Aspectos estructurales y cinéticos de la interacción ligando-receptor relevantes en la farmacología de la esquizofrenia

TESIS DOCTORAL
ASPECTOS ESTRUCTURALES Y
CINÉTICOS DE LA INTERACCIÓN
LIGANDO-RECEPTOR
RELEVANTES EN LA
FARMACOLOGÍA DE LA
ESQUIZOFRENIA
Ja ie Rod íguez Ca acedo
Depa amen o de Fa macología
Facul ad de Fa macia
SANTIAGO DE COMPOSTELA
2015
ASPECTOS ESTRUCTURALES Y
CINÉTICOS DE LA INTERACCIÓN
LIGANDO-RECEPTOR
RELEVANTES EN LA
FARMACOLOGÍA DE LA
ESQUIZOFRENIA
Memo ia p esen ada pa a op a al g ado de Doc o
Ja ie Rod íguez Ca acedo
2015
UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA
Dña. Ma ía Isabel Loza Ga cía, doc o a en Fa macia po la Uni e sidad de
San iago de Compos ela, y Dña. Ma ía de los Ángeles Cas o Pé ez, Doc o a en Fa macia
po la Uni e sidad Complu ense de Mad id,
CERTIFICAN:
Que la p esen e memo ia i ulada “Aspec os es uc u ales y ciné icos de la in e acción
ligando- ecep o ele an es en la a macología de la esquizo enia”, que pa a op a al g ado
de Doc o p esen a D. Ja ie Rod íguez Ca acedo, ha sido ealizada bajo nues a di ección
en el depa amen o de Fa macología de la Facul ad de Fa macia y cumple los equisi os pa a
se p esen ada y juzgada po el ibunal co espondien e.
En San iago de Compos ela, a 9 de no iemb e de 2015.
Fdo.: Ma ía Isabel Loza Ga cía Fdo.: Ma ía de los Ángeles Cas o Pé ez
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA
Campus Uni e si a io Vida s/n. 15782
San iago de Compos ela

RESUMEN DE LA TESIS
En es e abajo, se in es igó en p ime luga la ele ancia de cie os de e minan es es uc u ales en
el bolsillo de unión de ecep o es acoplados a p o eínas G (GPCRs) pe enecien es al ecep o oma
de an ipsicó icos, pa a la a inidad y selec i idad de dos an ipsicó icos a ípicos de g an ele ancia
a macológica y clínica, clozapina y olanzapina. Pa iendo de un análisis biocompu acional
mul i ecep o ial de los pe iles de a inidad de ambos á macos po dis in os GPCRs así como de
da os de modelización y acoplamien o ligando- ecep o disponibles, se gene a on ecep o es
(se o oniné gico 5-HT2A, dopaminé gico D2) mu ados en posiciones de in e és y se de e minó la
a inidad de ambos an ipsicó icos median e ensayos de unión de adioligandos de compe ición en el
equilib io, iden i icándose posiciones aminoacídicas cuya iden idad es ele an e pa a el pe il de
a inidad y selec i idad de es os á macos.
Po o a pa e, se abo dó un es udio de las ciné icas de in e acción del an ipsicó ico a ípico lu asidona
con uno de los GPCRs diana más ele an e en su pe il a macológico, el ecep o de se o onina 5-
HT7. Así, se cuan i icó el pa áme o iempo de esidencia del á maco en dicho ecep o en ensayos
de unión de adioligandos ciné icos median e el mé odo de compe ición ciné ica de Mo ulsky y
Mahan. Es o supuso la pues a a pun o y la ejecución de un p ime paso de ca a a la ca ac e ización
del pe il de selec i idad ciné ico de lu asidona. La de e minación de es e pa áme o pe mi ió
ob ene in o mación a macológica ele an e ela i a al á maco.
Po úl imo, se es udió la ele ancia pa a las ciné icas de in e acción ligando- ecep o de la
iden idad de un esiduo en el bucle ex acelula 3 del ecep o de adenosina A2A, ecep o pos ulado
como de in e és e apéu ico en esquizo enia. Median e ensayos de unión de adioligandos ciné icos,
se pudo comp oba que dicho esiduo, iden i icado como de po encial in e és en base a da os de
simulación de dinámica molecula , esul a de e minan e pa a la ciné ica de disociación del
adioligando an agonis a A2A-selec i o [3H]-ZM241385.
Palab as cla e: Recep o es acoplados a p o eínas G, an ipsicó icos, pe il de selec i idad,
ciné icas de la in e acción ligando- ecep o y iempo de esidencia.
THESIS ABSTRACT
In his wo k, we i s in es iga ed he ele ance o ce ain s uc u al de e minan s in he binding si e
o G p o ein-coupled ecep o s (GPCRs) belonging o he ecep o ome o an ipsycho ics, o he
a ini y and selec i i y o wo pha macologically and clinically ele an a ypical an ipsycho ics,
clozapine and olanzapine. Based on biocompu a ional mul i ecep o ial analysis o he a ini y
p o iles o bo h d ugs a di e en GPCRs, as well as on da a a ailable om modeling and docking
s udies, speci ic ecep o s (se o onin 5-HT2A, dopamine D2) we e mu a ed a he posi ions o in e es
and he a ini y o bo h an ipsycho ics o he mu an ecep o s was de e mined in adioligand
compe i ion binding assays. This led us o iden i y amino acids in speci ic posi ions o he ecep o s
ele an o he a ini y and selec i i y o bo h d ugs.
As a second s ep in ou s udy o s uc u al de e minan s ele an o he ligand- ecep o in e ac ions
in schizoph enia, we add essed he de e mina ion o he ligand binding kine ics o he a ypical
an ipsycho ic lu asidone a one o he mos ele an a ge GPCRs in i s ecep o ome, he se o onin
5-HT7 ecep o . Hence, he pa ame e esidence ime o he d ug in he ecep o was quan i ied in
kine ic adioligand compe i ion binding assays, applying he Mo ulsky and Mahan me hod. The
success ul implemen a ion o his me hodology ep esen s he i s s ep owa ds a cha ac e iza ion
o he kine ic selec i i y p o ile o lu asidone. The de e mina ion o he esidence ime o lu asidone
a 5-HT7 ecep o s allowed us o ex ac ele an pha macological in o ma ion ela ed o he d ug.
Finally, we s udied he ele ance o he iden i y o a esidue in ex acellula loop 3 o he adenosine
A2A ecep o , ano he GPCR o in e es in schizoph enia, o he ligand- ecep o in e ac ion kine ics.
By kine ic adioligand binding assays, we ound ha his esidue, iden i ied upon he analysis o
da a a ailable om molecula dynamics simula ions, is indeed de e minan o he dissocia ion
kine ics o he A2A- selec i e an agonis adioligand [3H]-ZM241385.
Keywo ds: G p o ein-coupled ecep o s, an ipsycho ics, selec i i y p o ile, ligand- ecep o
in e ac ion kine ics and esidence ime.
Índice
XVI
O as pa ologías en las que es án indicados los á macos an ipsicó icos o és os
ienen po encial u ilidad .................................................................................................. 29
Necesidad e apéu ica en esquizo enia: én asis en la sin oma ología nega i a y
cogni i a .......................................................................................................................... 30
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCRS) OBJETO DE ESTUDIO,
RELEVANTES EN LA PATOLOGÍA Y LA TERAPÉUTICA DE LA ESQUIZOFRENIA ................ 32
In oducción a los ecep o es acoplados a p o eínas G ...................................... 32
El ciclo de ida de un GPCR ................................................................................. 35
Dime ización y oligome ización de GPCRs.......................................................... 38
Cambios con o macionales en GPCRs y selec i idad uncional .......................... 40
Modulación alos é ica en GPCRs .......................................................................... 45
GPCRs implicados en la isiopa ología de la esquizo enia ................................ 47
El ecep o 5-HT2A de se o onina .......................................................................... 47
El ecep o de dopamina D2 ................................................................................... 51
El ecep o de se o onina 5-HT7 ............................................................................ 53
El ecep o de adenosina A2A ................................................................................ 58
Aspec os es uc u ales y ciné icos de la in e acción ligando- ecep o en
GPCRs ...................................................................................................................... 63
Recien es a ances en el conocimien o de la es uc u a y las
con o maciones de los GPCRs ............................................................................... 63
Aspec os ciné icos de la in e acción ligando- ecep o : el iempo de
esidencia ( R) ......................................................................................................... 72

XVII
Índice
ESTUDIO DE DETERMINANTES ESTRUCTURALES EN EL SITIO DE UNIÓN DEL
RECEPTOR RELEVANTES PARA EL PERFIL DE AFINIDAD Y SELECTIVIDAD DE
ANTIPSICÓTICOS SOBRE GPCRS DE SU RECEPTOROMA ................................................ 87
Rele ancia del esiduo en posición 3.36 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs de su ecep o oma .................................................................................. 92
Rele ancia de los esiduos en las posiciones 5.43 y 5.46 pa a la unión de
an ipsicó icos a GPCRs de su ecep o oma .......................................................... 95
Rele ancia del esiduo en posición 3.33 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs diana y an idiana de su ecep o oma ................................................. 100
ESTUDIO DE LAS CINÉTICAS DE INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR EN GPCRS:
TIEMPO DE RESIDENCIA DEL ANTIPSICÓTICO ATÍPICO LURASIDONA EN EL
RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HT7 ............................................................................. 105
ESTUDIO DE LAS CINÉTICAS DE INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR EN GPCRS:
RELEVANCIA DEL RESIDUO HIS264 EN EL3 PARA LAS CINÉTICAS DE
ASOCIACIÓN Y DISOCIACIÓN DE [3H]-ZM241385 AL RECEPTOR DE ADENOSINA
A2A ............................................................................................................................. 110
HIPÓTESIS .................................................................................................................. 117
OBJETIVOS ................................................................................................................. 118
MATERIALES Y COMPUESTOS ..................................................................................... 123
MÉTODOS ................................................................................................................... 125
Mu agénesis di igida ............................................................................................ 125
Cul i o celula y gene ación de líneas celula es exp esando
es ablemen e los ecep o es a es udio .................................................................. 128
P epa ación de memb anas pa a ensayos de unión de adioligandos ............ 130
P epa ación de memb anas de líneas celula es CHO-5-HT2A y ecep o es
CHO-D2S ............................................................................................................... 130
P epa ación de memb anas de líneas CHO-5-HT1A ............................................ 130
Índice
XVIII
P epa ación de memb anas de la línea celula que exp esa el ecep o 5-
HT7 ........................................................................................................................ 131
P epa ación de memb anas de líneas celula es exp esando ecep o es A2A ........ 131
De e minación de la concen ación de p o eína en las p epa aciones de
memb anas ............................................................................................................ 132
Ensayos de unión de adioligandos ..................................................................... 132
Ensayos sob e ecep o es 5-HT2A, D2 y 5-HT1A pa a el es udio de
de e minan es es uc u ales en el si io de unión del ecep o ele an es pa a
el pe il de a inidad y selec i idad de an ipsicó icos ............................................ 132
De e minaciones de unión especí ica pa a la selección de clones celula es
exp esando ecep o es mu ados ..................................................................................... 132
Selección de clones exp esando el ecep o 5-HT2A-Se 3.36Cys .................................. 132
Selección de clones exp esando ecep o es D2S-Cys3.36Se , D2S-
Se 5.43Th /Se 5.46Ala y D2S-Val3.33Ty ..................................................................... 133
Selección de clones exp esando el ecep o 5-HT1A-Th 5.43Se /Ala5.46Se ................ 134
Ensayos de sa u ación ................................................................................................... 134
Ensayos de sa u ación en ecep o es 5-HT2A y 5-HT2A-Se 3.36Cys.............................. 134
Ensayos de sa u ación en ecep o es D2S, D2S-Se 5.43Th /Se 5.46Ala y D2S-
Val3.33Ty ..................................................................................................................... 135
Ensayos de compe ición ................................................................................................ 135
Ensayos de compe ición en ecep o es 5-HT2A y 5-HT2A-Se 3.36Cys .......................... 135
Ensayos de compe ición en ecep o es D2S, D2S-Se 5.43Th /Se 5.46Ala y D2S-
Val3.33Ty ..................................................................................................................... 135
Ensayos sob e el ecep o 5-HT7 ......................................................................... 136
Ensayos de sa u ación ................................................................................................... 136
Ensayos de compe ición en el equilib io ....................................................................... 137
Ensayos ciné icos de disociación de [3H]-SB269970 pa a la de e minación de
la cons an e de elocidad de disociación del adioligando ........................................... 137
XIX
Índice
Ensayos ciné icos de asociación de [3H]-SB269970 pa a la de e minación de la
cons an e de elocidad de asociación del adioligando ................................................ 138
Ensayos de compe ición ciné ica pa a la de e minación de las cons an es de
elocidad de asociación (kon, k3) y disociación (ko , k4) de lu asidona.......................... 139
Ensayos sob e ecep o es A2A ............................................................................. 140
De e minaciones de unión especí ica pa a la selección de clones celula es
exp esando el ecep o A2A-His7.29Asn......................................................................... 140
Ensayos de sa u ación ................................................................................................... 141
Ensayos ciné icos de disociación de [3H]-ZM241385 pa a la de e minación de
la cons an e de elocidad de disociación del adioligando ........................................... 141
Ensayos ciné icos de asociación de [3H]-ZM241385 pa a la de e minación de
la cons an e de elocidad de asociación del adioligando ............................................ 141
Análisis de los esul ados de ensayos de unión de adioligandos ....................... 142
Ensayos de sa u ación ................................................................................................... 142
Ensayos de compe ición en el equilib io ....................................................................... 142
Ensayos ciné icos de disociación pa a la de e minación de la cons an e de
elocidad de disociación del adioligando .................................................................... 144
Ensayos ciné icos de asociación pa a la de e minación de la cons an e de
elocidad de asociación obse ada del adioligando.................................................... 145
Cálculo de la cons an e de elocidad de asociación (kon) del adioligando a
pa i de da os de ko y kobs ............................................................................................ 146
Cálculo de la “cons an e de disociación ciné ica” (Kd,cin) del adioligando y
lu asidona a pa i de da os de ko y kon ........................................................................ 146
De e minación de las cons an es de elocidad ko y kon de adioligandos a
pa i de los alo es de cons an e de elocidad de asociación obse ada (kobs)
median e eg esión. ....................................................................................................... 147
Índice
XX
Ensayos de compe ición ciné ica pa a la de e minación de las cons an es de
elocidad de asociación (kon, k3) y disociación (ko , k4) de un ligando
compe ido no ma cado ................................................................................................. 148
ESTUDIO DE DETERMINANTES ESTRUCTURALES EN EL SITIO DE UNIÓN DEL
RECEPTOR RELEVANTES PARA EL PERFIL DE AFINIDAD Y SELECTIVIDAD DE
ANTIPSICÓTICOS SOBRE GPCRS DE SU RECEPTOROMA .............................................. 153
Rele ancia del esiduo en posición 3.36 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs de su ecep o oma ................................................................................ 153
Unión del adioligando [3H]-ke anse ina a los ecep o es 5-HT2A y 5-
HT2A-Se 3.36Cys .................................................................................................. 153
Unión del adioligando [3H]-espipe ona a los ecep o es D2 y D2-
Cys3.36Se ............................................................................................................ 155
A inidad de clozapina y olanzapina po los ecep o es 5-HT2A y 5-HT2A-
Se 3.36Cys ............................................................................................................ 155
Rele ancia de los esiduos en las posiciones 5.43 y 5.46 pa a la unión de
an ipsicó icos a GPCRs de su ecep o oma ........................................................ 159
Unión del adioligando [3H]-espipe ona a los ecep o es D2 y D2-
Se 5.43Th /Se 5.46Ala ......................................................................................... 159
Unión del adioligando [3H]- 8-OH-DPAT a los ecep o es 5-HT1A y 5-
HT1A-Th 5.43Se /Ala5.46Se ............................................................................... 161
A inidad de clozapina y olanzapina po los ecep o es D2 y D2-
Se 5.43Th /Se 5.46Ala ......................................................................................... 162
Rele ancia del esiduo en posición 3.33 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs diana y an idiana de su ecep o oma ................................................. 164
XXI
Índice
Unión del adioligando [3H]-espipe ona al ecep o D2S-Val3.33Ty ................. 164
A inidad de clozapina y olanzapina po los ecep o es D2 y D2-
Val3.33Ty ............................................................................................................ 165
ESTUDIO DE LAS CINÉTICAS DE INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR EN GPCRS:
TIEMPO DE RESIDENCIA DEL ANTIPSICÓTICO ATÍPICO LURASIDONA EN EL
RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HT7 ............................................................................. 169
A inidad de lu asidona po el ecep o 5-HT7 ................................................... 169
De e minación de pa áme os ciné icos de unión del adioligando [3H]-
SB269970 y lu asidona al ecep o 5-HT7 .......................................................... 170
De e minación de la cons an e de elocidad de disociación del
adioligando [3H]-SB269970 del ecep o 5-HT7 ................................................. 170
De e minación de la cons an e de elocidad de asociación del
adioligando [3H]-SB269970 al ecep o 5-HT7 ................................................... 172
De e minación de las cons an es de elocidad ko y kon del adioligando
[3H]-SB269970 a pa i de alo es de cons an e de elocidad de asociación
obse ada (kobs) median e eg esión ..................................................................... 173
Cálculo del alo de la “cons an e de disociación ciné ica” (Kd,cin) del
adioligando [3H]-SB269970 en el ecep o 5-HT7 .............................................. 174
De e minación de las cons an es de elocidad de asociación (kon) y
disociación (ko ) de lu asidona en el ecep o 5-HT7 ........................................... 175
Cálculo del iempo de esidencia ( R) de lu asidona en el ecep o 5-HT7 .......... 177
Cálculo del alo de la “cons an e de disociación ciné ica” (Kd,cin) de
lu asidona en el ecep o 5-HT7 ............................................................................ 177
ESTUDIO DE LAS CINÉTICAS DE INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR EN GPCRS:
RELEVANCIA DEL RESIDUO HIS264 EN EL3 PARA LAS CINÉTICAS DE
ASOCIACIÓN Y DISOCIACIÓN DE [3H]-ZM241385 AL RECEPTOR DE ADENOSINA
A2A ............................................................................................................................. 178

Índice
XXII
A inidad de [3H]-ZM241385 po los ecep o es A2A y A2A-His7.29Asn ........... 178
De e minación de pa áme os ciné icos de unión del adioligando [3H]-
ZM241385 a los ecep o es A2A y A2A-His7.29Asn ............................................. 179
De e minación de la cons an e de elocidad de disociación de [3H]-
ZM241385 de ambos ecep o es ........................................................................... 179
Cálculo del iempo de esidencia ( R) del adioligando [3H]-ZM241385 en
los ecep o es A2A y A2A–His7.29Asn .................................................................. 181
De e minación de la cons an e de elocidad de asociación del
adioligando [3H]-ZM241385 al ecep o A2A ...................................................... 181
De e minación de las cons an es de elocidad ko y kon del adioligando
[3H]-ZM241385 en el ecep o A2A-His7.29Asn a pa i de alo es de
cons an e de elocidad de asociación obse ada (kobs) median e eg esión ......... 182
Cálculo del alo de la “cons an e de disociación ciné ica” (Kd,cin) del
adioligando [3H]-ZM241385 en los ecep o es A2A y es imación de la
cons an e de elocidad de asociación (kon) de [3H]-ZM241385 al ecep o
A2A-His7.29Asn a pa i de da os expe imen ales de Kd en el equilib io y
ko ......................................................................................................................... 184
ESTUDIO DE DETERMINANTES ESTRUCTURALES EN EL SITIO DE UNIÓN DEL
RECEPTOR RELEVANTES PARA EL PERFIL DE AFINIDAD Y SELECTIVIDAD DE
ANTIPSICÓTICOS SOBRE GPCRS DE SU RECEPTOROMA .............................................. 189
Rele ancia del esiduo en posición 3.36 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs de su ecep o oma ................................................................................ 189
Rele ancia de los esiduos en las posiciones 5.43 y 5.46 pa a la unión de
an ipsicó icos a GPCRs de su ecep o oma ........................................................ 194
Rele ancia del esiduo en posición 3.33 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs diana y an idiana de su ecep o oma ................................................. 201
XXIII
Índice
ESTUDIO DE LAS CINÉTICAS DE INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR EN GPCRS:
TIEMPO DE RESIDENCIA DEL ANTIPSICÓTICO ATÍPICO LURASIDONA EN EL
RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HT7 ............................................................................. 206
ESTUDIO DE LAS CINÉTICAS DE INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR EN GPCRS:
RELEVANCIA DEL RESIDUO HIS264 EN EL3 PARA LAS CINÉTICAS DE
ASOCIACIÓN Y DISOCIACIÓN DE [3H]-ZM241385 AL RECEPTOR DE ADENOSINA
A2A ............................................................................................................................. 211
CONCLUSIONES ........................................................................................................... 217
XXV
Índice de Figu as
ÍNDICE DE FIGURAS
Fig. 1. Es uc u a química de halope idol, una bu i o enona. ........................ 15
Fig. 2. Es uc u a química de lu asidona. ...................................................... 24
Fig. 3. Resumen de los ensayos clínicos con lu asidona pa a el a amien o de
la esquizo enia.. ................................................................................. 28
Fig. 4. Es uc u a de la odopsina bo ina, con los 3 bucles ex acelula es (E-I,
E-II y E-III), el ex emo N- e minal (ex acelula ), los 3 bucles
ci oplasmá icos (C-I, C-II, C-III) y el ex emo C- e minal
(ci oplasmá ico). ................................................................................. 32
Fig. 5. Rep esen ación de la elación ilogené ica en e los GPCRs del genoma
humano (F ed iksson y col., 2003). .................................................... 34
Fig. 6. Rep esen ación de la elación ilogené ica en e los GPCRs de los
g upos α y β de la amilia odopsina del genoma humano.. ............... 35
Fig. 7. Ciclo de ida de un GPCR.. ................................................................ 37
Fig. 8. Ejemplos de ecep o es he e omé icos y he e óme os ecep o iales. . 39
Fig. 9. Cambios con o macionales en TM6 as la ac i ación del ecep o β2-
ad ené gico. ........................................................................................ 43
Fig. 10. Selec i idad uncional de ligandos de GPCRs. .................................. 45
Fig. 11. Rep esen ación esquemá ica del enómeno de modulación
alos é ica. ............................................................................................ 46
Fig. 12. Modelo del ecep o 5-HT2A humano unido a su an agonis a selec i o
ke anse ina (Dezi y col., 2007) ........................................................... 49
Fig. 13. G á ica que ep esen a las p incipales ías de señalización del ecep o
5-HT7. ................................................................................................. 55
Fig. 14. Es uc u a química de ZM241385. ..................................................... 60
Fig. 15. Modelo de la es uc u a del ecep o de adenosina A2A-T4L-ΔC
c is alizado po Jaakola y col., (2008). ............................................... 61
Fig. 16. Si io de unión de del ecep o de adenosina A2A-T4L-ΔC uniendo el
ligando ZM241385. ............................................................................ 62
Fig. 17. Á eas, a iabilidad y cambios con o macionales de los GPCRs........ 67
Índice de Tablas
XXXII
SB269970 en el ecep o 5-HT7 ob enidos en es e es udio y ecogidos en
la li e a u a. .......................................................................................... 175
Tabla 13. Resumen de los alo es de las cons an es calculadas en los ensayos
ealizados con los ecep o es de adenosina A2A no mu ado y A2A-
His7.29Asn. ......................................................................................... 185

Lis a de ab e ia u as
XXXIII
LISTA DE ABREVIATURAS
[nM]
concen ación (nM)
°C
g ados Celsius
∆G
ene gía lib e de Gibbs (inc emen o)
°K
g ados Kel in
αX
ecep o ad ené gico α sub ipos: 1A, 2A, 2B o 2C
βX
ecep o β-ad ené gico sub ipos: 1, 2 o 3
µg
mic og amo
µM
mic omola
3H
i io
5-CT
5-ca boxamido ip amina
5-HT
5-hid oxi ip amina, se o onina
5-HTP
5-hid oxi ip ó ano
5-HTX
ecep o de se o onina 5-HT sub ipo X: 1A,1B, 1D, 2A, 2B, 2C, 3, 4, 5A, 6 y 7
8-OH-DPAT
7-(dip opilamino)-5,6,7,8- e ahid o-1-na alenol
Å
Angs om
AA
ácido a aquidónico
AC
adenila o ciclasa
ADA
adenosina deaminasa
ADN
ácido desoxi ibonucleico
ADNc
ácido desoxi ibonucleico copia
AEMPS
Agencia española de medicamen os y p oduc os sani a ios
Ak
p o eína cinasa B
Ala
alanina
AMP
adenosín-5'-mono os a o
AMPA
ácido α-amino-3-hid oxi-5-me il-4-isoxiazolp opiónico
AMPc
adenosín mono os a o 3’,5’ cíclico
Lis a de ab e ia u as
XXXIV
ANOVA
análisis de la a ianza
A g
a ginina
ARNm
ácido ibonucleico mensaje o
AS-19
(2S)-(+)-5-(1,3,5- ime ilpi azol-4-il)-2-(dime ilamino) e alina
Asn
aspa agina
Asp
aspá ico
AT1
ecep o AT1 de angio ensina II
ATCC
colección ame icana de cul i os ipo (Ame ican Type Cul u e
Collec ion)
ATP
adenosín-5'- i os a o
ATV
á ea egmen al en al
AX
ecep o de adenosina A2A sub ipos X: 1, 2A, 2B y 3
BDNF
ac o neu o ó ico de i ado de ce eb o (B ain De i ed
Neu o ophic Fac o )
BES
ácido N,N-bis(2-hid oxie il)2-aminoe anosul ónico
Bmax
densidad máxima de si ios de unión
BSA
albúmina de sue o bo ino (Bo ine Se um Albumin)
CBX
ecep o canabinoide sub ipo X: 1-2
CDC42
homólogo de la p o eína de con ol de di isión celula 42 (Cell
Di ision Con ol p o ein 42 homolog)
CHO-K1
línea celula de o a io de háms e chino (Chinese Hams e O a y)
Ci
cu io
cpm
cuen as po minu o
CREB
elemen o de espues a a AMPc (cAMP Response Elemen -Binding
p o ein)
Cys
cis eína
DAG
diacilglice ol
DE
des iación es ánda
DMEM
medio de cul i o celula Dulbecco’s Modi ied Eagle’s Medium
Lis a de ab e ia u as
XXXV
DMEM/F-12
medio Dulbecco’s Modi ied Eagle’s Medium/Nu ien Mix u e F-
12 Ham
DMSO
dime ilsul óxido
DMSZ
colección alemana de mic oo ganismos y cul i os celula es
(Deu sche Sammlung on Mik oo ganismen und Zellkul u en
GmbH)
DOI
(±) 2,5-dime oxi-4-yodoan e amina, 1-(2,5-dime oxi-4-
yodo enil)-2-aminop opano
DOM
(±) 2,5-dime oxi-4-me ilan e amina 1-(2,5-dime oxi-4-
me il enil)-2-aminop opano
dpm
desin eg aciones po minu o
DX
ecep o de dopamina D sub ipo X: 1, 2 , 3, 4 y 5
EC50
concen ación e icaz 50
EDTA
ácido e ilendiamino e aacé ico (e hylenediamine e aace ic acid)
EE
e o es ánda
EEM
e o es ánda de la media
eg -2
ac o de ansc ipción ea ly g ow h esponse 2
EGTA
ácido e ilenglicol-bis(2-aminoe ile e )-N,N,N′,N′- e aacé ico
(e hylene glycol-bis(2-aminoe hyle he )-N,N,N′,N′- e aace ic
acid)
EL
bucle ex acelula (Ex acellula Loop)
EMA
Agencia Eu opea del Medicamen o
Emax
e ec o máximo
ERK
cinasas eguladas po señales ex acelula es (Ex acellula Signal-
Regula ed Kinases)
FBS
sue o bo ino e al (Fe al Bo ine Se um)
FRET
ans e encia de ene gía po esonancia de luo escencia
(Fluo escence Resonance Ene gy T ans e ) o ans e encia de
ene gía de esonancia de Fö s e (Fö s e esonance ene gy
ans e )
FSH
ho mona es imulan e del olículo
FST
es de na ación o zada
Lis a de ab e ia u as
XXXVI
g
g amo
GABA
ácido γ amino-bu í ico
GDP
guanosina-5'-di os a o
GIRK
canales de po asio de ec i icación de en ada egulados po
p o eínas G (G p o ein-coupled Inwa dly-Rec i ying Po assium
channels)
Gln
glu amina
Glu
glu ámico
Glu169
Se ejempli ica un código de posición de aminoácidos. Se indica la
posición del aminoácido Glu en la secuencia de aminoácidos de
una p o eína
Glu1695.30
Se ejempli ica un código de posición de aminoácidos. Se indica la
posición del aminoácido Glu en la secuencia de aminoácidos de
una p o eína y la posición de acue do con el núme o de Balles e os
y Weins ein (1995)
Glu5.30
Pa a indica la posición de un aminoácido se hace uso p e e en e
de la nomencla u a p opues a po Balles e os y Weins ein (1995).
El p ime dígi o indica el segmen o ansmemb ana y el segundo
núme o (sepa ado po un pun o) la posición en el segmen o con
espec o al aminoácido más conse ado.
Gly
glicina
GM1
gangliósido GM1. Monosialo e ahexosilgangliósido.
GPCRDB
base de da os de ecep o es acoplados a p o eínas G ( e Isbe g y
col., 2014)
GPCRs
ecep o es acoplados a p o eínas G (G P o ein-Coupled
Recep o s)
GRK
cinasas de ecep o es acoplados a p o eína G (G p o ein-coupled
Recep o Kinases)
GSK3
glucógeno sin asa cinasa 3
GTP
guanosina-5'- i os a o
GTPasa
guanosina-5'- i os a asa
GWAS
Es udio de asociación de genoma comple o (Genome-Wide
Associa ion S udy)
GX
P o eína G (he e o íme o) ipos X: S, i/o, q y 12
Lis a de ab e ia u as
XXXVII
h
ho a
Hₒ
Hipó esis nula
HEK293
células emb iona ias de iñón humano 293 (Human Emb yonic
Kidney 293)
HEK-5-HT7
línea HEK293 que exp esa de o ma es able el ecep o 5-HT7
humano
HeLa229
línea de células epi eliales de adenoca cinoma de cé ix humanas.
HeLa-A2A
línea HeLa que exp esa de o ma es able el ecep o A2A
HEPES
ácido 2-[4-(2-hid oxie il)-1-pipe azinil]-e anosul ónico
His
his idina
HTS
mé odos de c ibado de al o endimien o (High-Th oughpu
Sc eening)
HX
ecep o his aminé gico sub ipo X: 1, 2, 3 y 4
IC50
concen ación inhibi o ia del 50% de la unión o de la espues a
IL
bucle in acelula
Ile
isoleucina
IL-1β
in e leucina 1β
IP3
inosi ol 1,4,5- i os a o
IPs
inosi oles os a o
JAK/STAT
cinasa Janus/ ansduc o de señal y ac i ado de la ansc ipción
(Janus Kinase/Signal T ansduce and Ac i a o o T ansc ip ion)
k1
cons an e de elocidad de asociación del adioligando en el
modelo de compe ición ciné ica de Mo ulsky y Mahan (1983). En
los modelos de mecanismos ciné icos de unión ligando- ecep o
(Tummino y Copeland, 2008) su signi icado depende del
mecanismo conc e o.
k2
cons an e de elocidad de disociación del adioligando en el
modelo de compe ición ciné ica de Mo ulsky y Mahan (1983). En
los modelos de mecanismos ciné icos de unión ligando- ecep o
(Tummino y Copeland, 2008) su signi icado depende del
mecanismo conc e o.
k3
cons an e de elocidad de asociación del ligando compe ido en el
modelo de compe ición ciné ica de Mo ulsky y Mahan (1983). En
los modelos de mecanismos ciné icos de unión ligando- ecep o

Lis a de ab e ia u as
XXXVIII
(Tummino y Copeland, 2008) su signi icado depende del
mecanismo conc e o.
k4
cons an e de elocidad de disociación del ligando compe ido en
el modelo de compe ición ciné ica de Mo ulsky y Mahan (1983).
En los modelos de mecanismos ciné icos de unión ligando-
ecep o (Tummino y Copeland, 2008) su signi icado depende del
mecanismo conc e o.
Kd
cons an e de disociación en el equilib io
Kd,cin
cons an e de disociación “ciné ica”. Calculada a pa i de
cons an es de unión ciné icas
Ki
cons an e de disociación en el equilib io
kobs
cons an e de elocidad de asociación obse ada
ko
cons an e de elocidad de disociación
kon
cons an e de elocidad de asociación
L
li o
LB
medio de cul i o bac e iano lisogénico (Lysogeny B o h)
L-DOPA
L-3,4-dihid oxi enilalanina
Leu
leucina
LH
ho mona lu einizan e
LP-211
N-(4-ciano enilme il)-4-(2-di enil)-1-pipe azinohexanamida
LSD
die ilamida de ácido lisé gico (Lyse gic Acid Die hylamide)
Lys
lisina
M
mola
MAPK
cinasa ac i ada po mi ógeno (Mi ogen-Ac i a ed P o ein Kinase)
MEM
medio Minimum Essen ial Medium
Me
me ionina
mg
milig amo
mGlu2
ecep o me abo ópico de glu ama o mGlu2
mGlu5
ecep o me abo ópico de glu ama o mGlu5
MIC
concen ación mínima inhibi o ia
Lis a de ab e ia u as
XXXIX
min
minu o
mL
milili o
mm
milíme o
mM
milimola
MX
ecep o de ace ilcolina musca ínico M sub ipo X: 1, 2, 3, 4 o 5.
NCS-1
senso de calcio neu onal 1
NECA
5´-N-e ilca boxamidoadenosina
NECAB2
p o eína de unión de calcio neu onal 2. (N- e minal EF-hand
calcium binding p o ein 2)
NGF
ac o de c ecimien o ne ioso (Ne e G ow h Fac o )
nH
coe icien e de Hill
nm
nanóme o
nM
nanomola
NMDA
N-me il-D-aspa a o, agonis a especí ico de los ecep o es
he e omé icos iono ópicos de NMDA de glu ama o (subunidades
GluNX: 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 3A y 3B)
NOR
es de econocimien o de obje os nue os
NRG1
neu egulina 1
PBS
ampón de os a o salino (Phospha e Bu e ed Saline)
PCP
enciclidina
PCR
pdH
eacción en cadena de la polime asa (Polyme ase Chain Reac ion)
enlace median e puen e de hid ógeno
PDB
Base de da os de p o eínas. P o ein Da a Bank. Be man y col.
(2000).
PDB ID
código iden i icado de p o eína en P o ein Da a Bank
PDE
os odies e asa
PDZ
Dominio PDZ, implicado en señalización celula y p esen e en
p o eínas como la p o eína de densidad pos sináp ica PSD95 (Pos
Synap ic Densi y P o ein 95), la p o eína sup eso a de umo es en
D osophila DlgA (D osophila disc la ge umo supp esso ), y la
Lis a de ab e ia u as
XL
p o eína zonula occludens-1, zo-1 (zonula occludens-1 p o ein).
El ac ónimo combina las iniciales de es as es p o eínas.
PEI
polie ileneimina
Phe
enilalanina
pIC50
-log de la concen ación inhibi o ia del 50% de la unión o de la
espues a
PIP2
os a idilinosi ol-4,5-bi os a o
PKA
p o eína cinasa A
PKC
p o eína cinasa C
pKi
-log de la cons an e de disociación en el equilib io
PKPD
In eg ación a macociné ica- a macodinámica ( a macología
cuan i a i a)
PLA2
os olipasa A2
PLC-β
os olipasa C-β
PLD
os olipasa D
pM
picomola
PPI
es de inhibición p epulso
P o
p olina
PSD95
p o eína de densidad pos sináp ica PSD95 (Pos Synap ic Densi y
p o ein 95)
RGS
p o eínas egulado as de la señalización de p o eína G (Regula o s
o G p o ein Signaling)
pm
e oluciones po minu o
RSK2
cinasa de la p o eína ibosómica S6 de la sub amilia p90 sub ipo
2
s
segundo
SAR
elación es uc u a-ac i idad (S uc u e-Ac i i y Rela ionship)
SB269970
2R-1-[(3-hid oxi enil)sul onil]-2-[2-(4-me il-1-
pipe idinil)e il]pi olidina
Se
se ina
SERT
anspo ado de se o onina (Se o onin T anspo e )
Lis a de ab e ia u as
XLI
SKR
es udios de elación ciné ico-es uc u ales
SNC
sis ema ne ioso cen al
SNP
sis ema ne ioso pe i é ico
iempo
TDM
as o no dep esi o mayo
TGF-β
ac o de c ecimien o ans o man e-β (T ans o ming G ow h
Fac o -β)
Th
eonina
TM
dominio ansmemb ana (T ansmemb ane Domain)
TMDD
Modelo a macociné ico de disposición de á maco mediada po
diana (Ta ge -Media ed D ug Disposi ion)
R
iempo de esidencia
T is
is(hid oxime il)aminome ano
T p
ip ó ano
TST
es de suspensión de cola
Ty
i osina
U
unidad
UK 432097
(2-(3-[1-(pi idin-2-il)pipe idin-4-il]u eido)e il-6-N-(2,2-
di enile il)-5′-N-e ilca boxamidoadenosina-2-ca boxamida)
Val
alina
VIH
i us de inmunode iciencia humano
WT
no mu ado, na i o (wild- ype)
x g
unidad ela i a de medida de acele ación
ZM241385
4-(2-((7-amino-2-( u an-2-il)-[1,2,4] iazolo[1,5-a]-
[1,3,5] iazin-5-il)amino)e il) enol
In oducción
4
Hallazgos neu opa ológicos y de neu oimagen*
Los es udios median e de écnicas de neu oimagen es uc u al y uncional indican
que en pacien es con esquizo enia hay una dila ación de los en ículos la e ales y del e ce
en ículo, una educción global del olumen de sus ancia g is ce eb al, especialmen e en
los lóbulos empo ales y en el lóbulo on al izquie do (a o ia co ical global con
p edominio p e on al) y ambién una educción del olumen del álamo, amígdala e
hipocampo (Padín, 2007; Be na do y Vioque, 2015). Las anomalías es uc u ales desc i as
no son especí icas ni diagnós icas (Be na do y Vioque, 2015).
La explicación e iológica clásica: la implicación de la
dopamina
Respec o al sis ema dopaminé gico se pueden conside a cua o ías como
ele an es pa a comp ende la isiopa ología de la esquizo enia:
 Vía mesoco ical. Se p oyec a p incipalmen e hacia la co eza o bi o on al,
p e on al medial y cingulada, pe o ambién hacia la co eza do sola e al p e on al
y la co eza empo al y pa ie al, desde los cue pos celula es dopaminé gicos del á ea
egmen al en al. Tiene o igen en el g upo neu onal A10 de neu onas
mesence álicas. Con inúa discu iéndose su pa icipación en los sín omas nega i os
y en cie os sín omas cogni i os de la esquizo enia. La hipo unción dopaminé gica
que se obse a en esquizo enia en es a ía pod ía se p ima ia o secunda ia a o as
al e aciones.
 Vía mesolímbica. Se p oyec a ambién desde los cue pos celula es dopaminé gicos
del á ea egmen al en al hacia cie os núcleos como el núcleo accumbens, núcleos
de la es ía e minal, la amígdala, el ubé culo ol a o io, núcleos sep ales la e ales y
á eas límbicas del es iado y o os de la egión límbica. También iene o igen en el
g upo neu onal A10 de neu onas mesence álicas. Se p opone que la hipe ac i idad
de es a ía es causa de los sín omas posi i os de la esquizo enia ales como
alucinaciones, deli ios y conduc as emocionales.
 Vía nig oes iada. En ía p oyecciones desde la sus ancia neg a hacia el cue po
es iado (caudado y pu amen). Conlle a ac i ación de las neu onas con ecep o es
D1 acoplados a Gs (ci cui o di ec o) e inhibición de las neu onas con ecep o es D2

In oducción
5
acoplados a Gi (ci cui o indi ec o) del núcleo caudado. El an agonismo D2 en es a
ía se asocia a b adicinesia ia ogénica.
 Vía ube oin undibula . Los cue pos celula es se encuen an en el núcleo a queado
y en el á ea pe i en icula del hipo álamo y en ían p oyecciones hacia el
in undíbulo y la hipó isis an e io con olando la libe ación de ho monas ales como
la p olac ina (con ol pulsá il). Su bloqueo en el a amien o con an ipsicó icos
o igina las eacciones ad e sas ginecomas ia y galac o ea.
Exis en a ios sub ipos de ecep o es dopaminé gicos: los ecep o es D1 y D5
( amilia D1) y los ecep o es D2, D3 y D4 ( amilia D2). Los ecep o es D1 p edominan en la
co eza, los D2 en el es iado, y los D3 y D4 en la egión límbica (Kapu y Reming on, 1996).
Se ha desc i o que en la esquizo enia hay al e aciones en los ni eles de exp esión de los
ecep o es D1 (disminución en có ex), D2 (inc emen o es ia al) y D3 (aumen o en co eza
ce eb al) (Ha ison, 1999). Con espec o a los ni eles y ac i idad de la dopamina, las
e idencias de su al e ación en esquizo enia son de las más e iden es (Ha ison, 1999). Se
sugie e que el conjun o de e idencias ob enidas median e es udios de neu oimagen indican
una al e ación del sis ema dopaminé gico a ni el p esináp ico (Gino a y Kapu , 2012).
Según la hipó esis dopaminé gica de e iopa ología de la esquizo enia, en es a
subyace una hipe unción dopaminé gica en la ía mesolímbica (apa ición de sín omas
posi i os) y en una hipo unción de las p oyecciones dopaminé gicas mesoco icales a la
co eza p e on al causan e de los sín omas nega i os y cogni i os. Se habla de la exis encia
de una desconexión co ico-subco ical p ima ia (Be olino y col., 2000). Los á macos
an ipsicó icos no maliza ían la neu o ansmisión mesolímbica median e el bloqueo de la
señalización dopaminé gica D2.
La p ime a hipó esis (Mel ze y S ahl, 1976) sólo se e e ía a la elación de la
hipe ac i idad dopaminé gica con los sín omas posi i os. La llamada hipó esis
dopaminé gica “ e isada” inco po a además la hipo unción dopaminé gica de las
p oyecciones mesoco icales a la co eza p e on al como causa de los sín omas nega i os
y cogni i os. Una posible explicación de la hipe unción dopaminé gica mesolímbica se ía
que un posible es ado hipoglu ama é gico modula ía la ac i idad del á ea mesolímbica
a o eciendo la libe ación de dopamina, aunque es a hipo unción end ía un alcance
limi ado (Ca lsson y col., 1999; Ca lsson y col., 2004). También se ha suge ido que
In oducción
6
anomalías de la neu o ansmisión dopaminé gica en la que in e iene el ecep o D1 a ni el
de la co eza p e on al se ían la causa de los sín omas cogni i os y nega i os (Goldman-
Rakic y col., 2000).
El papel de la se o onina
La hipó esis de que la se o onina juega algún papel en la e iopa ogenia de la
esquizo enia es an e io incluso a la hipó esis dopaminé gica. Comenzó basándose en las
ac i idades psico omimé icas de la mescalina y de la die ilamida del ácido lisé gico (LSD)
(S oll, 1947), con inuó al p opone se la hipó esis de la ansme ilación (Osmond y Smy hies,
1952) y pe dió in e és al plan ea se la hipó esis dopaminé gica de la esquizo enia.
En el caso de la se o onina no es á desc i a una al e ación p ima ia en una ía
neu oana ómica, simila a la hipe unción dopaminé gica en el sis ema límbico, y que se
elacione con la e iología de la esquizo enia. Desde la apa ición de la clozapina y su
ac i idad an agonis a de los ecep o es 5-HT2A, p esen e en odos los an ipsicó icos a ípicos,
se ha eno ado especialmen e el in e és en conoce las posibilidades e apéu icas de es e
sis ema. Como ía neu oana ómica del sis ema de modulación di uso de se o onina del SNC
des aca la ía se o oniné gica ascenden e en al, con o igen en el g upo B7 (núcleo do sal
del a e) y en el complejo B6-B8 (en el mesencé alo y la on e a pon omesence álica)
(Ga cía-Po e o y Hu lé, 2015), y que ine a el álamo, hipo álamo (núcleos mamila es y
á ea hipo alámica la e al), es iado, neoco eza y núcleos del sis ema límbico como el
ascículo del cíngulo, amígdala, co eza en o inal, hipocampo, gi o den ado y núcleo
accumbens. Las neu onas dopaminé gicas de los g upos neu onales o igen de las ías
mesoco ical, mesolímbica y nig oes iada son ine adas po neu onas se o oniné gicas del
núcleo del a e (Adell y col., 2010).
Hay una se ie de localizaciones neu oana ómicas en las cuales la modulación de la
ac i idad de ecep o es de se o onina localizados en las mismas conlle a la modulación de
la ac i idad de neu onas de las ías dopaminé gicas implicadas en la isiopa ología de la
esquizo enia. Des aca la ía se o oniné gica ascenden e en al y la ine ación que ealiza
del núcleo A10. Como ejemplo deci que odos los á macos an ipsicó icos conside ados
como de segunda gene ación p esen an un pe il mul i ecep o ial que incluye a inidades
po dis in os sub ipos de ecep o es se o oniné gicos, de o ma muy ele an e po el ecep o
In oducción
7
5-HT2A. T as la apa ición de los an ipsicó icos a ípicos, se sugi ió que la supe io idad que
mani ies an en el a amien o de los sín omas nega i os se debe ía a la desinhibición de la
ansmisión dopaminé gica en la co eza p e on al (Kapu y Reming on, 1996), a ibuida
al an agonismo 5-HT2A de clozapina (con ac i idad agonis a pa cial según algunos au o es;
Weine y col., 2001). Ya se ha dicho que es e ecep o se elaciona con la ía se o oniné gica
ascenden e en al que ine a neu onas dopaminé gicas del ATV. Su agonismo a ni el de
es a ía se o oniné gica conlle a la ac i ación de las mismas neu onas, no sólo de o ma
di ec a, sino que es án implicadas ambién acciones a ni el p esináp ico y mecanismos de
inhibición de neu onas gabaé gicas o la exci ación de neu onas glu ama é gicas (Mel ze y
col., 2003). Es e ecep o ambién se encuen a en dis in as zonas po encialmen e
modulado as de la ac i idad de ías dopaminé gicas implicadas en esquizo enia, ales
como neu onas pi amidales co icales o p oyecciones co ico egmen ales glu ama é gicas
(De Almeida y Mengod, 2007).
O as e idencias que apoyan un papel, po lo menos en la e apéu ica, de la
se o onina en la esquizo enia la apo an algunos es udios que sugie en que la libe ación de
se o onina y el agonismo de los ecep o es 5-HT2A puede se de e minan e pa a la
hipe ac i idad mo o a en modelos animales de sín omas posi i os de esquizo enia
conseguidos median e la adminis ación aguda de an agonis as NMDA (Millan y col.,
1999). El agonismo pa cial 5-HT1A p oduce el mismo e ec o en modelos animales (Mel ze
y Huang, 2008). Los á macos an ipsicó icos a ípicos p esen an además como dianas en su
pe il mul i ecep o ial el agonismo pa cial 5-HT1A y el an agonismo 5-HT7. En elación
con el ecep o 5-HT1A, su ac i ación se elaciona con inhibición de neu onas del a e
(Mel ze y col., 2003). Se ha elacionado su p esencia y su agonismo en co eza con la
libe ación de dopamina en có ex ce eb al (ensayos in i o) y el agonismo 5-HT1A con la
mejo ía de sín omas nega i os y cogni i os en esquizo enia (Sumiyoshi y col., 2001;
Sumiyoshi y col, 2007; Mel ze y col., 2012). En elación con el an agonismo 5-HT7 se
pos ula una acción de mejo a cogni i a (ensayos en modelo de dis unción cogni i a y
econocimien o de obje os nue os) demos ada con amisulp ida en ensayos in i o (Mel ze
y Massey, 2011). De o ma impo an e, la amisulp ida (un an agonis a D2/D3 y an agonis a
5-HT7) ob u o mejo es esul ados que olanzapina en ensayos clínicos con pacien es con
esquizo enia en el á ea de ap endizaje, memo ia e bal y decla a i a (Rey Audi o y Ve bal
Lea ning Tes , RAVLT; Mo ime y col., 2007). El agonismo 5-HT2C es capaz de disminui
In oducción
8
la señalización dopaminé gica en co eza ce eb al y núcleo accumbens y, de hecho, el
agonismo in e so 5-HT2C se conside a un componen e de in e és en el pe il de á macos
an ipsicó icos, aunque no exis en e idencias de que los an ipsicó icos a ípicos sean
agonis as in e sos e ec i os en humano (Mel ze y Huang, 2008; Mel ze y Massey, 2011).
Recien emen e se ha desc i o la exis encia del díme o 5-HT2A/mGlu2 en neu onas
pi amidales de la co eza ce eb al de los que se pos ula su implicación en los p ocesos
isiopa ológicos de la co eza que ocu en en esquizo enia (González-Maeso y col., 2008).
En elación con es a localización, se han encon ado disminuciones en los ni eles de es e
ecep o en el có ex (Ha ison, 1999). De odo lo expues o an e io men e puede deduci se
una in e acción en e las ías de señalización se o oniné gicas, dopaminé gicas y
glu ama é gicas muy es echa, con ele ancia po encial o p obada en la e iología y
e apéu ica de la esquizo enia.
La implicación de los neu o ansmiso es glu ama o y GABA
Se a a de una hipó esis que pod ía explica el o igen de las anomalías en la
neu o ansmisión dopaminé gica en el á ea mesolímbica y las ías mesoco icales. Una de
las p ime as e idencias que apun a on a es a hipó esis se ob u o con la adminis ación de
los anes ésicos disocia i os enciclidina (PCP) o ke amina, ambos bloquean es de los
ecep o es NMDA que inducen sín omas psicó icos en suje os sanos (Ja i , 1987; Ja i y
Coyle, 2004). Es os agen es a macológicos son capaces de p o oca alucinaciones, así
como al e aciones o males del pensamien o o sín omas cogni i os (Jen sch y col., 1999).
Se llegó así a pensa que en el ce eb o de los pacien es esquizo énicos pod ía exis i cie o
g ado de hipo unción glu ama é gica NMDA.
Los hallazgos a a o de es a hipó esis incluyen al e aciones en el núme o y
disposición de sinapsis axodend í icas de la capa III de la co eza, en las que se localizan
ecep o es NMDA (y que pod ían gua da elación con el denominado ci cui o exci ado
in ínseco) o la p esencia de anomalías en la densidad de ecep o es NMDA en pacien es
esquizo énicos en la co eza y ganglios basales. La disminución de esas sinapsis pod ía se
esponsable de un es ado de hipo unción glu ama é gica en esquizo enia. Se sugie e que el
ci cui o exci ado in ínseco pod ía se el sus a o neu oana ómico de la memo ia de abajo
(Riaza y Chinchilla, 2007).
In oducción
9
La ac i idad de ías glu ama é gicas in luye en la ac i idad de las ías
dopaminé gicas mesoco icales, mesolímbicas y nig oes ia ales, de o ma que exis e una
in e conexión en e es os sis emas. En es a in e conexión es impo an e el sis ema de
modulación glu ama é gico, que pa e de la co eza p e on al y ac úa sob e la ac i idad de
neu onas dopaminé gicas del á ea egmen al en al (Ja i y La uelle, 2008). Es e sis ema
cons a de una ía ac i ado a, o mada p incipalmen e po p oyecciones glu ama é gicas
hacia neu onas dopaminé gicas mesoco icales, y de una ía inhibido a, con e e en es
glu ama é gicos hacia in e neu onas gabaé gicas del ce eb o medio y mesence álicas y que
modula la ac i idad de neu onas dopaminé gicas subco icales (Ja i y La uelle, 2008).
Una hipo unción de la ansmisión glu ama é gica en es as ías pod ía desemboca en una
disminución de la ac i idad dopaminé gica mesoco ical y en la hipe ac i idad
dopaminé gica en egiones subco icales (Ja i y La uelle, 2008). Además, a ios es udios
señalan la in luencia de los an ipsicó icos sob e la ansmisión glu ama é gica al
in e acciona con ecep o es de glu ama o. En el caso de la clozapina, es a pa ece ac ua
como agonis a pa cial en el si io de glicina del ecep o NMDA (Riaza y Chinchilla, 2007).
Los an ipsicó icos ambién pueden modi ica los ni eles de exp esión de ecep o es
glu ama é gicos en luga es como el es iado (Ri a y col. 1997). Como ya se ha dicho, la
adminis ación aguda de an agonis as NMDA cons i uye la base de los modelos animales
de sin oma ología posi i a de esquizo enia (Mel ze y col., 2011; Mel ze y Massey, 2011).
En es os modelos se p oduce un aumen o de libe ación de dopamina en á eas como el núcleo
accumbens (Del A co y col., 2007). Los modelos de dis unción cogni i a en animales se
basan en la adminis ación subc ónica de los mismos an agonis as (Mel ze y Massey,
2011).
En e o os hechos que dan sopo e a la hipó esis glu ama é gica de la esquizo enia,
y que la elacionan con o as hipó esis como la neu odegene a i a, se encuen a el bloqueo
de la señalización glu ama é gica de neu onas exci ado as co icales p oducido po
an agonis as NMDA y la educción asociada de la ac i idad de in e neu onas gabaé gicas
esponsables de la inhibición de o as neu onas glu ama é gicas. Es o conlle a un aumen o
del ni el de ac i ación de es as úl imas y un exceso en la libe ación de glu ama o en o as
zonas dis in as de la co eza, con po enciales e ec os neu o óxico y neu odegene a i os
median e la in e acción con ecep o es ipo AMPA y kaina o (Pie aszek, 2003; Olney y
Fa be , 1995). La hipo unción glu ama é gica NMDA iene consecuencias en los p ocesos

In oducción
10
de neu odesa ollo y de plas icidad sináp ica in e i iendo con la mig ación de neu oblas os
y al e ando enómenos de sinap ogénesis (Riaza y Chinchilla, 2007). Exis e además un
in e és en la in es igación de u as celula es p oapop ó icas ac i adas median e ecep o es
AMPA/kaina o (Riaza y Chinchilla, 2007). Como se puede e , hay conexiones en e es a
hipó esis y las explicaciones neu odegene a i a, de al e aciones en el neu odesa ollo y de
neu oplas icidad de la esquizo enia.
Po úl imo, comen a en es e apa ado que el GABA cumple una unción
modulado a inhibi o ia de la ac i idad dopaminé gica. Una des egulación en la ac i idad de
las neu onas gabaé gicas pod ía da luga al e aciones en las ías dopaminé gicas
esponsables de los sín omas psicó icos (Puen e y col., 2007).
Hipó esis del neu odesa ollo, de la neu odegene ación,
pa ología sináp ica e hipó esis inmunológica.
Hay una se ie de e idencias que apun an a que la esquizo enia pod ía se una
en e medad del neu odesa ollo, causada po un desa ollo emp ano abe an e del ce eb o.
En e ellas se encuen a el e aso de los pacien es en el alcance de hi os de desa ollo en la
in ancia y la documen ación de ano malidades cogni i as, mo o as o del compo amien o
indica i as de un uncionamien o ce eb al ano mal an es del diagnós ico (A nold y col.,
2005). O as e idencias ienen dadas po el hecho de que las complicaciones obs é icas
inc emen an el iesgo de esquizo enia y de que los hallazgos neu opa ológicos pos mo em
indican posibles al e aciones en la o ganización his ológica du an e el neu odesa ollo en
ausencia de indicado es de neu odegene ación (Riaza y col., 2007a; A nold y col., 2005).
Pa icula men e, se encuen an pa ones al e ados de o ganización lamina en egiones
en omediales de los lóbulos empo ales y en la o ien ación espacial de cie as poblaciones
neu onales de hipocampo, co eza en o inal y cíngulo an e io . O as líneas de
in es igación se cen an en posibles de ec os en la mielinización pos na al (Riaza y col.,
2007a).
O a hipó esis que se conside a en esquizo enia es la neu odegene a i a, que se basa
en el conocimien o de la e olución empo al del de e io o cogni i o y de su na u aleza y de
las a iaciones de pa áme os neu oana ómicos indica i os de de e io o en los pacien es. En
es e úl imo caso se ienen en cuen a la dila ación en icula (Molina y col., 2004) o los
In oducción
11
cambios de amaño de los lóbulos empo ales. Como ya se ha comen ado, la hipó esis de la
neu odegene ación puede gua da elación con la hipo unción NMDA, ya que es a puede
p o oca enómenos de es imulación de la libe ación de glu ama o secunda ios (po
inhibición de neu onas gabaé gicas esponsables de inhibición ónica) que causen
degene ación o apop osis a a és de los ecep o es AMPA o de kaina o (Kon adi y Hecke s,
2003; Hecke s y Kon adi., 2014).
En cuan o a indicios de pa ología sináp ica en esquizo enia, la disminución de la
ac i idad exci a o ia in ínseca, en la que es de e minan e la señalización glu ama é gica,
pod ía a ec a a la o mación y emodelado de sinapsis en la adolescencia (Riaza y col.,
2007c). El complejo de p o eínas SNARE es á implicado en unciones como
neu o ansmisión o plas icidad neu onal. El complejo SNARE lo o man sin axina-1,
SNAP25 y Vamp2. O as p o eínas elacionadas con es e complejo son Munc18 y sinapsina.
En gene al los es udios de asociación con esquizo enia de polimo imos de genes que
codi ican p o eínas del complejo SNARE como sin axina-1 o SNAP25 ob ienen esul ados
posi i os (Fanous y col., 2010; en Gue e o y col., 2012 Lib o) aunque no odos
(Kawashima y col., 2008). En elación con esquizo enia un es udio GWAS encuen a un
si io de iesgo pa a es a en e medad elacionado con el gen TSNARE1 (Ripke y col., 2013).
O as líneas de in es igación en la e iopa ología de la esquizo enia en es a di ección
(Riaza y col., 2007c) se cen an en una se ie de p o eínas de las que en gene al puede deci se
que pa icipan en el p oceso de neu odesa ollo y plas icidad sináp ica ales como:
- Se es udia la pa icipación de ácido e inoico du an e el desa ollo e al en la
con igu ación de egiones ana ómicas impo an es en la isiopa ología de la
esquizo enia.
- Se es udia la pa icipación de eelina (Va ela y col., 2015), una p o eína de ma iz
ex acelula p oducida po las células de Cajal-Re zius que desempeña un papel
impo an e en el neu odesa ollo acili ando la mig ación de los neu oblas os y la
sinap ogénesis.
- Se es udia la implicación de la amilia de p o eínas Wn las cuales ienen e ec os en
el neu odesa ollo y la plas icidad sináp ica y sup imen la exp esión cons i u i a de
GSK3β (glucógeno sin asa cinasa 3).
In oducción
12
- Se es udia la glucop o eína NCAM (molécula de adhesión celula neu onal)
exp esada en e minaciones sináp icas e implicada en el neu odesa ollo.
- Se es udia la p o eína neu egulina 1 (NRG1), que pa icipa en a ios p ocesos de
neu odesa ollo como la mig ación y la supe i encia neu onal.
- Asimismo, se es udian las neu o o inas NGF ( ac o de c ecimien o ne ioso) y
BDNF ( ac o neu o ó ico de i ado de ce eb o) (Guillin y col., 2007).
Po úl imo, hay di e sas e idencias que apoyan la hipó esis inmunológica de la
e iología de la esquizo enia. En e o as, exis e un g upo de pacien es que p esen an
anomalías en a ios ma cado es de ac i idad inmunológica y en ellos p edomina la
ac i idad de los lin oci os T CD4+ Th2 sob e la de Th1 (Riaza y col., 2007b; Schwa z y col.,
2001). En gene al se a a de pacien es con mal p onós ico y esis encia al a amien o.
El sis ema de modulación de adenosina
La adenosina eje ce unciones modulado as sob e los sis emas de señalización
glu ama é gica y dopaminé gica. Las p ime as hipó esis ace ca de la implicación de la
adenosina en esquizo enia se basa on en la modulación alos é ica nega i a de los agonis as
A2A en la señalización dopaminé gica a a és de he e óme os A2A-D2 del es iado (Fe é y
col., 1994). En el es iado y la co eza, los ecep o es A1 p esináp icos inhiben la libe ación
de dopamina y de glu ama o (Solinas y col., 2002). La ac i ación del ecep o A2A
p esináp ico y del localizado en as oci os o iginan una libe ación de glu ama o y una
disminución de su ecap ación po as oci os ( anspo ado GLT-1), espec i amen e.
Exis e un ensayo clínico con dipi idamol (inhibido de la ecap ación de adenosina) como
mono e apia a 200 mg/día esquizo enia que mues a mejo ía de los sín omas posi i os y
nega i os (Wonodi y col., 2011). Basándose en las dos úl imas menciones y la in luencia
de la adenosina en la señalización glu ama é gica, se p opuso la hipó esis e iológica de la
hipo unción de adenosina (La a y col., 2006). Ac ualmen e (Rial y col., 2014) se p opone
una simul ánea disminución en la unción del ecep o A1 y una des egulación A2A
(inc emen o de los ecep o es A2A neu onales y disminución de los de as oci os) como
cambios isiopa ológicos en la esquizo enia. Según Rial y col., las es a egias e apéu icas
en esquizo enia que ac úen sob e es e sis ema deben di igi se pa a ac ua en ambas dianas
simul áneamen e.
In oducción
13
Fá macos an ipsicó icos
Recomendaciones e apéu icas en esquizo enia
La e icacia del a amien o a macológico de la esquizo enia con los á macos
an ipsicó icos ha sido ampliamen e demos ada: según un es udio el uso a la go plazo de
an ipsicó icos se asocia a una meno asa de mo alidad en los pacien es con esquizo enia
en e a los pacien es sin a amien o. En el caso de an ipsicó icos de segunda gene ación,
la clozapina se asocia a una mo alidad signi ica i amen e meno que el es o (Tiihonen y
col., 2009). La e icacia de los dis in os an ipsicó icos en el con ol de los sín omas posi i os
es á cla amen e demos ada, pe o exis en dis in as opiniones ace ca de la e icacia y
supe io idad de los an ipsicó icos de segunda gene ación en el a amien o de sín omas
nega i os y cogni i os.
En la a maco e apia de esquizo enia (Guía de p ác ica clínica sob e la
esquizo enia MSC, 2009) se ecomienda de e mina una se ie de pa áme os (como peso,
pa áme os hema ológicos, alo ación neu ocogni i a o elec oca diog ama) an es de
comenza el a amien o del pacien e esquizo énico. Se ecomienda ex ema la p ecaución
en los pacien es que no se han some ido a ningún a amien o p e io. También se
ecomienda la elección de medicación an ipsicó ica de segunda gene ación (mejo
ole abilidad y meno es sín omas ex api amidales). Además, se dis ingue el a amien o de
un episodio psicó ico y su ase de ecupe ación del a amien o de la esquizo enia en sus
ases de es abilización y es able.
Se aboga po el uso de la medicación de segunda gene ación adminis ada po ía
o al como la ispe idona, olanzapina, que iapina, amisulp ida y a ipip azol, como p ime a y
segunda línea de a amien o en el p ime episodio de psicosis, debido al meno iesgo a
co o y la go plazo de e ec os ad e sos ex api amidales. Se ecomienda el man enimien o
de la medicación an ipsicó ica pa a el a amien o de un p ime episodio de psicosis du an e
un mínimo de dos años, después de la p ime a ecupe ación de los sín omas ( ase de
ecupe ación). Se debe man ene la a maco e apia pa a la p e ención de ecaídas en las
ases de es abilización y es able. En el caso de ecaídas pese a adhe encia o en caso de no
mejo ía de los sín omas en pacien es bajo a amien o con á macos de p ime a gene ación
se p opone el cambio a an ipsicó icos a ípicos. No se ecomienda la adminis ación
In oducción
20
a inidad po los ecep o es D2 es ia ales y una mayo a inidad po el ecep o D4 (Mel ze
y col., 2003; Mel ze , 2004; Seeman, 2005).
Así, algunos abajos se cen an en explica las ca ac e ís icas que de e mina ían la
a ipicidad de los á macos en base a un aumen o de la libe ación de dopamina y ace ilcolina
en el á ea mesoco ical, un á ea cuya hipo unción dopaminé gica se elaciona con apa ición
de sin oma ología nega i a y cogni i a (Hue a, 2007). La hipo unción dopaminé gica
mesoco ical se e ía co egida con los an ipsicó icos a ípicos median e el an agonismo 5-
HT2A y el agonismo 5-HT1A (Mel ze y col., 2003; Álamo y col., 2007).
Según o os au o es la a ipicidad es a ía basada en di e encias en la localización
p e e en e de los á macos en las dis in as ías dopaminé gicas. Se sugie e que los
an ipsicó icos a ípicos ienen a inidad p e e en e po las ías dopaminé gicas límbicas y
co icales. Algunos á macos a ípicos p esen an una localización p e e en e en neu onas del
á ea egmen al en al con espec o a neu onas del núcleo A9 (en sus ancia neg a),
elacionada con ex api amidalismos (Xibe as y col., 2001; Álamo y col., 2004).
O os au o es p oponen las di e encias en el iempo de esidencia ( R) del á maco
en el ecep o dopaminé gico (conc e amen e elocidad de disociación ele ada) como la
explicación del ca ác e a ípico. Di e sos an ipsicó icos p esen an un educido iempo de
esidencia sob e el ecep o D2, de 1 min pa a el caso de clozapina, amisulp ida o que iapina
y siendo supe io (≈30 min) pa a halope idol, clo p omazina o aclop ida. Un R educido
debe ía pe mi i una mejo asmisión dopaminé gica isiológica que conlle a ía menos
ex api amidalismos, meno hipe p olac inemia y una meno con ibución a los sín omas
cogni i os y nega i os. Es a p opues a inicial se e e ía a la clozapina y sus bajos ni eles de
e ec os ad e sos ex api amidales (Seeman, 2014).
Es os á macos p esen an en gene al y al igual que los á macos clásicos una no able
a inidad po los ecep o es H1-his aminé gicos, α-ad ené gicos y musca ínicos no
implicados en su e ec o e apéu ico y que conlle an acciones a macológicas que pueden
de i a en e ec os secunda ios o eacciones ad e sas. Pe o en es e g upo son gene almen e
más le es y, debido a que no exis e homogeneidad en el pe il mul i ecep o ial, exis en
á macos en los que p edominan de e minadas eacciones ad e sas y es án ausen es o as.
Así, con es os á macos ambién son ecuen es la apa ición de sedación, hipo ensión,
a i mias, ganancia de peso, dislipidemias o as o nos hema ológicos pe o cada á maco

In oducción
21
iene su pa icula asa de incidencia. Pueden causa con ulsiones, omboembolismo,
aumen o de los ni eles de enzimas hepá icas o p olonga el in e alo QT. Son á macos que
no es án exen os de p o oca sín omas ex api amidales agudos, pe o la incidencia es baja,
lo que ambién es un ac o p edic i o de disminución del iesgo de discinesia a día. Hoy
exis e una con o e sia ace ca del aumen o de mo alidad y del iesgo de su i e en os
ca dio ascula es en a amien os a la go plazo con an ipsicó icos, espec o a lo que algunos
au o es conside an que el an agonismo 5-HT2A debe ía ene algún papel en la educción del
iesgo ca dio ascula (Blasco-Fon ecilla H y col., 2010).
En cuan o a la e icacia clínica, los an ipsicó icos a ípicos son supe io es a los
an ipsicó icos de p ime a gene ación al como el halope idol en e icacia, p e ención de
ecaídas, incidencia de dep esión o apa ición de e ec os ad e sos ex api amidales, aunque
es a supe io idad en odos los pa áme os de e icacia no es ex ensible a odo el g upo de
an ipsicó icos de segunda gene ación de mane a gene alizada, sino que hay de e minados
á macos que des acan en alguna p opiedad como amisulp ida, clozapina, olanzapina y
ispe idona en e icacia o a ipip azol y que iapina en dep esión (Leuch y col., 2009; Ma in
y col., 2006). También des aca la supe io idad de clozapina en baja incidencia de eacciones
ad e sas ex api amidales (Leuch y col., 2013) o a ipip azol en baja sedación (Leuch y
col., 2009). Sin emba go, no o ecen gene almen e una en aja, sino que son in e io es en
aspec os como sedación, especialmen e clozapina (Leuch y col., 2013) o ganancia de peso,
especialmen e olanzapina (Swa z y col., 2008) en e a á macos de p ime a gene ación
(halope idol y clo p omazina en el p ime caso y pe enazina en el segundo).
En gene al puede a i ma se que los an ipsicó icos a ípicos son más e icaces que los
an ipsicó icos clásicos en el a amien o de los sín omas nega i os (Álamo y col., 2007) sean
p ima ios o secunda ios a la psicosis. Clozapina es especialmen e e icaz en el a amien o
de la ele ada sin oma ología nega i a en pacien es (Mel ze y McGu k, 1999). En gene al
puede deci se que son mode adamen e e icaces en la mejo a de los sín omas cogni i os;
puede conclui se que p oducen una mejo a de la unción cogni i a global especí icamen e
en los dominios de ap endizaje y de p ocesamien o del lenguaje (Woodwa d y col., 2005;
me aanálisis).
El me aanálisis ealizado po Leuch y col., (2009) concluye que los an ipsicó icos
a ípicos (que iapina, se indol, olanzapina, ispe idona) ienen una mode ada en aja en
In oducción
22
ole abilidad y e icacia, an o global como en sín omas posi i os y nega i os sob e los
clásicos. Aunque espec o a es os esul ados, algunos au o es (Geddes y col., 2003) los
a ibuyen a las dosis del an ipsicó ico ípico analizadas, de mane a que una ez conside ada
una dosis equi alen e desapa ece la en aja e apéu ica. Del me aanálisis de Da is (2003)
puede conclui se que los agen es a ípicos son mode adamen e más e icaces que los clásicos
en sin oma ología nega i a, cogni i a y a ec i a y lige amen e en el a amien o de
sin oma ología posi i a. Exis e una con o e sia elacionada con lo an e io , elacionada
con la explicación de la e icacia en sin oma ología nega i a de los an ipsicó icos de segunda
gene ación. Pa a algunos au o es, los an ipsicó icos a ípicos son capaces de causa una
mejo ía p ima ia, pa a o os sólo mejo an sín omas secunda ios a la psicosis, dep esión,
ex api amidalismos y o os e ec os secunda ios (Álamo y col., 2007a).
An ipsicó icos de segunda gene ación o a ípicos: clozapina y
o os á macos
Comenzando po clozapina (8-clo o-11-(4-me il-1-pipe azinil)-5H-dibenzo[b,e]
[1,4]diazepina; es uc u a ipo dibenzodiazepina) sólo se u iliza pa a el a amien o de
esquizo enia esis en e y de psicosis en el cu so de la en e medad de Pa kinson (Ficha
écnica de Leponex, 2014). En España es á ipi icada como á maco de especial con ol
médico o con medidas especiales de segu idad debido al iesgo de ag anuloci osis, de o ma
que p e iamen e al inicio del a amien o el ecuen o leucoci a io ha de se mayo a
3500/mm3 y el ecuen o absolu o de neu ó ilos ha de se mayo de 2000/mm3. Debe
ealiza se pos e io men e un con ol ecuen e del mismo pa áme o de o ma que si los
alo es caen po debajo de 3000/mm3 (leucoci os) o de 1500/mm3 (neu ó ilos) debe
suspende se la medicación (Ficha écnica de Leponex, 2014). La posibilidad de neu openia
o leucopenia obliga a ene que oma p ecauciones en caso de in ección. Es signi ica i o
además el aumen o del iesgo de mioca di is, que en algunos casos ha sido mo al. Clozapina
es me abolizada p incipalmen e en el ci oc omo P450 isoenzima CYP1A2 y sus me aboli os
son N-desme il-clozapina y N-óxido-clozapina (Ficha écnica de Leponex, 2014). Unas
concen aciones plasmá icas de á maco supe io es a 350 ng/mL se asocian a una mejo
espues a. Son signi ica i os el aumen o de peso y la al e ación de los pa áme os lipídicos
sanguíneos (Wi shing y col., 2002). También p oduce con ulsiones, sedación y
In oducción
23
es eñimien o (Ma de y Wi shing, 2006; Leuch y col., 2013; Ficha écnica de Leponex,
2014).
Olanzapina (2-me il-4-(4-me il-1-pipe azinil)-10H- ieno[2,3-b][1,5]benzodiaze-
pina es o o an ipsicó ico a ípico indicado en el a amien o de la esquizo enia en la e apia
de con inuación en pacien es que mues an una espues a inicial al a amien o pa a el
man enimien o de la mejo ía clínica. Olanzapina ambién es á indicada en el a amien o del
episodio maníaco de mode ado a g a e y en la p e ención de las ecaídas en pacien es que
p esen an as o no bipola con espues a p e ia en la ase maníaca. No es á au o izado el
uso de olanzapina en pacien es con psicosis y/o as o nos del compo amien o asociados a
demencia debido a un aumen o de la mo alidad y del iesgo de acciden e ce eb o ascula
(No a in o ma i a de AEMPS, 2004/03; Gill y col., 2007).
Rispe idona (3-[2-(4-[6- luo o-1,2-benzisoxazol-3-il]-1-pipe idinil)-e il]-6,7,8,9-
e ahid o-2-me il-4H-pi ido-[1,2-a]-pi imidin-4-ona, es o o an ipsicó ico a ípico indicado
en el a amien o de la esquizo enia aguda y c ónica. También es á indicado en el
a amien o de los episodios maníacos de mode ados a g a es asociados a los as o nos
bipola es, en el a amien o a co o plazo (has a 6 semanas) de la ag esión pe sis en e que
puede apa ece en pacien es con demencia de ipo Alzheime y en el a amien o sin omá ico
de la ag esión pe sis en e en los as o nos de la conduc a en niños de 5 años de edad en
adelan e y adolescen es (Ficha écnica de Rispe dal, 2013). Es á disponible una o mulación
de libe ación p olongada de ispe idona que se adminis a cada dos semanas. Tampoco se
ecomienda su uso en pacien es con demencia dis in a de Alzheime debido al aumen o del
iesgo ca dio ascula (No a in o ma i a de AEMPS, 2008/19).
Lu asidona (Fig. 2) es un an ipsicó icos a ípico de ecien e ap obación, de i ado de
benzoiso iazol, que con iene una es uc u a de no bo nano usionado a un g upo imida. És e
se une median e un anillo ciclohexilo y un anillo pipe azínico al p ime g upo mencionado.
In oducción
24
Fig. 2. Es uc u a química de lu asidona. (3aR,4S,7R,7aS)-2-((1R,2R)-2-(4-(1,2-benziso iazol-
3-il)-1-pipe azinilme il]-1-ciclohexilme il}hexahid o-4,7-me ano-2H-isoindol-1,3-diona; SM-
13496].
Es e á maco es un an agonis a de los ecep o es de dopamina D2 y de se o onina 5-
HT2A y 5-HT7 con una a inidad de 0.994, 0.47 y 0.495 nM, espec i amen e (Ficha écnica
de La uda, 2015). También es un agonis a pa cial de los ecep o es 5-HT1A con una a inidad
de 6.38 nM. No iene a inidad ap eciable po los ecep o es de his amina H1 ni po los
ecep o es musca ínicos, aunque sí po los ad ené gicos α2C y α2A con una a inidad de 10.8
nM y 40.7 nM espec i amen e. (Ishibashi y col., 2010; Ichikawa y col., 2012; Ficha écnica,
2014). La Tabla 1 ecoge los alo es de a inidad po dis in os ecep o es de los
an ipsicó icos p esen ados has a es e pun o.
In oducción
25
Tabla 1. Pe iles de a inidad po dis in os ecep o es de lu asidona y o os an ipsicó icos
a ípicos. Los alo es se exp esan en unidades nM. n. ., no p obado. ael núme o en e pa én esis
indica la a io de po encia ela i a en e el alo de Ki pa a los dis in os ecep o es y el alo
co espondien e al ecep o D2. b alo de IC50. (Tomado de Ishibashi y col, 2010).
Se han ealizado es udios de modelización de ecep o es y de análisis de
acoplamien o de ligando que han de e minado los si ios ele an es de in e acción en e
lu asidona y ecep o es ele an es pa a su acción an ipsicó ica como D2, 5-HT2A y 5-HT7
(Ichikawa y col., 2012). Lu asidona se dispone en es os ecep o es en el si io de unión en
una localización p óxima a la ca a ex acelula del ecep o . En los es ecep o es se
conse a la in e acción de Asp3.32 con el g upo amino p o onado de la pipe azina
in e media y las in e acciones hid o ílicas del g upo benzoiso iazol con aminoácidos
si uados en el segmen o TM5 y p oximidades como Se 5.43 y Se 5.46 en el caso del ecep o
D2, Se 239 y Se 242 del ecep o 5-HT2A o Se 243 y Th 244 del ecep o 5-HT7. Exis en
en e o as in e acciones las de aminoácidos hid o óbicos con el no bo nano y el anillo
a omá ico bencénico de lu asidona (Ichikawa y col., 2012). Lu asidona no mues a a inidad
ap eciable po ecep o es musca ínicos M1 e his aminé gicos H1, po lo que se espe a
minimiza los e ec os ad e sos de i ados de ese an agonismo en es e an ipsicó ico. Pa a ello
esul a de e minan e es uc u almen e el posee un g upo in e medio oluminoso
(ciclohexilo) y una mi ad ambién oluminosa (no bo nano-2,3-ca boximida) que
in e accionan y gene an impedimen o es é ico con los esiduos Ile454 y T p103 de H1 y
Ty 82 de M1 (Ichikawa y col., 2012).
Expe imen os u ilizando lu asidona en modelos animales de dé ici cogni i o
median e la adminis ación subc ónica de an agonis as NMDA (MK-801) desc iben
mejo ías en los dé ici s de memo ia y ap endizaje y se a ibuyen al an agonismo 5-HT7

In oducción
26
(Ishibashi y col., 2010; Ho isawa y col., 2013). O os es udios p eclínicos ealizados con
los ligandos MDL100907 y ACP-103 (an agonis as 5-HT2A), encuen an que és os son
capaces de mejo a los esul ados en el es de econocimien o de obje os in i o
adminis ados conjun amen e con una dosis sube ec i a de lu asidona (Mel ze y Massey,
2011; Snigdha y col., 2010), lo que indica que en es a ac i idad puede ene e ec o o o
ecep o se o oniné gico como el 5-HT2A, p esen e el pe il de lu asidona. Se in es iga la
mejo a en índices de dep esión en modelos de dep esión en a ones ( es de na ación o zada,
FST, y es de suspensión de cola, TST) a ados con lu asidona, que se elacionan con su
ac i idad an agonis a 5-HT7 (Ca es y col., 2013).
En la clínica, lu asidona se ha mos ado e icaz en el a amien o de la esquizo enia
(Mel ze y col., 2011; Po kin y col., 2011) y en la ac ualidad es á au o izado en Es ados
Unidos con las indicaciones pa a el a amien o de la esquizo enia y de la ase de dep esión
asociada al as o no bipola de ipo I. Además, es á au o izado en la Unión Eu opea pa a el
a amien o de la esquizo enia (Plan de segu idad de La uda de EMA, 2014; Ficha écnica
de La uda, 2015).
El inicio del a amien o con lu asidona se ecomienda con una dosis de 37 mg/día
pa a i aumen ándola paula inamen e has a un máximo de 148 mg/día. En caso de
insu iciencia enal e insu iciencia hepá ica mode ada e ecomienda el inicio con 18.5 mg y
no más de 74 mg/día. En caso de insu iciencia hepá ica se e a el lími e se si úa en 37.5 mg
/día (Plan de segu idad de La uda, 2014; Ficha écnica de La uda, 2015).
En cuan o al pe il de segu idad de lu asidona, es á con aindicada su adminis ación
concomi an e con inhibido es e induc o es po en es del ci oc omo P450 isoenzima CYP3A4
y en supues os de hipe sensibilidad. Con espec o a emba azo es á clasi icada como de
ca ego ía B (Mic omedex [base de da os], 2014). Con espec o a los e ec os ad e sos
lu asidona puede p o oca ansiedad, agi ación y somnolencia y o as eacciones ad e sas
de i adas del bloqueo dopaminé gico D2 ales como aca isia, discinesia, dis onía, discinesia
a día, hipe p olac inemia o sínd ome neu olép ico maligno. También puede p oduci
hipo ensión o os á ica, insomnio y e ec os ad e sos gas oin es inales (Mic omedex [base
de da os], 2014).
Asimismo, se ecomienda la oma de p ecauciones en pacien es con manía o con
posibilidad de con ulsiones en los que exis e un iesgo aumen ado. Con espec o a o as
In oducción
27
eacciones ad e sas g a es se ecomienda la oma de p ecauciones po a a se de e ec os
ad e sos obse ados en a amien os con o os á macos an ipsicó icos a ípicos y
especialmen e pa a las posibilidades de: cambios me abólicos ales como hipe glucemia,
dislipidemia o ganancia de peso; de e en os ce eb o ascula es isquémicos, de los cuales
exis e un iesgo demos ado en ancianos con demencia en a amien o con an ipsicó icos
a ípicos, condiciones es as en las que se ha demos ado además un aumen o de la asa de
mo alidad (debe eco da se que lu asidona no es á ap obada pa a el a amien o de psicosis
asociada a demencia); des egulación de la empe a u a co po al; y ag anuloci osis,
leucopenia y neu openia (Plan de segu idad de La uda de EMA, 2014; Mic omedex [base
de da os], 2014).
En cuan o a e icacia clínica de lu asidona se han ealizado a ios ensayos clínicos
de e icacia en el a amien o de la esquizo enia (Fig. 3) enidos en cuen a pa a su
ap obación inicial (Mic omedex [base de da os], 2014). Con espec o a la e icacia en el
a amien o agudo lu asidona se compa ó en e a zip asidona median e un ensayo doble
ciego, p ospec i o y de es semanas, siendo los esul ados simila es pa a ambos á macos
en cuan o e icacia en el a amien o de la esquizo enia aguda (pun uación en escala de
sínd omes posi i os y nega i os, PANSS; pun uación en la Escala de Calga y pa a
dep esión en esquizo enia, CDSS; en la pun uación de se e idad e imp esiones globales
clínicas, CGI-S), cambios en pa áme os me abólicos o ca diacos, asa de e ec os ad e sos
se e os o asas de discon inuación (Po kin y col., 2011). También ob u o esul ados
compa ables a olanzapina en cuan o a e icacia y pe il de eacciones ad e sas en el
a amien o de esquizo enia aguda en o o ensayo p ospec i o mul icén ico, doble ciego y
con olado con placebo (Mel ze y col., 2011a). Lu asidona se demos ó no in e io a
que iapina en cuan o a ecaída as un a amien o de doce meses en es udios con olados
con placebo en pacien es con esquizo enia c ónica que mos a on espues a al a amien o
inicial de seis semanas con uno u o o á maco. El a amien o con lu asidona u o una asa
de hospi alización meno con espec o al a amien o con que iapina. La asa de eacciones
ad e sas ex api amidales ue supe io pa a lu asidona y ambos a amien os p esen a on
una ganancia de peso simila (Loebel y col., 2013). El es udio compa a i o de lu asidona y
zip asidona demos ó un pe il simila de e ec os ad e sos y de e icacia pa a ambos en el
a amien o de esquizo enia c ónica y es able y de as o nos esquizoa ec i os (Po kin y
col., 2011). La indicación de lu asidona pa a el a amien o de la ase dep esi a del as o no
In oducción
28
bipola I en adul os en mono e apia o como e apia complemen a ia a li io o alp oico iene
a alada, en e o os, po dos es udios con pacien es con episodio dep esi o mayo asociado
a as o no bipola I sin psicosis y seis semanas de a amien o con lu asidona en
mono e apia o como e apia complemen a ia a li io o alp oico en e a placebo. Se
demos ó mejo ía en las pun uaciones en la escala de dep esión Mon gome y-Asbe g
(MADRS) y en la escala de imp esión global clínica y de se e idad de la en e medad bipola
(CGI-BP-S) (Mic omedex [base de da os], 2014). En la Fig. 3 se enume an pa e de los
ensayos clínicos con lu asidona en el a amien o agudo y c ónico de la esquizo enia
ealizados (Ha ey, 2015).
Fig. 3. Resumen de los ensayos clínicos con lu asidona pa a el a amien o de la
esquizo enia. Los es udios 006, 049 y 196 son es udios de e icacia en el a amien o agudo
( espec i amen e, Ogasa y col., 2013; Nakamu a y col., 2009; Nas allah y col., 2013). Los es udios
233, 237, 289 y 238 son es udios de segu idad y e icacia en el a amien o de la esquizo enia a
la go plazo ( espec i amen e, Loebel y col., 2013; Ci ome y col., 2012; Ci ome y col., 2014 y
Tandon y col., 2014). OL: Es udio abie o; DB: Doble ciego. (Tomado de Ha ey, 2015).
In oducción
29
O as pa ologías en las que es án indicados los á macos
an ipsicó icos o és os ienen po encial u ilidad
Con espec o a o as indicaciones de los an ipsicó icos de p ime a gene ación
dis in as de esquizo enia, des aca que las benzamidas ienen in e és en el a amien o de
neu osis, é igo, dep esión (sulpi ida), el sínd ome de abs inencia alcohólica y as o nos
del mo imien o ( iap ida). O os an ipsicó icos (clásicos) pueden ene aplicación en
pa ologías conc e as y és os se adecúan po posee un pe il a macológico y de
compo amien o clínico especí ico, aunque pueden en la p ác ica es a elegados po o os
á macos. Así, halope idol es á indicado en el a amien o de agi ación psicomo o a y
de e minados mo imien os ano males ( ics y co ea). Le omep omazina ( eno iazina con
cadena ali á ica) se u iliza en es ados de agi ación psicomo iz, y además en ansiedad y
dep esión. Pe enazina (pipe azina) es á indicada en dep esión mayo con componen e
psicó ico y pe iciazina (pipe idina) en episodios agudos de neu osis. D ope idol se u iliza
pa a p e eni náuseas y ómi os p o ocados po la anes esia. Pimozida
(di enilbu ilpipe idina) es á indicada en ansiedad (An ipsicó icos, Ca álogo CGCOF, 2015).
De o as indicaciones de los an ipsicó icos de segunda gene ación dis in as de
esquizo enia, des aca su e icacia en la educción de episodios de manía y dep esi os y en
la disminución de ecaídas, en mono e apia (a ipip azol y olanzapina) o como a amien os
complemen a ios ( ispe idona y que iapina) en el as o no bipola (Vie a y col., 2014;
Goodwin y col., 2009). Los an e io men e ci ados se han p opues o como de p ime a línea
(Ya ham, 2009). Que iapina y clo iapina se u ilizan en dep esión. La p ime a an o en ases
dep esi as del as o no bipola (Ya ham y col., 2009; es udios BOLDER I y II y
EMBOLDEN I y II: pa a los dos úl imos Young y col., 2010; McEl oy y col., 2010) (al
igual que lu asidona) como en as o no dep esi o mayo (indicación). En gene al en el
a amien o de la dep esión unipola u ilizados como e apia complemen a ia con
an idep esi os el aumen o de la asa de emisión es modes o (Nelson y Papakos as, 2009),
como en el a amien o adicional del as o no dep esi o mayo sin espues a. Olanzapina,
ispe idona y zip asidona son e icaces y de p ime a línea en el con ol de los sín omas de
agi ación en esquizo enia y manía (Rocca y col., 2006).
In oducción
36
díme o. La subunidad α con iene el si io de unión de GDP y GTP y posee ac i idad GTPasa.
Se han desc i o 23 o mas de subunidades α dis in as, 7 de subunidades β y 12 de
subunidades γ. Los sub ipos de subunidad α se ag upan en cua o sub amilias αs, αi/o, αq y
α12 que dan nomb e a las p o eínas G he e o imé icas (Sallés y Fló ez, 2014).
La p o eína he e o imé ica pe manece unida en es ado inac i o con el GDP unido a
la subunidad α. El p oceso de ac i ación p o oca que el GDP se in e cambie po GTP de
o ma dependien e de Mg+2. Es o p o oca la disociación de la subunidad α del díme o βγ, y
ambos ac úan sob e los sis emas e ec o es has a que la ac i idad GTPasa de la subunidad α
p o oca la hid ólisis del GTP a GDP, as lo que la subunidad α se easocia al díme o βγ
(Sallés y Fló ez, 2014).
Son sis emas e ec o es (y su mediado ) de las p o eínas G la adenilil ciclasa (sín esis
de AMPc), la os olipasa C-β (hid ólisis de os a idilinosi ol-4,5-bi os a o PIP2 y libe ación
de inosi ol-1,4,5- i os a o IP3 y diacilglice ol DAG), la os olipasa A2 (libe ación de ácido
a aquidónico), os olipasa D (p oducción de ácido os a ídico), las os odies e asas (PDE),
las p o eínas cinasas RhoA/Rho o las p o eínas cinasas ac i adas po mi ógeno (MAP
cinasa). El díme o βγ puede señaliza a a és de sis emas e ec o es como cie as o mas de
os olipasa C-β, inhibi cie as o mas de adenilil ciclasa y con ibui a la ac i ación de
cinasas como las de ecep o es acoplados a p o eínas G (GRK) o MAP cinasas, en e o os
e ec o es, o egula canales iónicos modulados po díme os βγ (GIRK).
3.-Desensibilización. En é minos gene ales, los GPCRs se pueden desensibiliza
as su exposición a agonis as, aunque la elocidad y ex ensión del p oceso a ía pa a cada
ecep o y ipo celula . El p oceso conduce a un desacoplamien o uncional y posiblemen e
ísico en e el ecep o y las p o eínas G. Las quinasas dependien es de segundos mensaje os
(PKA, PKC) son esponsables de los p ocesos denominados desensibilización he e óloga,
mien as que las GRKs son esponsables de la desensibilización homóloga de es os
ecep o es. La os o ilación mediada po GRKs es en gene al insu icien e pa a una
desensibilización o al del ecep o , equi iéndose pa a ello el eclu amien o de β-a es inas,
que in e accionan con el ecep o os o ilado in e i iendo con su acoplamien o a las
p o eínas G.
4.-In e nalización. Nume osos GPCRs in e nalizan en un p oceso que implica la
os o ilación del ecep o po GRKs, su pos e io unión de β-a es inas 1 y/o 2 y la

In oducción
37
o mación de esículas de cla ina, en un p oceso pa icula men e bien es ablecido pa a el
caso del ecep o β2-ad ené gico (Lu ell y col., 2001) aunque no necesa iamen e común a
odos los GPCRs.
5.-Deg adación y/o eciclaje. La acili ación de los mecanismos de deg adación
cons i uye una o ma de egulación de la ac i idad de GPCRs, median e la disminución del
núme o de ecep o es complemen a ia a la inhibición de la sín esis. Ambas p oducen una
egulación a la baja del núme o de ecep o es, un p oceso que se desa olla en el in e alo
de ho as (Sallés y Fló ez, 2014).
Fig. 7. Ciclo de ida de un GPCR. (1) Los ecep o es sin e izados po la célula alcanzan la
memb ana plasmá ica. (2, 3) En la memb ana in e accionan con di e sos ligandos agonis as y
an agonis as. (4) Eso desencadena la ansducción de una se ie de señales especí icas al in e io de
la célula. (5) Simul áneamen e, la exp esión y la unción de los GPCRs en la memb ana plasmá ica
es án some idas a una con inua egulación po mecanismos de desensibilización, os o ilación,
in e acción con o as p o eínas u o os GPCRs, in e nalización, eciclaje o deg adación. Es os
mecanismos ope an an o a ni el basal como a consecuencia de la in e acción del ecep o con sus
ligandos. (Tomado de Te illon y Bou ie , 2004).
In oducción
38
Dime ización y oligome ización de GPCRs
En la úl ima década se han ealizado nume osos es udios que co obo an que los
GPCR son capaces de o ma díme os u oligóme os, de na u aleza an o homo- como
he e omé ica. Es as c ecien es e idencias han lle ado a p opone una e minología
ecomendada ac ualmen e pa a ecep o es cuyas unidades uncionales es án o madas po
más de una subunidad y en e los que hab ía ejemplos de GPCRs (Fe é y col., 2009). Los
é minos ecep o es he e omé icos y ecep o es homomé icos hacen e e encia a complejos
(dimé icos u oligomé icos) cuya unidad mínima uncional es á o mada po 2 o más
subunidades (di e en es o iguales, espec i amen e) que no se ían uncionales
indi idualmen e (Fig. 8). Un ejemplo de es e ipo en e los GPCRs se ía el ecep o
me abo ópico del ácido γ-amino-bu í ico GABAB, cuya mínima unidad uncional es á
necesa iamen e o mada po dos subunidades de p o eínas con 7 dominios ansmemb ana
(GABAB1 y GABAB2), que no esul an uncionales como GPCR po sí mismas. Los
é minos he e óme o u homóme o ecep o ial se e ie en a complejos mac omolecula es
compues os po dos (díme o) o más (oligóme o) unidades ecep o iales que son uncionales
po sí mismas. Dan luga a un complejo con p opiedades a macológicas de algún modo
dis inguibles de las p opiedades que p esen an indi idualmen e las unidades que lo
componen, en aspec os como unión de ligandos, egulación del he e óme o o ías de
señalización.
In oducción
39
Fig. 8. Ejemplos de ecep o es he e omé icos y he e óme os ecep o iales: (a) ecep o
he e omé ico iono ópico NMDA de glu ama o; (b) ecep o he e omé ico GABAB (de ipo
GPCR); (c) he e óme o A2A-D2 (unidades uncionales de ipo GPCR); (d) he e óme o D1-NMDA
(combina una unidad de ipo GPCR y una unidad de ipo ecep o iono ópico). (Tomado de Fe é
y col., 2009).
La dime ización es un p oceso desc i o pa a nume osos GPCRs en las dos úl imas
décadas; a la ez se ha podido demos a la uncionalidad de monóme os de GPCRs
indi iduales (Who on y col., 2007; Who on y col., 2008; Kuszak y col., 2009; Baybu y
col., 2011; Damian y col., 2012). Po ello, la ele ancia isiológica y consecuencias
uncionales de la dime ización y oligome ización de GPCRs son obje o de es udio de o ma
muy ac i a ac ualmen e. Que un de e minado GPCR o me homo- o he e ooligome os
posibili a la apa ición de una a macología dis in a que puede p esen a el complejo espec o
a las unidades mínimas uncionales (Schwa z y Hols , 2007).
Se ha desc i o la homodime ización de los ecep o es 5-HT2A (B ea y col., 2009), 5-
HT7 (Tei le y col., 2010; Smi h y col., 2011), D2 (Lane y col., 2014) y A2A (Canals y col.,
2004; Fanelli y col., 2011). Con espec o a la he e odime ización, es a se ha desc i o pa a
las siguien es pa ejas de ecep o es: A1-A2A (Fe é y col., 2008); A2A-D2 (Canals y col.,
2003); 5-HT2A-mGlu2 (González-Maeso y col., 2008); 5-HT2A-D2 (Lukasiewicz y col.,
2010) y D1-D2 (Geo ge y col., 2014) en e o os.
In oducción
40
Se p opone que la dime ización es ele an e en los dis in os aspec os del ciclo de
ida de un GPCR. La dime ización juega un papel esencial en la madu ación del ecep o y
pe mi e un co ec o anspo e de los ecep o es desde el e ículo endoplasmá ico a la
supe icie celula . La dime ización en el e ículo es de e minan e en el caso del ecep o
GABAB (subunidades GABAB1 y GABAB2) pa a su anspo e a la memb ana plasmá ica.
(Te illon y Bou ie , 2004). En algunos casos, la de i ación del ecep o in e nalizado hacia
una u a de deg adación y/o eciclaje puede e se egulada po dime ización. Así,
ecien emen e se ha demos ado que el he e odíme o o mado po el p o óme o ecep o
canabinoide CB1 y el p o óme o ecep o de o exina 1 p esen a una localización
p edominan e en endosomas. El a amien o con un an agonis a de cualquie a de los
p o óme os p o oca que cambie su localización a la memb ana (Ellis y col., 2006).
Cambios con o macionales en GPCRs y selec i idad uncional
Los GPCRs son moléculas dinámicas en las que ocu en luc uaciones es uc u ales
ápidas y pequeñas. La ac i ación de un GPCR po unión de agonis as conlle a el paso de
un es ado basal a o o ac i o, eniendo luga una se ie de cambios con o macionales. El
es ado basal de un GPCR, es o es, el es ado del ecep o en ausencia del ligando, se es abiliza
po la con ibución de los bucles in a- y ex acelula es, que con ibuyen a man ene la
es uc u a del ecep o y de in e acciones no co alen es en e las cadenas la e ales de los
aminoácidos de los dominios ansmemb ana (TM) (Kobilka, 2007). La unión de ligandos
induce cambios con o macionales y en las in e acciones que es abilizan el es ado inac i o,
de mane a que se es abiliza una nue a con o mación del ecep o (Nygaa d y col., 2013).
A modo de ejemplo, en la es uc u a c is alina de la odopsina de e minada po
p ime a ez en el año 2000 (Palczewski y col., 2000), que co esponde al es ado inac i o
del ecep o , se cons a a la es abilización de es e es ado median e la in e acción del 11-cis-
e inal, unido co alen emen e en el si io de unión del ecep o , con esiduos especí icos en
los dominios TM3, 6 y 7 del ecep o . El mo i o Asp/Glu-A g-Ty /T p (mo i o “DRY”) en
el segmen o ci oplasmá ico inal de TM3 ambién con ibuye a la es abilidad de la
con o mación inac i a. Es e mo i o es común en e GPCRs de la clase A y su aminoácido
A g3.50 in e acciona en odopsina con Glu6.30 en el ex emo ci oplasmá ico de TM6,
o mando una in e acción conocida como “ionic lock”, que es abiliza al ecep o en el es ado
inac i o (basal) (Meng y Bou ne, 2001; Ka i ch y col., 2013). Así, se ha comp obado que
In oducción
41
mu aciones que ompen las in e acciones molecula es es abilizado as inc emen an la
lexibilidad del ecep o y el mo imien o de los TM, lo que inc emen a a su ez la
p obabilidad de que el ecep o pueda adop a una con o mación ac i a en ausencia de un
agonis a, mos ando ac i idad cons i u i a. Mu aciones en los esiduos implicados en el
“ionic lock” inc emen an la ac i idad basal en a ios GPCRs, incluyendo el β2-ad ené gico,
el H2 de his amina, el α1B-ad ené gico o el AT1 de angio ensina (Kobilka y Deupi, 2007).
O as e idencias expe imen ales indican que Glu134 (3.49) del mo i o “DRY” se
p o ona du an e la ac i ación de la odopsina, sugi iendo que la o u a de es a ed de
in e acciones es pa e del p oceso no mal de ac i ación del ecep o , de mane a que se
acep a que, du an e la ac i ación de los GPCRs, como mecanismo gene al a ia ía la
posición ela i a de TM3 y TM6, ompiéndose el “ionic lock”, en e o os cambios
con o macionales (Meng y Bou ne, 2001).
A pa i del año 2007, con la publicación de a ias es uc u as c is alog á icas ha
podido sabe se que en o os GPCRs el papel es abilizado del “ionic lock” pod ía se más
limi ado ya que es á ausen e en algunas es uc u as de GPCRs como el ecep o β1-
ad ené gico (en alguna es uc u a unido an agonis a) y el aminoácido con un g upo
ca boxilo en 6.30 sólo se conse a en un 30% de los GPCRs (Ka i ch y col., 2013). O a
in e acción elacionada con el mo i o DRY, un enlace iónico en e A g3.50-Asp3.49,
apa ece en odas las es uc u as inac i as c is alizadas (Ka i ch y col., 2013) y con espec o
a las ac i as el enlace solamen e no apa ece en odopsina y el ecep o β2-ad ené gico. En
es os dos ecep o es en es ado ac i o A g3.50 expe imen a un cambio en la con o mación
o amé ica e in e ac úa con la hélice C- e minal de la subunidad Gα.
Adicionalmen e, se ha p opues o la exis encia de o o cambio con o macional
asociado a la ac i ación de GPCRs, conocido como “ o ame oggle swi ch”, pa a los
ecep o es pe enecien es a la amilia de la odopsina (Kobilka y Deupi, 2007). Es e
mecanismo implica un cambio en la cu a u a del TM6 a ni el del esiduo p olina más
al amen e conse ado en e los GPCRs en es a hélice y una o ación de la hélice sob e su
eje. Es os mo imien os ansmemb ana pe mi i ían la exposición de dominios en el lado
ci osólico (en IL3) que conduci ían la señalización a a és de p o eínas G he e o imé icas
(Meng y Bou ne, 2001). El eo denamien o de las hélices 3 y 6 du an e la ac i ación del
ecep o ha sido cuan i icado median e écnicas bio ísicas ales como FRET en di e en es

In oducción
42
GPCRs de las clases 1 y 2 (Vila daga y col., 2003; Ho mann y col., 2005; Lohse y col.,
2014). La compa ación de las es uc u as de c is alización publicadas del ecep o β2-
ad ené gico ambién pe mi e comp oba el mo imien o de TM6 (Fig. 9). Expe imen os
bio ísicos ealizados con el ecep o β2-ad ené gico sugie en que es os dos mecanismos
mencionados, la up u a del “ionic lock” y el “ o ame oggle swi ch”, se ac i an
independien emen e, siendo los p opios agonis as los que di ie en en la capacidad de
p omo e uno u o o. Además, las e idencias indican que se equie e más de un cambio
con o macional y la o u a de di e sas in e acciones pa a log a el es ado comple amen e
ac i o del ecep o (Kobilka y Deupi, 2007). Relacionado con el aminoácido P o comen ado
y pe enecien es ambos al mo i o Cys-T p-x-P o (“CWxP”) de TM6, el aminoácido T p6.48
expe imen a un cambio o amé ico en algunas es uc u as, y aunque ue inicialmen e
elacionado con ac i ación en el ecep o β2-ad ené gico, se ha is o en es uc u as
c is alog á icas que no se co elaciona con el es ado de ac i ación del ecep o (Ka i ch y
col., 2013; Manglik y Kobilka, 2014).
In oducción
43
Fig. 9. Cambios con o macionales en TM6 as la ac i ación del ecep o β2-ad ené gico. El
segmen o TM6 expe imen a un mo imien o hacia a ue a y o ación asociados a la ac i ación del
ecep o (“ o ame oggle swi ch”). Se ep esen an la con o mación de TM6 en las es uc u as
c is alog á icas del ecep o β2-ad ené gico inac i o (g is, código PDB: 2RH1), ac i o unido a
an icue po y de o ma débil a p o eína G (ama illo; código PDB: 3POG) y ac i o unido de o ma
comple a a p o eína G ( e de; código PDB: 3SN6). (Tomado de Ka i ch y col, 2013).
Du an e el p oceso de ac i ación hay un desplazamien o del segmen o TM7 hacia el
in e io del GPCR en di ección a su eje, especialmen e acusado en odopsina y A2A. El
mo i o “NPxxY” (Asn-P o-x-x-Ty ) se localiza en TM7 ce ca del ex emo C- e minal y
con iene el esiduo Ty 7.53. És e expe imen a un cambio en su con o mación o amé ica de
mane a que pasa de es a di igido hacia TM1, 2 o 8 ( is o en odas las es uc u as de
c is alización inac i as) a apun a hacia el eje del ecep o en odas las es uc u as
c is alizadas de GPCRs en es ado ac i o (Ka i ch y col., 2013).
Como consecuencia de la unión de dis in os ligandos a GPCRs, pueden ene luga
cambios con o macionales in e medios o dis in os de la es uc u a del ecep o y és os a su
ez elaciona se con dis in as ías de ac i ación. En el caso del ecep o β2-ad ené gico la
In oducción
44
unión de un ligando al ecep o puede es abiliza una con o mación que no se co esponde
con la con o mación comple amen e ac i a del ecep o unido a p o eínas Gs. De hecho, la
unión de agonis as al ecep o β2-ad ené gico que ac i an la ía de señalización median e
a es inas p o ocan un cambio con o macional limi ado (Liu y col., 2012). En elación con
es uc u as c is alog á icas algún au o conside a que las es uc u as disponibles que
acili en in o mación ace ca de la in e acción con p o eínas G son escasas. Se espe a que
u u as es uc u as expliquen la selec i idad po de e minadas p o eínas G, selec i idad que
pod ía es a di igida po ligando (Ka i ch y col., 2013).
La unión de agonis as a un GPCR se elaciona con he e ogeneidad con o macional
que es impo an e pa a pe mi i el acoplamien o a dis in as p o eínas de señalización
(Nygaa d y col., 2013). Así, un ligando A p omo e ía o es abiliza ía una con o mación del
ecep o lige amen e di e en e a la es abilizada po un ligando B, lo que cons i ui ía una
base molecula pa a la apa ición de una a macología especí ica pa a cada uno de los
ligandos A y B (Fig. 10). En el caso del ecep o 5-HT2A, se ha desc i o que algunos ligandos
como LSD señalización p e e encial a a és Gq/11 (Cussac y col., 2008) y del e ec o PLA2-
AA (Be g y col., 1998) en compa ación con o os, que señalizan p e e en emen e median e
el e ec o PLC-IP (Be g y col., 1998) y la libe ación de Ca+2 (Cussac y col., 2008). Pa a es e
ecep o exis en di e encias en la señalización en e ligandos alucinógenos (como DOI) y
no alucinógenos, siendo los p ime os los únicos que señalizan a a és de p o eínas Gi,
aunque en es e caso la po encia de la señalización es dependien e de o os ac o es como la
coexp esión de mGlu2 (aumen a) o la unión de agonis as glu ama é gicos al díme o 5-HT2A-
mGlu2 (la inhiben) (González-Maeso y col., 2007; González-Maeso y col., 2008). A es o
se le denomina selec i idad uncional o e icacia cola e al (agonis -di ec ed a icking o
signaling, ligand-di ec ed biased signaling) (Kenakin, 2007; Kenakin, 2007b; Kenakin,
2013).
In oducción
45
Fig. 10. Selec i idad uncional de ligandos de GPCRs. Dis in os ligandos de un GPCR pueden
p omo e o es abiliza es ados con o macionales di e en es del ecep o , con consecuencias
uncionales de selec i idad uncional ( ambién denominada e icacia cola e al o agonis
a icking), esul ando en compo amien os uncionales selec i os de de e minadas u as de
señales.
Modulación alos é ica en GPCRs
Las ca ac e ís icas a macológicas ales como a inidad, po encia o ía de
señalización egulada, de un ligando que se une a un GPCR en su si io o os é ico de unión
de ligandos, pueden e se modi icadas po la unión de modulado es alos é icos a si ios
alos é icos del ecep o . Es e enómeno de modulación puede da se an o en si ios
localizados en un GPCR monomé ico como en e si ios en dis in os p o óme os de un GPCR
dimé ico, y a ec a an o a la unión de ligandos como a la señalización del ecep o (Fig.
11). Así, la dime ización de GPCRs amplía las posibilidades de egulación alos é ica,
pudiendo da se enómenos de coope a i idad an o posi i a como nega i a en e p o óme os
(Schwa z y Hols , 2007; Kenakin, 2007a).
In oducción
52
el consiguien e aumen o de Ca+2 in acelula y ac i ación de la calcineu ina (He nández y
López., 2000; Lee y col., 2004; Beaulieu y Gaine dino , 2011). Asimismo, es e díme o
ambién modi ica la ac i idad de los canales de calcio de ipo N- y L- y de canales de po asio
de ec i icación de en ada egulados po p o eínas G (GIRK). El ecep o D2 ambién ac i a
ías de señalización de p o eínas cinasas ac i adas po mi ógeno (MAPK) ales como ERK1
y 2 y p omue e la os o ilación de CREB (Banisashemi y Albe ., 2002). Es e ecep o
ambién puede señaliza median e mecanismos AMPc independien es a a és de la p o eína
β-a es ina2 (Beaulieu y col, 2004; Mas i y col., 2008).
El halope idol (pKi en ango de 7.4–8.8; Alexande y col., 2013) es un an agonis a
de la amilia D2, al igual que espipe ona, o a bu i o enona que es á disponible como
adioligando i iado. Raclop ida es un an agonis a selec i o del ecep o D2 ambién
disponible como adioligando.
Se ha desc i o el he e óme o de ecep o es de dopamina D1-D2 con po encial in e és
pa a el a amien o de la esquizo enia (Geo ge, 2014), aunque se elaciona ambién con
en e medad de Pa kinson (Fuxe y col., 2015). El díme o A2A-D2 (Bo o o-Escuela y col.,
2011) se localiza en e minaciones glu ama é gicas co ico-es ia ales y en neu onas
gabaé gicas es ia opalidales (Fuxe y col., 2007a). Se conside a que la ac i ación del
p o óme o A2A de es e díme o conlle a una educción de la señalización del ecep o D2, y
una consiguien e ac i ación de neu onas gabaé gicas y disminución de la ac i idad de la ía
indi ec a de los ganglios basales, de o ma que el an agonismo A2A p esen a po encial
in e és en el a amien o del Pa kinson (Fuxe y col., 2007). Se ha demos ado la exis encia
del díme o 5-HT2A-D2 (in i o) y en el caso del díme o 5-HT2A-His452Ty /D2 que inco po a
un p o óme o 5-HT2A mu ado, se ha desc i o una dime ización educida co egida po
clozapina (Lukasiewicz y col., 2011).
En elación con esquizo enia, el bloqueo de es e ecep o an o a ni el pos sináp ico
como p esináp ico a a media las acciones e apéu icas de los an ipsicó icos en las ías
mesolímbica y mesoco ical. Se conside a que el bloqueo p esináp ico conlle a un
silenciamien o po bloqueo po despola ización, especialmen e en la ía mesolímbica y de
o ma ausen e en la ía mesoco ical, que se añade al pos sináp ico (Ma ínez-Cué y Fló ez,
2014).

In oducción
53
El ecep o de se o onina 5-HT7
Al igual que odos los an e io es, se a a de un ecep o acoplado a p o eínas G
(GPCR) pe enecien e al g upo α de la amilia odopsina. El abajo de clonación del
ecep o 5-HT7 inicial ue publicado en 1993 (Lo enbe g y col. 1993; Ba d y col. 1993;
Rua y col. 1993; Shen y col. 1993). Es el sub ipo de ecep o de se o onina que p esen a la
mayo a inidad po la se o onina (Rua y col., 1993), que es á en el o den nanomola . Su
gen (HTR7) es á localizado en el c omosoma 10q21-q24. La modi icación pos -
ansc ipcional del ansc i o gene a es a ian es del ecep o en humano (5-HT7 (a), 5-HT7
(b) y 5-HT7 (d)) que di ie en sólo en el ex emo ca boxi- e minal (Heidman y col., 1997), que
p esen an simila es p opiedades a macológicas (Py liak y col., 2011).
Se exp esa a al os ni eles en núcleos del sis ema límbico en el álamo (núcleos
an e io y mediodo sal) y o mación hipocámpica (gi o den ado). O as egiones con
exp esión in e media son el hipo álamo, las egiones hipocampales CA1 y CA2, el sep um,
el núcleo basola e al de la amígdala, el gi o an e io cingulado (Va näs y col., 2004). Son
á eas de baja exp esión cie as á eas de la co eza (células pi amidales y neu onas
gabaé gicas) y células de Pu kinje del ce ebelo (Va näs y col., 2004; Hagan y col., 2000;
Mengod y col., 2010) del ce eb o humano y, al con a io que en o as especies, ambién se
encuen an cie os ni eles de exp esión en el núcleo caudado, pu amen y en la sus ancia
neg a (ganglios basales) (Ma ín-Co a y Pazos, 2004). La mayo ía se localiza en el soma y
axones e minales de neu onas gabaé gicas (Díaz y col., 2011).
Es e ecep o se ha implicado en la egulación de los i mos ci cadianos (Glass y col.
2003). También en la egulación isiológica del humo , e mo egulación (Hedlund, 2009)
y en p ocesos de ap endizaje con ex ual dependien e de hipocampo (Gasba i y col, 2008;
Sa kisyan y Hedlund, 2009). P esen a sob e odo in e és en el a amien o de la dep esión,
una pa ología pa a la que las e idencias de su po encial u ilidad son las más nume osas
(Bona en u e y col., 2007; Sa kisyan y col., 2010; Naumenko y col., 2014). En elación con
es a pa ología se es udia su papel en la modulación de la ac i idad de las neu onas del a e.
De hecho, exis en e idencias de que el an agonismo de es e ecep o es capaz de p e eni la
inhibición de neu onas del a e (Mnie-Filali y col., 2011). Se sugie e que el ecep o 5-HT7
es á localizado en los axones e minales de neu onas glu ama é gicas que llegan al mismo
núcleo, y que es a elación es ele an e uncionalmen e (expe imen os en a a; Ha sing y
In oducción
54
col., 2004). Con mayo ele ancia pa a la esquizo enia, se es udia la capacidad de es e
ecep o de modula la ac i idad de neu onas del ATV y su elación con la ac i idad de la
ías dopaminé gicas mesoco ical y mesolímbica (Mnie-Filali y col., 2007).
Además, se es udia su po encial u ilidad en el a amien o de pa ologías como
ansiedad, dolo , epilepsia y mig aña (Hedlund, 2009; Leopoldo y col., 2011). Fue a del SNC
se implica en la con acción de células del músculo liso (Hedlund y col., 2004) y modula la
in lamación en el ac o gas oin es inal (Guse a y col., 2014a).
El ecep o 5-HT7 se acopla a p o eínas Gs y es imula la AC, incluyendo algunas
iso o mas de AC especí icas de neu onas, es imuladas po Ca+2/calmodulina. Es o conlle a
el aumen o de los ni eles in acelula es de mono os a o de adenosina cíclico (AMPc) y la
ac i ación de p o eína cinasa A (PKA) (Fig. 13), que inalmen e p o oca la ac i ación de
múl iples cascadas de señalización como la de las cinasas eguladas po señal ex acelula
(ERK) y p o eína cinasa B (Ak ) de o ma Ras-dependien e y Rap-1 independien e (Guse a
y col., 2014). La in e acción del ecep o 5-HT7 con p o eínas G12 ac i a pequeñas GTPasas
(Rho y Cdc42) que con olan la exp esión de genes o las modi icaciones en los ilamen os
de ac ina (K achnina y col., 2005). La depleción de coles e ol y de los cons i uyen es
es ingomielina, gangliósido 1 (GM1) o ca eolina-1 de las balsas lipídicas modi ican la
unión de se o onina a es e ecep o (Sjög en y col., 2006; Sjög en y S enningsson, 2007).
In oducción
55
Fig. 13. G á ica que ep esen a las p incipales ías de señalización del ecep o 5-HT7. Se
mues a la señalización median e acoplamien o a p o eínas Gs como a p o eínas G12. És a ac i a
pequeñas GTPasas (Rho y Cdc42). (Tomado de Woehle y Ponimaskin, 2009).
Se ha desc i o que el ecep o 5-HT7 puede o ma homooligóme os en cul i os
ecombinan es (Tei le y col., 2010). Sus homodíme os se han obse ado en cul i os
p ima ios de as oci os de a a (Smi h y col., 2011).
Va ios an ipsicó icos son an agonis as de ecep o es 5-HT7 (Ro h y col., 1994), en e
o os a ipip azol (Hedlund, 2009), clozapina y ispe idona (Díaz y col., 2011). Son agonis as
de al a a inidad la 5-ca boxamido ip amina (5-CT) y 7-(dip opilamino)-5,6,7,8- e ahid o-
1-na alenol (8-OH-DPAT), aunque no son agonis as selec i os pues ambos p esen an
ambién a inidad po el ecep o 5-HT1A. Se han desc i o an agonis as pseudoi e e sibles
del ecep o 5-HT7, inac i an es de la p oducción de AMPc ( ispe idona, 9-
hid oxi ispe idona, me io epina, b omoc ip ina, lisu ida y me e golina) (Klein y Tei le ,
2011). La unión de ispe idona y hid oxi ispe idona puede se e e ida po an agonis as
compe i i os (clozapina y mesule gina). Es as y o as peculia idades de su compo amien o
pod ían explica se eniendo en cuen a la homodime ización (Tei le y col., 2010; Smi h y
col., 2011; y Tei le y Klein, 2012).
Un agonis a de al a a inidad y selec i o de 5-HT7 es el LP-211 (Leopoldo y col.,
2008). És e se dis ibuye ampliamen e en el SNC (Hedlund y col., 2010) y es ú il pa a la
ealización de es udios in i o. Las a ilpipe azinas LP-211 (N-(4-ciano enilme il)-4-(2-
di enil)-1-pipe azinohexanamida) y MEL-9 (N-bencil-4-(2-di enil)-1-
pipe azinohexanamida) p esen an un compo amien o a macológico simila en algunos
In oducción
56
aspec os al desc i o pa a algunos an ipsicó icos an agonis as i e e sibles del ecep o 5-
HT7. Ambos ligandos an agonizan de o ma no emon able la p oducción de AMPc inducida
po 5-CT en células HEK293 y ambién inhiben la ac i idad de AC inducida po o skolina
en las mismas células. La unión es esis en e a la ados en ensayos en célula en e a
(HEK293) de unión de adioligandos y ambién en ensayos de p oducción de AMPc
bloquean la espues a a 5-CT y o skolina de o ma i e e sible ( esis en e a la ados)
(Leopoldo y col., 2004; Leopoldo y col., 2007; A anes y col., 2013). Queda po de e mina
cuál es la aslación de es as obse aciones in i o en elación con el compo amien o in
i o del ligando LP-211 como agonis a 5-HT7.
El SB269970 (2R-1-[(3-hid oxi enil)sul onil]-2-[2-(4-me il-1-
pipe idinil)e il]pi olidina) es un an agonis a del ecep o 5-HT7 del que se ha desc i o su
buena dis ibución ce eb al (Hagan y col., 2000: en a a) y que se encuen a disponible como
adioligando i iado (Kd = 1.2·109; Alexande y col., 2013) Es udios con es e compues o
u ilizando ensayos de inhibición p epulso (PPI) en a ones pa ecen indica que el
an agonismo 5-HT7 eje ce una modulación de la ansmisión dopaminé gica y
glu ama é gica con po encial u ilidad en el a amien o de la sin oma ología posi i a en
esquizo enia (Galici y col., 2008).
Con espec o al ecep o 5-HT7 hay que des aca su elación con la plas icidad
es uc u al de ci cui os ce eb ales (Volpicelli y col., 2014). Es á implicado en la
con o mación de la ci oa qui ec u a neu onal y o mación de edes neu onales du an e el
desa ollo emb iona io y en la ida pos na al emp ana. Su ac i ación en neu onas
hipocampales pos na ales de a ón p oduce un inc emen o del núme o de sinapsis y de la
ac i idad sináp ica (Kobe y col., 2012). Además, en es as mismas neu onas su ac i ación
modula la señalización del ecep o de glu ama o NMDA (Vase i y col., 2013). En el caso
del ce eb o adul o o adolescen e el ecep o 5-HT7 ambién pa ece juga un papel en la
modulación de la plas icidad es uc u al de las edes neu onales (Volpicelli y col., 2014).
Ensayos in i o en a ones con LP-211 mos a on un inc emen o signi ica i o en el núme o
o al y densidad de espinas dend í icas en neu onas del es iado (Spe anza y col., 2015).
O a ac i idad con la que es á elacionada es e ecep o es la in elec i a-cogni i a.
En elación con el ap endizaje y es udios p eclínicos, el a ón ca en e del gen 5-HT7
(“knock-ou ”) p esen a una ac i idad no mal en los es de econocimien o de obje os
In oducción
57
nue os, un es que e alúa un ipo de memo ia episódica que depende de la co eza ce eb al
y que se elaciona con la memo ia decla a i a episódica humana. En es udios de ap endizaje
con ex ual en modelos animales, en gene al, se ealizan p uebas ales como el es de nue a
localización o el de condicionamien o al miedo con ex ual; en és os el a ón knock-ou 5-
HT7 mues a dé ici s en ap endizaje con ex ual (Robe s y col., 2004) y el an agonismo
selec i o de es e ecep o empeo a ambién los esul ados (Robe s y Hedlund, 2012). O os
hallazgos en es udios con animales indican que el bloqueo del ecep o 5-HT7 median e
ligandos como el an agonis a selec i o SB269970 y amisulp ida, es capaz de mejo a los
dé ici s cogni i os y psicomo o es en modelos animales de sín omas de esquizo enia
desa ollados median e la adminis ación de an agonis as NMDA, pa icula men e en el es
de econocimien o de obje os nue os (NOR) (adminis ación subc ónica de an agonis a) y
en modelo animal de sín omas posi i os de hipe ac i idad locomo o a (adminis ación
aguda de an agonis a NMDA) (Ho iguchi y col, 2011; Mel ze y Massey, 2011). Sin
emba go, los esul ados no son concluyen es en el ensayo de inhibición p epulso (PPI) en
modelo animal ob enido median e la adminis ación de an agonis a NMDA (PCP o
ke amina), ya que se ob ienen esul ados con adic o ios (Galici y col., 2008; Semeno a y
col., 2008).
Con espec o a es e ecep o exis en e idencias de la ac i idad an idep esi a de su
deleción gené ica y del a amien o con an agonis as 5-HT7 en los ensayos de na ación
o zada (FST) y de suspensión de cola (TST) (Hedlund y col., 2005; Gusco y col., 2005).
De o ma muy impo an e se ha a ibuido al an agonismo 5-HT7 la acción an idep esi a de
amisulp ida, una benzamida desa ollada inicialmen e como an agonis a D2/D3 selec i o
pa a el a amien o de la esquizo enia (Abbas y col., 2009). Amisulp ida es á au o izada en
I alia pa a el a amien o de la dis imia, una o ma de dep esión mode ada, que se p esen a
con sín omas de is eza, anhedonia, pé dida de i alidad, baja au oes ima y que iende a la
c onicidad. Algunos au o es sugie en que el an agonismo 5-HT7 pod ía explica la e icacia
an idep esi a (Abbas y col., 2009). De mane a des acada, an idep esi os de nue a
gene ación ales como o ioxe ina (medicamen o B in ellix) p esen an en e sus
ac i idades a macológicas el an agonismo 5-HT7, aunque o ioxe ina p esen a o as
ac i idades como an agonismo de los ecep o es 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, agonismo pa cial
del ecep o 5-HT1B, agonismo del ecep o 5-HT1A e inhibición del anspo ado de
se o onina (SERT). Los an ipsicó icos clozapina, ispe idona, olanzapina y amisulp ida

In oducción
58
( á macos a ípicos) y clo p omazina, lu enazina y pimozida (an ipsicó icos clásicos)
ambién ienen al a a inidad po es e ecep o . Su papel en el a amien o de la dis unción
cogni i a u o as acciones e apéu icas en el pacien e con esquizo enia necesi a una mayo
in es igación (G ay y Ro h, 2007).
El ecep o de adenosina A2A
La amilia de ecep o es de adenosina comp ende los sub ipos de ecep o es A1, A2A,
A2B y A3. El ecep o A2A es un GPCR de la clase A y g upo α de la amilia odopsina, con
ela i amen e al a a inidad po adenosina. Se han publicado alo es de EC50 de adenosina
de 0.7 µM (F edholm y col., 2001) pa a el ecep o A2A y de 34 µM en el caso del ecep o
A2B. El gen de es e ecep o (ADORA2A) se encuen a en el c omosoma 22q11.23.
El ecep o A2A es á implicado en la isiología de la plas icidad neu onal, el con ol
del sueño y el con ol de las ac i idades mo o as en el es iado (Cheng y col., 2014). Es una
po encial diana modulado a del ap endizaje y de la memo ia y se elaciona con ansiedad y
dep esión (Cheng y col., 2014a).
Se encuen an ele ados ni eles de exp esión de es e ecep o en el es iado do sal y
en al ( undamen almen e de localización pos sináp ica) y en el ubé culo ol a o io. Se
exp esa a meno es ni eles en egiones como el hipocampo y la co eza ce eb al
(S enningsson y col., 1997). Se encuen a de o ma p esináp ica en e minaciones
co icoes ia ales y en hipocampo de a a (Rebola y col., 2005). Se exp esa ambién en
células inmunes y de la glía, sob e odo en espues a a in e leucina β (IL-β), donde con ola
la neu oin lamación (Cheng y col., 2014).
La p incipal ía de señalización del ecep o A2A se de i a de su acoplamien o a
p o eínas Gs, con aumen o de AMPc y ac i ación de PKA. Es a úl ima os o ila en e o as
el ac o CREB y ac i a la ía S c/Ras/Ra -1/MEK/ERK (Schul e y F edholm, 2003).
In e acciona con α-ac inina, un egulado de la in e nalización y á ico β-a es ina
dependien e (Bu gueño y col., 2003). Además, se ha desc i o que es e ecep o in e acciona
con p o eínas que unen Ca+2 como NECAB2, NCS-1 y calmodulina (Canela y col., 2007;
Na a o y col., 2009; y Na a o y col., 2012).
El an agonismo A2A es una posible es a egia neu op o ec o a (Cunha y col., 2008).
La ac i ación del ecep o A2A ambién es necesa ia pa a un co ec o neu odesa ollo de los
In oducción
59
ci cui os hipocampales (Sil a y col., 2013). La ac i ación del ecep o A2A en el hipocampo
modula la plas icidad sináp ica a a és de múl iples mecanismos (Cheng y col., 2014a).
Asimismo, exis en cla as e idencias de que su an agonismo o sup esión mejo a el
ap endizaje y la memo ia en animales (Cunha y Agos inho, 2010; Cheng y col., 2014a).
En los úl imos años ha habido una in ensa in es igación en el campo de dime ización
de es e ecep o . Se ha desc i o la exis encia de homodime ización de es e ecep o (Canals
y col., 2004), sob e el que se han p edicho los dominios de in e acción median e es udios
de simulación (Fanelli y Felline, 2011). Del he e odíme o A1-A2A se ha p opues o su
implicación en la egulación de la libe ación de glu ama o (Ci uela y col., 2006; Ci uela y
col., 2011). Se ha ca ac e izado el díme o A2A-D2 del que se ha p opues o (Fuxe y col., 2005;
Fuxe y col., 2010; T inca elli y col., 2012) que pod ía ac ua como diana de agonis as A2A
en neu onas gabaé gicas de la ía es ia opalidal en al pa a, en el a amien o de la
esquizo enia, educi la hipo unción glu ama é gica de las p oyecciones desde el núcleo
alámico mediodo sal a la co eza p e on al. También exis e el díme o A2A-mGlu5 en
neu onas del es iado (Fe é y col., 2002; Ci uela y col., 2011).
Con espec o a los ligandos de es e ecep o , deci que la amilo ida es un modulado
alos é ico del ecep o A2A (Gao y Ijze man, 2000). Se sugie e que es e á maco puede
uni se al si io alos é ico de unión de Na+, si io que p esen a in e és como po encial diana de
modulado es alos é icos (Gu ié ez-de-Te án y col., 2013). El ligando 5´-N-
e ilca boxamidoadenosina (NECA) y CGS-15943 (9-clo o-2-(2- u anil)-
[1,2,4] iazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina) son un agonis a y un an agonis a selec i os
espec i amen e de la amilia de ecep o es adenosínicos. Los ligandos CGS-21680 (2-(4-
(2-ca boxie il)- ene ilamino)-5'-N-e ilca boxamidoadenosina) y ZM241385 (Pouche y
col., 1995; Palme y col., 1995) (Fig. 14) son un agonis a y un an agonis a espec i amen e
del ecep o A2A disponibles como adioligandos (Kd en los angos 1.6·10-8 – 2.2·10-8 M y
8·10-10 – 1.8·10-9 M pa a cada adioligando espec i amen e; Alexande y Millns, 2001;
Alexande y col., 2013).
In oducción
60
Fig. 14. Es uc u a química de ZM241385. (4-(2-((7-amino-2-( u an-2-il)-[1,2,4] iazolo[1,5-a]-
[1,3,5] iazin-5-il)amino)e il) enol), un de i ado de iazolo iazina.
Con espec o a es e ecep o , hay que des aca especialmen e las ecien es
in es igaciones en el campo de la de e minación es uc u al median e écnicas
c is alog á icas y los es udios de simulación de dinámica molecula . Desde el año 2008 se
han publicado una se ie de abajos que ienen po obje o la de e minación de la es uc u a
y con o mación del ecep o A2A median e écnicas c is alog á icas y de di acción de ayos
X. Dos de es os (la p ime a publicada de Jaakola en 2008) y (Do é y col., 2011) desc iben
la es uc u a del ecep o A2A o mando un complejo con el an agonis a especí ico
ZM241385.
Con espec o al p ime o de es os abajos (Jaakola y col, 2008), la inco po ación del
an agonis a selec i o ZM241385 cumple una unción de e moes abilización del complejo.
El ecep o p esen a una sus i ución del e ce bucle in acelula (IL3) po la lisozima del
bac e ió ago T4 y la sup esión de pa e del ex emo C- e minal pa a consegui una
es abilidad con o macional adecuada pa a su c is alización (Jaakola y col., 2008) (Fig. 15).
En es e complejo A2A-ZM241385, el ligando mos ó una conside able supe icie de con ac o
con T p6.48, lo que suge i ía que el an agonis a es abiliza al ecep o en un es ado inac i o
(Jaakola y col., 2008) (Fig. 16). En es a es uc u a no se obse a la in e acción en e el
mo i o D/ERY y Glu6.30 cons i u i a del cie e iónico (“ionic lock”) que, como ya se ha
dicho ( e más a iba), se elaciona con la inac i ación del ecep o (Vogel y col., 2008).
In oducción
61
Fig. 15. Modelo de la es uc u a del ecep o de adenosina A2A-T4L-ΔC c is alizado po
Jaakola y col., (2008). Se mues an los dominios ansmemb ana (ma ón), la p o eína T4L
usionada (azul cla o) y los bucles ex acelula es ( e de). También se mues an el ligando
ZM241385 (azul oscu o) y moléculas lipídicas ( ojo). (Tomado de Jaakola y col., 2008).
In oducción
68
es uc u a secunda ia en H1 y D3, has a una lámina β en A2A que in e acciona con o a lámina
β de EL1. EL2b posee ambién a iabilidad: posee sólo 4 aminoácidos en D3 y sie e en A2A,
en es e caso con una hélice α. O os bucles (EL1 y EL3) p esen an una meno a iabilidad.
En el caso de A2A, y al con a io que en o os ecep o es, EL1 es á desplazado hacia el
in e io y de ine la en ada al si io de unión (Ka i ch y col., 2012). En es e ecep o la
es uc u a secunda ia de TM5 del ecep o A2A ambién di ie e de o os ecep o es: se a a
de una π-hélice (i+5) con más aminoácidos po uel a que la α-hélice es ánda . El á ea de
la mi ad ex acelula de los ecep o es dispone de o as zonas de a iabilidad, aunque de la
o ma del haz de hélices pod ía deci se que se conse a, sob e odo compa ándola con la
que p esen a la mi ad in acelula del ecep o (Ka i ch y col., 2012).
Con espec o al si io de unión o os é ico deci que son dominios bas an e ígidos en
los que ocu en cambios con o macionales limi ados (Ka i ch y col., 2012). Es o pod ía
conlle a en ajas a la ho a de plan ea un descub imien o acional de á macos a pa i de
la in o mación de las es uc u as publicadas. Los si ios de unión p esen an a iabilidad en
la localización en la es uc u a global del ecep o , haces de hélices que lo con o man y, po
supues o, aminoácidos que lo o man. En el caso del ecep o A2A, el si io de unión se
dispone de mane a muy p óxima a los bucles ex acelula es y la in e acción de ligandos con
aminoácidos como Phe168 o Glu5.30 de EL2 y His264(7.29) de EL3 es án p esen es en las
uniones de an agonis as de al a a inidad como ZM241385 (Jaakola y col., 2008), pe o
ausen es en los complejos con agonis as como NECA y adenosina que ca ecen de un
sus i uyen e adecuado (Lebon y col., 2011). En el caso del ecep o H1 el si io de unión se
dispone en una zona p o unda del haz de hélices y el ión os a o (PO4˗3) modula el acceso
al mismo (Ka i ch y col., 2012) (Fig. 18).

In oducción
69
Fig. 18. Rep esen ación de los si ios de unión de los ecep o es de adenosina A2A (A,
izquie da, código PDB 3EML) y de his amina H1 (B, de echa, código PDB 2RH1). El si io de
unión de adenosina del ecep o A2A se encuen a p óximo a los bucles ex acelula es y es simila a
un canal accesible. El si io de unión de H1 se encuen a en una zona p o unda del haz de hélices.
(Tomado de Ka i ch y col., 2012).
Con espec o a la mi ad in acelula de los GPCRs, hay una se ie de secuencias que
se conse an en odos los ecep o es de la clase A como el mo i o D[E]RY en TM3, Glu6.30
o el mo i o NPxxY en TM7 (Ka i ch y col., 2012). Con espec o al g ado de a iabilidad
en e GPCRs en es a á ea, del que ya se ha dicho que es meno que el exis en e en e la
mi ad ex acelula en e los mismos, IL1 y TM8 son egiones muy conse adas. Po el
con a io la longi ud de IL3 es muy a iable (Ka i ch y col., 2012). Asimismo, la
compa ación de las o mas ac i as e inac i as de los ecep o es apo a in o mación ace ca
de los cambios es uc u ales que ocu en du an e el p oceso de ac i ación (Fig. 19 y Tabla
3).
In oducción
70
Fig. 19. Dis in as con igu aciones debidas a cambios con o macionales en el p oceso de
ac i ación de GPCRs ca ac e izadas c is alog á icamen e. Se ep esen a: el es ado inac i o
es abilizado po agonis as in e sos o an agonis as (R); el es ado inac i o con unión de baja
a inidad de agonis as (R´); el es ado ac i o (R´´); dos es ados ac i os en los que hay unión de la
p o eína G he e o imé ica, siendo el úl imo un es ado de unión y señalización a a és de
p o eínas G comple o as la libe ación de GTP (R* y R*G). R*GRK y R*A son es ados
con o macionales a o ables a la unión a cinasas de GPCR y β-a es inas. (Tomado de Ka i ch y
col., 2013).
In oducción
71
Tabla 3. Dis in os es ados de ac i ación ca ac e izados en las dis in as es uc u as
c is alog á icas de GPCRs. El ecep o A2A se ha ca ac e izado en la o ma inac i a y ac i a. Los
es ados con o macionales de los ecep o es abulados son el es ado inac i o (R), el es ado inac i o
con unión de baja a inidad de agonis as (R´), el es ado ac i o (R´´), y dos es ados ac i ados en los
que hay unión de la p o eína G he e o imé ica, siendo el úl imo un es ado de unión y señalización
a a és de p o eínas G comple o as la libe ación de GTP (R* y R*G). (Tomado de Ka i ch y
col., 2013).
En el á ea implicada en la unión a p o eínas de señalización de GPCRs, la a iación
de la posición de TM6 en los dis in os es ados de ac i ación se ha cuan i icado desde 3.5 Å
( ecep o A2A) has a 14 Å ( ecep o β2-ad ené gico acoplado a p o eínas G) (Ka i ch y col.,
2013). O os mo i os es uc u ales de es e á ea como el enlace iónico en e A g3.50-
Asp(Glu)3.49 se han encon ado en odas las es uc u as c is alizadas inac i as y ambién
en la ac i a de A2A (Ka i ch y col., 2013).
Median e los es udios de c is alización pueden ca ac e iza se si ios alos é icos del
ecep o , ales como el bolsillo alos é ico p esen e en el ecep o A2A en un canal que une el
á ea ex acelula e in acelula del ecep o y que aloja un á omo de sodio. Es e bolsillo se
colapsa en el p oceso de ac i ación. Con espec o a la unión de Na se ha obse ado un e ec o
modulado alos é ico nega i o de la unión de agonis as en es e y o os GPCRs (Ka i ch y
col., 2013). También p esen a in e és el es udio de la di- y oligome ización; un ejemplo es
la de e minación de dos g upos consenso de in e aces de sime ía a pa i del es udio de las
es uc u as c is alog á icas, las in e aces de sime ía A (pa a odopsina y el ecep o opioide
In oducción
72
κ en e o os, implica a TM1, TM2 y TM8) y B (pa a el ecep o de quimiocina CXCR4
en e o os, implica a las zonas ex acelula es de TM5 y TM6, in acelula es de TM3 y TM4
y a TM5 y TM6). La disposición en el díme o de es as in e aces es an ipa alela (Ka i ch y
col., 2013).
En la ac ualidad cob an impo ancia los es udios de simulación de dinámica
molecula y o as ap oximaciones bioin o má icas de modelización de GPCRs, ealizados a
pa i de da os ob enidos de las es uc u as c is alog á icas con mé odos in o má icos
(Rod íguez y col., 2011). En gene al, a la ho a de cons ui un modelo sob e el que ealiza
las simulaciones se iene en cuen a odo ipo de in o mación p esen e en los es udios
c is alog á icos del ecep o , como pueden se enlaces iónicos en e aminoácidos o
in e acciones en e dominios bien de inidas. Se ealizan análisis de las con o maciones más
p obables de de e minados segmen os (TM) y se a ibuyen alo es de luc uación a cada
á ea que se inco po an a la dinámica del ecep o simulado, pudiendo inclui se simulaciones
de la in e acción con agua y la memb ana plasmá ica (Rod íguez y col., 2011).
Aspec os ciné icos de la in e acción ligando- ecep o : el iempo de
esidencia ( R)
Los pa áme os que ca ac e izan la unión de un á maco o ligando a un ecep o en
el equilib io, como las cons an es de disociación en el equilib io (Kd y Ki), no apo an
in o mación ace ca de la dimensión empo al del p oceso de unión ligando- ecep o . Los
ensayos de de e minación de es os pa áme os se ealizan en sis emas ce ados en el
equilib io, en los cuales las concen aciones de ligando lib e p ác icamen e se man ienen
in a iables. Sin emba go, los sis emas in i o son sis emas abie os en los cuales la
concen ación de á maco lib e puede a ia o se obje o de una se ie de enómenos que
modi ican su unión al ecep o con espec o a condiciones de equilib io en ensayos in i o,
ales como el ebinding ( e más adelan e). El pa áme o R pe mi e ob ene una medida de
la du ación del complejo ligando- ecep o , un pa áme o menos a iable en las dis in as
condiciones in i o o in i o. El pa áme o iempo de esidencia ( R) se de ine como el
iempo de unión medio al ecep o de cada molécula de una de e minada población de las
mismas. Se de ine ma emá icamen e como la in e sa de la cons an e de elocidad de
disociación (1/ko ). También se de ine el pa áme o ida media de disociación ( 1/2diss) como
la ida media del complejo ligando- ecep o y se calcula como 1/2diss = ln 2/ko (Tummino
In oducción
73
y Copeland, 2008). El pa áme o iempo de esidencia ( R) p esen a in e és en el p oceso de
búsqueda de á macos, en el es udio de la a macodinamia de á macos y de su
a macociné ica y po su elación con la e icacia, segu idad y selec i idad de á macos en
e apéu ica (Copeland, 2010).
Con espec o a los enómenos que condicionan la unión del ligando al ecep o en
in i o es p eciso des aca el enómeno de ebinding. De acue do con algunos au o es, el
enómeno de unión de de e minados á macos es a ía condicionado po la o mación de una
capa de medio ex acelula al ededo de la célula que ac ua ía como una ba e a de di usión
de moléculas de á maco p omo iendo su unión de nue o al ecep o . Es e lími e a la
di usión es a o ecido po la complejidad ana ómica y isiológica, la complejidad de la
ma iz ex acelula , in e acciones elec os á icas e hid o óbicas y ac o es pa ológicos
(Vauquelin y Cha l on, 2010). Basándose en es e concep o, se p opuso un modelo pa a
explica el compo amien o a macociné ico de [3H]-dip eno ina (Pe y y col., 1980)
ca ac e izado median e un mic ocompa imen o del ecep o en el que se con iene la ba e a
de di usión y en el cual ocu en enómenos de asociación y disociación de acue do con las
cons an es de elocidad de asociación y disociación kon y ko . El á maco di unde y se
eequilib a con el á maco p esen e en o as á eas del ce eb o de acue do con las cons an es
de p ime o den kin y kou . Así, y de acue do con es e modelo, la p obabilidad de ebinding
depende de la kon y no de la a inidad (Vauquelin, 2010). O o modelo de explicación del
ebinding que gua da simili udes es el de Golds ein y col. (1995). El enómeno de ebinding
se conside a un pa áme o undamen al a ene en cuen a en condiciones an o in i o como
in i o y del que se espe a que p olongue la du ación de la acción al hace que aumen e o
se es abilice la ocupación del ecep o en los dis in os iempos de la cu a a macociné ica
de una adminis ación, pese a la ba e a pa a la unión del ligando al ecep o que supone la
capa de di usión en los es adíos iniciales de la adminis ación (Vauquelin, 2010). Con
espec o a la in e p e ación de ensayos uncionales en los que se obse a un an agonismo
no emon able exis en dos explicaciones: la ac i idad modulado a alos é ica o la exis encia
de enómenos de coope a i idad nega i a y el ecu so a R ele ado del compe ido en el
ecep o , sob e odo en ausencia de ese a de ecep o es o a ándose de un p oceso de
unión del ligando al ecep o de un solo paso (Vauquelin y Szczuka, 2007).

In oducción
74
La dimensión iempo del enómeno de unión del á maco al ecep o puede se
ca ac e izado median e las cons an es de elocidad de asociación y disociación del á maco
del ecep o (kon y ko , espec i amen e). Ambas de inen el alo de la cons an e de
disociación ciné ica (Kd) de acue do con la ecuación ko /kon, ecuación álida pa a e e i se
al p ime paso de unión del complejo bina io ligando- ecep o (Tummino y Copeland, 2008)
(Fig. 20). La cons an e de disociación (Kd) se elaciona, además, con pa áme os
e modinámicos como la ene gía lib e de Gibbs (ΔG) ya que las di e encias de ene gía lib e
en e los es ados unido y lib e del á maco al ecep o (ΔGd) de e mina el alo de a inidad.
És as se elacionan median e la ecuación que de ine la a iación de ene gía lib e como ΔGd
= R·T·ln (Kd), siendo R = 8.314 (J·°K-1·mol-1) y T la empe a u a en g ados kel in (Pan y
col., 2013).
La cons an e de elocidad de disociación (ko ) in o ma ace ca de la dimensión
empo al del enómeno de unión del ligando al ecep o , conc e amen e de la asa de
disociación de los elemen os del complejo. La cons an e de elocidad de asociación (kon)
hace e e encia a la elocidad de o mación del complejo á maco- ecep o . El cálculo de
es a a pa i de la cons an e de elocidad de asociación obse ada (kobs) depende de la
concen ación del ligando que se asocia y del mecanismo ciné ico de unión ligando- ecep o
(Fig. 20). Se han de inido es mecanismos ciné icos de in e acción ligando- ecep o
(Tummino y Copeland, 2008):
- El p ime o (mecanismo A) consis e en un mecanismo de asociación y disociación
de un solo paso de mane a que el ecep o (R) y el ligando (L) se unen pa a o ma
el complejo (RL), y es a o mación es el único paso de e minan e ciné icamen e. La
cons an e de elocidad de disociación (ko ) equi ale a la cons an e de elocidad de
disociación k2 y la cons an e de elocidad de asociación (kon) equi ale a la cons an e
de asociación k1. En es e modelo el alo de la cons an e de asociación obse ada
equi ale a k1·[L]+k2, siendo [L] la concen ación de adioligando. El modelo de
asociación de un paso de unión y o o de disociación, se esquema iza en la siguien e
igu a:
𝐿+𝑅 𝑘𝑜𝑛
→
𝑅𝐿 𝑘𝑜𝑓𝑓
→
L + R
Es e mecanismo ciné ico de unión se conside a p edominan e en la mayo ía de los
p ocesos de unión ligando a GPCRs (Guo y col., 2014a).
In oducción
75
- Un segundo modelo de in e acción ligando- ecep o (mecanismo B) (Tummino y
Copeland, 2008) es análogo al modelo de in e acción enzima-sus a o con ajus e
inducido (Koshland y col., 1958). En es e modelo hay una o mación inicial de un
complejo (RL), a pa i del cual se o ma median e isome ización o o complejo
(R*L). Ambas ases de e minan la elocidad de unión del ligando. El alo de la
cons an e de elocidad de disociación en es e caso iene de inido en unción de una
ecuación que inco po a las dos mic ocons an es de disociación (k2, co espondien e
a la disociación del complejo RL y k4, co espondien e a la e e sión de
isome ización del complejo R*L). Puede espe a se que en la mayo ía de los casos
sea la e e sión de isome ización k4 el ac o limi an e de la disociación del
complejo. Unos alo es simila es pa a k2 y k4 p o oca ía que ambas ue an limi an es
de la disociación del complejo ligando- ecep o . Puede de e mina se una cons an e
de disociación en el equilib io co espondien e a la o mación del complejo RL (Kd)
y o a co espondien e a la a inidad del complejo inal R*L (Kd*) (Fig. 20). Es e
mecanismo ciné ico de asociación de un paso de unión y o o de disociación, se
esquema iza en la siguien e igu a:
L+𝑅 𝑘1
→
𝑅𝐿 𝑘3
→
𝑅´𝐿 𝑘4
→
𝑅𝐿 𝑘2
→
L + R
Es e mecanismo ciné ico de unión se conside a p edominan e en la mayo ía de los
p ocesos de unión ligando- ecep o (Guo y col., 2014a).
- El e ce mecanismo p opues o (mecanismo C) (Tummino y Copeland, 2008) se
a a de una selección con o macional. En es e modelo exis e un equilib io en e dos
es ados con o macionales en ausencia de ligando. A uno de ellos es capaz de uni se
el ligando (R*). A medida que se une ligando y se o ma el complejo (R*L) en
unción de la concen ación de L y de la mic ocons an e k3 dec ece la población de
ecep o es R*, que se o man a pa i de ecep o es R según la mic ocons an e k1.
Una ca ac e ís ica que lo di e encia de los mecanismos A y B es que el alo de la
cons an e de asociación obse ada (kobs) disminuye al aumen a la concen ación de
L (aumen a en los modelos de mecanismos A y B).
In oducción
76
Fig. 20. Mecanismos ciné icos de unión ligando- ecep o y de iniciones ma emá icas de
cons an es pa a los modelos A (mecanismo de un solo paso), B (mecanismo de ipo ajus e-
inducido) y C (equilib io con o macional). bKd es la cons an e de disociación en el equilib io
e e ida al complejo inicial RL. cKd* es la cons an e de disociación en el equilib io pa a el
complejo inal bina io R*L en un mecanismo ciné ico de unión de dos pasos. dkobs es la cons an e
de elocidad de asociación obse ada y eko la cons an e de elocidad de disociación. k1 y k2
equi alen a kon y ko en el mecanismo A. En el mecanismo B hay dos cons an es de elocidad de
asociación (k1 y k3) y dos cons an es de elocidad de disociación (k2 y k4); k3 y k4 co esponden al
ajus e con o macional. En el mecanismo C hay dos cons an es de elocidad de in e con e sión
en e es ados de un ecep o (k1 y k2); una cons an e de elocidad de asociación (k3) y una
cons an e de elocidad de disociación (k4) al ecep o compe en e pa a uni ligando (R*). τ es el
iempo de esidencia ( R) y g 1/2diss la ida media de disociación del complejo ecep o -ligando.
(Tomado de Tummino y Copeland, 2008).
A pa i de la cons an e de asociación obse ada (kobs) puede de e mina se la kon en
los dis in os modelos de unión de acue do con las ecuaciones ap opiadas. La
co espondien e al mecanismo A de ine kon como el cocien e (kobs - ko )/[L], siendo [L] la
concen ación expe imen al del adioligando que se asocia. En elación a los mecanismos
que se acaban de menciona la kobs p esen a un pe il de a iación ca ac e ís ico en unción
de la concen ación de ligando y los dis in os mecanismos ciné icos de unión (Fig. 21).
In oducción
77
Fig. 21. Valo es obse ados expe imen almen e de la cons an e de asociación obse ada (kobs;
cons an e de pseudop ime o den) en unción de la concen ación del ligando (inhibi o ) y del
mecanismo de unión al ecep o (A, B o C). La cu a A (ajus e lineal) co esponde al modelo
ciné ico de asociación simple o de un solo paso. La cu a B co esponde al modelo ciné ico de dos
pasos (con isome ización as la unión) y es análogo al modelo de ajus e inducido de in e acciones
enzima-sus a o. Los da os co espondien es al mecanismo B se ajus an a un modelo de hipé bola.
La cu a C co esponde al modelo ciné ico de selección con o macional. (Tomado de Tummino y
Copeland, 2008).
Son de e minan es a ni el molecula de la ciné ica de unión de un ligando a un
ecep o aspec os como: la accesibilidad del si io de unión y las in e acciones que es ablece
el á maco has a llega al si io de unión; los cambios con o macionales de los dis in os
dominios en el acceso del ligando al si io de unión; las in e acciones del ligando con el
ecep o de ipo iónico, median e puen es de hid ógeno o de ipo an de Waals, no siendo
la complemen a iedad iónica un ac o de e minan e pa a una ápida unión de ligandos
(Collins, 2012); y la p esencia de moléculas de agua (Pan y col., 2013). En es udios de
simulación compu acionales en el ecep o A2A se ha elacionado la p esencia de moléculas
de agua con disminuciones del R de an agonis as del ecep o de adenosina A2A (Bo ola o
y col., 2013). Las nume osas es uc u as c is alog á icas de GPCR, publicadas en los
úl imos años con ibui án a de e mina aminoácidos o dominios que pod ían se
condicionan es de la ciné ica de unión de ligandos.
En elación con de e minan es es uc u ales del R y como ejemplo, des aca que se
ha elacionado la mayo lexibilidad del segundo bucle ex acelula del ecep o
In oducción
84
mic obalance”) y las écnicas basadas en la luo escencia y unión de ligandos (Ho mann y
col., 2015). El p ime o es una écnica bio ísica compa able a la SPR en muchas en ajas e
incon enien es. Las écnicas de luo escencia comp enden las basadas en la in ensidad de
luo escencia, la aniso opía de luo escencia, la espec oscopía de co elación de
luo escencia y pod ían clasi ica se como ales las basadas en la ans e encia de ene gía de
esonancia. P esen an como incon enien e gene al el que el uso de ligandos modi icados
inco po ando luo ó o os equie e ealiza una ca ac e ización a macológica de los
mismos. Las écnicas de aniso opía y de espec oscopía de co elación no necesi an la
sepa ación del adioligando no unido del unido. Pa a hace uso de las écnicas basadas en
ans e encia de ene gía en e ligando y ecep o median e luo escencia o bioluminiscencia
se necesi a el diseño, clonación y alidación de los ecep o es inco po ando la secuencia de
la p o eína luo escen e adecuada. Las es úl imas écnicas posibili an el análisis en iempo
eal (Ho man y col., 2015).

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
Jus i icación y Obje i os
87
ESTUDIO DE DETERMINANTES ESTRUCTURALES EN EL SITIO DE UNIÓN DEL
RECEPTOR RELEVANTES PARA EL PERFIL DE AFINIDAD Y SELECTIVIDAD DE
ANTIPSICÓTICOS SOBRE GPCRS DE SU RECEPTOROMA
La p ime a pa e del abajo p esen ado se cen a en conoce la con ibución de
de e minados componen es es uc u ales en el bolsillo de unión de GPCRs pe enecien es
al ecep o oma de an ipsicó icos a la in e acción ligando- ecep o pa a es os á macos.
Clozapina es uno de los an ipsicó icos más e icaces, conside ado el “gold s anda d”
en e los an ipsicó icos ac uales, pe o p esen a el incon enien e del g a e e ec o ad e so de
ag anuloci osis y se ese a pa a el a amien o de psicosis e ac a ias. Olanzapina, con
mejo pe il de segu idad, cons i uye una opción ampliamen e u ilizada con una buena
e icacia clínica (Juliano y col., 2013). Con espec o al pe il mul i ecep o ial ca ac e ís ico
de es os á macos exis e un in e és en conoce el pe il “ideal” asociado a e icacia y
disminución de e ec os ad e sos. El es udio de es e pe il siemp e conlle a un aumen o del
conocimien o ace ca de la isiopa ología y clínica de la en e medad y pe mi e comp ende
aspec os como selec i idad a macológica y su elación con las eacciones ad e sas o con
la e icacia clínica, ías de señalización molecula celula es y ías de señalización ce eb ales,
elaciones es uc u a-ac i idad de á macos y es uc u a de ecep o es. El p ime obje i o
de nues o abajo ue conoce si de e minados esiduos localizados en el si io de unión de
GPCRs ele an es en la a macología de los an ipsicó icos son de e minan es pa a el pe il
de a inidad y selec i idad de es os á macos, cen ándonos en los an ipsicó icos de g an
ele ancia e apéu ica clozapina y olanzapina (Fig. 23) como modelo de es udio.
Fig. 23. Es uc u a química de la clozapina (dibenzodiazepina) y de la olanzapina
( ienobenzodiazepina). Apa ecen señalados los á omos de N en posiciones 5 y 10.
Jus i icación y Obje i os
88
Es e abajo se lle ó a cabo en el con ex o de un p oyec o de colabo ación con el
g upo de In o má ica Biomédica del D . Manuel Pas o (IMIM/Uni e si a Pompeu Fab a).
Nues o es udio pa ió de esul ados p e ios ob enidos po dicho g upo, a pa i de modelos
compu acionales de 14 ecep o es GPCR diana de an ipsicó icos (en e ellos los
se o oniné gicos 5-HT1A y 5-HT2A y el dopaminé gico D2) ealizados po homología en base
a la es uc u a c is alog á ica del ecep o β2-ad ené gico unido a ca azolol (código PDB,
P o ein Da a Bank: 2RH1; Che ezo y col., 2007), disponible en el momen o en el que se
lle a on a cabo es os es udios (Selen y col., 2008). El abajo se comple ó con el es udio de
los pe iles de a inidad de clozapina y olanzapina po los dis in os GPCRs modelizados,
es udios de acoplamien o de ligandos a es os ecep o es (“docking”) y análisis de la elación
en e es os aspec os y la secuencia aminoacídica y es uc u a de los GPCRs a es udio.
El abajo de Selen y col. (2008), base pa a nues os es udios, abo dó en p ime
luga un análisis del pe il de a inidad de clozapina y olanzapina po 14 GPCRs del
ecep o oma de an ipsicó icos, en conc e o, los se o oniné gicos 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B,
5-HT2C, 5-HT6 y 5-HT7; dopaminé gicos D2, D3 y D4; musca ínicos M1 y M4; ad ené gicos
α1 y α2 e his aminé gico H1. Los alo es de a inidad enidos en cuen a pa a la ealización de
es e es udio co esponden a da os expe imen ales que se ecopila on de la li e a u a, así
como de bases de da os públicas, y son los que se ecogen en la Tabla 4.
Jus i icación y Obje i os
89
Tabla 4. Ca ac e ís icas de los GPCRs modelizados en el abajo de Selen y col., 2008. [13]Los
alo es de a inidad (pKi) de clozapina y olanzapina se oma on de Lange y col., (2007). [a]Las
columnas de homología se e ie en al po cen aje de iden idad de secuencia en e esiduos del si io
de unión de los ecep o es. [b]Olanzapina no p esen a a inidad po el ecep o 5-HT1A,
asignándosele un alo de 5 (pKi) de ca a a lle a a cabo pos e io es análisis. [c]Los alo es de
a inidad po el ecep o D2 se e ie en a la a ian e D2S. [d]Los alo es de a inidad po el ecep o
D4 se e ie en a la iso o ma D4.4. [e]Los alo es de a inidad po el ecep o α2 se e ie en al ecep o
de a a; en e pa én esis se mues an los alo es co espondien es al ecep o humano omados de
la base de da os PDSP (Na ional Ins i u es o Men al Heal h Psychoac i e D ug Sc eening
P og am, PDSP Ki Da abase: h p://pdsp.med.unc.edu/). (Tomado de Selen y col., 2008).
Pos e io men e, en el ci ado abajo de Selen y col. se ealizó un análisis de la
es uc u a del si io de unión de es os 14 GPCRs en complejo con clozapina y olanzapina.
Se ealiza on supe posiciones de los modelos po homología de los dis in os ecep o es
gene ados que pe mi ie on ealiza una compa ación de la es uc u a del si io de unión de
los dis in os GPCRs. También se incluyó un análisis de la supe posición de las posiciones
de acoplamien o de los an ipsicó icos clozapina y olanzapina en los dis in os ecep o es
(Fig. 24), lo que pe mi ió hace una compa ación de las in e acciones que ienen luga en
los dis in os complejos ligando- ecep o .

Jus i icación y Obje i os
90
Fig. 24. Supe posición de los modelos po homología de los 14 GPCRs modelizados en el
abajo de Selen y col., (2008). (a) Se mues an la disposición de las cadenas la e ales en el si io
de unión de los GPCRs y (b) la supe posición de las posiciones de acoplamien o de clozapina en
los mismos ecep o es. (Tomado de Selen y col., 2008).
A pa i de los modelos ecep o iales gene ados en el ci ado abajo, los au o es
iden i ica on una se ie de ca ac e ís icas es uc u ales comunes a los 14 GPCRs (Selen y
col., 2008): el aspá ico en posición 3.32 de e minan e pa a la unión de ligandos; egiones
hid o ílicas en TM3 y TM5; egiones hid o óbicas como el ag upamien o a omá ico en e
TM5 y TM6 y esiduos ali á icos en TM1 y TM2. Las egiones hid o ílicas iden i icadas
comp enden la posición Cys/Se 3.36 y las posiciones en TM5 5.42, 5.43 y 5.46, pa a las
que ya se había desc i o algún papel, an o en la modulación de la a inidad y el
posicionamien o de ligandos se o oniné gicos con de e minadas ca ac e ís icas es uc u ales
en el caso de la posición 3.36 en el bolsillo de unión del ecep o 5-HT2A (Almaula y col.,
1996) como en la selec i idad po g upos a omá icos ( enol, ca ecol, imidazol, indol) de
ligandos endógenos po el ecep o be a-ad ené gico (posiciones 5.42, 5.43 y 5.46 )
(Kobilka, 2004) (Fig. 25).
Jus i icación y Obje i os
91
Fig. 25. Rep esen ación de zonas y posiciones homólogas iden i icadas en el es udio de Selen
y col. (2008) en el si io de unión en e los ecep o es modelizados. Se señalan el esiduo
Asp3.32 conse ado en TM3 (na anja); egiones hid o óbicas ( e de): ag upamien o a omá ico en
TM5 y TM6 y esiduos ali á icos en TM1 y TM2; egiones hid o ílicas (azul): posiciones 3.36 y
3.37 (TM3) y 5.42, 5.46 y 5.47 (TM5). En la esquina in e io de echa se ep esen a pa a
compa ación un alineamien o de la secuencia en el si io de unión de los ecep o es 5-HT2A y D2
humanos, esal ando en ojo los esiduos conse ados. (Tomado de Selen y col., 2008).
De los mencionados es udios de modelización de GPCRs del ecep o oma de los
an ipsicó icos y de acoplamien o de ligandos (clozapina, olanzapina) en esos modelos
de i an es hipó esis ace ca de la in e acción ligando- ecep o que ue on con on adas
expe imen almen e en es e bloque de abajo. Es as hipó esis plan ean comp oba la
ele ancia de aminoácidos en de e minadas posiciones de GPCRs del ecep o oma de
an ipsicó icos pa a el pe il de a inidad y selec i idad de clozapina y olanzapina, en e o os
ligandos, po esos GPCRs. Con el plan eamien o y comp obación de es as hipó esis se
espe a que los esul ados e i iquen y complemen en la in o mación disponible y ob enida
en los es udios de modelización y acoplamien o de ligandos (Selen y col., 2008). Se
conside a que los esul ados apo a án in o mación ace ca de la ele ancia de los
aminoácidos en de e minadas posiciones de los ecep o es o de de e minados componen es
es uc u ales de los ligandos pa a los pe iles de a inidad y selec i idad po GPCRs. El
conocimien o ace ca de la biología es uc u al de ecep o es pod ía e se aumen ado al igual
que pod ían de ini se mejo los de e minan es del pe il mul i ecep o ial de á macos
Jus i icación y Obje i os
92
an ipsicó icos. Indi ec amen e, se pod ía amplia la in o mación disponible en el á ea de
descub imien o de á macos (op imización de cabezas de se ie, modelización).
Rele ancia del esiduo en posición 3.36 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs de su ecep o oma
El es udio plan eado en es e subapa ado de nues o abajo pa e de obse ación de
que los pe iles de a inidad de clozapina y olanzapina po dis in os GPCRs gua dan elación
con la iden idad del esiduo en la posición 3.36 del ecep o . En conc e o, la p esencia de
Se o Cys en dicha posición de ini ía dos g upos de ecep o es po los que ambos
an ipsicó icos p esen a ían mayo y meno a inidad, espec i amen e. De acue do con es a
obse ación, la impo ancia del esiduo 3.36 ya había sido e idenciada en es udios p e ios
en los que se demos ó que e a de e minan e pa a la a inidad de se o onina po el ecep o
5-HT2A (Almaula y col., 1996). Conc e amen e, Selen y col. encon a on, en base a da os
expe imen ales ecogidos de la li e a u a de ensayos de unión de adioligandos, una a inidad
de clozapina y olanzapina signi ica i amen e mayo ( es de S uden , p < 0.001) po los
ecep o es con un esiduo Se en la posición 3.36, en e los que se encuen an los ecep o es
5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, M1, M4 y H1, que po los ecep o es con un esiduo Cys en es a
posición (D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT6, 5-HT7, α1 y α2), siendo el inc emen o medio del alo
de a inidad de olanzapina asociado a Se 3.36 de ap oximadamen e una unidad loga í mica
(algo meno en el caso de clozapina: 0.8) en unidades pKi (Fig. 26) (Selen y col., 2008).
Jus i icación y Obje i os
93
Fig. 26. La g á ica esume los alo es de a inidad (pKi) de olanzapina y clozapina po los
dis in os ecep o es con Cys o Se en posición 3.36 (g upos C3.36 y S3.36, espec i amen e).
Los dos an ipsicó icos p esen an mayo a inidad po los ecep o es con Se en posición 3.36 con
espec o a los ecep o es con Cys en esa posición ( es de S uden , p < 0.001). (Tomado y
modi icado de Selen y col., 2008). Recep o es Cys3.36: D2, D3, D4, 5-HT1A, 5-HT6, 5-HT7, α1 y
α2; ecep o es Se 3.36: 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, M1, M4 y H1.
Den o de los dos g upos de ecep o es iden i icados, des acan po su ele ancia en
el pe il a macológico de los an ipsicó icos los ecep o es D2 y 5-HT2A, que no ablemen e
cons i uyen ejemplos de los g upos de GPCRs Cys3.36 y Se 3.36, espec i amen e. Los
es udios de acoplamien o de an ipsicó icos en los modelos de ecep o es gene ados lle ados
a cabo po Selen y col. (2008) encon a on simili udes en e una se ie de in e acciones que
clozapina y olanzapina es ablecían an o con el ecep o 5-HT2A como en el D2: disposición
del anillo icíclico de o ma pe pendicula al plano de la memb ana; o mación de un enlace
iónico en e el á omo de ni ógeno p o onado en el anillo pipe azina del ligando y Asp3.32;
la exis encia de una zona de unión hid o óbica que empa eda al ligando con o mada po los
esiduos Phe6.52 y Val3.33; o mación de un enlace median e puen e de hid ógeno en e el
á omo de ni ógeno 5 del ligando y Se 5.46; y exis encia de una in e acción a omá ica en e
el anillo icíclico y T p6.48 (Fig. 27).
Jus i icación y Obje i os
100
que ha ía que in e acciones mejo con el anillo enilo de la clozapina que con el anillo
io eno más pola p esen e en olanzapina.
Así, eniendo en cuen a los da os apo ados po los es udios de acoplamien o en
GPCRs diana de an ipsicó icos de Selen y col. (2008) y los da os ela i os a la di e encia
de a inidades de clozapina y olanzapina po dis in os ecep o es, nos plan eamos in es iga
expe imen almen e la ele ancia de los aminoácidos en las posiciones 5.43 y 5.46 de GPCRs
diana de an ipsicó icos pa a el pe il a macológico di e encial de clozapina y olanzapina
así como las di e en es in e acciones que es os dos ligandos dis in os pod ían es ablece con
es os aminoácidos. Así, en es e subapa ado de es e abajo se p opuso comp oba si la
di e encia en la iden idad de los aminoácidos que ocupan las posiciones 5.43 y 5.46 de
ecep o es adsc i os a los dos dis in os g upos, con ibuye de o ma de e minan e a la
p e e encia de a inidades que p esen an, compa a i amen e, los an ipsicó icos olanzapina y
clozapina (mayo a inidad de olanzapina en compa ación con clozapina po el g upo de
ecep o es Se 5.43/Se 5.46 y mayo a inidad de clozapina en compa ación con olanzapina
po los ecep o es del g upo p esen ando aminoácidos más hid o óbicos en es as mismas
posiciones). Pa a comp oba expe imen almen e es a hipó esis, nues o abajo se cen ó en
los ecep o es D2 (como p o o ipo de ecep o del g upo Se 5.43/Se 5.46) y 5-HT1A
( ecep o del g upo con esiduos hid o óbicos, en es e caso Th 5.43/Ala5.46). De mane a
que se plan eó un in e cambio de es os aminoácidos en cada uno de los ecep o es median e
mu agénesis di igida, con el in de comp oba median e ensayos de unión de adioligandos
el impac o de las mu aciones en el pe il de a inidades de los an ipsicó icos clozapina y
olanzapina po ambos ecep o es.
Rele ancia del esiduo en posición 3.33 pa a la unión de an ipsicó icos
a GPCRs diana y an idiana de su ecep o oma
Al igual que en los dos subapa ados an e io es, la hipó esis de es e abajo pa e de
los esul ados del es udio ealizado po Selen y col., 2008. Median e es udios de
acoplamien o de los an ipsicó icos clozapina y olanzapina en los dis in os GPCRs
modelizados se de e minó que los ligandos, en su unión a los ecep o es 5-HT2A y D2,
in e accionan con un sándwich hid o óbico con o mado po los esiduos Phe6.52 y Val3.33
(Selen y col., 2008). Es os esiduos se encuen an conse ados en o os ecep o es del

Jus i icación y Obje i os
101
ecep o oma de los an ipsicó icos como los dopaminé gicos D3 y D4, de se o onina 5-HT1A,
5-HT2A y 5-HT7 y ad ené gicos α2 (Tabla 5).
Tabla 5. Secuencia de aminoácidos de dis in os GPCRs del ecep o oma de los an ipsicó icos.
La p esen e hipó esis se cen a en el esiduo en posición 3.33, ocupado po Val en muchos de los
GPCRs asociados a la acción e apéu ica de los an ipsicó icos. En ecep o es an idiana como el
his aminé gico H1 o el musca ínico M1 es a posición la ocupa Ty . (Tomado de GPCRDB, 2015).
El ecep o H1 es uno de los ecep o es po el que los an ipsicó icos clozapina y
olanzapina p esen an una mayo a inidad; esponsable en g an medida del e ec o ad e so
de sedación, causado especialmen e po es os dos an ipsicó icos, o de la ganancia de peso
(K oeze y col., 2003; Deng y col., 2010; Benedí e Iglesias, 2012; Leuch y col., 2013). Es e
ecep o p esen a en posición 3.33 un esiduo i osina, aminoácido ambién p esen e en esa
posición en o as an idianas de á macos an ipsicó icos como los ecep o es musca ínicos
M1, M2 y M3, elacionados con eacciones ad e sas de ipo ca díaco o ganancia de peso,
en e o as. El análisis mul i ecep o ial de las a inidades que p esen an clozapina y
olanzapina po dis in os GPCRs de su ecep o oma jun o con el alineamien o múl iple de
las secuencias de esos ecep o es lle ado a cabo po Selen y col (2008) iene a indica que
clozapina y olanzapina p esen a ían una mayo a inidad po ecep o es con Ty en posición
3.33, una ca ac e ís ica es uc u al p esen e en los ecep o es acep ados como an idianas de
los an ipsicó icos a ípicos, que po ecep o es con Val en esa posición, aspec o es uc u al
Jus i icación y Obje i os
102
compa ido po di e sos GPCRs conside ados dianas asociadas a la e icacia e apéu ica de
es os á macos.
Pa a ilus a es a obse ación, en la Tabla 6 se ecogen algunos alo es de a inidad
de clozapina y olanzapina po es os ecep o es ecogidos de dis in as uen es que pueden
se i como e e encia, y que si úan al ecep o de his amina H1 (Ty 3.33) como el GPCR
po el que ambos á macos p esen an la mayo a inidad.
5-HT2A
D2
H1
Ki (nM)
(PDSP)
Ki (nM)
(Ishibashi y
col., 2010)
Ki (nM)
(PDSP)
Ki (nM)
(Ishibashi y
col., 2010)
Ki
(nM)
(PDSP)
Ki (nM)
(Ishibashi
y col.,
2010)
Clozapina
5.92
(1 – 11)1
9.17 ± 1.462
157
(44 – 260)3
108 ± 274
1.25
2.02 ±
0.206
Olanzapina
3.13
(1.31 – 5.8)1
5.78 ± 0.892
34.23
(3.7 – 78)3
14.4 ± 3.24
3.83 ±
0.526
Tabla 6. Valo es de a inidad (Ki) de clozapina y olanzapina po los ecep o es 5-HT2A, D2 y
H1 humanos, así como de o as especies. 1Media ( ango) de alo es de Ki (nM) omados de
PDSP (Na ional Ins i u es o Men al Heal h Psychoac i e D ug Sc eening P og am, PDSP Ki
Da abase: h p://pdsp.med.unc.edu/) ( ecep o humano clonado, [3H]-ke anse ina). 2Valo de Ki
(nM, media ± EEM) omado de Ishibashi y col., 2010 (có ex de a a, 1 nM [3H]-ke anse ina).
3Media ( ango) de alo es de Ki (nM) omados de PDSP ( ecep o humano clonado, [3H]-
espipe ona). 4Valo de Ki (nM, media ± EEM) omado de Ishibashi y col., 2010 (es iado de a a,
0.05 nM [3H]-espipe ona). 5Valo de Ki (nM) omado de PDSP (memb anas de có ex humano,
[3H]-doxepina). 6Valo de Ki (nM, media ± EEM) omado de Ishibashi y col., 2010 (ce eb o de
cobaya, 0.4 nM [3H]-pi ilamina).
Jus i icación y Obje i os
103
Los es udios ace ca de la es uc u a del ecep o his aminé gico humano H1 median e
c is alización de e minan la in e acción hid o óbica de Ty 3.33 con un anillo bencénico del
ligando c is alizado doxepina (es uc u a dibenzoxepina) (Shimamu a y col., 2011) y
ambién con su cadena ali á ica la e al (Fig. 30). Es, po an o, un aminoácido que pa icipa
en la unión de ligandos, al igual que se obse a en es udios de modelización de es e ecep o
y del ecep o M1 (ambos con Ty 3.33) con el an ipsicó ico de es uc u a benzoiso iazol
lu asidona (Fig. 31, Ichikawa y col., 2012), ealizados sob e modelos de ecep o es
gene ados omando como base la es uc u a c is alog á ica 3PBL del ecep o D3 (Chien y
col., 2010). Po lo que espec a al sis ema a omá ico de lu asidona, deci que posee una
es uc u a simila al de olanzapina (benzoiso iazol). En es e úl imo caso, el g upo
benzoiso iazol de lu asidona en ambos ecep o es es á p óximo a Ty 3.33 (Ichikawa y col.,
2012).
Fig. 30. Rep esen ación del si io de unión del ecep o de his amina H1 en complejo con
doxepina ealizada a pa i de los da os de c is alización apo ados po Shimamu a y col.
(2011). (a) Se mues a el ligando doxepina en ama illo. Los puen es de hid ógeno o uniones
iónicas se mues an median e líneas pun eadas en azul. Los á omos de oxígeno es án en ojo. (b)
Se mues a Ty 3.33, que se dispone hacia el in e io del si io de unión e in e acciona con un anillo
bencénico y con la cadena la e al ali á ica de doxepina. (Tomado de Shimamu a y col., 2011).
Jus i icación y Obje i os
104
Fig. 31. Rep esen ación de modelos del si io de unión de los ecep o es H1 y M1 en complejo
con el an ipsicó ico a ípico lu asidona, indicándose los aminoácidos que es ablecen
in e acciones con el á maco, según se desc iben po Ichikawa y col. (2012). El abajo de
Ichikawa y col., (2012) ealiza es udios de acoplamien o y simulación de dinámica molecula con
modelos de es os dos ecep o es gene ados a pa i de la es uc u a c is alog á ica 3PBL del
ecep o D3 (Chien y col., 2010). En ambos ecep o es el esiduo de Asp3.32 in e acciona con el
á omo de N de la pipe azina del ligando. Los esiduos Ty de la posición 3.33 son Ty 108 (H1) y
Ty 106 (M1), y ambos es án p óximos al g upo benzoiso iazol. En g is se mues an los
aminoácidos hid o óbicos y en azul cla o los hid o ílicos. (Tomado de Ichikawa y col., 2012).
Así, en es e subapa ado se plan eó el es udio de la posible ele ancia de la
in e acción que se es ablece en e los ligandos clozapina y olanzapina y el aminoácido en
posición 3.33 en ecep o es diana ( ales como el ecep o D2) y an idiana (en pa icula el
ecep o H1) como de e minan e de la dis in a a inidad de es os an ipsicó icos po ecep o es
p esen ando esiduos Val o Ty en esa posición. En conc e o y como p ime a ap oximación
a es a cues ión nos cen amos en el ecep o D2 y nos plan eamos in e cambia median e
mu agénesis di igida el aminoácido Val en posición 3.33 po Ty con el in de comp oba
median e ensayos de unión de adioligandos de compe ición el e ec o de es a mu ación sob e
la a inidad de los an ipsicó icos clozapina y olanzapina po es e ecep o .
Jus i icación y Obje i os
105
ESTUDIO DE LAS CINÉTICAS DE INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR EN
GPCRS: TIEMPO DE RESIDENCIA DEL ANTIPSICÓTICO ATÍPICO LURASIDONA EN EL
RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HT7
El pa áme o iempo de esidencia ( R) cuan i ica el iempo medio que una molécula
de ligando o á maco pe manece unida a la diana. En el caso de á macos con pe il
mul i ecep o ial, una ca ac e ís ica en gene al muy deseable en á macos an ipsicó icos y
o os á macos pa a en e medades psiquiá icas complejas, el R pod ía se un ac o
de e minan e pa a el pe il de e icacia y de eacciones ad e sas al pode con e i selec i idad
ciné ica sob e las dis in as dianas (Seeman, 2005; Copeland y col., 2006). Es o puede se
pa icula men e ele an e cuando el á maco ha de ac ua en p esencia de ligandos
endógenos que pueden alcanza concen aciones muy ele adas pun ualmen e, como en las
sinapsis, si uación en la que los iempos de esidencia pueden de e mina la capacidad del
á maco de compe i de o ma e ec i a po la diana (Vauquelin y an Lie de, 2006;
Vauquelin y Cha l on., 2010). En el caso de á macos con un acla amien o len o del
compa imen o diana, un R ele ado puede cons i ui se en el ac o de e minan e de la
du ación de acción, en pa icula en el caso de an agonis as (Dahl y Ake ud, 2013), aunque
siemp e alo ado in eg ando o os aspec os a macociné icos y a macodinámicos. De
hecho, el pa áme o iempo de esidencia p esen a un eno me in e és desde el pun o de is a
de la a macología in eg a i a, que in eg a e in e elaciona la a macodinamia y la
a macociné ica de o ma cuan i a i a, ayudándose de los nue os modelos PKPD
(De endo y col., 2000; Ploege y col., 2009; Gab ielsson y G een, 2009). La in eg ación
de es e pa áme o pod ía ayuda a de ini y explica un de e minado pe il clínico en elación
a e icacia o eacciones ad e sas.
En in es igación y desa ollo de á macos, el iempo de esidencia de á macos sob e
sus dianas o an idianas se conside a un pa áme o que pod ía apo a una ca ac e ización
más iable y ep esen a i a del p oceso de unión ligando- ecep o en condiciones in i o
que o os pa áme os clásicos de a inidad calculados en condiciones in i o de equilib o.
En c ibado de moléculas y en op imización de cabezas de se ie, se alo a ac ualmen e
adop a c i e ios de selección de moléculas que inco po en pa áme os ciné icos como R,
una ez que se han desa ollado mé odos expe imen ales ela i amen e sencillos pa a su
de e minación como los ensayos de unión de adioligandos de compe ición ciné ica de dos

Jus i icación y Obje i os
106
pun os (Guo y col., 2012a). Asimismo, han podido es ablece se co elaciones del R con
o os pa áme os ob enidos expe imen almen e e e idos a e ec os celula es e in i o (Guo
y col., 2012), lo que sugie e que las bases molecula es de la e icacia de un agonis a pod ían
es a ligadas al iempo de esidencia del ligando en el ecep o . Po odo ello, hoy se aboga
en gene al po la in oducción sis emá ica de medidas de R en ases emp anas de c ibado
de moléculas y de gene ación y op imización de cabezas de se ie (Copeland y col., 2006;
Lu y Tonge, 2010).
La lu asidona como á maco an ipsicó ico a ípico p esen a un pe il
mul i ecep o ial, conside ado como la base de la supe io idad de es os á macos espec o a
la ap oximación e apéu ica de los an ipsicó icos clásicos. Conoce las ciné icas de
asociación y disociación, los iempos de esidencia en las dis in as dianas y la selec i idad
ciné ica cob a especial in e és pa a á macos con un pe il de selec i idad complejo como
son los an ipsicó icos a ípicos, pues es una in o mación que pod ía in e esa pa a su
inco po ación en el p oceso de desa ollo de nue os á macos. Un p ime ejemplo de la
ele ancia del R de los á macos an ipsicó icos pa a su e icacia y pe il de e ec os ad e sos
lo cons i uye la eo ía de que un iempo de esidencia co o de los an ipsicó icos a ípicos en
el ecep o D2 se elaciona con su baja incidencia de eacciones ad e sas ex api amidales
(Kapu y Seeman, 2001).
Como á maco an ipsicó ico, lu asidona es el an ipsicó ico de segunda gene ación
con mayo a inidad po el ecep o 5-HT7 (Ki = 0.495 nM, en e a 5-CT) (Ishibashi y col.,
2010), del que es an agonis a (Samalin y col., 2014), siendo su a inidad po es e ecep o
supe io a la de o os an ipsicó icos con un componen e des acado de a inidad po 5-HT7 en
su pe il a macológico como amisulp ida (Ki = 135.5 nM, en e a 5-CT) (Abbas y col.,
2009), a ipip azol (Ki = 9.6 nM) (K oeze y col., 2003) o que iapina (Ki = 307 nM) (López-
Muñoz y Álamo, 2013). Clozapina, ispe idona y zip asidona ambién p esen an a inidades
des acables po es e ecep o , con un alo de Ki en o no a 10 nM (K oeze y col., 2003).
En es udios p eclínicos, lu asidona se ha demos ado capaz de mejo a los esul ados
en ensayos de econocimien o de obje os (NOR) en modelos de dis unción cogni i a
inducidos median e la adminis ación subc ónica de an agonis as NMDA como MK-801
(Ishiyama y col., 2007; Ho isawa y col., 2013) o enciclidina (PCP) (Ho iguchi y col., 2011),
lo que cons i uye un modelo a macológico de sin oma ología cogni i a en esquizo enia
Jus i icación y Obje i os
107
(Mel ze y Massey, 2011). También se a ibuyen al an agonismo 5-HT7 de amisulp ida
e ec os p ocogni i os en el mismo modelo (Abbas y col., 2009).
En ensayos clínicos, el es udio compa a i o de lu asidona en e a que iapina y
placebo adminis ados en un pe iodo de 6 meses ambién encuen a mejo ía en sín omas
posi i os en e a que iapina pa a odas las dosis de lu asidona (40-160 mg) (Yasui-
Fu uko i, 2012; Ha ey y col., 2015a). A pesa de es o, hay que ene en cuen a que la
mejo ía de sín omas cogni i os ambién se ha elacionado con o as ac i idades
a macológicas p esen es en el pe il a macológico de lu asidona, como el an agonismo 5-
HT2A o el agonismo 5-HT1A, an o en es udios p eclínicos in i o como en ensayos clínicos
(Mel ze y Massey, 2011). Asimismo, en el pe il mul i ecep o ial de lu asidona la al a de
a inidad po ecep o es como H1 y M1 ambién se ía a o able en es e sen ido (Yasui-
Fu uko i, 2012). Po o a pa e, exis e la hipó esis de que la mejo ía en sin oma ología
nega i a y cogni i a pod ía debe se a una mejo ía de los sín omas posi i os (Álamo y col.,
2007; Álamo y col., 2007a). Con odo, el an agonismo 5-HT7 se conside a un componen e
muy ele an e en la e icacia e apéu ica de lu asidona en e a la sin oma ología de la
esquizo enia y en pa icula , en una dimensión mal cubie a po los á macos an ipsicó icos
ac ualmen e disponibles como es la nega i a/cogni i a.
Algunos an ipsicó icos a ípicos con una a inidad des acada po el ecep o 5-HT7 se
han mos ado mode adamen e e icaces en el a amien o de la dep esión, especialmen e
que iapina y a ipip azol en el a amien o del as o no dep esi o mayo (TDM) y
amisulp ida en el de la dis imia (Komossa y col., 2010). Los dos p ime os de esos á macos
es án ap obados pa a el a amien o del as o no dep esi o mayo en Es ados Unidos, pe o
sólo como e apia complemen a ia an idep esi os y que iapina en la o ma de libe ación
p olongada. De és os, sólo que iapina iene la indicación pa a el a amien o del as o no
dep esi o mayo ap obada en España. Lu asidona, al igual que que iapina, es á ap obada
pa a el a amien o de la ase dep esi a del as o no bipola en Es ados Unidos
(Mic omedex [base de da os], 2014). Pa a es a indicación, lu asidona se ha demos ado
e icaz an o en mono e apia como de o ma complemen a ia a li io o alp oico (Mic omedex
[base de da os], 2014), mejo ando la pun uación en la escala de cali icación de la dep esión
de Mon gome y-Asbe g (Ci ome y col., 2014a). Es e á maco ambién mejo ó la
Jus i icación y Obje i os
108
pun uación en la misma escala en el a amien o de la esquizo enia (Ci ome y col., 2014b;
Samalin y col., 2014).
La acción an idep esi a cons i uye quizás el e ec o e apéu ico asociado a
an agonismo 5-HT7 de mayo in e és hoy en día. En ensayos in i o en a ones, la acción
an idep esi a del an agonismo 5-HT7 se ha demos ado con el an agonis a SB269970 y
empleando a ones ca en es del gen HTR7, median e ensayos de suspensión de cola y de
na ación o zada (Hedlund y col., 2005). En o o es udio con lu asidona, empleando los
mismos ensayos de e aluación de ac i idad an idep esi a en a ones, se obse ó cie o
e ec o an idep esi o que se elacionó igualmen e con el an agonismo 5-HT7 del á maco
(Ca es y col., 2013).
Consis en emen e con es as obse aciones p eclínicas, an idep esi os de nue a
gene ación inco po an el an agonismo 5-HT7 como una de sus ac i idades, como es el caso
de o ioxe ina, aunque no puede conclui se que su e icacia an idep esi a sea debida
o almen e a la ac i idad an agonis a 5-HT7 (Sánchez y col., 2014) al p esen a o as
ac i idades como el agonismo pa cial 5-HT1A e inhibición de la ecap ación de se o onina
que pod ían con ibui a es e e ec o (Sánchez y col., 2014). Lo mismo ocu i ía con
lu asidona, del que ampoco puede conclui se que el an agonismo 5-HT7 sea o almen e
esponsable de su acción an idep esi a (Foun oulakis y col., 2015), sob e odo cuando es án
p esen es o as ac i idades po encialmen e elacionadas con al acción como el agonismo 5-
HT1A y el an agonismo 5-HT2A (Foun oulakis y col., 2015). En cualquie caso, o os
an idep esi os como mianse ina, luoxe ina, map o ilina o imip amina ambién inco po an
un componen e de an agonismo 5-HT7 en su pe il a macológico, aunque no se conside e
el p incipal esponsable de su acción e apéu ica.
En base a odo lo expues o, en es e apa ado de nues o abajo pa imos de la
hipó esis de que el conocimien o de los iempos de esidencia del an ipsicó ico a ípico de
ecien e ap obación lu asidona en sus dis in os ecep o es diana puede apo a in o mación
ace ca de su mecanismo de acción y de las bases a macológicas de su pe il clínico de
e icacia y segu idad. Es a in o mación puede esul a de in e és an o desde el pun o de is a
e apéu ico en elación al uso clínico de es e á maco como desde el pun o de is a de la
in es igación y desa ollo de nue os á macos an ipsicó icos. Así, como un p ime paso en
es a di ección, hemos abo dado el obje i o de cuan i ica el R de lu asidona en el ecep o
Jus i icación y Obje i os
109
5-HT7 humano, que nos pod ía se i como modelo de pa ida pa a la pues a a pun o
me odológica necesa ia y que pod ía apo a in o mación de in e és al a a se de un ecep o
muy ele an e en el pe il a macológico ca ac e ís ico y dis in i o de es e á maco.
Discusión y Conclusiones
212
nues o es udio, calculado como la in e sa de ko , es p ác icamen e idén ico al alo de R
de 71 min pa a el mismo complejo ligando- ecep o desc i o en la li e a u a empleando la
misma me odología (ensayo ciné ico de disociación de adioligandos) y en condiciones
expe imen ales compa ables a las nues as (4ºC) (Guo y col., 2014). Sob e el ecep o
mu ado A2A-His7.29Asn, el adioligando expe imen a una acele ación en su elocidad de
disociación cla amen e ap eciable median e la simple obse ación de los pe iles de las
cu as de disociación, con un inc emen o de ap oximadamen e 11 eces de su ko ( R de
6.59 min) lo que esul a en una di e encia es adís icamen e signi ica i a espec o al ecep o
no mu ado (**p < 0.01, es no pa eado, dos colas). Es os esul ados sugie en que la pé dida
de a inidad obse ada pa a el adioligando po el ecep o mu ado es en g an medida un
e lejo de la acele ación del p oceso de disociación del ligando, es o es, de una mayo
acilidad pa a sali del bolsillo de unión. De es a mane a, los esul ados se in e p e an como
indica i os de una ele ancia de e minan e de la in e acción Glu5.30-His7.29 pa a la
du ación del complejo en e el ligando [3H]-ZM241385 y el ecep o A2A, in e acción que
no ep oduce adecuadamen e el pa Glu5.30-Asn7.29 en las mismas posiciones y que, po
an o, pe mi e hipo e iza sob e posibles ciné icas de disociación ápidas de ligandos en el
ecep o A2B.
En el caso del ecep o A2A no mu ado, la ejecución de los expe imen os de
asociación pe mi ió ex ae un alo medio de kon de 4.4 ± 0.58 · 107 M-1 · min-1, calculado
di ec amen e a pa i de los da os de kobs y ko ob enidos expe imen almen e y eniendo en
cuen a la concen ación de adioligando empleada en cada expe imen o. Es e alo esul ó
simila a alo es de kon [3H]-ZM241385 en el ecep o A2A desc i os en la li e a u a,
ob enidos en condiciones expe imen ales simila es a las nues as (1.50 · 107 M-1·min-1; 2.0
· 107 M-1·min-1) (Guo y col., 2012). Así, los alo es de ko y kon del adioligando en el
ecep o no mu ado ob enidos expe imen almen e en nues o abajo a ojan un alo de
Kd,cin (ko /kon) de 0.35 nM, que esul ó se p óximo al alo de Kd ob enido en condiciones
de equilib io (0.65 nM), alidando nues os p o ocolos expe imen ales en ensayos ciné icos.
Es a buena co elación de alo es en el ecep o no mu ado nos pe mi e es ima un alo de
kon pa a el ecep o A2A-His7.29Asn de 3.0 · 107 M-1·min-1 indi ec amen e a pa i de los
da os medios de Kd en el equilib io y ko ob enidos expe imen almen e.

Discusión y Conclusiones
213
No obs an e, en el caso del ecep o A2A-His7.29Asn, la kon de [3H]-ZM241385 pudo
se de e minada median e eg esión lineal a pa i de los alo es de kobs ob enidos
expe imen almen e en es udios de asociación empleando dis in as concen aciones de
adioligando. Es a ap oximación epo ó po una pa e un alo de ko de 0.11 min-1, muy
p óximo al alo medio de ko ob enido di ec amen e a pa i de expe imen os de disociación
(0.15 min-1). Po o a pa e, el alo de kon ex aído ue de 1.96 · 107 M-1·min-1, simila al
alo de 3.0· 107 M-1·min-1 es imado indi ec amen e. Es o es á de nue o de acue do con que
la pe dida de a inidad e lejada po la Kd del adioligando en el ecep o mu ado p o iene
en mayo medida de una ápida disociación del complejo, y no de un impo an e cambio en
la ciné ica de asociación. Es os alo es de ko y kon calculados median e eg esión pa a el
ecep o mu ado a ojan un alo de Kd,cin de 5.62 nM, simila al alo de Kd 4.98 nM
ob enido expe imen almen e a pa i de ensayos de sa u ación en el equilib io, alidando
igualmen e de o ma in e na los esul ados de nues os expe imen os ciné icos.
Adicionalmen e, la ep esen ación de los alo es de kobs ob enidos en ensayos de asociación
en el ecep o A2A-His7.29Asn pa a dis in as concen aciones de [3H]-ZM241385 nos
pe mi ió comp oba su buen ajus e a un modelo de eg esión lineal ( e esul ados), lo que
nos lle ó a conside a un mecanismo de unión adioligando- ecep o de un solo paso
(mecanismo A de Tummino y Copeland, 2008).
Nues a in e p e ación es uc u al de los esul ados se basa p incipalmen e en la
in o mación es uc u al apo ada po el abajo de Rod íguez y col., (2011). En es e abajo
se desc ibe la in e acción en e el aminoácido en posición 5.30 (EL2) de los ecep o es A2A
y A2B y el aminoácido en posición 7.29 (EL3) de A2A (His) y A2B (Asn). La in e acción
Glu5.30-His7.29 modelizada po Rod íguez y col. (2011) en el ecep o A2A con empla dos
es ados de His: neu o y ca gado posi i amen e. En el p ime caso, la in e acción Glu5.30-
His7.29 se ompe ácilmen e du an e las simulaciones con el ecep o desocupado ( o ma
apo), lo que sugie e que, en es a si uación, el acceso al bolsillo de unión desocupado del
ecep o po pa e de ligandos di usibles se e ía acili ado po la ape u a de los bucles EL2
y EL3. En el segundo caso, la in e acción Glu5.30-His7.29 es ecuen emen e obse ada en
el ecep o desocupado (en o no al 60% del iempo de simulación). La simulación en
p esencia del ligando ZM241385 ( ecep o en o ma holo) en es a si uación (His ca gada
posi i amen e) es abiliza el cie e en o ma de apa o mado po EL2 y EL3 que se obse a
en la es uc u a c is alog á ica 3EML del complejo A2A:ZM241385, la cual si ió de base
Discusión y Conclusiones
214
pa a la modelización de los ecep o es en el abajo de Rod iguez y col., (2011),
a o eciendo la es abilización del complejo A2A-ZM241385. Así, las simulaciones de
dinámica molecula indican que la in e acción Glu5.30-His7.29 gobie na la es abilidad de
la “ apa” con o mada po los bucles EL2 y EL3 sob e el bolsillo de unión.
La di e encia en e las in e acciones modelizadas po Rod íguez y col. (2011) en el
ecep o A2A (en e los aminoácidos Glu5.30 e His7.29) y o A2B (en e los aminoácidos
Glu5.30 y Asn7.29) se ía análoga a la di e encia en e la in e acción en el ecep o A2A no
mu ado y mu ado A2A-His7.29Asn es udiados expe imen almen e en nues o abajo, po lo
que pod íamos conclui que esa di e encia se ía la p incipal causan e de las di e encias
obse adas en e los R del ligando [3H]-ZM241385 sob e ambos ecep o es en el p esen e
es udio. Es e ca ác e de e minan e puede explica se po la unión más es able y du ade a de
los aminoácidos Glu5.30-His7.29 con espec o a la que o man Glu5.30-Asn.7.29 en el
ecep o A2A, de o ma que, como consecuencia, la con o mación más ce ada de los bucles
ex acelula es sob e el bolsillo de unión del ecep o es abiliza al ligando unido di icul ando
su salida del mismo, esul ando en un mayo iempo de esidencia de ZM241385 en el
ecep o no mu ado.
En gene al, las di e encias en R en e complejos ligando- ecep o se elacionan
eó icamen e con de e minados ac o es ísicos-químicos como la accesibilidad del bolsillo
de unión a ligandos di usibles o el amaño molecula del p opio ligando (Pan y col., 2013).
En el caso del ecep o A2A, la localización del bolsillo de unión muy p óxima a la zona
ex acelula , el hecho de que EL2 sea la segunda egión con mayo mo ilidad del ecep o
A2A de acue do a esul ados de dinámica molecula (Rod íguez y col., 2011), y el hecho de
que EL3 p esen a una mo ilidad educida, son aspec os es uc u ales que deben
conside a se a la ho a de es ima la ciné ica de unión de ligandos. En el caso de la in e acción
de es e ecep o y el ligando ZM243185 y con espec o a EL3, el cie e de EL2, as
es abiliza se la unión de Glu5.30 con el aminoácido en posición 7.29, a o ece ía
especialmen e las in e acciones desc i as de esiduos como Leu7.32 y Me 7.35 si uados en
EL3 con el g upo enol del ligando (Jaakola e Ijze man, 2011). La ap oximación de EL2 a
EL3 y al bolsillo de unión pe mi i ía ambién la o mación de in e acciones de Phe1685.29 y
Glu1695.30 con el ligando (Jaakola y col., 2008). Así, di e sas in e acciones obse adas en
la es uc u a c is alog á ica del complejo A2A:ZM241385 que implican a esiduos de los
Discusión y Conclusiones
215
bucles ex acelula es con ibui ían a p oduci una es abilización del ligando ZM241385 en
el bolsillo de unión del ecep o .
Algunas di e encias impo an es en la in e acción de EL2 con los ligandos
encon adas en las dis in as es uc u as de A2A de e minadas median e c is alog a ía con
espec o a la de Jaakola (2008) comp enden un desplazamien o de los bucles ex acelula es
(en e ellos EL2), alejándose del bolsillo de unión pa a da cabida a los sus i uyen es
oluminosos del agonis a UK 432097 (Jacobson, 2013; Xu y col., 2011). O os agonis as
como adenosina y NECA ambién in e accionan con EL2 (Lebon y col., 2011). Es as
di e encias pueden es a elacionadas con la dis in a iden idad de los ligandos co-
c is alizados. Sin emba go, exis e una di e encia undamen al con la o a es uc u a del
complejo A2A-ZM241385 desc i a po Do é y col., (2011) en cuan o a la o ien ación del
g upo enólico de ZM241385, en es e caso di igido hacia las p oximidades de los ex emos
ex acelula es de TM1, TM2 y TM7. Las di e encias se a ibuyen a la lexibilidad del á ea
ex acelula y a las dis in as condiciones de c is alización (Do é y col., 2011). Aun así, es a
di e encia no desca a una in luencia decisi a del cie e de los bucles EL2-EL3 en la ciné ica
de in e acción de ligandos en el ecep o A2A.
Con espec o a las ca ac e ís icas del ligando y su elación con el iempo de
esidencia del mismo, la p esencia en la es uc u a de un anillo de ibosa en compues os
como UK 432097 se ha asociado a un conside ablemen e mayo R po in e acción con
aminoácidos de la zona más p o unda del bolsillo de unión, ales como His7.43, Se 7.42 o
Leu6.51 (Guo y col., 2012; Xu y col., 2011). Con mayo ele ancia pa a la p esen e
hipó esis, la longi ud (dos á omos de C) de la cadena ali á ica uniendo la iazina y el enol
en una se ie de de i ados de ZM241385, así como la p esencia de un á omo de N en el
ex emo en un anillo pipe azina análogo al g upo enol del mismo ligando, se asocian con
un R p olongado de e minado en condiciones expe imen ales simila es a las que ue on
u ilizadas en el p esen e abajo (Guo y col., 2014). En es os ligandos, el ala gamien o de la
cadena o la sup esión del á omo de N pipe azínico p odujo una educción del R de g an
magni ud (Guo y col., 2014). De es a o ma, los ci ados es udios han pe mi ido ex ae
conclusiones en cuan o a elaciones es uc u a-ciné ica (S uc u e–Kine ics Rela ionships,
SKR) en el ecep o A2A.
Discusión y Conclusiones
216
La asociación en e R y mo ilidad de los bucles ex acelula es ya ha sido señalada
como ele an e en o os GPCRs y ligandos. Pa a o os ecep o es como los ecep o es
musca ínicos M3 y M2 se encon ó una di e encia en e los dos ecep o es en cuan o a la
lexibilidad de EL2, siendo mayo la del ecep o M2. Así, en simulaciones de dinámica
molecula se ha obse ado que EL2 pe manece du an e más iempo en un es ado de
con o mación abie o en el ecep o M2 en compa ación con M3. Es o se elaciona con una
salida más ácil del ligando ue a del bolsillo de unión, lo que se elacionó con el R más
educido del an agonis a musca ínico y b oncodila ado de la ga du ación de acción
io opio en el ecep o M2 con espec o al ecep o M3 (K use y col, 2013; Pan y col., 2013).
Es a selec i idad ciné ica de io opio po M3 con espec o a M2 se ha señalado como
ele an e pa a su pe il clínico (Sykes y col. 2012). Es as obse aciones que se comen an
gua dan e iden es simili udes con las di e encias en los iempos de esidencia ob enidos en
el p esen e abajo y su elación con la mayo o meno mo ilidad de EL2 en los ecep o es
A2A y A2A-His7.29Asn.
Po úl imo, menciona que con espec o a EL2 del ecep o A2A, ya se había
p opues o p e iamen e una unción de con ol de acceso de ligandos al si io de unión, su
implicación en la unión de ligandos o la selec i idad de ligandos, en e o os aspec os (Seib
y col., 2013). También exis en e e encias p e ias en algunos abajos a la posible
impo ancia de la iden idad de los esiduos en bucles ex acelula es de ecep o es de
adenosina en elación al acceso y unión de ligandos a los ecep o es. Un abajo p e io ha
señalado que el ca ác e pola de una buena pa e de los aminoácidos localizados en la
en ada al si io de unión del ecep o A2A, y especialmen e de la pa eja Glu5.30-His7.29, en
con aposición al ca ác e apola de esiduos como una Val en el ecep o A3 que ocupa una
posición análoga a Glu5.30 en A2A, se ía ele an e pa a di e encias en el acceso y la unión
de ligandos en es os dos ecep o es (Lenzi y col., 2009).
Discusión y Conclusiones
217
CONCLUSIONES
1. La he amien a gene ada, el ecep o 5-HT2A-Se 3.36Cys, ha pe mi ido
in es iga expe imen almen e la ele ancia del aminoácido 3.36 pa a el pe il
de a inidad y selec i idad de clozapina y olanzapina po GPCRs de su
ecep o oma.
2. La a inidad de [3H]-ke anse ina po el ecep o 5-HT2A-Se 3.36Cys
de e minada en ensayos de sa u ación y la a inidad de se o onina po el
mismo ecep o de e minada en ensayos de compe ición ue on simila es a
las desc i as p e iamen e po o os au o es sob e un ecep o 5-HT2A
po ando la misma mu ación.
3. Los da os de a inidad ob enidos pa a clozapina y olanzapina sob e los
ecep o es 5-HT2A y 5-HT2A-Se 3.36Cys indican que el aminoácido Se 3.36
del ecep o 5-HT2A no es de e minan e pa a el pe il de a inidad p e e en e
de clozapina y olanzapina po el ecep o 5-HT2A con espec o a ecep o es
del g upo Cys3.36. Po ex ensión, se pod ía conclui que el aminoácido en
posición 3.36 no esul a de ini o io de los g upos de GPCRs Se 3.36 y
Cys3.36 es ablecidos en base a secuencia y pe il de a inidad y selec i idad
de clozapina y olanzapina.
4. La he amien a gene ada, el ecep o D2S-Se 5.43Th /Se 5.46Ala, ha
pe mi ido in es iga expe imen almen e la ele ancia de los aminoácidos en
posición 5.43 y 5.46 pa a el pe il de a inidad y selec i idad de clozapina y
olanzapina po GPCRs de su ecep o oma.
5. Nues os esul ados expe imen ales pa a clozapina y olanzapina en los
ecep o es D2S y D2S-Se 5.43Th /Se 5.46Ala han pe mi ido de e mina que
la o ien ación del N10 hacia el ex e io del bolsillo de unión es la o ma de
posicionamien o p edominan e de ambos ligandos.

Discusión y Conclusiones
218
6. Los esul ados ob enidos median e ensayos de compe ición en el equilib io
han con i mado la ele ancia de los aminoácidos en posición 5.43 y 5.46 pa a
el pe il de a inidad selec i o de clozapina y olanzapina po el ecep o D2.
Po ex ensión, se pod ía conclui que es as posiciones son po encialmen e
de e minan es pa a la a inidad y selec i idad de es os an ipsicó icos po los
GPCRs de los g upos 1 (Se 5.43/Se 5.46) y 2 (aminoácidos más hid o óbicos
en es as posiciones).
7. Nues os esul ados expe imen ales pa a clozapina y olanzapina en los
ecep o es D2S y D2S-Se 5.43Th /Se 5.46Ala es án de acue do con los
esul ados de modelización de los ecep o es D2, D2-Se 5.43Th /Se 5.46Ala
y 5-HT1A en complejo con ambos an ipsicó icos. Es os modelos indican que
la posición 5.46 se ía la más de e minan e de las dos es udiadas pa a el pe il
de a inidad y selec i idad de clozapina y olanzapina po los ecep o es
modelizados.
8. La he amien a gene ada, el ecep o D2S-Val3.33Ty , ha pe mi ido
demos a la impo ancia del aminoácido en posición 3.33 pa a la a inidad de
clozapina y olanzapina po el ecep o D2.
9. Nues os esul ados expe imen ales pa a clozapina y olanzapina en los
ecep o es D2S y D2S-Val3.33Ty , es án de acue do con los esul ados de
modelización de los ecep o es D2 y D2-Val3.33Ty en complejo con es os
an ipsicó icos, en modelos ecep o iales basados en es uc u as
c is alog á icas ecien emen e publicadas. Es os modelos indican la pé dida
de in e acción del ligando clozapina con el aminoácido Ty 3.33 en el ecep o
D2 mu ado, mien as que p edicen que una an idiana de an ipsicó icos
con eniendo Ty en posición 3.33, como es el ecep o H1, es capaz de
es ablece una ue e in e acción con los ligandos a a és de es e
aminoácido, lo que pod ía con ibui a la al a a inidad de los ligandos po
es e ecep o .
Discusión y Conclusiones
219
10. Nues os esul ados expe imen ales pa a clozapina y olanzapina en los
ecep o es D2S y D2S-Val3.33Ty , jun o con los más ecien es esul ados de
modelización, indican que la iden idad del aminoácido 3.33 puede se
ele an e pa a la a inidad y selec i idad de los an ipsicó icos po GPCRs
diana y an idiana de su ecep o oma.
11. Se han de e minado las cons an es de elocidad de asociación y disociación
del adioligando [3H]-SB269970 sob e el ecep o 5-HT7, ob eniéndose
alo es de acue do con la li e a u a, así como cohe en es con los alo es de
a inidad (Kd) en el equilib io del adioligando. Es o alida los expe imen os
ciné icos de asociación y disociación lle ados a cabo. Los esul ados son
indica i os de un mecanismo ciné ico de unión adioligando- ecep o de un
solo paso.
12. Se ha es ablecido el mé odo compe ición ciné ica desc i o po Mo ulsky y
Mahan (1984) pa a la de e minación de cons an es de elocidad de
asociación y disociación de ligandos no ma cados, aplicado al ecep o 5-
HT7 y empleando el adioligando [3H]-SB269970, en un o ma o de ensayo
implemen able en ac i idades de c ibado de al o endimien o.
13. Se han de e minado las cons an es de elocidad de asociación y disociación
de lu asidona en el ecep o 5-HT7 median e el mé odo indicado
an e io men e ob eniéndose alo es consis en es con el alo de a inidad (Ki)
ob enido en ensayos de compe ición en el equilib io, lo que si ió como
alidación del mé odo es ablecido.
14. Se ha de e minado el R de lu asidona en el ecep o 5-HT7, lo que cons i uye
un p ime paso en la ca ac e ización del pe il de selec i idad ciné ica de es e
an ipsicó ico.
15. El R de 10 min en el ecep o 5-HT7 ob enido pa a lu asidona en nues os
ensayos, se puede conside a adecuado desde el pun o de is a a macológico
Discusión y Conclusiones
220
pa a log a e icacia e apéu ica de i ada del an agonismo de una diana no
asociada a eacciones ad e sas des acables, man eniendo una cie a acción
isiológica del neu o ansmiso endógeno se o onina.
16. Conside ando pa áme os a macociné icos conocidos de lu asidona, el alo
de 10 min de R ob enido pa a el á maco en el ecep o 5-HT7 sugie e que
es e pa áme o no se á de e minan e pa a la du ación de su acción
a macológica sob e es e ecep o una ez que se haya eliminado el á maco
del compa imen o diana.
17. La he amien a gene ada, el ecep o A2A-His7.29Asn, ha pe mi ido
in es iga expe imen almen e la ele ancia del aminoácido en posición 7.29
del ecep o A2A pa a las ciné icas de asociación y disociación del
adioligando [3H]-ZM241385 en es e ecep o , y su posible ca ác e
di e encial espec o al ecep o A2B en é minos de ciné ica de unión de
ligandos.
18. Se han de e minado las cons an es de elocidad de asociación y disociación
del adioligando [3H]-ZM241385 sob e el ecep o A2A no mu ado,
ob eniéndose alo es de acue do con la li e a u a así como cohe en es con
los alo es de a inidad (Kd) en el equilib io del adioligando. Es o alida los
expe imen os ciné icos de asociación y disociación lle ados a cabo.
19. Se han de e minado las cons an es de elocidad de asociación y disociación
del adioligando [3H]-ZM241385 sob e el ecep o A2A-His7.29Asn,
ob eniéndose alo es indica i os de un mecanismo ciné ico de unión
adioligando- ecep o de un solo paso.
20. Nues os esul ados expe imen ales de ensayos ciné icos de [3H]-ZM241385
en los ecep o es A2A y A2A-His7.29Asn, indican que la iden idad del
aminoácido 7.29 es de e minan e pa a la ciné ica de disociación del
adioligando y sugie en que la pé dida de a inidad obse ada pa a el
Discusión y Conclusiones
221
adioligando po el ecep o mu ado es consecuencia en g an medida de la
acele ación de su disociación. Los esul ados son indica i os de un
mecanismo ciné ico de unión adioligando- ecep o de un solo paso.
21. De acue do con esul ados de simulaciones de dinámica molecula en los
ecep o es A2A y A2B disponibles, nues os esul ados expe imen ales son
compa ibles con una in e acción Glu5.30-His7.29 que posibili a una
con o mación ce ada de los bucles ex acelula es EL2 y EL3 sob e el
bolsillo de unión del ecep o , es abilizando el complejo ZM241385- ecep o
A2A. Esa in e acción no se ía adecuadamen e ep oducida po el pa de
aminoácidos Glu5.30-Asn7.29 en las mismas posiciones del ecep o A2A-
His7.29Asn. Po an o, nos pa ece espe able que las ciné icas de disociación
de los ligandos en el ecep o A2B se án ápidas.
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