Robert Josef Weindl
Dr. med.
Immunmodulatorische Wirkungen von rekombinantem Interleukin 4
und Interferon α sowie Interleukin-2-Transfektanten auf ein
experimentelles murines Nierenzellkarzinom.
- Eine in vivo und in vitro Studie -
Geboren am 19.03.1969 in Augsburg
Reifeprüfung am 29.06.1988 in Augsburg
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1990/91 bis WS 1997/98
Phyikum am 23.03.1993 an der Universität Heidelberg.
Klinisches Studium in Heidelberg.
Praktisches Jahr in Heidelberg, Südafrika und Köln.
Staatsexamen am 01.12.1997 an der Universität zu Köln.
Promotionsfach: Chirurgie
Doktorvater: Prof. Dr. med. S. Pomer
Die immunmodulatorischen Therapien beim Nierenzellkarzinom wurden ange-
sichts des chemo- und radiorefraktären Charakters dieses Tumors in den letzten
Jahren im Rahmen von Studien erprobt. Da mit systemischer Il-2- bzw. IFN-
α-Gabe kein Durchbruch erzielt werden konnte, wird nun versucht, die eher
bescheidenen Ansprechraten der Immuntherapie mit neuen Konzepten zu ver-
bessern und die limitierenden Nebenwirkungen zu reduzieren.
Die vorliegende Arbeit gliedert sich in zwei Versuchsuntereinheiten (In Vitro/
In Vivo) mit unterschiedlichen Ausgangsintensionen.
Zielsetzung der In-Vitro-Pilot-Studie war es, zu überprüfen, ob und in welchem
Maße IFN α und IL 4 eine direkte zelltoxische Wirkung auf kultivierte murine
Nierenkarzinomzellen besitzen. Es wurde eine signifikante
konzentrationsunab-
hängige In-Vitro-Zytotoxizität von IFN α und eine konzentrationsabhängige
wachstumshemmende Wirkung von IL 4 nachgewiesen. Die IFN-α/IL-4-
Kombinationstherapie hemmt ebenfalls das Zellwachstum. Die Datenlage läßt
allenfalls Grund zur Annahme, daß bezüglich der direkten Wirkung auf
Nieren-karzinomzellen keine Summation der Einzeleffekte auftritt.
Der tierexperimentelle Versuchsansatzes, der im Mittelpunkt der Arbeit steht,
galt der Frage nach der antimetastatischen Potenz von IFN α, IL 4 und IL-2-
Transfektanten beim fortgeschrittenen metastasierenden Nierenzellkarzinom.
Das standardisierte Balb-C-RENCA-Mausmodell ergab eine deutliche
Überlegenheit der IFN-α/IL-4-Kombinationstherapie gegenüber der IFN-α-
bzw. IL-4-Monotherapie, sowohl in Bezug auf die Überlebensrate der Tiere,
als auch in Bezug auf die Hemmung der Lungenmetastasierung. Das Gleiche
gilt für die Kombination von IL-2-Transfektanten und IFN α , wobei hier ein
Wirk-maximum im Stadium der „minimal disease“ (7. Tag) besteht. In fortge-
schrittenen Stadien (21. Tag) ließ sich ein Therapievorteil bei der Lungen-
metastasierung nicht zweifelsfrei nachweisen.
Obwohl die genaue Art und Spezifität der parakrin induzierten Effektorzellen
im RENCA-Modell noch unzureichend entschlüsselt ist, lassen unsere Daten
vermuten, daß zumindest teiweise ein Synergismus immunmodulatorischer und
direkt zelltoxischer Wirkungen vorliegt. Dies gilt zumindest bei IFN α und IL
4.
Der Trend, der sich in unserem Modell abzeichnet, lenkt das Augenmerk, vor
allem unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen, auf eine transfektantenge-
stützte Kombinationstherapie. Sie gewährleistet eine optimale lokale
Wirkstoff-
konzentration bei Minimierung der systemischen, dosislimitierenden uner-
wünschten Nebenwirkungen.
Weiterführende Aussagen, auch in Verbindung mit der Übertragbarkeit der
Ergebnisse auf Humantherapien, bedürfen jedoch einer Verbesserung der
Vektorsysteme, die eine direkte In-Vivo-Gentherapie erlauben.
