Kristina Meyer
Dr. sc. hum.
Intention-to-treat: Umgang mit fehlenden Werten bei sich
fortlaufend verschlechternden Zielgrößen in Therapiestudien
Geboren am 23.02.1969 in Ibbenbüren
Reifeprüfung am 26.05.1988 in Ibbenbüren
Studiengang der Fachrichtung Mathematik vom WS 1988/89 bis WS 1993/94
Vordiplom am 04.12.1990 an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
Diplom am 07.10.1993 an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
Promotionsfach: Medizinische Biometrie und Informatik
Doktorvater: Priv-Doz. Dr. med. J. Windeler
In den letzten Jahren hat sich mehr und mehr die Erkenntnis durchgesetzt, daß die Planung und
Auswertung kontrollierter klinischer Studien nach dem Intention-to-treat-Prinzip (ITT) erfolgen
sollte. In seiner strengen Form bedeutet das ITT-Prinzip, daß jeder in eine Studie aufgenommene
Patient entsprechend der ihm als Ergebnis der Randomisation zugewiesenen Gruppenzugehörig-
keit ausgewertet wird. Bei der praktischen Umsetzung des ITT-Prinzips stellt sich die Frage, wie
mit fehlenden Werten bezüglich der Hauptzielgröße umgegangen werden soll.
Die unkritische Anwendung verschiedener Adhoc-Strategien ist in der Praxis weit verbreitet. In
der methodischen Literatur finden sich jedoch nur wenige Hinweise auf mögliche Gefahren bei
der Anwendung dieser ITT-Strategien zum Umgang mit fehlenden Werten, insbesondere gibt es
bisher keine systematischen Untersuchungen.
In dieser Arbeit wird daher eine gründliche Untersuchung von Strategien zum Umgang mit feh-
lenden Werten angestellt, um Empfehlungen für ihren Einsatz abgeben zu können. Die durchge-
führte Simulationsstudie bleibt auf Therapiestudien mit sich fortlaufend verschlechternden Ziel-
größen beschränkt.
Da die in der Literatur gemachten Vorschläge zur Klassifikation von fehlenden Werten unein-
heitlich und zum Teil widersprüchlich sind, wird zunächst eine eigene Klassifikation für Drop-
outmechanismen vorgestellt, um die Kommunikation über Voraussetzungen und Ergebnisse die-
ser Arbeit zu erleichtern.
Am Beispiel einer Therapiestudie zur Osteoporose werden im Rahmen einer Simulationsstudie
die Auswirkungen von verschiedenen Strategien zum Umgang mit fehlenden Werten sowohl auf
den Fehler 1. Art als auch auf die Power der durchgeführten Tests untersucht. Die betrachteten
Strategien gliedern sich in numerische Imputationsstrategien (Last Observation Carried Forward
(LOCF), Mittelwertsstrategien, Regressionsverfahren) sowie nicht-parametrische bzw. rangba-
sierte Verfahren (Überlebenszeitmethoden, Rangierungs- und Dichotomisierungsstrategien,
Worst und Best Case Analysen). Bei den Simulationen werden neben unterschiedlichen zeitlichen
Verläufen der Zielgröße auch unterschiedliche Dropoutmechanismen berücksichtigt.
Das Signifikanzniveau wird unter den verschiedenen Strategien zum Teil drastisch verletzt. Sind
die zeitlichen Verläufe der Zielgröße in den Therapiegruppen unterschiedlich, so sind die durch-
geführten Tests schon bei moderaten Dropoutraten und ‘gutartigen’ Dropoutmechanismen (d.h.
Dropouts, die unabhängig vom Therapieergebnis auftreten) bei einem Teil der Strategien stark
antikonservativ. Insbesondere zeigt sich, daß auch bei LOCF, der wohl am weitest verbreiteten
Methode zum Umgang mit fehlenden stetigen Werten, das Testniveau deutlich überschritten
wird.
Der Verlust an Power ist ebenfalls zum Teil beträchtlich, insbesondere sind diejenigen Strategien,
bei denen das Ausmaß der Powerreduktion akzeptabel ist, zumeist antikonservativ.
Für covariablen- und/oder therapieergebnisabhängige Dropoutmechanismen sind die Ergebnisse
zum Teil noch deutlicher.
Für die Entscheidung über den Einsatz einer Strategie reicht also die Information über die Höhe
der Dropoutraten nicht aus. Es sind vielmehr auch die Dropoutursachen - sofern diese ermittelbar
sind - und die Verläufe der Zielgröße über die Zeit zu berücksichtigen.
Es läßt sich keine Strategie identifizieren, die unter allen betrachteten Situationen, d.h. allen
Kombinationen von Dropoutmechanismen, Verläufen und Dropoutraten sowohl bezüglich des
Fehlers 1. Art als auch bezüglich der Power ideal wäre.
Bei Dropoutraten nicht über 25% und nicht zu unterschiedlichen Verläufen können bei chronisch
progredienten Erkrankungen fehlende Werte am ehesten durch den Mittelwert der beobachteten
Patienten der konkurrierenden Therapiegruppe ersetzt werden. Hier ist jedoch vermutlich die kli-
nische Angemessenheit des Ersatzwertes nicht gegeben. Auch eine Dichotomisierung der Ziel-
größe in ‘Therapieziel erreicht’ bzw. ‘Therapieziel nicht erreicht’ mit Wertung von Dropouts als
Mißerfolg führt zu noch vertretbarer Niveauverletzung und Powerreduktion. Bei höheren Dro-
poutraten und deutlich abweichenden Verläufen ist die Ableitung entsprechender Empfehlungen
nicht mehr möglich.
Aufgrund der drastischen Konsequenzen höherer Dropoutraten muß das Auftreten von fehlenden
Werten so weit wie möglich vermieden werden. Nicht beobachtete Informationen lassen sich
auch durch methodische Hilfsmittel nicht zurückgewinnen.
Da keine universell einsetzbare Strategie zum Umgang mit fehlenden Werten identifiziert werden
kann, sollte bei Planung und Auswertung klinischer Studien stets eine Begründung erfolgen, war-
um eine bestimmte Strategie gewählt wird. Dabei ist es insbesondere notwendig, eine Vorstellung
von den Verläufen der Zielgröße über die Zeit zu haben, um so eine für die individuelle Situation
geeignete Strategie auswählen zu können.
