Leioa, 2024ko ekaina en 19a /Leioa, 19 de junio de 2024
G adu Amaie ako Lana / T abajo Fin de G ado
Bio eknologiako G adua / G ado en Bio ecnología
Mediado es molecula es en en e medades
ca dio ascula es
Un es udio en sali a y placen a
Egilea/Au o /a:
Uxue Aba a egi Gomez
Zuzenda ia/Di ec o /a:
No a Fe nandez-Jimenez, I aia Ga cia San is eban
© 2024, Uxue Aba a egi Gomez
I
ÍNDICE
1. RESUMEN ......................................................................................................................... 1
2. INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 2
2.1 En e medades ca dio ascula es .............................................................................. 2
2.2 GWAS ........................................................................................................................ 3
2.3 Placen a, sali a y me ilación de ADN ..................................................................... 3
2.4 Alea o ización mendeliana ...................................................................................... 5
3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ........................................................................................... 6
4. MATERIALES Y MÉTODOS ........................................................................................ 6
4.1 Bases de da os ........................................................................................................... 6
4.2 GWAS seleccionados ................................................................................................ 6
4.3 SMR ........................................................................................................................... 7
4.4 Reac ome y búsqueda bibliog á ica ........................................................................ 8
5. RESULTADOS ................................................................................................................. 8
5.1 Resul ados SMR ....................................................................................................... 8
5.2 Resul ados Reac ome ............................................................................................. 12
6. DISCUSIÓN .................................................................................................................... 12
7. CONCLUSIONES ........................................................................................................... 16
8. AGRADECIMIENTOS .................................................................................................. 17
9. BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................. 17
10. ANEXOS .......................................................................................................................... 21
1
1. RESUMEN
Las en e medades ca dio ascula es como la en e medad de las a e ias co ona ias, la ib ilación
au icula , el in a o de mioca dio y el ic us con inúan siendo la mayo causa de mo alidad a
ni el mundial. Aunque la p e alencia de las en e medades ca dio ascula es en la población es
al a, los mecanismos subyacen es a es as condiciones son poco conocidos. En es as
en e medades, conside adas en e medades complejas, la gené ica ep esen a un ac o de iesgo
signi ica i o. En es e abajo, con el obje i o de conoce si exis e una elación po encialmen e
causal en e la me ilación del ADN y el desa ollo de las en e medades desc i as, ealizamos
un análisis de alea o ización mendeliana combinando da os de es udios de asociación del
genoma comple o (GWAS) en las en e medades mencionadas con da os de loci cuan i a i os
de me ilación (mQTLs) de placen a y sali a. El análisis de la placen a sugie e que la me ilación
del ADN adyacen e a los genes IL6R, CAMK2G, FES, PITX, FURIN, COLA41 y COLA42
induce cambios es uc u ales en el co azón y el sis ema ascula du an e el desa ollo p ena al,
los cuales po encian el iesgo de padece en e medades ca dio ascula es en la ida adul a. Es os
esul ados e elan el g an po encial del epigenoma de la placen a como mediado en la
pa ogénesis de di e sas en e medades ca dio ascula es. Po su pa e, el análisis ealizado con
mQTLs de la sali a iden i ica el gen SLC25A44 como posible gen candida o elacionado con
el ic us, pudiendo se i como bioma cado diagnós ico en es e ipo de mues a que puede
ob ene se de mane a no in asi a. Es os esul ados iniciales des acan la alidez de es e ipo de
es udios en la comp ensión de la e iopa ogenia de es as en e medades complejas y esal an la
necesidad de u u as in es igaciones en el ámbi o.
2
2. INTRODUCCIÓN
2.1 En e medades ca dio ascula es
Las en e medades ca dio ascula es (ECV) son la p incipal causa de mue e en odo el mundo,
y se es ima que 17,9 millones de pe sonas mue en po su causa cada año. Es as en e medades
son un g upo de as o nos del co azón y los asos sanguíneos e incluyen la en e medad de las
a e ias co ona ias (EAC), la ib ilación au icula (FA), el in a o agudo de mioca dio (IM) y el
ic us, en e o as. Más de cua o de cada cinco mue es po ECV se deben a ca diopa ías
co ona ias e ic us, y un e cio de es as mue es ocu en p ema u amen e en pe sonas meno es
de 70 años (O ganización Mundial de la Salud [OMS], 2021).
En pa icula , la EAC es una de las en e medades ca dio ascula es más comunes y mo ales.
Las a e ias co ona ias son obs uidas po placas a e oscle ó icas que impiden el paso de la
sang e, el oxígeno y los nu ien es al co azón, lo que puede esul a en un IM, que puede llega
a p o oca la mue e. La hipe ensión, la diabe es y el abaquismo son los p incipales ac o es
de iesgo (S e ensen y Rasmussen, 2018). G acias a los es udios de asociación del genoma
comple o (GWAS) se han iden i icado una g an can idad de loci genómicos, más de 200,
asociados a la EAC y al IM. Algunos de es os genes y las u as me abólicas en las que pa icipan
ya son dianas e apéu icas; po ejemplo, los elacionados con el me abolismo de los lípidos, la
egulación de la p esión a e ial, la in lamación y la unción plaque a ia (Ha iala e al., 2021).
La FA es el ipo de a i mia más común y se ca ac e iza po la ecuencia y i mo i egula del
la ido del co azón. Tiene una p e alencia global del 2-4% y sus ac o es de iesgo son la edad
a anzada, el sexo masculino, la obesidad, el abaquismo y o as en e medades ca dio ascula es.
Además, la FA aumen a el iesgo de ic us, demencia y dep esión. Aun así, los mecanismos
molecula es de es a en e medad son poco conocidos. Se es ima que las a ian es gené icas
ienen un impac o de al ededo del 22% en el iesgo de padece la en e medad. Median e
GWAS se han iden i icado más de un cen ena de loci elacionados con la FA, de los cuales
muchos se encuen an en egiones no codi ican es del genoma, lo que sugie e que pod ían
modula la egulación ansc ipcional (Liu e al., 2021).
Po úl imo, el ic us es la segunda causa de mue e en el mundo. Ca ac e izado po un dé ici
neu ológico de apa ición súbi a, el ic us es á causado p incipalmen e po un in a o ce eb al
(ic us isquémico) y, con meno ecuencia, po una hemo agia in ace eb al. En e los ac o es
de iesgo des acan los p e iamen e mencionados en las demás en e medades, así como la
diabe es, la hipe ensión a e ial y di e en es en e medades ca diacas (Malik e al., 2018). Has a
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el momen o, es udios de GWAS en g upos de ascendencia p edominan emen e eu opea han
iden i icado diez loci asociados con es a en e medad. Malik e al. (2018) iden i ica on 22
nue os loci de iesgo de ic us que e an comunes con múl iples asgos ascula es como la
p esión sanguínea.
2.2 GWAS
Las en e medades ca dio ascula es mencionadas son en e medades complejas en las que
in e accionan ac o es ambien ales y gené icos. En es as en e medades in luyen a ian es del
ADN en nume osos loci dis ibuidos po odo el genoma. Dado que es as a ian es suelen ene
e ec os pequeños y no siguen pa ones de he encia mendeliana, su es udio equie e de
ap oximaciones a g an escala y basadas en la población, como los es udios de asociación de
genoma comple o o GWAS.
Es os es udios analizan millones de a ian es gené icas en muchos indi iduos pa a encon a
las signi ica i amen e asociadas a un asgo o en e medad compleja. Pueden ene en cuen a
a ian es en el núme o de copias o a iaciones en la secuencia del genoma humano, aunque las
a ian es gené icas más es udiadas en los GWAS son los polimo ismos de nucleó ido único
(Single-Nucleo ide Polymo phisms o SNPs) (U elmann e al., 2021). Un SNP es una a iación
común en la secuencia de ADN que ocu e cuando se al e a un solo nucleó ido en al menos el
1 % de la población.
Pa a analiza los genomas se geno ipa o secuencia un g upo de indi iduos con a ays de
geno ipado o mé odos de secuenciación en busca de a ian es genómicas que apa ezcan con
mayo ecuencia en quienes padecen una en e medad o asgo especí ico, en compa ación con
quienes no p esen an dicha en e medad o asgo (U elmann e al., 2021).
2.3 Placen a, sali a y me ilación de ADN
La modi icación epigené ica más conocida hoy en día es la me ilación del ADN, que consis e
en la adición de un g upo me ilo en la ci osina de un dinucleó ido CpG, es o es, en una ci osina
y una guanina unidas en e sí po un os a o. Se c ee que la me ilación en una isla CpG del
p omo o de un gen hace que la exp esión de ese gen se inhiba. Las di e encias in e indi iduales
en los pa ones de me ilación del ADN se han implicado en el desa ollo de pa ologías humanas
y se c ee que e lejan condiciones ambien ales que modulan el iesgo gené ico, si iendo como
una impo an e ía pa a la in e acción en e genes y en o no (Nishi ani e al., 2018). Dado que
la me ilación del ADN es especí ica de ejido, esul a undamen al es udia los pa ones de
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me ilación de cada ejido.
La placen a es el ó gano que une a la mad e y al e o du an e el desa ollo e al. En las células
de la placen a, como en cualquie o a célula, se dan modi icaciones epigené icas en el ADN.
La me ilación del ADN en la placen a ha sido elacionada con el peso al nace , de mane a que
algunos genes del me abolismo de la glucosa es án egulados epigené icamen e y sus ni eles
de me ilación di ie en en g upos de indi iduos de di e en e peso al nace (Mao e al., 2017). A
su ez, el bajo peso al nace ha sido elacionado con un mayo iesgo de padece una
en e medad ca dio ascula , en e ellas el ic us, el IM y la EAC (Huang e al., 2022). Tekola‐
Ayele e al. (2020) iden i ica on 15 CpGs cuyos ni eles de me ilación es aban
signi ica i amen e asociados con el peso al nace . Algunos de los loci asociados al peso al nace
desempeñan unciones cla e en los p ocesos de desa ollo y se han asociado a en e medades
ca diome abólicas. Po lo an o, la iden i icación de los genes egulados epigené icamen e en la
placen a puede se impo an e pa a comp ende los mecanismos molecula es que inculan el
peso al nace con en e medades ca diome abólicas pos e io es.
La sali a es un ejido que se puede ob ene de mane a no in asi a y puede se i como ejido
espejo cuando no se dispone del ejido diana, como en el caso del co azón (Nishi ani e al.,
2018). Conoce la me ilación de ADN inculada a la a iación gené ica asociada a
en e medades pod ía con ibui a la mejo comp ensión de la e iología de las mismas, y quizá
ambién a la búsqueda de ma cado es p edic i os no in asi os.
En los úl imos años, múl iples es udios han e elado que la me ilación del ADN en loci
especí icos puede es a in luida po a iaciones en la secuencia, de o ma que geno ipos
indi iduales en un locus conc e o pueden da luga a di e en es pa ones de me ilación del ADN
debido a la me ilación especí ica de alelos. Es os si ios se denominan loci de asgo cuan i a i o
de me ilación (mQTLs) y pueden in lui en el pa ón de me ilación a lo la go de una egión
genómica (Smi h e al., 2014). De la misma o ma, los SNPs asociados a la exp esión génica se
denominan loci de asgo cuan i a i o de exp esión (eQTL), y pueden con ibui al ni el de
exp esión de genes adyacen es o incluso de c omosomas dis in os. Cabe des aca que Oli a e
al. (2022) concluye on que los mQTLs con ibuyen a un mayo núme o de asociaciones con
en e medades y asgos que los eQTLs. Es o se debe a la di e encia en el ex enso núme o de
islas CpG (al ededo de 28 millones) en compa ación con los genes exp esados en el genoma
(al ededo de 20.000). Po an o, los mQTLs pueden e ela ínculos molecula es con asgos
que pasa ían desape cibidos en es udios de eQTL-GWAS.
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2.4 Alea o ización mendeliana
La alea o ización mendeliana (MR, po sus siglas en inglés, Mendelian Randomiza ion) es una
aplicación ampliamen e u ilizada en el campo de la epidemiologia, que u iliza a ian es
gené icas, comúnmen e SNPs, como a iables ins umen ales pa a in e i si un ac o de iesgo
a ec a causalmen e a un esul ado de salud (Bowden y Holmes, 2019). Es o se debe a que los
alelos de es os SNPs se dis ibuyen de mane a alea o ia en e la población y no es án
in luenciados po ac o es de con usión. Es o es, el p incipio de MR se basa en la ley de Mendel
de la seg egación independien e de alelos cuando los alelos de cada gen que an a se
ansmi idos a la descendencia seg egan de mane a independien e a los game os (La sson e al.,
2023). Po lo que la alea o ización se da de mane a na u al en los suje os que pa icipan en el
es udio.
En e los mé odos de MR, SMR (Summa y-based Mendelian Randomiza ion) des aca como una
de las a ian es más empleadas. SMR in eg a es adís icos de esumen de GWAS con da os de
es udios de eQTLs o mQTLs con el in de iden i ica asociaciones pleio ópicas que pod ían
se po encialmen e causales en e mediado es molecula es como la exp esión génica o la
me ilación del ADN y en e medades. Cuando una asociación es pleio ópica la exp esión
génica/me ilación del ADN y la en e medad se en a ec ados po la misma a ian e, po su
pa e, cuando una asociación es causal, el e ec o de la a ian e en la en e medad es a medida
po la exp esión génica/me ilación del ADN. En el caso conc e o del p esen e es udio, es e
mé odo puede in e p e a se como un análisis pa a p oba si el amaño del e ec o de un SNP
sob e el eno ipo es á mediado po la me ilación del ADN de una CpG en uno o a ios ejidos.
Figu a 1. Diseño de análisis SMR. SMR in eg a es adís icos de esumen de GWAS con da os de es udios de
mQTLs pa a es udia si el amaño del e ec o del SNP en la en e medad es á mediado po la me ilación de una
posición CpG, y p obablemen e, po su e ec o sob e la ansc ipción de un gen. C eado con BioRende .com.
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3. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
En es e con ex o, nues a hipó esis es que pa e de la suscep ibilidad gené ica a las
en e medades EAC, FA, IM e ic us ac úan median e la me ilación de ADN de la placen a en
e apas p ena ales, o bien po medio de la me ilación de ADN en algún o o ejido adul o
ep esen ado po la sali a.
Po lo an o, nues o obje i o es iden i ica elaciones po encialmen e causales en e la
me ilación de ADN en la placen a y la sali a y las cua o en e medades ca dio ascula es
mencionadas an e io men e median e la alea o ización mendeliana.
4. MATERIALES Y MÉTODOS
4.1 Bases de da os
Las bases de da os de mQTL de sali a y placen a, son p opias del G upo de In es igación. Los
mQTLs de placen a se calcula on en 368 mues as de es e ó gano e al, p o enien es del
p oyec o In ancia y Medio Ambien e (INMA) del que o man pa e los/as in es igado es/as del
G upo IRLab. Se ob u ie on los da os de me ilación del ADN de la placen a y de geno ipado
de genoma comple o median e los a ays EPIC y GSA de Illumina, espec i amen e. Una ez
ealizado el con ol de calidad y la no malización de los da os, los mQTLs se calcula on con el
so wa e Tenso QTL (Taylo -Weine e al., 2019), u ilizando como co a iables el sexo del e o,
los cinco p ime os componen es p incipales (PCs) de los da os de geno ipado, la es imación de
la p opo ción de los di e en es ipos celula es que componen la placen a, y los 18 p ime os
componen es p incipales de los da os de me ilación. La base de da os de placen a se ha
publicado en un p ep in y se encuen a en cua a e isión en la p es igiosa e is a Na u e
Communica ions (Cille os-Po e e al., 2023). Los mQTLs de sali a se calcula on u ilizando
el mismo p o ocolo en 348 mues as sali a es. En es e caso, las co a iables u ilizadas ue on
los cinco p ime os PCs de los da os de geno ipado, los 9 PCs de me ilación, la edad y el sexo.
4.2 GWAS seleccionados
Se seleccionó un GWAS pa a cada una de las cua o en e medades es udiadas. Pa a ello, se
ealizó la búsqueda de es os es udios en GWAS Ca alog (h ps://www.ebi.ac.uk/gwas/). Como
c i e ios de selección se u ie on en cuen a, po un lado, el amaño mues al del es udio, con el
in de ene el mayo pode es adís ico posible y, po an o, una mayo p obabilidad de ob ene
esul ados signi ica i os. Po o o lado, se p io iza on los es udios no p o enien es de bases de
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da os de biobancos, ya que es os u ilizan a la población gene al y po lo gene al, egis an un
núme o escaso de casos incluso en en e medades de ela i a al a p e alencia. Además, se
e i icó que los GWAS seleccionados disponían de esúmenes es adís icos accesibles con odos
los pa áme os y da os imp escindibles pa a pode hace un análisis de SMR incluyendo núme o
de SNPs, alelo de e e encia, alo de β o amaño del e ec o del alelo de e e encia, alo de p,
in o mación sob e el genoma de e e encia u ilizado y núme o de casos y con oles.
An es de analiza los GWAS y mQTLs con SMR, ue necesa io o ma ea los GWAS median e
RS udio dado que SMR equie e un o ma o conc e o. El o ma eo de es os da os se ealizó
median e un sc ip p opio c eado po el IRLab. A a és de es e sc ip en p ime luga , se
e i icó que las columnas de los da os de GWAS e an econocidas po el p og ama. En caso
con a io, se les asigna os los nomb es adecuados a las columnas no econocidas. En ocasiones,
ue necesa io calcula nue as a iables que el p opio GWAS no inco po aba. Además, se
añadie on an o el núme o de casos como el de con oles, y el de pa icipan es o ales. Po
úl imo, se comp obó que los da os es u iesen ano ados en la e sión 37 del genoma humano
(Genome Re e ence Conso ium human 37 - GRCh37) y se cambió los que es aban en GRCh38,
con el obje i o de que los GWAS y los mQTLs uesen compa ibles.
4.3 SMR
SMR es un mé odo pa a iden i ica asociaciones pleio ópicas o po encialmen e causales en e
mediado es molecula es como la exp esión génica o la me ilación del ADN, y en e medades o
asgos complejos. En nues o caso u ilizamos cua o en e medades ca dio ascula es muy
p e alen es y la me ilación del ADN de placen a o sali a como mediado molecula , u ilizando
pa a ello esúmenes es adís icos de los GWAS más g andes y ep esen a i os de esas
en e medades y nues as bases de da os de mQTLs de los ejidos a iba mencionados. El análisis
se lle ó a cabo con el so wa e SMR (Zhu e al., 2016).
Como esul ado, se ob u ie on los posibles mediado es molecula es pa a las dis in as
en e medades. El so wa e SMR in eg a un es llamado HEIDI (HE e ogenei y In Depeden
Ins umen s) pa a dis ingui la pleio opía y el ligamien o. La p obabilidad de ligamien o es
in e samen e p opo cional al alo de HEIDI, ya que la de ección de he e ogeneidad
signi ica i a indica una meno p obabilidad de ligamien o en e dos SNPs, uno elacionado con
la me ilación del ADN y el o o p o enien e de un GWAS y asociado con la en e medad. Es o
e ue za la posibilidad de que ambos SNPs es én elacionados con el mismo asgo.
Además, el alo p ob enido del análisis de SMR se co igió po Bon e oni. Es e ajus e di ide
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en e medades.
El gen MIA3, ambién conocido como TANGO, codi ica pa a una p o eína cuya unción es
oda ía desconocida. Es e gen aumen a el iesgo de padece ambas en e medades median e ías
in lama o ias elacionadas con la a e oscle osis. En es udios expe imen ales, se ha demos ado
que la p o eína TANGO modula la ac i idad de la in eg ina β2 CD11c/CD18, educiendo la
adhe encia y p omo iendo la mig ación de monoci os a a és del endo elio, lo que con ibuye
a la o mación de la es ía g asa en la a e oscle osis (Raya e al., 2022). La me ilación del ADN
en es e gen pod ía egula la sín esis de la p o eína y po ende la a e oscle osis.
Respec o al gen FES, es el más epe ido en ambas en e medades y como se mues a en la Tabla
2, el e ec o de un SNP puede es a mediado po múl iples CpGs ce canas al gen. FES es un
p o ooncogén que codi ica pa a una i osina quinasa implicada en la egulación de mecanismos
celula es como la in lamación, la p oli e ación, el mo imien o celula , la di e enciación y la
supe i encia celula . Ka amana i e al. (2022) concluye on que es e gen p o ege en e a la
a e oscle osis, iden i icando dos SNPs po encialmen e causales con dicha p o ección.
Conc e amen e, uno de los SNPs que desc ibie on en es e a ículo ue s17514846-A, que se
asocia con la educción de la exp esión del gen FES y con la sob eexp esión del gen FURIN,
adyacen e a FES. FURIN ha sido elacionado con el desa ollo de a e oscle osis y, además, en
los esul ados de Reac ome pa a la EAC, pa icipa en las u as me abólicas elacionadas con la
sín esis de colágeno y la ma iz ex acelula . La a e oscle osis se ca ac e iza po la acumulación
en las a e ias de lípidos, células y ma iz ex acelula , de la cual el colágeno es el p incipal
componen e. En conclusión, podemos deci que esa egión genómica po encia el iesgo de la
EAC y del IM.
Los SNPs con e ec o en el gen FES han sido asociados con el peso al nace y simul áneamen e
con la me ilación del ADN en la placen a po Tekola‐Ayele e al. (2022). En es e es udio, se
sugie e que la asociación en e los SNPs del GWAS y el peso al nace pod ían es a mediados
po la me ilación del ADN de la placen a que a ec a a la ansc ipción de es e gen en pa icula .
El peso al nace es á asociado con el iesgo de padece en e medades ca dio ascula es en la
ida adul a. Las condiciones ad e sas du an e las p ime as e apas del desa ollo e al pueden
p o oca cambios me abólicos, isiológicos y es uc u ales i e e sibles, los cuales aumen an
el iesgo de padece en e medades, en e ellas ca dio ascula es, en e apas pos e io es. Den o
de esas condiciones ad e sas se ha mencionado p incipalmen e la malnu ición du an e el
emba azo, pe o ambién di e en es ac o es gené icos y epigené icos como pod ía se la
me ilación del ADN (Mohseni e al., 2020).
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Además de examina los genes ce canos a las CpGs iden i icadas de mane a indi idual, se lle ó
a cabo un análisis en Reac ome pa a examina las u as me abólicas en las que pa icipan es os
genes y que pod ían es a eguladas po la me ilación del ADN.
La lis a de genes que han mos ado esul ados signi ica i os pa a la EAC mues a al a
signi icación es adís ica en u as biológicas de sín esis de colágeno y o ganización de la ma iz
ex acelula , en las que pa icipan los genes COL4A1, COL4A2 y FURIN en e o os. COL4A1
y COL4A2 codi ican pa a dos subunidades del colágeno de ipo IV, p o eína que o ma pa e
de la memb ana basal. És a es undamen al pa a la angiogénesis o sín esis de asos sanguíneos
que se da en la zona hipóxica de las placas a e oscle ó icas. Una exp esión al e ada del colágeno
de ipo IV puede des egula la angiogénesis, pudiendo p o oca hemo agias y
deses abilización de la placa a e oscle ó ica, siendo un iesgo pa a padece EAC (S e ensen y
Rasmussen, 2018). De acue do con los esul ados ob enidos, la exp esión de es os genes pod ía
es a mediada po la me ilación del ADN en la placen a.
Es os genes, además, han sido elacionados con el desa ollo e al. Como se ha mencionado, el
colágeno de ipo IV o ma pa e de la memb ana basal. Aun así, se ha is o que no es
imp escindible du an e el desa ollo emp ano del co azón, pe o si esencial pa a man ene la
in eg idad es uc u al de es as memb anas en e apas pos e io es, donde la demanda mecánica
es mayo . La de iciencia de colágeno de ipo IV se e leja en la baja es abilidad de las
memb anas basales pa a man ene sus unciones de ba e a du an e la p oli e ación p og esi a
de las células y la di e enciación y expansión de las capas celula es. Es o puede gene a
complicaciones como la hemo agia ascula en el co azón y las a e ias, ya que los con ac os
célula-célula no son su icien es pa a es abiliza la a qui ec u a del ejido (Pöschl e al., 2004).
Po o a pa e, en la FA, la u a me abólica más signi ica i a ue la egulación ansc ipcional
po los ac o es de ansc ipción de la amilia AP-2 (TFAP2). Las dianas clásicas de es a amilia
son los genes ERBB2 y PITX2, los cuales con ibuyen al en iquecimien o de es a u a en
nues os da os. En es e sen ido, el gen ERBB2 es un p o ooncogén que es á elacionado con el
cánce . La placen a y el cánce son dos ejidos in asi os que mues an g an simili ud en e sí.
La placen a es á o ganizada como una g an masa de clones umo ales, con di isiones celula es
ápidas que seleccionan las células óp imas pa a o ma el bebé (Cos anzo e al., 2018; Coo ens
e al., 2021).
La exp esión educida del gen PITX2 du an e el desa ollo, po su pa e, induce la FA al educi
la exp esión de los genes de los canales de po asio y calcio, c uciales en la gene ación de los
16
impulsos eléc icos en el co azón, inc emen ando el iesgo de desó denes del i mo ca díaco
(Van Ouwe ke k e al., 2020). Además, una isla CpG p óxima al gen PITX2 se encuen a
hipe me ilada en pacien es con FA, y en consecuencia la exp esión de es e gen es meno . Dado
que el gen PITX2 es impo an e en el desa ollo del co azón, la me ilación del ADN en la
placen a pod ía con ibui en la emp ana p edisposición a la en e medad.
Po úl imo, en cuan o al IM, las u as me abólicas más signi ica i as ue on las elacionadas
con la p o eína sema o ina 3A (Sema3A). Después de un IM se p oduce una lesión en el ejido
ca diaco que desencadena la emodelación ca diaca pa a in en a epa a el ejido. Una
emodelación ad e sa puede lle a a complicaciones como las a i mias en icula es. La
sob eexp esión de la p o eína Sema3A en la zona del in a o pa ece ene un e ec o p o ec o al
educi la espues a a i mogénica y el emodelado neu al después de un IM (Yang e al., 2016).
En el desa ollo e al del co azón, es a p o eína ambién se encuen a sob eexp esada y al igual
que después de un IM, con ie e p o ección con a las a i mias (Kimu a e al., 2012).
Las limi aciones de es e es udio son po un lado que no podemos dis ingui en e causalidad y
pleio opía. Pa a es ablece elaciones causales en e los esul ados ob enidos y la en e medad
se end ían que lle a a cabo o o ipo de es udios, como po ejemplo modulación de la
exp esión o me ilación del ADN median e CRISPR/Cas9 in i o. Además, la elación en e
CpGs y genes se da po ce canía ísica, sin ene en cuen a la es uc u a idimensional del ADN,
po lo que dichas CpGs no ienen po qué pa icipa en la egulación de los genes adyacen es,
pudiendo da luga a alsos genes candida os. Se ía in e esan e combina los esul ados
ob enidos con da os de con o mación de la c oma ina pa a e qué pa ejas de SNP-CpG alejadas
en la con o mación lineal pod ían encon a se ce ca en el espacio idimensional. Po o o lado,
el epigenoma de la sali a puede no e leja di ec amen e los cambios epigené icos del ejido
ca dio ascula . Po úl imo, el análisis del epigenoma p opo ciona in o mación de un momen o
p eciso, lo cual puede se in e esan e en la placen a, ya que da in o mación sob e el desa ollo
e al, pe o en la sali a es di ícil de e mina cuáles pod ían se las células e ec o as que
pa icipan ealmen e en la e iología de la en e medad. Sin emba go, los mediado es molecula es
en sali a pod ían cons i ui bioma cado es no-in asi os de las en e medades es udiadas.
7. CONCLUSIONES
Es e es udio sugie e que la me ilación del ADN puede media la suscep ibilidad gené ica de las
en e medades EAC, FA, IM e ic us. En conc e o, la me ilación de las CpGs iden i icadas en la
placen a en e apas p ena ales puede in lui en el desa ollo de las en e medades mencionadas,
17
ya que du an e el desa ollo del e o pueden da se cambios es uc u ales en el sis ema
ca dio ascula que aumen en el iesgo a padece dichos desó denes. A su ez, la me ilación del
ADN en la sali a puede p opo ciona in o mación sob e el ic us, y se i así como ma cado .
En conclusión, es e abajo esal a la impo ancia de u u as in es igaciones en el campo de la
epigené ica pa a comp ende mejo la e iopa ogenia de las en e medades ca dio ascula es e
iden i ica pa ones de me ilación especí icos en ejidos accesibles pa a su uso como
bioma cado es.
8. AGRADECIMIENTOS
Me gus a ía ag adece a No a Fe nández e I aia Ga cia po su o ien ación, apoyo y dedicación
du an e odo el p oceso de elabo ación de es e abajo, así como po b inda me odos los
conocimien os necesa ios pa a el desa ollo del abajo y mi o mación académica. Además,
ag adezco al equipo del G upo de In es igación po da me la opo unidad de pa icipa en es e
p oyec o y po ayuda me cuando lo he necesi ado.
9. BIBLIOGRAFÍA
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21
10. ANEXOS
Tabla Suplemen a ia 1. Resul ados del análisis de SMR en e GWAS de ic us y mQTLs en sali a (los CpGs
son los mismos que salen en placen a). Se de allan las CpGs, el SNP y su posición en el genoma (Posición), el
gen más p óximo a la CpG (Gen p ox), el amaño del e ec o o be a esul an e de SMR (b_SMR), el p alo de
SMR (p_SMR), el p alo de HEIDI (p_HEIDI) y el p alo de Bon e oni (p_Bon ).
CpG
SNP
Posición SNP
Gen p ox
b_SMR
p_SMR
p_HEIDI
p_Bon
cg24450063
s1421426991
1:156163899
SLC25A44
-0,04
1,38E-13
0,07
9,66E-09
cg06970220
s1421426991
1:156163899
SLC25A44
-0,05
5,30E-13
0,07
3,72E-08
Tabla Suplemen a ia 2. Resul ados del análisis de Reac ome pa a la EAC, FA e IM en placen a. Se de allan
las u as me abólicas, el p alo de Reac ome y los genes que pa icipan en la u a me abólica.
En e medad
Ru a me abólica
p alo
Genes
EAC
O ganización de la ma iz ex acelula
2,52E-06
SCUBE1, COL4A2, COL4A1,
CTSK, FN1, PECAM1, FURIN,
CTSS, LOXL1
Ensamblaje de ib illas de colágeno y o as
es uc u as mul imé icas
7,26E-06
COL4A2, COL4A1, CTSS, LOXL1
FA
Regulación ansc ipcional po la amilia
de ac o es de ansc ipción AP-2 (TFAP2)
4,08E-05
ERBB2, PITX2
IM
Señalización de epulsión SEMA3A-
Plexina median e la inhibición de la
adhesión de in eg inas
7,17E-03
FES
