Frieder Braunschweig
Dr. med.
Wechselwirkung von Einzeldosen und fraktionierter Photonenbestrahlung mit
Hyperthermie - Experimentelle Untersuchungen an der langsam wachsenden
Sublinie R3327-H des Dunning Prostatakarzinoms
Geboren am 11.09.1965 in Schleswig
Reifeprüfung am 22.04.1984 in Schleswig
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1986/87 bis WS 1994/95
Physikum am 05.04.1989 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Stockholm/Schweden und Heidelberg
Staatsexamen am 23.05.1995 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Doktorvater: Herr Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Dr. med. J. Debus
Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit der Wechselwirkung von Photonenstrahlung und
Hyperthermie in der Therapie der langsam wachsenden, gut differenzierten Sublinie R3327-H
des Dunning Prostatakarzinoms der Copenhagen-Ratte. Ionisierende Strahlen und Wärme
wurden als einmalige Anwendung und im Rahmen fraktionierter Therapieschemata
eingesetzt. Es wurde untersucht, welchen Einfluß Bestrahlung und Hyperthermie auf das
Wachstum des Experimentaltumors haben, und ob durch die Kombinationsbehandlung ein
therapeutischer Vorteil erzielt werden kann. Dabei wurde versucht, zwischen einer eigenen
zytotoxischen Wirkung durch Erwärmung und einem synergistischen Effekt im
Zusammenwirken mit Strahlen zu unterscheiden. Ferner wurde gefragt, ob eine wiederholte
Anwendung von Wärme das therapeutische Ergebnis verbessert, und auf welche Weise
Hyperthermie sinnvoll in ein fraktioniertes Bestrahlungskonzept eingefügt werden kann.
Schließlich wurde der Einfluß der Differenzierung eines Tumors auf seine Sensibilität
gegenüber einer Thermoradiotherapie diskutiert. Hierzu wurde auf Versuche an anderen
Sublinien des verwendeten Tumorsystems bezug genommen.
Das Dunning Prostatakarzinom R3327-H ist hormonabhängig und zeichnet sich durch eine
gute Differenzierung sowie einen hohen Anteil an Stromazellen und extrazellulärer Matrix
aus. Die Tumorvolumenverdopplungszeit beträgt ca. 17 Tage. Bislang liegen in der Literatur
keine Studien zur Wechselwirkung von Bestrahlung und Hyperthermie an Tumoren
vergleichbarer Wachstumskinetik vor. Die Tumoren wurden unter standardisierten
Bedingungen subkutan in den rechten Oberschenkel transplantiert und nach Erreichen eines
bestimmten Volumens z.T. randomisiert einem Therapiearm zugeteilt. Das Tumorvolumen
wurde einmal pro Woche gemessen, der Beobachtungszeitraum betrug bis zu 300 Tage. Als
biologischer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Erreichen des 5-fachen Ausgangsvolumens
(T5) gewählt.
In einem Versuch mit Einzeldosen von Photonen und lokaler Tumor-Hyperthermie (LTH,
Wasserbad, 43.5°C, 30 min) wurden Dosen zwischen 15 und 40 Gy mit und ohne LTH
appliziert. Im Rahmen einer zweiten Studie mit fraktionierter Therapie gaben wir
Gesamtdosen von 20 bis 50 Gy in 10 Einzelfraktionen (jeweils Mo – Fr) mit und ohne LTH.
Die Hyperthermiebehandlung wurde hierbei nach folgenden Schemata eingesetzt: 2x pro
Woche im Abstand von 48 Stunden (LTH Mo/Mi), 2x pro Woche im Abstand von 72 Stunden
(LTH Mo/Do) und 3x pro Woche im Abstand von 48 Stunden (LTH Mo/Mi/Fr). Es wurde
jeweils mit unbehandelten Kontrollen und LTH allein verglichen.
Der Tumor erwies sich im Vergleich zu anderen Experimentaltumoren als relativ
strahlenresistent. Lokale Kontrollen traten erst ab Einzeldosen von 40 Gy (6 von 9 Tumoren)
bzw. 30 Gy+LTH (2/9) auf (LCD50 > 30Gy). Um nach fraktionierter Bestrahlung das gleiche
Behandlungsergebnis zu erreichen, wurde eine um den Faktor 1.83 höhere Strahlendosis
benötigt.
Hyperthermie allein bewirkte eine signifikante Wachstumsverzögerung von im Median 24
Tagen (p < 0.001). Es war kein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Formen der
Hyperthermiebehandlung - einmalig oder wiederholt - erkennbar. Die geringste
Wachstumsverzögerung erzielte die Gruppe mit LTH Mo/Mi/Fr. Hierbei dürfte die
Entwicklung von Thermotholeranz eine wesentliche Rolle spielen.
Durch Kombination von Strahlen und Wärme konnte ein therapeutischer Gewinn erzielt
werden. Die Kombinationsbehandlung mit Einzeldosen von Photonen und Hyperthermie
ergab bei 30 Gy eine isoeffektive TER (Thermal Enhancement Ratio) von 1.23. Nach
fraktionierter Strahlentherapie in Verbindung mit wiederholter Hyperthermie wurde ein
isoeffektiver TER-Wert von 1.33 berechnet. Hieraus wurde für den Dunning R3327R-H-
Tumor geschlossen, daß die Anwendung von Wärme im Rahmen einer Strahlenbehandlung
mit Photonen überwiegend zu einem additiven Effekt führt. Ein geringer
strahlensensibilisierender, synergistischer Effekt könnte in höheren Dosisbereichen auftreten,
wie die Resultate im Dosisbereich 40 Gy nahelegen.
Insgesamt erscheint das Dunning-Tumorsystem gut geeignet, um vergleichende
strahlenbiologische Untersuchungen durchzuführen. Aus unserer Arbeitsgruppe liegen
Ergebnisse über Einzelbestrahlung mit oder ohne Hyperthiermie auch für den anaplastisch
wachsenden R3327-AT1-Tumor (Volumenverdopplungszeit 5.2 Tage) und für den mäßig bis
gut differenzierten HI-Tumor (Volumenverdopplungszeit ca 9 Tage) vor. Der R3327-H zeigt
die größte Strahlensensibilität der 3 Sublinien. Alleinige Wärmebehandlung führt beim AT1
im Gegensatz zu den besser differenzierten Sublinien zu keiner Wachstumsverzögerung.
Durch Kombinationstherapie wurde beim AT1 eine TER von 1.59 und beim HI von 1.42
erreicht. Während ein hormonunabhängiger, entdifferenzierter Tumor mit erhöhter
Wachstumsrate und veränderter Ploidie das synergistische Zusammenwirken von Strahlen
und Wärme zu begünstigen scheint, findet man beim hochdifferenzierten Prostatakarzinom
R3327-H zwar einen zytotoxischen Wärmeeffekt aber nur eine geringe Verstärkung der
Strahlenwirkung durch Wärme.
Die Ergebnisse weisen den Dunning R3327-H-Tumor als wärmesensibel aus und belegen
nach einmaliger Hyperthermiebehandlung einen signifikanten additiven Effekt auf die
Wachstumsverzögerung. Die durch wiederholte Hyperthermie erzielte
Wachstumsverzögerung stellt sich ebenfalls als additive Komponente dar. Geringe
synergistische Effekte treten erst bei höheren Strahlendosen und bei 3 Wärmebehandlungen
pro Woche auf. Hiermit konnte zum ersten Mal ein deutlicher Wärmeeffekt bei einem gut
differenzierten, langsam wachsenden Experimentaltumor nachgewiesen werden.
Der Vergleich zwischen unterschiedlich differenzierten Sublinien des Dunning-
Prostatatumors weist darauf hin, daß insbesondere das Wachstum schlecht differenzierter
Prostatatumoren durch eine Kombinationsbehandlung von Strahlentherapie und Hyperthermie
beeinflußt werden kann. Bei den gut differenzierten Tumorsublinien ist zu erwägen,
Hyperthermie als unabhängige Therapiemodalität einmal pro Woche, außerhalb des
Zeitfensters von Thermotoleranzeffekten, oder nur einmalig innerhalb des Bestrahlungskurses
durchzuführen, um den zytotoxischen Wärmeeffekt optimal zu nutzen. Hiermit wäre der
zytotoxische Effekt der Thermotherapie ausgeschöpft und eine unnötig belastende
Ausweitung der Therapie vermieden. Aufgrund der Ähnlichkeit des Experimentaltumors mit
dem humanen Prostatakarzinom sollten diese Ergebnisse Eingang in klinische Überlegungen
finden.
