Études génétiques moléculaires sur le fonctionnement de la protéolipide en mutants naturels et transgéniques de souris
Coupeur d'arbre
Dr. Médecin Études moléculaires sur la fonction des protéélipides dans les protéines naturelles et transgéniques des souris né le 15 mai 1965 à Neckarsulm Examen de maturité le 30 mai 1984 cours de la faculté de médecine du WS 1987 au SS 1996 Physique le 5 avril 1989 à l'Université de Heidelberg Études cliniques à Heidelberg Année pratique à San Antonio (États-Unis), Houston (États-Unis), examen d'État à Heidelberg le 23 octobre 1996 à l'Université de Heidelberg Doctorat en neurologie: Prof. Dr. médecin H.-M.
En tant que cause de la dysmyélinisation précoce des langues chez le moustique mutant connu depuis longtemps
impy
En 1987, une mutation du gène de la protéolipide a été identifiée. La protéolipide protéine (PLP), une protéine à 4 transmembranes contenant 276 acides aminés, est la principale protéine de la myéline dans le système nerveux central et se caractérise par une conservation évolutionnaire extrêmement élevée.
En 1990, il y a eu une nouvelle mutation de souris dysmyélinisée,
à l'aide d'un appareil électronique
Il s'agit là d'une série d'expériences
La partie I du présent travail a montré que la cause du phénotype du rumpshaker résidait dans un échange d'acides aminés de la protéine protéolipique (Ile->Thr dans la deuxième boucle extracellulaire) puisque cette mutation n'était pas létale et ne présentait pas d'oligodendrozytentode massivement augmentée, ce qui était une preuve génétique que la cellule et la dysmélinisation des mutations PLP n'étaient pas liées, comme on l'avait précédemment supposé.
À partir des trois mutants de souris PLP actuellement disponibles, la partie II a tenté de les compléter en introduisant un transgen wt-PLP (puisque le gène PLP est localisé sur le chromosome X, il n'existe pas de situation hétérozygote cellulaire dans la nature). Pour ce faire, le gène PLP a été cloné et cartographié sur un cosmide.
100% du niveau wt) sont restés
Il s'agit d'un
et
impy
msd
- Des souris portant le transgen...
Il s'agit d'un groupe d'individus qui, par rapport à leurs frères et sœurs non-transgénés, sont phénotypement inchangés.
à l'aide d'un appareil électronique
La mutation, quant à elle, a pu être "généthérapeutique" par phénomène:
Les souris qui exprimaient le gène wt-PLP présentent cependant une réduction de l'oligodendrocyte mortalité par rapport aux animaux impy non transgénés. Un modèle expliquant ces résultats suggère une homogénéisation fonctionnelle ou hétéro-oligomérisation du PLP.
Enfin, la partie III a examiné de plus près l'étonnante observation selon laquelle les animaux transgéniques PLP
Les lignes transgéniques générées dans la partie II ont montré que les lignes transgéniques générées dans la partie
L'état homozygote: les symptômes neurologiques typiques de la dysmyélinisation. Les déterminations de la génose des animaux concernés ont confirmé l'hypothèse initiale. Les quantifications de la force d'expression ont montré une surexpression théorique de 200% de l'ARN PLP dans une ligne. Différentes données excluent qu'il s'agisse d'une mutation d'insertion. L'examen morphologique des animaux a révélé une forte dysmyélinisation du CNS et une astroglycose massive. Les oligodendrocytes semblent largement normaux.
Enfin, dans la partie IV, certains patients atteints d'un diagnostic clinique de M. Pelizaeus-Merzbacher ont été examinés pour une éventuelle mutation du gène PLP, mais aucun signe de mutation du gène PLP n'a été trouvé chez ces patients.
Cela est conforme aux rapports d'autres groupes qui, pour la majorité des
les cas suspectés cliniques de couplage X n'ont pas non plus trouvé de mutations de PLP. L'effet dysmyélinisant de l'expression excessive de PLP chez les souris transgenres constitue une preuve expérimentale que le doublement de dose de PLP chez les patients atteints de pelizäus-merzbacher avec une duplication partielle du chromosome X est la cause probable de la maladie. Il s'agit de la première preuve connue que les modifications de dose de certains gènes peuvent être à l'origine de maladies génétiques et d'une parallèle intéressante chez les patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth type Ia.
Le mécanisme par lequel l'augmentation de la dose de PLP entraîne la dysélinisation ou la démélinisation
En 1994, on a découvert dans un patient atteint de paraplégie spastique X exactement la même mutation de point que dans la souris rumpshaker. Les patients atteints de paraplégie spastique se caractérisent par un phénomène très léger par rapport à la maladie de Pelizaeus-Merzbach et une grande variabilité du phénomène à travers différentes générations, les caractéristiques du souris rumpshaker ainsi que le comportement qualitatif de cette mutante par rapport à une complémentation transgène soulignent l'étonnante parallèle des modèles animaux.
Dans l'ensemble, les mutations de PLP se présentent maintenant comme un large spectre qui, chez l'homme, va de mutations ponctuelles, provoquant la paraplégie spastique, à des délétions et des duplications dans la gravité croissante du déroulement de la maladie, jusqu'à des mutations ponctuelles avec M. Pelizaeus-Merzbacher, mort à un stade précoce. L'étude des modèles de souris actuellement à notre disposition qui reproduisent ce spectre nous fournira à l'avenir de nombreuses informations précieuses sur la compréhension des mutations de PLP.