Investigaciones genéticas moleculares sobre la función de la proteolipida en ratones mutantes naturales y transgénicos
Armin cortador
Dr. Med. Investigaciones moleculares sobre la función de la proteolipida en proteínas en ratones naturales y transgénicos Nacido el 15 de mayo de 1965 en Neckarsulm Prueba de madurez el 30 de mayo de 1984 Curso de la Facultad de Medicina del WS 1987 al SS 1996 Física el 5 de abril de 1989 en la Universidad de Heidelberg Estudios clínicos en Heidelberg Práctico año en San Antonio (EE.UU.), Houston (EE.UU.), Heidelberg exámenes estatales el 23 de octubre de 1996 en la Universidad de Heidelberg Doctorado en Neurología: Prof. Dr. med. H.-M.
Como causa de la dismielinización temprana de las lenguas en el ratón mutante conocido desde hace mucho tiempo
Impiy
En 1987 se identificó una mutación del gen de la proteolipida proteína. La proteolipida proteína (PLP), una proteína de 4 transmembranas con 276 aminoácidos, es la principal proteína de la mielina en el sistema nervioso central, y se caracteriza por una conservación evolutiva extremadamente alta.
En 1990 se produjo una nueva mutación de ratón dismielinada,
Rumpshaker
, que se describe como una X-
En la parte I del presente trabajo se pudo demostrar que la causa del fenómeno rumpshaker se encuentra en un intercambio de aminoácidos de la proteína proteolipida (Ile->Thr en el segundo ciclo extracelular).
A partir de los tres mutantes de ratón PLP disponibles ahora, se intentó en la Parte II complementarlos mediante la introducción de un transgén wt-PLP (dado que el gen PLP está localizado en la cromosoma X, no existe una situación heterocigótica celular en la naturaleza). Para ello, se clonó y mapeó el gen PLP en un cosmid. Se establecieron dos líneas transgénicas que expresaron correctamente el transgén ontogenéticamente y topológicamente. Estas líneas transgénicas se cruzaron con el ratón (impy, impy msdzt y rumpshaker).
El 100% del nivel wt) se mantuvieron
El Consejo de Ministros de la Unión Europea
y
Impiy
msd
- Los ratones que llevaban el transgénico,
Las personas que viven en el interior de la Tierra y que viven en el interior de la Tierra no son transgénero, pero que viven en el interior de la Tierra, no son transgénero.
Rumpshaker
En cambio, la mutación ha podido ser "geneticamente" tratada:
Los ratones Jimpy que expresan el gen wt-PLP, sin embargo, muestran una reducción de la muerte de oligodendrocitos frente a los animales Impy no transgénicos. Un modelo para explicar estos resultados sugiere una homo-o hetero-oligomerización funcional de PLP.
Por último, la parte III examinó más de cerca la sorprendente observación de que los animales transgénicos PLP
Las líneas transgénicas generadas en la parte II mostraron
El estudio morfológico de los animales encontró una fuerte desmielinización del CNS y una astrogliosis masiva. Los oligodendrocitos parecen ser muy normales. La deficiencia parece estar presente en una alteración de la diferenciación de los oligodendrocitos terminales.
Finalmente, en la parte IV, algunos pacientes con el diagnóstico clínico de M. Pelizaeus-Merzbacher fueron examinados para una posible mutación del gen PLP, pero en ningún caso pudimos encontrar indicios de cambios en el gen PLP en estos pacientes.
Esto está en consonancia con los informes de otros grupos que, en la mayoría de los casos,
El efecto dismeelinante de la sobreexpresión de PLP en ratones transgénicos constituye una prueba experimental de que el duplicado de la dosis de PLP en pacientes con Pelizäus-Merzbacher con una duplicación parcial del cromosoma X es la causa probable de la enfermedad. Esta es la primera evidencia conocida de que los cambios en la dosis de genes individuales pueden ser la causa de enfermedades genéticas, y una interesante paralelismo en pacientes con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo Ia.
El mecanismo por el que se incrementa la dosis de PLP para la diselinuación o desemielinización
En 1994 se encontró exactamente la misma mutación de punto en un paciente con paráplegia espástica ligada a X como en el ratón rumpshaker. Los pacientes con paráplegia espástica se caracterizan por un fenómeno muy leve en comparación con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbach y una alta variabilidad del fenómeno a través de varias generaciones, ambas características del ratón rumpshaker. Junto con el comportamiento cualitativo de este mutante frente a una complementación transgénica, esto subraya la sorprendente paralelismo de los modelos animales.
En general, las mutaciones de PLP se presentan ahora como un amplio espectro que va desde las mutaciones puntuales, que provocan la paráplegia espástica, a las deleciones y duplicaciones en la creciente gravedad del curso de la enfermedad, hasta las mutaciones puntuales con M. Pelizaeus-Merzbacher, que murió prematuramente. El estudio de los modelos de ratones que ahora tenemos disponibles que imitan este espectro nos proporcionará en el futuro mucha información valiosa sobre la comprensión de las mutaciones de PLP.