Brigitte Plaschka geb.Wiegand
Dr. med.
Charakterisierung eines neuen Tachykininrezeptorantagonisten, RP 67580, in Bezug
auf die kardiovaskulären- und Verhaltenseffekte im Gehirn
Geboren am 23.01.1962 in Karlsruhe
Reifeprüfung am 02.06.1981
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1983/84 bis WS 1987/88 an der
Universität- GHS Essen;
Physikum am 27.08.1985 an der Universität- GHS Essen ( in Marl);
Klinisches Studium in Essen; Studienortwechsel zum SS 1988 nach Freiburg im Breisgau
Praktisches Jahr in Karlsruhe, St. Vincentiuskrankenhaus ( LKH der Universität Freiburg)
Staatsexamen am 28.05.1990 an der Universität Freiburg
Promotionsfach: Pharmakologie
Doktorvater: Prof. Dr. med. Th. Unger;
Die Wirkung der Tachykinine SP, NKA und NKB werden über verschiedene
Tachykininrezeptortypen, NK1, NK2 und NK3, vermittelt. Die Stimulation von NK1-
Tachykininrezeptoren in periventrikulären Hirnarealen löst bei Ratten eine integrierte
kardiovaskuläre, Verhaltens- und endokrine Antwort im Sinne einer klassischen ″Defense
Reaction″ aus.
Vorliegende Arbeit soll zur Charakterisierung eines neuen Tachykininrezeptorantagonisten,
RP 67580, bezüglich kardiovaskulärer- und Verhaltenseffekte im Gehirn dienen. Es wurde
die Spezifität und Potenz dieses neuen Antagonisten bezüglich seiner Hemmung des NK1-
Rezeptors in vivo untersucht. Hierzu wurden die spezifischen Wirkungen, die
kardiovaskulären- und Verhaltenseffekte von SP und anderen Tachykininen benutzt,
welche durch die Stimulation zentraler Tachykininrezeptoren ausgelöst werden.
Die Versuche wurden an wachen, männlichen Wistar- Ratten, welche unter
standardisierten Bedingungen gehalten wurden, durchgeführt. Mittels einer implantierten
Kanüle konnten die Pharmaka intracerebroventrikulär injiziert und die kardiovaskulären
Daten über einen eingebrachten Femoraliskatheter über einen Zeitraum von 20 Minuten
nach der Injektion mittels einer speziellen Software ( MEGA) berechnet werden.
SP und NKA ( 25 pmol, i.c.v.) lösen einen Anstieg des Blutdruckes und der Herzfrequenz
gleicher Höhe aus. Die kardiovaskulären Antworten auf beide Peptide werden von der
Auslösung eines bestimmten Verhaltensmusters begleitet ( FW, HG, WDS). Durch NKA
wird die Verhaltensweise HG vergleichsweise schwächer ausgelöst als durch SP, während
das Verhalten WDS nach NKA ( 25 pmol, i.c.v.) stärker ausgelöst wird.
Die kardiovaskuläre Antwort auf NKB ( 50 pmol, i.c.v.) schließt ebenfalls eine Erhöhung
der Parameter Blutdruck und Herzfrequenz ein, jedoch ist die Verhaltensantwort auf NKB
nur schwach ausgeprägt.
RP 67580 konnte in einer Dosierung von ( 100 pmol, i.c.v.), 10 oder 30 Minuten vor dem
Tachykininpeptid SP injiziert, die kardiovaskuläre- und die Verhaltensantwort auf das
Peptid hemmen, während niedrigere Dosierungen des TRA die Antworten nicht
beeinflussten.
Erfolgte eine Vorbehandlung mit RP 67580 ( 500 pmol, i.c.v.) 10 oder 30 Minuten vor SP,
wurde die Blutdruckantwort reduziert. Von den Verhaltensmanifestationen wurde lediglich
FW gehemmt. In einer Dosierung von (2500 pmol) steigerte der
Tachykininrezeptorantagonist die Blutdruckantwort, während er die Verhaltensantwort
nicht beeinflußte. RP 68651, das inaktive Enantiomer von RP 67580, beeinflußte weder die
zentrale kardiovaskuläre- noch die Verhaltensantwort. Der Tachykininrezeptorantagonist
war bezüglich eines synthetisch hergestellten NK1- Rezeptoragonisten [Sar9, Met(O2)11]-
SP jedoch nicht so wirksam. Bei einer Dosierung von RP 67580 (2500 pmol, i.c.v.) konnte
die Herzfrequenz- jedoch nicht die Blutdruckantwort gehemmt werden. Bei einer
Dosierung von RP 67580 (100 pmol, i.c.v.) konnte vor allem WDS nach [Sar9, Met (O2)11
]-SP
(5 pmol, i.c.v.) stark reduziert werden, bei RP 67580 (500 pmol) waren es HG und WDS
und bei (2500 pmol, i.c.v.) FW, HG und WDS. Das inaktive Enantiomer, RP 68651, hatte
keinen Einfluß weder auf die kardiovaskulären- noch auf die Verhaltensparameter der
Tiere nach i.c.v.- Gabe von [Sar9, Met (O2)11]-SP. Weder RP 67580 noch RP 68651
jeweils in einer Dosierung von (100 pmol, i.c.v.) beeinflußten die kardiovaskuläre- und
Verhaltensantwort auf NKA bzw. auf NKB. Beide Subtypen zeigten keine intrinsische
Aktivität.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit dokumentieren, daß der nicht-peptiderge
Antagonist RP 67580 ein potenter und spezifischer Antagonist für den zentralen NK1-
Rezeptor bei Ratten ist.
