LncRNA-en adierazpen aldakorrak haurren leuzemia linfoblastiko akutuan dituen inplikazioak

191 ekaia ZIENTZIA eta TEKNOLOGIA ALDIZKARIA ISSN 0214-9001 – eISSN 2444-3255 Ekaia, 2023, 43, 191-207 https://doi.org/10.1387/ekaia.22579 * Harremanetan jartzeko / Corresponding author: ����� ���������������� ��������� ������������ ������� ��� ��������� �������� ���������������� ��������� ������������ ������� ��� ��������� ���� ��������� ������������ ������� ��� ��������� ������������ ������������ ������� ��� ��������� ��� �������� S����� Z����z�� ��� T��������� ���������� (UPV/EHU)� – �������������@�h����� – h����://��c������/0000�0002�0098� 1908 Nola aipatu / How to cite: T�������� J�����; ���������� U���; Ló��z�Ló��z� E��x�b��; B��b����������������� N����; ��������z�C������ ������; ���������������� ����� (2023)� «L�cRN���� ������z��� ���������� h������ ���z���� ���f�b������� ������� ������ ��� �����z����»� Ekaia� 43� 2023� 191�207� (h����://�������/10�1387/������22579)� J����z������: 2021� ����x��� 8; O����z������: 2022� �������� 22� �SSN 0214�9001 � ��SSN 2444�3255 / © 2023 UPV/EHU L�� h�� Creative Commons Aitortu-EzKomertziala-LanEratorririkGabe 4.0 Nazioartekoa ��z���z�� b���� ����� ���� LncRNA-en adierazpen aldakorrak haurren leuzemia linfoblastiko akutuan dituen inplikazioak (Implications of differential expression of lncRNAs in acute lymphoblastic leukemia) Jaione Telleria1, Unai Illarregi1, Elixabet López-López1,2, Nerea Bilbao-Aldaiturriaga1, Angela Gutierrez-Camino3, Idoia Martín-Guerrero1,2* 1 Genetika, Antropologia Fisikoa eta Animalien Fisiologia Saila (UPV/EHU) 2 Biocruces Osasun Ikerketako Institutua 3 Division of Hematology-Oncology, CHU Sainte-Justine Research Center (Montreal, Canada) LAbuRpeNA: Haurren leuzemia linfoblastiko akutua (LLA) minbizi pediatrikorik ohikoena da eta heriotza kausa nagusia 20 urte baino gutxiagoko minbizidun gaixoen artean. Aurrerapen teknologikoei esker sailkapen-zehaztasuna eta sendatze-tasa hobetu diren arren, oraindik ere asko dira birgaixotzen diren pazienteak. Hori dela eta, pazienteen estratifikazio eta tratamendu espezifikoagoen beharra azaleratu da. LLA minbizi oso heterogeneoa da eta azpitalde ezberdin ugari daude. Oraintsu, pazienteen estratifikazioa egiteko, RNA ez-kodetzaileetan jarri da arreta; esaterako, RNA luze ez-kodetzaileetan (lncRNA). Molekula horiek proteinak kodetzen ez dituzten 200 nukleotido baino gehiagoko molekula erribonukleikoak dira, eta frogatu da funtzio erregulatzaile garrantzitsua dutela hainbat prozesu biologikotan, besteak beste hematopoiesian. Azken urteetan ugariak izan dira lncRNAen adierazpen aldakorra LLA pediatrikoan aztertu duten ikerketak. Horietan, sekuentziazio edo array bidezko genoma osoko analisiak eta RT-qPCR bidezko lncRNA zehatzen adierazpena aztertuz, minbizi honen diagnosian, azpitalde ezberdinen sailkapenean, pronostikoan eta tratamenduan duten adierazpen-patroi aldakorra ikertu dute. Hala, zenbait kasutan ondorioztatu da lncRNAk erlazionatuta daudela leuzemia-zelulen proliferazio edo apoptosiarekin, birgaixotzeekin edo tratamenduekiko erresistentziarekin. Hori dela eta, dugun informazioa oraindik ere mugatua izan arren, ezinbestekoa izango da lncRNAek mekanismo molekularretan dituzten funtzioak ezagutzea, etorkizunean LLA gaixoen estratifikazio zehatza lortzeko eta tratamendu-itu berriak identifikatzeko. HITz GAkOAk: lncRNA; LLA pediatrikoa; adierazpena. AbstrAct: Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common pediatric cancer and the leading cause of death among cancer patients under 20 years of age. Although classification accuracy and recovery rates have improved due to technological advances, there are still many patients who relapse. Hence, the development of more accurate patient stratification methods and treatments are essential. ALL is a highly heterogeneous cancer with multiple subtypes. Recently, attention has been focused on non-coding RNA, such as long non-coding RNA (lncRNA). These ribonucleic molecules of more than 200 nucleotides have been proven to have important regulatory functions in various biological processes, including hematopoiesis. In recent years, numerous studies have examined the differential expression of lncRNAs in pediatric ALL. In these studies, whole genome analysis using sequencing and arrays, and analysis of specific lncRNAs by RT-qPCR have been made to investigate the varying pattern of expression in diagnosis, classification of different subtypes, prognosis and treatment of ALL patients. Thus, in some cases lncRNAs were related to proliferation or apoptosis of leukemic cells, relapse and treatment resistance. Therefore, although the information concerning lncRNAs in ALL is still limited, analysing the functions of lncRNAs in molecular mechanisms will be essential in the near future for the precise stratification of ALL pediatric patients and the identification of novel treatment targets. KEywoRds: lncRNA, pediatric ALL, expression. 192 Ekaia, 2023, 43, 191-207 Jaione Telleria, Unai Illarregi, Elixabet López-López, Nerea Bilbao-Aldaiturriaga, Angela Gutierrez-Camino, Idoia Martín-Guerrero AkRoNimoAk ABC ATP binding cassette. ABCA3 ATP binding cassette subfamily A member 3. ALL/LLA Acute lymphoblastic leukemia / Leuzemia linfoblastiko akutua. AWPPH Associated with poor prognosis of hepatocellular carcinoma. B-ALL/B-LLA B cell acute lymphoblastic leukemia / B zelulen leuzemia linfoblastiko akutua. BALR-1 B-ALL associated long RNA-1. BALR-2 B-ALL associated long RNA-2. BALR-6 B-ALL associated long RNA-6. CAR-T Chimeric antigen receptor T-cell. CASC15 Cancer susceptibility 15. CCDC26 Coiled-coil domain containing 26 long non-coding RNA. CDkN2B-AS1 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2B antisense RNA 1. circRNA Circular RNA. CRISPR-Cas Clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated protein. DNA Deoxyribonucleic acid. DUX4 Double homeobox 4. EGO Eosinophil granule ontogeny. eRNA Enhancer RNA. GAS5 Growth arrest specific 5. HMOX1 Heme oxygenase 1. HOTAIRM1 HOXA transcript antisense RNA, myeloid-specific 1. HOXA9 Homeobox A9. JAk-STAT Janus kinase - Signal transduction and activator of transcription. kMT2A Lysine methyltransferase 2A. LINC00152 Long intergenic non-protein coding RNA 152. LINC00958 Long intergenic non-protein coding RNA 958. LINC01013 Long intergenic non-protein coding RNA 1013. Linc-PINT Long intergenic non-protein coding RNA, P53 induced transcript. lnc-ASTN1-1 Long non-coding astrotactin 1 1. lnc-c2orf55-1 Long non-coding chromosome 2 open reading frame 55 1. lnc-FAM120AOS-1 Long non-coding family with sequence similarity 120A opposite strand 1. lnc-NkX2-3-1 Long non-coding Nk2 homeobox 3 1. lnc-PGBD5-2 Long non-coding piggybac transposable element derived 5 2. lncRNA Long non-coding RNA. lnc-RTN4R-1 Long non-coding reticulon 4 receptor 1. lnc-TIMM21-5 Long non-coding translocase of inner mitochondrial membrane 21 5. LUNAR1 Leukemia-associated non-coding IGF1R activator RNA 1. LYL1 Lymphoblastic leukemia derived sequence 1. https://doi.org/10.1387/ekaia.22579 193 LncRNA-en adierazpen aldakorrak haurren leuzemia linfoblastiko akutuan dituen inplikazioak MALAT1 Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1. MEIS1 Myeloid ecotropic viral integration site 1 homeobox 1. miR-124-3p MicroRNA-124-3p. miR-150 MicroRNA-150. miR-335-3p MicroRNA-335-3p. MOE Munduko osasun erakundea. mRNA Messenger RNA. mTOR Mechanistic target of rapamycin kinase. NALT NOTCH1 associated lncRNA in T cell acute lymphoblastic leukemia 1. ncRNA Non-coding RNA. NEAT1 Nuclear paraspeckle assembly transcript 1. NGS Next generation sequencing. NOTCH1 Notch receptor 1. ORF Open reading frame. PI3k-AkT Phosphatidylinositol 3-kinase - AkT Serine/Threonine kinase pathway. RNA Ribonucleic acid. ROCk2 Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2. RT-qPCR Reverse transcriptase quantitative polymerase chain reaction. siRNA Small interfering RNA. SNHG16 Small nucleolar RNA host gene 16. SOX4 SRY-box transcription factor 4. ST6GAL1 ST6 β-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1. TAL1 T-cell acute lymphocytic leukemia protein 1. T-ALL/T-LLA T cell acute lymphoblastic leukemia / T zelulen leuzemia linfoblastiko akutua. T-ALL-R-LncR1 T-ALL related long non-coding RNA 1. TCL1B TCL1 family AkT coactivator B. TCL6 T cell leukemia/lymphoma 6. TGF-β Transformig growth factor β. TkI Tyrosine kinase inhibitor. TLX1 T cell leukemia homeobox 1. TLX3 T cell leukemia homeobox 3. TRAF5 TNF receptor associated factor 5. YY1 Ying and yang 1. zFAS1 zinc finger NFX1-type containing 1 antisense RNA 1. 1. SARReRA Haurren leuzemia linfoblastiko akutua (LLA) minbizi pediatrikorik ohikoena da. Tratamenduekin erlazionatutako aurrerapenei esker gaixo horien sendatze-tasa % 90era iritsi den arren [1], oraindik ere heriotza-kausa nagusia da 20 urte baino gutxiagoko minbizi-pazienteen artean [2]. Azken 194 Ekaia, 2023, 43, 191-207 Jaione Telleria, Unai Illarregi, Elixabet López-López, Nerea Bilbao-Aldaiturriaga, Angela Gutierrez-Camino, Idoia Martín-Guerrero urteetako aurrerapen teknologikoek, hala nola genoma osoko analisiek eta adierazpen-patroi desberdintzatuek, aukera ematen digute gaixotasun heterogeneo honen azpitalde gehiago eta modu zehatzagoan ezagutzeko. Izan ere, analisi zitogenetiko estandarren bidez ez dira identifikatzen alterazio genetikoen % 25 [3]. Horretaz gain, gaixoak tratatzen hasi aurretik birgaixotze-kasuak identifikatu eta aurresateko beharra ere azaleratu da, hala pazienteak estratifikatzeko eta bakoitzarentzako terapia espezifikoagoa zehazteko. Izan ere, birgaixotzeak paziente pediatrikoen % 15-20an gertatzen dira, eta baxuagoak dira gaixo horien birgaixotze ondorengo sendatzetasak. Sendatze-tasaren jaitsiera hori leuzemia-zelulek ohiko tratamenduen aldean adierazten duten sentikortasun murrizpenarekin erlazionatu da [2]. Tratamenduen alorrean egindako azken aurrerapenek transkribatu espezifikoak dituzte jomugatzat, tirosina kinasa inhibitzaileak (TkI), zelula gainazaleko antigenoak edo CAR-T antigeno kimeriko hartzaileen terapia, esaterako [4]. Arrakastatsuak izan diren arren, oraindik oso mugatuta daude eta, beraz, itu terapeutiko espezifiko gehiagoren identifikazioa ezinbestekoa izango da datozen urteetan gaixo pediatrikoen heriotza-tasak murrizteko. Gaixotasun honi dagokionez, LLA neoplasia hematologiko bat da, zeinetan eraldaketa kaltegarrien eraginez, hezur-muineko B eta T zelula prekurtsoreak (linfoblastoak) kontrolik gabe bikoizten diren. Hala, linfoblastoen desberdintzapen egokia eteten da eta, horren ordez, T eta B zelula heldugabeak ugaritzen dira eta linfozito helduen garapena oztopatzen da [4]. Azken urteetan zehar diagnostikoa egiteko, sailkapen morfologikoak atzean utzi eta garrantzia hartu dute B eta T zelulen analisi zitokimiko eta genetikoek. Horri esker, eraldaketa kromosomiko ugari identifikatu eta sailkapen zabal eta zehatzago bat garatu da, gaixotasun honen heterogeneotasuna agerian utzi duena [3]. LLA 2 talde nagusitan banatzen da: B zelulen LLA (B-LLA) (LLA kasu pediatrikoen % 85) eta T zelulen LLA (T-LLA). B-LLAri dagokionez, anormaltasun genetiko ugari deskribatu dira. Horietan oinarrituta, pazienteek ezaugarri kliniko, immunofenotipiko eta/edo pronostiko ezberdinak adierazten dituzte. Ezaugarri horiek azpitalde bakoitzaren bereizgarri dira, gaixo bakoitza azpitalde batean sailkatzeko aukera ematen dutenak. Hala, Munduko Osasun Erakundeak (MOE) 9 azpitalde eta B-LLA azpitalde zehaztugabea duen talde bat bereizi ditu (1. irudia) [5, 6]. 9 azpitalde horien artean 2 aneuploidiak ditugu: hiperdiploidia kasuen % 25ean garatzen da eta pronostiko ona du. Aldiz, hipodiploidia kasuen % 1ean soilik agertzen da, baina pronostiko oso txarra dauka [7]. Horretaz gain, kromosomen berrantolaketak ere ohikoak dira B zelula linfoblastikoetan: t(12;21) [ETV6-RUNX1] berrantolaketak pronostiko ona adierazten du eta t(9;22) [BCR-ABL] eta t(V;11q23) [KMT2A] berrantolaketak, aldiz, oso txarra [2,8]. https://doi.org/10.1387/ekaia.22579 195 LncRNA-en adierazpen aldakorrak haurren leuzemia linfoblastiko akutuan dituen inplikazioak 1. irudia. B-LLA azpitaldeak Munduko Osasun Erakundearen arabera, (2016) eta haien proportzioak eta pronostikoa [5, 6]. T-LLAren kasuan konplexuagoak dira eraldaketa genetikoak. Translokazio kromosomiko askotarikoak gertatzen dira gaixoen % 50ean. kasu honetan, ordea, ezezaguna da pronostikoan izan dezaketen eragina eta ezin dira pronostiko-adierazle gisa erabili. Berrantolaketa horien adibide dira honako talde hauek: TLX1, LyL1, TAL/LMo2 eta TLX3 [1]. Azpitalde horiek translokatzen den onkogenetik jasotzen dute izena. Translokazio kromosomikoen eraginez, aldaketak jasotzen dituzte adierazpen mailan, eta bidezidor onkogeniko zehatzak aktibatzen dituzte. Hala ere, eraldaketen aniztasuneta pronostiko-adierazle gisa duten zehaztasun ezagatik, MOEk ez ditu azpitaldetzat hartzen [5]. Analisi genetiko estandarren bidez, LLA kasuen % 75ean anormaltasun genetiko horiek detekta daitezkeen arren, gainerako eraldaketen detekzioan zailtasunak daude. Hori dela eta, pazienteen arriskuaren araberako estratifikazio espezifikoa oraindik ere erronka da LLAn. Genoma osoen adierazpen-analisiek eta diagnostiko molekularreko berrikuntzek diagnostiko eta pronostiko zehatzagoa garatzea ahalbidetuko dute, eta, ondorioz, terapiak pertsonalizatzeko aukerak eskaini [3]. Orain gutxira arte, proteinen adierazpen-profilak ikertzen ziren batik bat, ikusi baitzen baliagarriak zirela LLA azpitaldeak banatu eta emaitza klinikoen aurreikuspena hobetzeko. Azken urteetan, ordea, RNA ez kodetzaileen (ncRNA: non-coding RNA) taldeko RNA luze ez-kodetzaileetan (lncRNA: long non-coding RNA) jarri da arreta. Izan ere, lncRNAen adie- 196 Ekaia, 2023, 43, 191-207 Jaione Telleria, Unai Illarregi, Elixabet López-López, Nerea Bilbao-Aldaiturriaga, Angela Gutierrez-Camino, Idoia Martín-Guerrero razpen mailako aldaketek minbiziaren garapenean eragina dutela ikusi da, tartean minbizi hematologikoetan [9, 10]. LncRNAk proteinak kodetzen ez dituzten 200 nukleotido baino gehiagoko molekula erribonukleikoak dira. Molekula horiek zelula eta garapenetapa gehienetan adierazten dira eta funtzio erregulatzaile garrantzitsua dute prozesu biologiko ugaritan, hala nola, zelulen desberdintzapenean eta tumoreen eraketan. LncRNAen bidezko erregulazioak zelularen zenbait prozesutan eragiten du (2. irudia): kromosomen konformazio espazialean, kromatina eta DNA eraldaketetan, RNA transkripzioan, pre-mRNA isilarazpenean, mRNA degradazioan eta mRNA itzulpenean [9, 10]. 2. irudia. LncRNAen funtzioak. LncRNAek transkripzioa erregula dezakete nukleoan RNA areagotzaile (eRNA) modura jokatuz (A), konplexu kromatina-eraldatzaileak (B) edo transkripzio-faktoreen jarduera kontrolatzeko (C). Horrez gain, kromosomen konformazio espazialean (D) edota pre-mRNAren moztitsasketan (E) eraginez ere erregula dezakete geneen adierazpena. Bestalde, lncRNA zitoplasmatikoek mRNAren egonkortasunean eraginez (F), mRNAren itzulpenean parte hartuz (G) edota microRNAen lotzearekin lehiatuz (H) erregula dezakete mRNAen adierazpena. Gainera, lncRNA batzuek peptido txiki biologikoki aktiboak sortzeko itzul daitezkeen ORF (irakurketa irekiko sekuentzia) laburrak dituzte (I). *Morlando et al. 2015 lanetik moldatua [9]. Hematopoiesi prozesuan, esaterako, zelula hematopoietikoak egoki desberdintzeko, geneen adierazpenaren erregulazio zehatza behar da, eta https://doi.org/10.1387/ekaia.22579 197 LncRNA-en adierazpen aldakorrak haurren leuzemia linfoblastiko akutuan dituen inplikazioak hori transkripzio-faktoreen eta kromatinaren eraldaketen bidez gertatzen da. Hala ere, lncRNAek hematopoiesiaren eta sistema immuneko garapen eta aktibazioaren pausuak ere erregulatzen dituzte. Adibidez, Eosinophil Granule ontogeny lncRNA (EGo) CD34+ ama-zelula hematopoietikoetatik eosinofiloetarako diferentziazioan identifikatu zen. EGok zelula helduen funtzioak eta diferentziazioa sustatzen ditu, eosinofiloetako granulu-proteinen adierazpena erregulatuz transkripzio mailan. Gerora, HoTAIRM1 lncRNA ere identifikatu zuten. Azken horren funtzioa da zelula granulozitikoen diferentziazioan aritzen diren geneak erregulatzea [11]. Hortaz, lncRNAek zelula hematopoietikoen diferentziazioan funtzio garrantzitsuak betetzen dituztela jakinik, ulergarria da leuzemian inplikazioak izatea. Aurretik esan bezala, LLA gaixoetan lncRNAen adierazpena aldatzen da gainedo azpi-adieraziz. Adierazpen-aldaketa horiek diferentziazioan aritzen diren geneen erregulazioa eraldatzen dute eta, ondorioz, minbizi-zelulak garatzea ekartzen dute [9]. LLA gaixoen hezur-muineko laginetan lncRNA ezberdinen adierazpena aztertu duten ikerketa ugari egon dira. Haietan, lncRNA jakin batzuk LLA mota, azpitalde, pronostiko eta tratamenduen erantzunekiko espezifikoak direla ikusi da, eta hortaz, baliagarriak izan daitezke pazienteen estratifikaziorako. Hona hemen adibide batzuk: Ikerketa batean B-LLAn proliferazio, migrazio, apoptosi eta tratamenduarekiko erantzunarekin erlazionatutako 5 lncRNA identifikatu zituzten [12]. Beste ikerketa batean [13], 117 lncRNAren adierazpen aldakorra ikusi zuten ETV6-RUNX1 gaixoak beste B-LLA motako gaixoekin konparatuz. Gehien gainadierazten zena TCL6 lncRNA zen, eta CCdC26, aldiz, gehien azpi-adierazten zena. Azkenik, pronostikoari dagokionez, birgaixotzerik gabeko eta birgaixotutako pazienteen adierazpen-patroiak konparatuz, 57 lncRNAk adierazpen desberdintzatua zutela ikusi zuten [14]. Ikus daitekeen bezala, RNA-sekuentziazio metodoen aurrerapenak eta tresna bioinformatikoek transkriptomen eskuragarritasuna handitu dute eta, ondorioz, asko dira LLAn eragina duten lncRNAk bilatzen diharduten ikerketa taldeak. Horri esker, gaixotasun heterogeneo honen adierazpen kliniko, azpitalde molekular eta tratamenduarekiko erantzunean eragiten duten faktore anitz detektatu ahal izan dira. Hala ere, gutxi batzuetan soilik zehaztu da zein prozesu biologiko erregulatzen duten eta oraindik ere ezezagunak dira lncRNA askoren funtzioak. Aipatutako guztia kontuan izanik, indarra hartu du genomaren zati ezko de tzaileak minbizien garapen eta patogenesian uste zena baino garranminbizien garapen eta patogenesian uste zena baino garrantzi handiagoa izan dezakeelaren ideiak. LLAren ikerketari ate berriak zabaldu zaizkio, diagnosirako tresna bezala ez ezik, terapia berriak garatzeko 198 Ekaia, 2023, 43, 191-207 Jaione Telleria, Unai Illarregi, Elixabet López-López, Nerea Bilbao-Aldaiturriaga, Angela Gutierrez-Camino, Idoia Martín-Guerrero bide bezala ere. LncRNAek LLAn duten inplikazioa kontuan hartuz, ezinbestekoa da gaixotasunean eta azpitalde bakoitzean eragina duten lncRNA guztien karakterizazioa egitea. Horrek markatzaile-diagnostiko eta itu terapeutiko berrien identifikazioa ahalbidetuko du. Horri esker, pazienteen estratifikazio zehatza egin ahalko litzateke, eta, ondorioz, terapia espezifikoagoak garatu. Berrikuspen honen helburua da, beraz, adierazpen diferentziala duten lncRNAk bilduz, LLAn diagnosi, sailkapen, pronostiko eta tratamendu mailan duten inplikazioaren ikuspegi orokorra ematea. 2. L ncRNA-eN AdieRAzpeN ALdAkoRRA LLA gAixo pediAtRikoetAN LncRNA ezberdinak askotariko minbizi motetan ikertu diren arren, orain dela gutxi hasi ziren LLAn duten eragina aztertzen duten ikerketak. Haietan, paziente pediatrikoen laginak baliatu dituzte gaixotasun heterogeneo honen azpitaldeetan adierazten diren askotariko lncRNAk zehazteko. Horretarako, Next Generation sequencing (NGS) sekuentziazio-teknika berritzaileak eta array-ak edo txipak erabili dituzte, transkriptoma mailan lncRNA ugariren aldibereko analisia ahalbidetzen baitute. Abantaila ugari dakar jardunbide horrek, eta, ikerketa horietaz gain, beste ikerketa batzuek beste minbizi batzuetan inplikazioa duten lncRNA jakinak ikertzen dituzte RT-qPCR teknikaren bidez, gaixotasun honetan duen eragina ikertzeko. Metodo horien bidez adierazpenari buruzko informazio ugari lortzen den arren, azterketa-eremu berria denez, oraindik ere lncRNA bakoitzak minbiziaren garapen, proliferazio eta tratamenduarekiko erantzunean duen funtzio eta eragina lncRNA gutxi batzuetan da ezaguna (1. taula). https://doi.org/10.1387/ekaia.22579 199 LncRNA-en adierazpen aldakorrak haurren leuzemia linfoblastiko akutuan dituen inplikazioak 1. taula. LLA pediatrikoaren garapenean funtzioa ikertu zaien lncRNAk Adierazpena lncR NA Funtzioa Erreferentzia linc-PINT Zelulen proliferazioa bultzatu, HMOX1ren jarduera erregulatuz. [17] LINC01013 Birgaixotze eta heriotza goiztiarraren markatzailea. [14] BALR-2 Glukortikoideen hartzaileen seinalizazio bidezidorrean jardun, zelulen proliferazioa emendatuz. [15] RP11-137H2.4 Zelulen proliferazioa sustatu, ziklo zelularreko bidezidorrak eta NRAS/BRAF/NF -kB MAPK urjauzi prozesuko bitartekarien adierazpena erregulatuz. [12] CDK N2B-AS1 Zelulen proliferazioa sustatu eta apoptosia murriztu, CDK NB2-AS1/miR-335-3p/TRAF5 ardatza erregulatuz. [19] AWPPH Zelulen proliferazioa sustatu eta apoptosia inhibitu. [20] SNHG16 Zelulen proliferazio eta migrazio gaitasuna sendotu, miR-124-3p bahituz. [21] T-ALL-R-LncR1 Apoptosia inhibitu, Par-4/THAP1 konplexuaren sorrera murriztuz. [22] ENST00000418618 NR_027085 NALT Zelulen proliferazioa induzitu NOTCH1 -en transkripzio aktibatzaile gisa jardunez. [25] CASC15 Zelulen biziraupena, proliferazioa eta SOX4 genea erregulatu YY1 transkripzio faktorearen bidez. [27] LINC00152 Birgaixotze eta heriotza goiztiarraren markatzailea. Substratuarekiko zelulen atxikidura eta peptidil-tirosina autosforilazio prozesuak erregulatu. [14] GAS5 Apoptosia sustatu. [32] NE AT MALAT ZF AS ZF AS/miR-150/ST6GAL1 ardatzaren erregulazioaren bidez, adriamizinarekiko erresistenteak diren zelulen hazkuntza sustatu. [34] Azpiadierazita Gainadierazita Apoptosia inhibitu eta zelulen proliferazioa sustatu. [23] Kimioterapiaren arrakasta murriztu, miR-335-3p/ABC3 ardatzean eraginez, ABC3 garraiatzaileen adierazpena emendatuz. [33] 2.1. diagnosia Gaixotasunaren diagnosiari dagokionez, LLA taldeen artean B-LLA da ohikoena, eta, hori dela eta, ikerketa gehienak azpitalde horretako gaixoekin egiten dira. LLA minbiziaren eta lncRNAen arteko erlazioa eta gaixotasunaren garapena aztertu zuen lehenetariko ikerketa Fernando eta lankideek [15] egin zuten 2015. urtean. B-LLAko gaixo pediatrikoen laginetatik abiatuta, array baten bidez, lncRNAen adierazpen-patroiak lortu zituzten 3 azpitalde ezberdinetan: KMT2A, ETV6-RUNX1 eta TCF3-PBX1. Informazio hori baliatuz, 4 lncRNAtan jarri zuten arreta, 4ak (BALR-1, BALR-2, BALR-6 eta LINC00958) B-LLAn gainadierazten zirelarik. BALR-2-ren kasuan ikusi zuten lncRNA honen gainadierazpenak bat egiten zuela biziraupen pronostiko txarrarekin eta prednisona tratamenduarekiko erresistentziarekin. BALR-2-k apoptosia erregulatzen zuen glukokortikoideen hartzaileen seinalizazio-bidezidorraren bidez, eta hori dela eta, BALR-2 isilaraziz proliferazioaren murrizpena eta apoptosiaren emendioa ikusi zuten. Beraz, B-LLAren patogenesian duen eragina ezaguturik, lncRNA etorkizuneko terapien garapenerako baliagarria izan zitekeela ondorioztatu zuten. 2017ko ikerketa batean transkriptoma osoaren analisia egin zuten [16], eta hor ere ikusi zuten adierazpen diferentzialeko lncRNA multzoak baliagarriak zirela B-LLA motako azpitalde ezberdinak bereizteko, adierazpen-patroi desberdinduak baitzituzten. Gainera, adierazpen aldakorreko lncRNA horiek, proteinak kodetzen dituzten geneekin alderatuz, azpitaldeen ondoan espezifikoagoak direla ondorioztatu zuten. Transkriptomaren analisi horiek baliatuz, beste artikulu batean [12], gainadieraz- 206 Ekaia, 2023, 43, 191-207 Jaione Telleria, Unai Illarregi, Elixabet López-López, Nerea Bilbao-Aldaiturriaga, Angela Gutierrez-Camino, Idoia Martín-Guerrero type and predicts survival in B-lymphoblastic leukemia». Molecular Cancer Research, 13, 839-851. [16] lajoie, M., Drouin, s., Caron, M., st-on g e , P., ou i M e t , M., gioia, R. et al. 2017. «Specific expression of novel long non-coding RNAs in highhyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia». PLos one, 12, e0174124. [17] ga r i t a n o -tr o j a o l a , a., sa n jo s é -en é r i z , e., ez P o n D a , t., un f r i e D , j.P., Ca r r a s C o -le ó n , a., ra z q u i n , N. et al. 2018. «Deregulation of linc-PINT in acute lymphoblastic leukemia is implicated in abnormal proliferation of leukemic cells». oncotarget, 9, 12842. [18] af f i n i t o , o., Pa n e , K., sM a l D o n e , g., or l a n D e l l a , f.M., Mi r a B e l l i , P., BeneDuCe, G. et al. 2020. «lncRNAs–mRNAs Co–Expression Network Underlying Childhood B–Cell Acute Lymphoblastic Leukaemia: A Pilot Study». Cancers, 12, 2489. [19] Ch e n , l., sh i , Y., li, j., Ya n g , X., li, r., zh o u , X. et al. 2020. «LncRNA CDkN2B-AS1 contributes to tumorigenesis and chemoresistance in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia through miR-335-3p/TRAF5 axis». Anti-Cancer drugs. [20] li, X., so n g , F. eta su n , H. 2020. «Long non-coding RNA AWPPH interacts with ROCk2 and regulates the proliferation and apoptosis of cancer cells in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia». oncology Letters, 20, 1. [21] Yang, t., jin, X., la n , J. eta wang, W. 2019. «Long non-coding RNA SNHG16 has Tumor suppressing effect in acute lymphoblastic leukemia by inverse interaction on hsa-miR-124-3p». IUBMB Life, 71, 134-142. [22] zh a n g , l., Xu, H.G. eta lu, C. 2014. «A novel long non-coding RNA TALL-R-LncR1 knockdown and Par-4 cooperate to induce cellular apoptosis in T-cell acute lymphoblastic leukemia cells». Leukemia & Lymphoma, 55, 1373-1382. [23] fang, K., ha n , B.w., Chen, z.h., lin, K.Y., zeng, C.w., li, X.J. et al. 2014. «A distinct set of long non-coding RNAs in childhood MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia: biology and epigenetic target». Human Molecular Genetics, 23, 3278-3288. [24] DurinCK, K., wallaert, a., va n De walle, i., va n looCKe, w., vo l - D e r s , P.j., va n h a u w a e r t , S. et al. 2014. «The Notch driven long non-coding RNA repertoire in T-cell acute lymphoblastic leukemia». Haematologica, 99, 1808-1816. [25] wa n g , Y., wu, P., lin, r., ro n g , l., Xu e , Y. eta fa n g , Y. 2015. «LncRNA NALT interaction with NOTCH1 promoted cell proliferation in pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia». scientific Reports, 5, 1-10. [26] gh a z a v i , f., De Mo e r l o o s e , B., va n lo o C K e , w., wa l l a e r t , a., he l s - M o o r t e l , h.h., fe r s t e r , A. et al. 2016. «Unique long non-coding RNA expression signature in ETV6/RUNX1-driven B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia». oncotarget, 7, 73769-73780. https://doi.org/10.1387/ekaia.22579 207 LncRNA-en adierazpen aldakorrak haurren leuzemia linfoblastiko akutuan dituen inplikazioak [27] fe r n a n D o , t.r., Co n t r e r a s , j.r., za M P i n i , M., ro D r i g u e z -Ma l a v e , n.i., al B e r t i , M.o., an g u i a n o , J. et al. 2017. «The lncRNA CASC15 regulates SOX4 expression in RUNX1-rearranged acute leukemia». Molecular Cancer, 16, 1-15. [28] jaMes, a.r., sChroeDer, M.P., neuMann, M., Bastian, l., eCKert, C., gö K B u g e t , N. et al. 2019. «Long non-coding RNAs defining major subtypes of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia». Journal of Hematology & oncology, 12, 1-16. [29] ve r B o o M , K., va n lo o C K e , w., vo l D e r s , P.j., De C a e s t e K e r , B., Co B o s , f.a., BornsChein, S. et al. 2018. «A comprehensive inventory of TLX1 controlled long non-coding RNAs in T-cell acute lymphoblastic leukemia through polyA+ and total RNA sequencing». Haematologica, 103, e585. [30] ng o C , P.C.t., ta n , s.h., ta n , t.K., Ch a n , M.M., li, z., Ye o h , A.E. et al. 2018. «Identification of novel lncRNAs regulated by the TAL1 complex in T-cell acute lymphoblastic leukemia». Leukemia, 32, 2138-2151. [31] Da s Chagas, P.f., De sousa, g.r., KoDaMa, M.h., De Biagi junior, C.a.o., Yu n e s , j.a., BranDalise, S.R. et al. 2020. «Ultraconserved long non-coding RNA uc. 112 is highly expressed in childhood T versus B-cell acute lymphoblastic leukemia». Hematology, Transfusion and Cell Therapy. [32] ga s i C , v., stanKoviC, B., zu K i C , B., ja n i C , D., DoKManoviC, l., Kr s t o - v s K i , N. et al. 2019. «Expression pattern of long non-coding RNA growth arrest-specific 5 in the remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia». Journal of Medical Biochemistry, 38, 292-298. [33] Po u Y a n r a D , s., ra h g o z a r , S. eta gh o D o u s i , E.S. 2019. «Dysregulation of miR-335-3p, targeted by NEAT1 and MALAT1 long non-coding RNAs, is associated with poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia». Gene, 692, 35-43. [34] liu, q., Ma, h., su n , X., liu, B., Xi a o , Y., Pa n , S. et al. 2019. «The regulatory zFAS1/miR-150/ST6GAL1 crosstalk modulates sialylation of EGFR via PI3k/Akt pathway in T-cell acute lymphoblastic leukemia». Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 38, 1-15.