Peter Reinhard
Dr.med.
Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie zur Prüfung der Wirksamkeit eines stabilen
Prostazyklin-Analogons bei Patienten mit fortgeschrittener arterieller
Verschlusskrankheit und Diabetes mellitus
Geboren am 02.02.1960 in München
Reifeprüfung am 19.06.1979 in Schwäbisch Gmünd
Studiengang der Fachrichtung Humanmedizin vom SS 1980 bis SS 1986
Physikum am 24.08.1982 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg
Staatsexamen am 07.11.1986 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Innere Medizin
Doktorvater: Prof. Dr. med. C. Diehm
In der vorliegenden Arbeit wurde die therapeutische Wirksamkeit des Prostazyklin-Analogons
Iloprost bei Diabetikern mit nicht rekonstruierbarer peripherer arterieller Verschlußkrankheit
im Fontaine-Stadium IV überprüft. Die Studie war als randomisierte, plazebokontrollierte,
multizentrische Doppelblind-Untersuchung angelegt. Es wurden insgesamt 109 Patienten in
die Studie aufgenommen. Das an der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg betreute
Teil-Kollektiv war mit 17 Patienten neben zwei Zentren mit 18 Patienten das umfangreichste.
An 28 aufeinanderfolgenden Tagen wurde das Prostazyklin-Analogon Iloprost intravenös in
einer Dosierung zwischen 0,5 und 2,0 ng/kg/min über täglich sechs Stunden infundiert. Alle
Patienten wurden aus Gründen der optimalen klinischen Versorgung sowie engmaschiger
Überwachung stationär behandelt.
Entsprechend einem festgelegten Zeitablaufschema erfolgten regelmäßige klinisch-angio-
logische sowie apparative Verlaufsbeurteilungen, Laborbestimmungen, EKG-Ableitungen und
ophthalmoskopische Untersuchungen. Als Responderkriterium wurde eine flächenhafte oder
totale Abheilung der größten Ulzeration/Nekrose, die mit Hilfe planimetrischer Größen-
bestimmung und qualitativer Beurteilung erfolgte, angesetzt.
Das lokale Schmerzverhalten an der Gewebsläsion sowie der Analgetikabedarf wurde doku-
mentiert und analysiert.
Zur Erfassung hämodynamischer Veränderungen erfolgte eine tägliche engmaschige Kontrolle
der Pulsfrequenz und des systemischen Blutdrucks vor, während und nach der Infusion. Eine
pedale Ultraschall-Dopplersonographie wurde in 14-tägigen Abständen für eine Verlaufsbeur-
teilung durchgeführt.
Sicherheit und Toleranz der Behandlung wurden zusätzlich durch die Erfassung uner-
wünschter Nebenwirkungen erhöht.
Die Ergebnisse der Studie sind wie folgt:
1. Der Unterschied in den Responderraten der beiden Behandlungsgruppen war mit einer
Differenz von 37,5 % statistisch signifikant. Die Responderraten im Heidelberger Kollektiv
korrelieren gut mit den Ergebnissen aus der Gesamt-Studie. In beiden Kollektiven zeigte sich
bereits in der dritten Behandlungswoche ein signifikanter Unterschied.
2. Die Reduktion der Tage mit lokalem Schmerz am Ulkus pro Woche, wie sie in der
Gesamt-Studie erfolgte, war in dem Heidelberger Kollektiv nicht gegeben. Allerdings
reduzierte sich der Analgetikabedarf, so daß von einer Rückläufigkeit der Schmerzintensität
auszugehen ist.
3. Hämodynamisch waren in der Verum-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe keine
tendenziellen oder singulären auf die Prüfsubstanz zu beziehenden Veränderungen zu
beobachten. Dopplersonographisch erfaßbare Einflüsse auf die pedale Durchblutungssituation
der betroffenen Extremität waren nicht nachweisbar.
4. Die häufigsten unerwünschten Begleiterscheinungen waren Kopfschmerz und Flush.
Seltener kam es zu gastrointestinalen Beschwerden, wie Übelkeit und Erbrechen. Diese waren
durch eine Dosisreduktion gut beeinflußbar. Die Toleranz gegenüber den applizierten
Iloprostdosen scheint bei Diabetikern etwas niedriger zu sein.
5. Eine retrospektive Diversifizierung der verschiedenen Läsionstypen bei Diabetes mellitus
deutet mit Ausnahme einer tendenziell schlechteren Wirksamkeit bei Patienten mit einer
Makroangiopathie und pedalen Druckwerten < 70 mmHg auf keine bevorzugte
Indikationsgruppe.
6. Eine Beeinträchtigung der Einstellung des Diabetes mellitus sowie der Antidiabetika-
medikation wurde nicht beobachtet.
Mit der vorliegenden Studie konnte erstmals die Effektivität der Behandlung von inoperablen
Zuständen der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit im Stadium Fontaine IV bei Diabetes
mellitus mit eine Prostazyklin-Analogon nachgewiesen werden. Trotz einer auch in anderen
klinischen Untersuchungen gefundenen geringeren Wirksamkeit als bei obliterierender
Arteriosklerose wurde ein Therapieerfolg erzielt. Die aktuell sich abzeichnende Entwicklung
von oral aktiven Prostazyklin-Derivaten läßt auf eine zunehmende Praktikabilität dieses neuen
therapeutischen Ansatzes hoffen.
