R. Mathias Aquila
Dr. med.
Biologisches Monitoring und Effektmonitoring
bei Zytostatikaexposition im Krankenhausbereich
Geboren am 15.01.1968 in Mannheim
Reifeprüfung am 22.05.1987 in Mannheim
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1987 bis SS 1994
Physikum am 30.08.1989 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg
Staatsexamen am 27.10.1994 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Arbeits- und Sozialmedizin
Doktorvater: Prof. Dr. med. Dipl.-Chem. G. Triebig
Zytostatika sind nach heutigem wissenschaftlichem Kenntnisstand als potentiell
krebserzeugende Gefahrstoffe einzustufen. Der Umgang mit solchen Substanzen unterliegt
am Arbeitsplatz daher der gesetzlichen Unfallverhütungsvorschrift. Für den beruflichen
Umgang mit diesen Arzneimitteln werden darüberhinaus umfassende
Sicherheitsmaßnahmen empfohlen.
In den vergangenen Jahren konnten in einer Reihe von Arbeiten bei Krankenschwestern, die
im Zytostatikabereich tätig waren, meßbare Zytostatikabelastungen und innere
Beanspruchungsreaktionen nachgewiesen werden.
Mit der vorliegenden arbeitsmedizinischen Pilotstudie sollten erstmals Verfahren des
Biomonitoring und Biologischen Effektmonitoring einer exakten Arbeitsplatzanamnese
gegenübergestellt werden.
Ziele der Untersuchung waren es, zu klären ob
1. eine innere Belastung durch bestimmte Zytostatika (Ifosfamid und Methotrexat)
eingetreten ist und innere Beanspruchungsreaktionen im Mikronucleustest
nachgewiesen werden können
2. die Methoden des Biologischen Effektmonitoring verglichen mit den Ergebnissen des
Biomonitoring über eine ausreichende Sensitivität und Spezifität verfügen
3. aufgrund des Vergleiches von Arbeitsanamnese, Biomonitoring und Biologischem
Effektmonitoring Rückschlüsse auf mögliche Kontaminationswege beim Umgang mit
Zytostatika gezogen werden können
4. gesundheitliche Beeinträchtigungen aufgetreten sind, die auf eine Belastung mit
Zytostatika zurückgeführt werden können
5. eine Empfehlung gegeben werden kann, welche Untersuchungsmethoden bei einer
regelmäßigen arbeitsmedizinischen Vorsorgeuntersuchung des zytostatikaexponierten
Krankenpflegepersonals berücksichtigt werden könnten.
Die Prüfgruppe setzte sich aus 44 Krankenschwestern und -pflegern, die im
Zytostatikabereich dreier Abteilungen des Klinikums der Universität Heidelberg beschäftigt
waren, zusammen. Die Kontrollgruppe umfaßte 44 im Krankenhausbereich tätige
Probanden, deren Alters- und Geschlechtsverteilung der Untersuchungsgruppe entsprach.
Jeweils vor Beginn und nach dem Ende eines fünftägigen Arbeitszeitraumes erfolgte die
Abnahme von Blut- und Urinproben.
Im Rahmen des Biomonitoring wurde eine Analyse des Urines auf Methotrexat und eine
Analyse des Plasmas auf Ifosfamid durchgeführt, sofern die Probanden angaben, mit diesen
Zytostatika gearbeitet zu haben. Hierbei kamen hochdruckflüssigkeits- und
gaschromatographische Methoden zum Einsatz. Ergänzend wurde bei sämtlichen
Studienteilnehmern die Thioetherkonzentration im Urin gemessen.
Das Biologisches Effektmonitoring umfaßte die Mikrokernuntersuchung als zytogenetisches
Verfahren sowie ein Blutbild mit Differentialblutbild.
Bei fünf von 15 Probanden, die mit Methotrexat gearbeitet hatten war eine innere Belastung
mit diesem Zytostatikum nachweisbar. Die Meßwerte lagen zwischen 96,0 µg/l und 522,5
µg/l Urin.
Bei der Ifosfamidanalyse der Plasmaproben von Probanden, die mit diesem Zytostatikum
gearbeitet hatten, konnte keine innere Belastung nachgewiesen werden. Bei der
Thioetheruntersuchung zeigte sich lediglich für die Kollektivuntergruppe der männlichen
Probanden einen signifikanter Anstieg der Thioetherkonzentration zum Ende des
Untersuchungszeitraumes. Dieses Ergebnis ist jedoch nicht allein auf den Umgang mit
Zytostatika zurückzuführen, sondern vielmehr Folge der Einwirkung unspezifischer
Confounding Faktoren wie z. B. Nikotinkonsum und Ernährungsgewohnheiten.
Die Mikrokernuntersuchung ergab zum Ende des Untersuchungszeitraumes signifikante
Anstiege der Mikrokernzahl für diejenigen Probanden, die im Untersuchungszeitraum mehr
als zehn Arbeitsgänge mit Zytostatikaumgang aufwiesen oder keine Diät mit reduziertem
Anteil schwefelhaltiger Nahrungsmittel eingehalten hatten.
Häufiger Umgang mit Zytostatika kann nach den vorliegenden Ergebnissen bei nicht
ausreichener Einhaltung der Sicherheitsrichtlinien demnach zu einem Anstieg der
Mikrokernzahl führen. Die Relevanz einer Erhöhung der Mikrokernzahl für das individuelle
genotoxische Risiko ist jedoch noch umstritten.
Es konnte gezeigt werden, daß die nachweisbare Belastung von fünf Probanden mit
Methotrexat auf eine unzureichende Nutzung der vorhandenen Sicherheitseinrichtungen und
Körperschutzmittel zurückzuführen war. Aufgrund der individuellen Arbeitsanamnese
erscheint eine inhalative Inkorporation des Zytostatikums bei diesen Probanden am
wahrscheinlichsten. Insbesondere die Vorbereitung von Methotrexatinfusionen aus
Fertiglösungen ist als ursächlicher Arbeitsvorgang in Betracht zu ziehen.
Bei denjenigen Probanden, die sämtliche empfohlenen Sicherheitseinrichtungen und
Körperschutzmittel (Vertical-laminar-air-flow-System, spezielle Schutzkleidung,
Schutzbrille und spezielle Handschuhe) eingesetzt hatten, konnte in keinem Fall eine innere
Belastung mit Ifosfamid oder Methotrexat nachgewiesen werden.
Die Effizienz der Sicherheitseinrichtungen an den bestehenden Zytostatikaarbeitsplätzen
konnte bestätigt werden. An diesen Arbeitsplätzen kommt es zu keiner mit derzeit üblichen
Verfahren meßbaren Zytostatikaeinwirkung.
Zur Überprüfung der Arbeitsplatzhygiene ist der Einsatz von Verfahren des Biomonitoring
(gegebenenfalls ergänzt durch ein Biologisches Effektmonitoring) dennoch zu empfehlen.
Mit der Einrichtung von Onkologischen Ambulanzen und zentralen
Zytostatikazubereitungsstellen sind darüberhinaus Arbeitsplätze geschaffen worden, an
denen ganztägig mit großen Zytostatikamengen gearbeitet wird. Für diese Arbeitsplätze
kann die regelmäßige Überprüfung der Arbeitsplatzhygiene durch ein spezielles
arbeitsmedizinisches Untersuchungsprogramm, das Methoden des Biomonitoring und
Biologischen Effektmonitoring umfaßt, besonders empfohlen werden.
