p incipal azón pa a desca a el a amien o con
DAVID REY BRETAL
- 127 -
Figu a 4.5. Cons an es ciné icas y asas me abólicas en el p ime es udio (ba as g ises) y en el segundo
es udio (ba as blancas) ob enidas del 2TCM (a1, a2, b1, b2) y del análisis g á ico de Pa lak (c1, c2)
u ilizando “Real- ime AIF” (p omediado en 5 a as) y ob enidas del 2CTM (d1) y del análisis g á ico de
Pa lak (d2) u ilizando IDIF.

CAPÍTULO IV: VIABILIDAD DE ESTUDIOS LONGITUDINALES DE PET CEREBRAL
DINÁMICO CON MEDIDAS EN TIEMPO REAL DE ARTERIAL INPUT FUNCTION
- 128 -
5. DISCUSIÓN
Se ha e aluado la iabilidad y la ep oducibilidad de los es udios de PET dinámicos
longi udinales u ilizando mediciones de “Real- ime AIF” aplicando un nue o mé odo de
de i ación a e ial basado en una es a egia de doble ci ugía. Los hallazgos p esen ados
en es e abajo ep esen an una con ibución pa a ayuda a que el mé odo de de i ación
a e ial se con ie a en el mé odo es ánda pa a los es udios PET dinámicos p eclínicos,
en pa icula , cuando el adio azado es udiado equie e una es imación p ecisa del pico
de AIF. Es a a i mación se jus i ica en base a es cues iones p incipales, que se discu en
ampliamen e a con inuación. El abajo p opo ciona un nue o impulso a las en ajas
p e iamen e epo adas del mé odo de de i ación a e ial con espec o al mé odo es ánda
de MS [10-12, 17, 18]. Todas las AIF se gene a on con una al a asa de éxi o de las
ci ugías y, po an o, e i ando la pé dida de sang e, un p oblema impo an e de los
mé odos de MS en pequeños animales [4,5]. En es a cues ión, se con i ma que el mé odo
de de i ación a e ial puede conside a se un mé odo p eciso con una al a asa de mues eo
pa a la gene ación de “Real- ime AIF” que e i a las limi aciones del mé odo es ánda de
MS.
Con odo es o, el abajo abo da una de las cues iones más p eocupan es que hay que
lle a a cabo pa a conside a la de i ación a e ial como el nue o mé odo de e e encia
pa a la gene ación de AIF. En es e caso, nos en en amos al e o de ealiza mediciones
longi udinales de AIF en a as u ilizando el mé odo de la de i ación a e ial. Has a la
echa, ha habido pocos in en os. La p ime a idea se basaba en el uso de ca é e es ijos
[19]. Sin emba go, es e mé odo mos aba múl iples p oblemas cuando hay que ealiza
e aluaciones epe idas du an e a ios días, como las in ecciones de la piel, especialmen e
impo an es en animales inmunodep imidos y, además, los ca é e es suelen se a ancados
po los animales. O a p opues a se basó en cánulas subcu áneas as la ca e e ización de
la a e ia emo al de echa y la ena emo al izquie da, lo que pe mi ió ealiza con éxi o
es udios de PET longi udinales en 2 a as [13, 20]. Sin emba go, es conocido que la
hepa inización dia ia de los ca é e es puede da luga a una ines abilidad hemodinámica
en los días siguien es y, basándonos en nues a expe iencia, es e p oblema suele p o oca
una ue e hemo agia, con la consiguien e p eocupación po la ep oducibilidad e,
incluso, la mue e de los animales. En es e sen ido, hab ía sido con enien e abo da la
asa de éxi o y la ep oducibilidad del p ocedimien o p opues o en [20], en un mayo
núme o de animales. En cambio, el p esen e abajo pe mi ió asegu a la iabilidad del
p ocedimien o p opues o, mos ando bajas asas de acaso du an e el ensayo (4/18
ci ugías alla on en los expe imen os p elimina es pa a el en enamien o y 0/5 en los
expe imen os incluidos en es e abajo). Es a al a asa de éxi o se debe a que los asos
ope ados es án comple amen e cau e izados y la incisión se su u a después de la p ime a
ci ugía. El mo i o de las ci ugías allidas ue la obs ucción de la a e ia emo al, sin
elación apa en e con la es a egia de la doble ci ugía. Debemos menciona que la
de i ación a e ial doble pod ía se inap opiada cuando es os allos de la ci ugía ienen
DAVID REY BRETAL
- 129 -
consecuencias impo an es, po ejemplo, cuando se u ilizan modelos animales muy ca os
o los animales se es udian du an e un seguimien o la go. O a cues ión que debe acla a se
es el e ec o de la cau e ización de los asos en la pe usión sanguínea a lo la go del
miemb o pos e io ope ado. En nues o abajo es udiamos la pe usión de la ex emidad
pos e io an es y 48 ho as después de la ci ugía median e SPECT con 99mTc- e o osmina,
mos ando que la ex emidad pos e io ope ada ecupe ó la pe usión.
Po úl imo, el abajo e alúa, po p ime a ez, la ep oducibilidad longi udinal de
2TCM y Pa lak pa a FDG ob enidas a pa i de es as medidas de AIF median e nues o
mé odo de de i ación a e io- enosa doble. Los esul ados indica on que los AIF
longi udinales pueden gene a se con p ecisión, mos ando ince idumb es in a-animal
muy bajas, en o no al 5-10%, y sin sesgo a lo la go del iempo, o iginado po la es a egia
de la doble ci ugía. Po o o lado, los esul ados indica on que el IDIF longi udinal
ambién puede gene a se sin sesgo a lo la go del iempo, pe o mos ando mayo es
ince idumb es in a-animal. Las al as incógni as de las es imaciones de IDIF pueden
explica se po la du ación del ma co PET en el momen o inicial, la subes imación del
pico y el e ec o de olumen pa cial [6, 7, 21]. La igu a 4.4 mues a que los ames
adqui idos de 15 segundos en el momen o inicial impiden cap u a el pico de o ma
e icien e y, po an o, conducen a subes imaciones del IDIF du an e el p ime minu o.
Aunque el uso de ames de iempo más co os se ha p opues o como una solución ac ible
[22], eque i ía aumen a la ac i idad inyec ada de FDG pa a adqui i su icien es
ecuen os y, en es e caso, el ango dinámico máximo del escáne PET casi se alcanza
u ilizando las ac i idades inyec adas pa a es e abajo. Con espec o a la modelización
ciné ica, se ob u ie on es imaciones simila es de CMRglc a pa i de los modelos 2TCM
y Pa lak u ilizando “Real- ime AIF” (que es lo que se espe a pa a FDG), pe o en cambio,
Pa lak p opo cionó es imaciones de CMRglc signi ica i amen e más bajas cuando se
u ilizó IDIF. Es o se debe a que el e ec o de olumen pa cial conduce a sob ees imaciones
de IDIF en los úl imos o og amas, cuando la cap ación de FDG en mioca dio es al a, lo
que a ec a di ec amen e al análisis g á ico de Pa lak y gene a un sesgo en e 2TCM y
Pa lak. Se supone que es e p oblema puede abo da se u ilizando co ecciones del
coe icien e de ecupe ación pa a compensa los ecuen os de de ame del mioca dio o,
incluso, a pa i de delineaciones p ecisas de las VOI de IDIF en o as egiones
ana ómicas u ilizando imágenes de MR co egidas [23-25]. En es e sen ido, se demos ó
que puede esol e se pa cialmen e u ilizando es imaciones de IDIF de la ena ca a
di ec amen e en las imágenes PET [26, 27]. En es e úl imo apa ado, se demos ó que el
mé odo de de i ación a e ial basado en una es a egia de doble ci ugía y en mé odos
IDIF adecuadamen e op imizados puede p opo ciona una al a ep oducibilidad
longi udinal de los AIF y de las es imaciones de los modelos ciné icos.
CAPÍTULO IV: VIABILIDAD DE ESTUDIOS LONGITUDINALES DE PET CEREBRAL
DINÁMICO CON MEDIDAS EN TIEMPO REAL DE ARTERIAL INPUT FUNCTION
- 130 -
6. CONCLUSIONES
El uso del mé odo de de i ación a e ial basado en una es a egia de doble ci ugía es
ac ible pa a lle a a cabo es udios de PET dinámicos longi udinales con una al a asa de
éxi o de las ci ugías, una al a ep oducibilidad y, en consecuencia, un modelado ciné ico
p eciso, lo que ayuda a esol e uno de los p incipales e os pendien es del mé odo de
de i ación a e ial pa a se conside ado como el “gold s anda d” en los es udios de PET
dinámicos p eclínicos.
7. AGRADECIMIENTOS
Es e abajo ue, pa cialmen e, apoyado po los p oyec os ED431F 2017/04 (Xun a
de Galicia), EAPA_791/2018 (In e eg UE) y RYC-2015/17430 (Ramón y Cajal, Pablo
Aguia ).
A ículo ep oducido con pe miso de SPRINGER NATURE.
8. CONFLICTOS DE INTERÉS
Los au o es decla an no ene con lic os de in e és.
9. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES
DRB ealizó las ope aciones y edac ó el manusc i o; AM p epa ó las igu as y
con ibuyó al análisis de los da os; NGL e i icó los mé odos analí icos y elabo ó casi
odos los de alles écnicos; AFF y JSR ayuda on a analiza los esul ados; AR ayudó a
diseña e ins ui el expe imen o; PA concibió el es udio y e isó el manusc i o. Todos
los au o es discu ie on los esul ados y comen a on el manusc i o.
DAVID REY BRETAL
- 131 -
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CAPÍTULO V: EFECTO DEL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE SOBRE LA
CUANTIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICOS
- 134 -
DAVID REY BRETAL
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CAPÍTULO V: EFECTO DEL NIVEL
DE GLUCOSA EN SANGRE SOBRE
LA CUANTIFICACIÓN DE ESTUDIOS
DE PET CEREBRAL DINÁMICOS
CAPÍTULO V: EFECTO DEL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE SOBRE LA
CUANTIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICOS
- 136 -
DAVID REY BRETAL
- 143 -
Figu a 5.1. BGL (mg/dL) a lo la go del p ocedimien o PET (“Baseline”, an es de la inyección de FDG,
an es de la explo ación PET y después de la explo ación PET) pa a los g upos con ol ( ila supe io ),
insulina ( ila cen al) y glucagón ( ila in e io ).
Figu a 5.2. Se puede obse a que el ango de BGL basal se ex endía desde 100mg/dL has a 200mg/dL
dependiendo de las condiciones de ayuno o no ayuno. En cambio, el his og ama an es de la FDG, an es de
la PET y después de la PET mos ó un ango más amplio de BGL como esul ado de los di e en es
p o ocolos.

CAPÍTULO V: EFECTO DEL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE SOBRE LA
CUANTIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICOS
- 144 -
Cuan i icación global de FDG PET ce eb al
La Figu a 5.3 mues a la cap ación de FDG ce eb al en é minos de SUV a lo la go
de los di e en es g upos y p o ocolos ( ila supe io ). Es a igu a ambién ilus a ejemplos
de las imágenes PET FDG ce eb ales co- egis adas al “s anda d empla e” ob enidas pa a
di e en es animales (de izquie da a de echa, con ol sin ayuno, con ol en ayunas 12-24h,
con ol en ayunas 48h, g upos de 1UI/kg de insulina, 2-6 UI/kg de insulina, 1mg/kg de
glucagón y 2mg/kg de glucagón). Los esul ados mues an que el me abolismo ce eb al
global aumen a cla amen e en e los animales de glucagón y los de con ol y en e
los de con ol y los de insulina. Además, en los animales sin ayuno de glucagón y con ol
se obse an cla amen e las glándulas Ha de ianas, que gene an ecuen os de “Spill-ou ”
hacia el ce eb o. En cambio, el me abolismo de es as glándulas disminuyó cuando se
aplicó el ayuno y de o ma más d ás ica cuando se adminis ó insulina. La compa ación
es adís ica en e g upos y p o ocolos p opo cionó di e encias signi ica i as en el
me abolismo de odo el ce eb o en e g upos (con ol, glucagón e insulina) y p o ocolos
(ANOVA de una ía p- alo =6E-32), excep o pa a el g upo de glucagón, que no mos ó
di e encias signi ica i as en e las dosis p obadas.
Figu a 5.3. Cap ación de FDG en el ce eb o en é minos de SUV a lo la go de los g upos y p o ocolos
( ila supe io ). Ejemplos de imágenes PET co onales de los di e en es g upos y p o ocolos: con ol sin
ayuno, con ol 12-24h ayuno, con ol 48h ayuno, insulina 1UI/kg, insulina 2-6UI/kg, glucagón 1mg/kg y
glucagón 2mg/kg ( ila in e io ).
Modelización del SUV de odo el ce eb o a lo la go del ango de BGL
La Figu a 5.4 mues a la a iación del SUV de odo el ce eb o a lo la go del ango de
BGL p obado. Se puede obse a que es posible modela con p ecisión u ilizando ajus es
exponenciales, p opo cionando un mejo ajus e a los da os que el en oque lineal. Los
esul ados mues an que el ajus e ue mejo cuando se u ilizó el BGL medido an es de la
inyección de FDG (MSE=0,28). Es e modelo exponencial (a=7,588 y b=0,0069) se
DAVID REY BRETAL
- 145 -
empleó pa a es ima los ac o es de escala necesa ios pa a la no malización global en e
g upos y p o ocolos con el in de e e i odas las imágenes a la BGL media del g upo de
no moglucemia en ayunas de 24h (BGL=100). Los ac o es de escala oscila on en e 0,5
pa a la BGL mínima y 5 pa a la BGL máxima. T as el escalado, los alo es de SUV
ce eb al se man u ie on es ables a lo la go de odo el ango de alo es de BGL, mos ando
un SUV medio=3,80 ±0,65, en luga de un SUV medio= 2,99 ±2,01.
Figu a 5.4. Cap ación de FDG en el ce eb o en é mino de SUV en odo el ce eb o a lo la go del ango
de BGL medido al inicio, an es de la FDG, an es de la PET y después de la PET, y los co espondien es
ajus es polinómicos y lineales (p ime a y segunda ila). Fac o es de escala ob enidos del ajus e polinómico
a los da os de BGL medidos an es de la PET; y alo es de SUV co egidos po BGL e e idos a
BGL=100mg/dL ( ila in e io ).
No malización global y cuan i icación egional de la FDG PET ce eb al
La Figu a 5.5 ep esen a el me abolismo egional en é minos de SUV pa a las
di e en es egiones del ce eb o y pa a el ce eb o global después de la no malización
global mencionada. Como se espe aba, la p ueba Pos -Hoc de ANOVA con i mó que no
hay di e encias signi ica i as en el me abolismo en el ce eb o global, con i mando que la
no malización global basada en el modelo an e io unciona co ec amen e.
Respec o al análisis egional, no se mues an di e encias en el ce eb o an e io
( alo p=0,12), la co eza ( alo p=0,286) ni en el ce eb o pos e io ( alo p=0,496). No
obs an e, los esul ados mos a on que el me abolismo en las egiones del mesencé alo
( alo p=5,7E-5) y del ce eb o cen al ( alo p=0,0015) es á lige amen e
CAPÍTULO V: EFECTO DEL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE SOBRE LA
CUANTIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICOS
- 146 -
aumen ado/disminuido con espec o a o as egiones del ce eb o a lo la go del ango de
BGL. Po ejemplo, el me abolismo aumen a p e e en emen e en las egiones del
mesencé alo y del ce eb o cen al cuando los BGL disminuyen, lo que da luga a
di e encias en el pa ón del me abolismo ce eb al cuando se conside an es os BGL
ex emos (Figu a 5.2).
Figu a 5.5. Cap ación egional de FDG en el ce eb o en é minos de SUV egional (ce eb o an e io ,
co eza, ce eb o medio, ce eb o pos e io , egiones del ce eb o cen al) a lo la go de los di e en es g upos
(con ol, glucagón e insulina) y p o ocolos (después de e e i odas las imágenes al BGL medio en el g upo
de no moglucemia en ayunas).
5. DISCUSIÓN
Es bien conocido que los ni eles de glucosa en sang e a ec an a la cap ación de [18F]-
FDG en los ó ganos, en e los que des aca el ce eb o. Tan o los es udios de PET en
humanos como en oedo es que e alúan la cap ación de [18F]-FDG [28] demues an que
la hipe glucemia disminuye la cap ación de [18F]-FDG como esul ado de la compe encia
en e es a y la glucosa endógena pa a su anspo e al in e io de las células. Pa a
minimiza la a iabilidad inducida po el ni el de glucosa en los esul ados de los es udios
DAVID REY BRETAL
- 147 -
es á icos de PET con [18F]-FDG, se ha u ilizado el ayuno, jun o con algunos á macos
pa a educi o aumen a la glucemia [29]. En el en o no clínico, los pacien es deben
ayuna de 4 a 6 ho as an es de la co espondien e p ueba pe o, en los oedo es, el ayuno
onda las 6 ho as, siendo necesa io amplia es a ex ensión de iempo pa a elimina el
con enido gás ico po comple o. Basándonos en es as conside aciones, lle amos a cabo
una in es igación basada en el ayuno pa a in es iga el e ec o que ienen los di e sos
ni eles de glucosa en di e en es si uaciones pa a su pos e io cap ación ce eb al de [18F]-
FDG en a as.
Es conocido que el SUV cambia con el ni el de glucosa, denominado SUVglc,
u ilizado ampliamen e en el ámbi o clínico [30,31]. Cabe señala que es necesa io hace
mención a que el SUV no malizado a la dosis inyec ada y al peso del indi iduo es un
índice semicuan i a i o de la asa de cap ación ne a de [18F]-FDG y no es una medida
cuan i a i a de la BGL. Es udios dinámicos como el de Wong y colabo ado es [32]
de e mina on que la BGL ce eb al medida no se co elacionaba di ec amen e con el ni el
de glucosa en sang e al igual que ampoco con la condición die é ica, a di e encia que la
asa de cap ación de [18F]-FDG, la cual si a iaba in e samen e con los ni eles de glucosa
en sang e. En es e con ex o, a ec aciones ce eb ales como la demencia o los es adios
iniciales de neoplasias pueden e se a ec ados du an e los diagnós icos po las
a iaciones asociadas a los ni eles de glucosa en sang e. La ac i idad me abólica ce eb al
de la glucosa es un índice de la unción y la densidad sináp ica [33,34]. La capacidad de
medi el me abolismo egional de la glucosa median e [18F]-FDG-PET ha o ecido una
isión p o unda de las ases p eclínicas de di e sas pa ologías y ha demos ado un
g an po encial como complemen o diagnós ico de los pacien es con dé ici s cogni i os,
ya sean de i ados po la demencia [35] o po neoplasias como los glioblas omas [15].
Además, al econoce pa ones especí icos del me abolismo ce eb al de la glucosa, se
pueden di e encia pa ologías como el Alzheime de o as en e medades
neu odegene a i as y sub ipos de demencia [36]. En conc e o, en la demencia, la pé dida
de ac i idad neu onal e ec i a se e leja en el hipome abolismo co ical de la glucosa
siendo la in o mación de la CMRgl p opo cionada po la [18F]-FDG-PET, la cual se
conside a un bioma cado de imagen con una buena sensibilidad en el diagnós ico de la
demencia emp ana [37,38]. Sin emba go, la in e p e ación del me abolismo abe an e
sigue siendo con usa. El hecho de que las a as con demencia como el Alzheime
mues en un hipome abolismo ce eb al de la glucosa se debe posiblemen e a las
de iciencias en la señalización de la insulina, p incipalmen e [9]. Los cambios
pa ológicos, en es as ías de señalización, a ec an a la supe i encia neu onal, a la
homeos asis ene gé ica, a la exp esión génica y a los p ocesos de memo ia [39,40].
Con espec o a o as pa ologías, la en e medad de Pa kinson [12,13] con
hipome abolismo en á eas como la co eza mo o a, la SN y el núcleo egmen al
pedunculopon ino conducen al dé ici conduc ual, en el que es udios como el de Cas eels
y colabo ado es [41] in o man que, en modelos de a a con lesión po 6-OHDA, se han
podido obse a ni eles educidos de me abolismo de la glucosa en la egión mo o a,
senso ial y SN ipsila e al a la lesión en compa ación con los del hemis e io con ala e al.
En con aposición a esas a ec aciones, en las neoplasias ce eb ales la cap ación de [18F]-
CAPÍTULO V: EFECTO DEL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE SOBRE LA
CUANTIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICOS
- 148 -
FDG del umo y el con as e de la imagen son meno es en el es ado de no ayuno (ni eles
al os de insulina y glucosa) que en el es ado de ayuno (ni eles bajos de insulina y glucosa)
[15]. Además, la insulina aumen a no ablemen e la cap ación de [18F]-FDG po pa e de
los músculos esquelé icos y el mioca dio, aunque en gene al no iene ningún e ec o
sob e la cap ación de [18F]-FDG de las células cance osas [28].
Finalmen e, la biodis ibución de la [18F]-FDG con espec o a la anes esia ha sido
de allado po Lee y colabo ado es [42] con ke amina/xilazina y pen oba bi al. En es e
abajo nos cen amos, en e o as cues iones, en las obse aciones con iso lu ano. Es
conocido que la xilacina y el iso lu ano sup imen la sec eción de la insulina [42,43], sin
emba go, los e ec os de la xilacina pa ecen se más in ensos debido a que es a gene a una
g an hipe glucemia (>300mg/dL), incluso cuando oedo es se encuen an en ayunas
du an e al menos 8 ho as. Al mismo iempo, algunos es udios demues an que
p o ocoliza un ayuno de 20 ho as an es de la inyección de [18F]-FDG a enúa la
hipe glucemia que induce la xilacina [15,42]. La p oblemá ica adica en que el ayuno
p olongado conduce a la pé dida de peso y, po lo an o, puede epe cu i en el
seguimien o del a amien o. En nues o caso con i mamos que la anes esia con iso lu ano
sólo p o oca un modes o aumen o de los ni eles de glucosa en sang e en los animales
en ayunas y sin ayunas, lo que sugie e que su e ec o sob e la sec eción de insulina es
ela i amen e meno .
Teniendo de e e encia los es udiado, se han analizado un amplio ango de BGL
desde la no moglucemia, la hipe glucemia y la hipoglucemia en a as, es as dos úl imas
inducidas a a és de la adminis ación del glucagón y la insulina pa a la ob ención de los
lími es de glucemia pe mi idos. Con es e plan eamien o, se p opuso la inalidad de u iliza
dichos da os pa a la p opo ción de in o mación de PET co egidos po BGL ce eb al. Los
descub imien os p esen ados en es e abajo ep esen an un apo e pa a demos a que la
me odología del es udio ce eb al en oedo es debe ene unas ecomendaciones
especí icas pa a la explo ación de los suje os que p esen en una BGL ex ema, muy
supe io a los angos no males, como pod ía se el caso de oedo es diabé icos. Todo es o
se demues a cen ándose en que el abajo se en oca pa a impulsa las en ajas
mencionadas ace ca de la es anda ización p eclínica de los ni eles de glucosa ce eb al
[24-27]. Los esul ados demues an que el me abolismo ce eb al global su e un aumen o
en e los oedo es a los que se les ha adminis ado glucagón y los de con ol, al igual que
se puede cons a a que el me abolismo, en egiones como el mesencé alo (p=5,7E-5) y el
ce eb o cen al (p=0,0015), se encuen a aumen ado o educido si se ienen de e e encia
o as egiones del ce eb o en los dis in os angos de BGL [18,21,23]. Además, la
a iación del SUV ce eb al se puede modela con p ecisión a pa i de ajus es
exponenciales, p omocionando una mejo adap ación que el en oque lineal.

DAVID REY BRETAL
- 149 -
6. CONCLUSIONES
En es e abajo se ha ealizado una ca ac e ización comple a de la in luencia de los
ni eles de glucosa en sang e sob e la cuan i icación del me abolismo ce eb al median e
PET con FDG. La modelización de es a ca ac e ización pe mi e la implemen ación de un
nue o mé odo pa a es ima con p ecisión el me abolismo ce eb al a lo la go de un ango
amplio de ni eles de glucemia, desde animales con ni eles de glucosa ele ado, como
oedo es diabé icos, o en es udios que impidan el uso del ayuno po su me odología, has a
modelos animales con ni eles de glucosa ex emadamen e bajos.
7. AGRADECIMIENTOS
Es e abajo ue, pa cialmen e, apoyado po los p oyec os ED431F 2017/04 (Xun a
de Galicia), EAPA_791/2018 (In e eg UE) y RYC-2015/17430 (Ramón y Cajal, Pablo
Aguia ).
8. CONFLICTOS DE INTERÉS
Los au o es decla an no ene con lic os de in e és.
9. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES
DRB ealizó las p uebas y edac ó el manusc i o; LGV p epa ó las igu as y
con ibuyó al análisis de los da os; NGL y AM e i ica on los mé odos analí icos y
elabo a on casi odos los de alles écnicos; MPF, AFF y JSR ayuda on a analiza los
esul ados; AR ayudó a diseña e ins ui el expe imen o; PA concibió el es udio y e isó
el manusc i o. Todos los au o es discu ie on los esul ados y comen a on el manusc i o.
CAPÍTULO V: EFECTO DEL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE SOBRE LA
CUANTIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE PET CEREBRAL DINÁMICOS
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