Bence Zoltán FORGÁCS
Dr. med.
Einfluß verschiedener Immunsuppressiva auf den Verlauf der akuten
Pankreatitis - Biochemische und morphologische Untersuchungen am
Modell der akuten nekrotisierenden Pankreatitis der Ratte
Geboren am 02. 08. 1970 in Budapest, Ungarn
Reifeprüfung am 16. 06. 1988 in Budapest
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1988 bis SS 1995
Physikum am 20. 06. 1990 an der Semmelweis Medizinischen Universität
Budapest Klinisches Studium in Budapest
Praktisches Jahr in Budapest
Staatsexamen am 28. 08. 1995 an der Semmelweis Medizinischen Universität
Budapest
Promotionsfach: Chirurgie
Doktorvater: Prof. Dr. med. E. Klar
In der vorliegenden Arbeit wurde die Einfluß der Immunsuppressiva Cyclosporin A
(in den Dosierungen 1, 5 und 20 mg/kg), Azathioprin und OKT3 auf den Verlauf
der akuten Pankreatitis bei Ratten untersucht. Hintergrund der Untersuchung war
die klinische Beobachtung, daß es nach Organtransplantationen eine nicht zu
vernachlässigende Zahl schwerer Pankreatitiden gibt und die damit verbundene
Frage, welchen Einfluß die Immunsuppressiva in dieser Situation, in der sie
wegen der Gefahr einer Organabstoßung nicht ohne weiteres abgesetzt werden
können, auf den Verlauf der Erkrankung nehmen. Da die Beantwortung dieser
Frage aufgrund der geringen Inzidenz und des unterschiedlichen Verlaufs von
Posttransplantationspankreatitiden nicht in Form einer klinischen Studie
beantwortet werden kann, wurde auf ein Modell der akuten Pankreatitis
zurückgegriffen, das die schwere humane Pankreatitis in den wesentlichen
Aspekten simuliert und dessen Eignung für Therapiestudien bei der akuten
Pankreatitis mehrfach unter Beweis gestellt worden ist.
Induziert wurde die akut nekrotisierende Pankreatitis (ANP) bei Ratten durch eine
standardisierte Infusion einer niedrig konzentrierten Gallesäure in den
Pankreasgang und die anschließende intravenöse Infusion des CCK-Analogons
Caerulein über sechs Stunden. Danach erfolgte die Randomisierung der Tiere
und die erste intravenöse Medikamentengabe. Weitere i.v. Gaben der
Testsubstanzen Cyclosporin, Azathioprin und OKT3 bzw. NaCl 0.9%
(Kontrollgruppe) erfolgten wie in der Klinik dreimal täglich (Cyclosporin) bzw.
einmal täglich (Azathioprin, OKT3). Die Dosierungen der Immunsuppressiva
(Cyclosporin 1, 5 und 20 mg/kg; Azathioprin 5 mg/kg; OKT3 0,3mg/kg)
entsprachen den in der Literatur für kleine Nagetiere angegebenen
Wirkspiegelbestimmungen und den in der Klinik gebräuchlichen Dosierungen.
Hauptzielparameter der Untersuchung waren die Höhe der Trypsinogen-
Aktivationspeptide im Plasma, welche die intrapankreatische
Proteasenaktivierung wiederspiegeln, sowie das Ausmaß der
Pankreaszellnekrosen und die Mortalität. Die Versuchsdauer wurde auf 30
Stunden begrenzt; in dieser Zeit kann nach den Erfahrungen aus
Voruntersuchungen am selben Modell die Wirkung der eingesetzten Medikamente
auf die Zielparameter am besten nachgewiesen werden.
Die histologische Analyse der am Versuchsende entnommenen Pankreata zeigte,
daß das Ausmaß der Pankreaszellnekrosen bei den Tieren, die Azathioprin und
Cyclosporin A in der hohen Dosierung erhalten hatten, signifikant höher war als in
der Kontrollgruppe und in den anderen Therapiegruppen. Darüber hinaus ließ sich
bei den mit 20 mg/kg Cyclosporin behandelten Tieren auch eine signifikante
Erhöhung der Trypsinogen-Aktivationspeptide im Aszites nachweisen, was für
eine direkte Schädigung des Pankreas durch diese Substanz spricht. Bei den mit
Cyclosporin in niedrigeren Dosierungen (1 oder 5 mg/kg) und bei den mit OKT3
behandelten Tieren zeigten sich keine Unterschiede in den Zielparametern im
Vergleich zur Kontrollgruppe (NaCl 0.9%). Die Frühmortalität der Pankreatitis
wurde durch keines der eingesetzten Immunsupppressiva beeinflußt.
Im Hinblick darauf, daß die Ergebnisse anderer Therapiestudien mit dem hier
eingesetzten Pankreatitismodell und Protokoll in der klinischen Praxis
reproduzierbar waren, wird aus den vorgelegten Daten die Empfehlung abgeleitet,
im Falle einer Posttransplantationspankreatitis Azathioprin sowie Cyclosporin in
hohen Dosierungen zu vermeiden und OKT3 (und Cyclosporin allenfalls in
niedrigen Dosierungen) einzusetzen.
