Leioa, 2023ko api ila en 26a / Leioa, 26 de ab il de 2023
G adu Amaie ako Lana / T abajo Fin de G ado
Medikun za G adua / G ado en Medicina
Plazen a ik Alzheime ez bes eko demen zia a
ausazko ze mendelda az e ke a en bidez
Egilea /Au o :
Ne ea San is eban Goi i
Zuzenda ia / Di ec o /a:
No a Fe nández Jiménez / Jose Ramón Bilbao Ca alá
2023, Ne ea San is eban Goi i
I
ESKER ONAK
Has eko, No a Fe nández e a Jose Ramón Bilbao u o eei eske ak eman nahiko
nizkieke, p oiek uan zeha gida i iza eaga ik e a be i zalan zak a gi zeko p es
ego eaga ik.
Ni e amilia i e e eske ak eman nahiko nizkioke, eu en pazien ziaga ik, ni e a du ak
en zu eaga ik e a eman dizkida en i adokizun in e esga ienga ik.
Azkenik, eske ak eman nahi dizkie unibe si a eko lagunei, eskaini dida en lagun zaz
gain, haienga ik sei u e haue ako espe ien zia poli agoa e a be ezia izan delako.
II
LABURPENA
Populazioa en zaha zea ekin ba e a, demen zia en mundu mailako p ebalen ziak go a
egi en du e engabe, e a he io za-kausa ga an zi sua iza eaz gain, ezgai asuna en e a
mendeko asuna en kausa nagusie ako ba da. Be e e agile ohikoena Alzheime gai za
(AG) den a en, demen zia on o enpo ala (DFT) e a Lewy go pu zen demen zia
(LGD) e e kausa ga an zi suak di a, e a osagai gene iko sendoa du e. Jaio au eko
ingu uneak neu oga apena baldin za zen du, e a demen zia bezalako
neu oendekapenezko gaixo asunen ja o ia neu oga apene a i zuli dai ekeela
p oposa u da. Gaine a, ume oki ba neko ingu uneak plazen a en un zioa alda az en
du, DNA en me ilazioa (DNAm) bezalako mekanismo epigene ikoen bidez. Plazen a
umekia, ama e a kanpo ingu unea en a eko zubia izanik, jaio au eko ingu uneak
neu oga apenean di uen e ek uak ule zeko gil za i da. Ho enbes ez, lan honen
helbu ua DFT e a LGD en a isku gene ikoa en za i ba plazen a en DNAm p o ilen
e aginez ge a zen den az e zea da. Ho e a ako, SMR p og ama en bidez, ausazko ze
mendelda eko ike ke a egin genuen, gu e aldeak bu u u ako plazen ako
me ilazioa en ezauga i kuan i a iboen lokusen (mQTL) da u basea e a DFT e a
LGD en GWAS publiko bana e abiliz. Ez genuen DFT ekin e lazio es a is iko
esangu a sua zuen CpG- ik au ki u. O dea, LGD ekin asoziazioa duen cg15133208
au ki u genuen (PSMR_Bon e oni < 0.05), a isku-gene ezaguna den SNCA genean
koka ua. Be az, ezin da baz e u neu oga apenak, plazen ako aldake a epigene ikoak
bi a eka i izanik, epe luze a DFT e a LGD ga a zeko a iskua engan e agina duenik,
e a au ki u ako ebiden zia hau e o kizuneko ike ke en oina i izan dai eke.
Hi z gakoak: demen zia on o enpo ala, Lewy go pu zen demen zia, ausazko ze
mendelda a, mQTL, plazen a.
III
LABURDUREN HIZTEGIA
AG: Alzheime Gai za.
DFT: Demen zia F on o enpo ala.
DNAm: DNA en Me ilazioa.
DPG: Demen ziadun Pa kinson Gaixo asuna.
eQTL: Gene Adie azpena en Ezauga i Kuan i a iboen Lokusa.
EWAS: Epigenoma Osoko Asoziazio Ike ke a.
GWAS: Genoma Osoko Asoziazio Ike ke a.
LGD: Lewy Go pu zen Demen zia.
mQTL: Me ilazioa en Ezauga i Kuan i a iboen Lokusa.
MR: Ausazko ze Mendelda a.
SNP: Nukleo ido Baka eko Polimo ismoa.
SPECT: Fo oi Baka a en Igo pen Bidezko Tomog a ia Konpu e iza ua.
IV
AURKIBIDEA
1. SARRERA .............................................................................................................. 1
1.1. DEMENTZIA .................................................................................................. 1
1.1.1. Demen zia on o enpo ala (DFT) ...................................................... 1
1.1.2. Lewy go pu zen demen zia (LGD) ..................................................... 3
1.2. GENOMA OSOKO ASOZIAZIO IKERKETAK (GWASAK) .................. 5
1.3. DNA-REN METILAZIOA ETA EZAUGARRI KUANTITATIBOEN
LOKUSAK (QTL) .................................................................................................. 7
1.4. AUSAZKOTZE MENDELDARRA (MR) .................................................... 9
1.4.1. SMR............................................................................................................ 9
1.5. PLAZENTA ETA NEUROGARAPENA .................................................... 10
2. MATERIALA ETA METODOAK .................................................................... 12
2.1. PLAZENTAREN cis-mQTL DATU BASEA .............................................. 12
2.2. GWASEN AUKERAKETA .......................................................................... 12
2.3. SMR ................................................................................................................ 13
2.4. GENEEN BILAKETA BIBLIOGRAFIKOA ............................................. 14
3. EMAITZAK ......................................................................................................... 14
4. EZTABAIDA ........................................................................................................ 16
5. ONDORIOAK ...................................................................................................... 21
6. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................. 21
1
1. SARRERA
1.1. DEMENTZIA
Nahas e neu okogni ibo nagusia edo demen zia, gu xienez, kognizioa en e emue ako
ba en na iadu a esangu a sua da, un zio exeku iboa, a e a konplexua, hizkun za,
ikaskun za, memo ia, pe zepzio-mo izi a ea e a kognizio soziala ba ne (1).
Na iadu ak aldake a i aunko a e a p og esiboa daka pazien ea en au eko gai asun
maila ekiko. Na iadu a kogni iboaz gain, pazien eak un ziona zeko e a egune oko
ze eginak egi eko duen gai asuna e e honda u beha da.
Egun, demen zia en mundu mailako p ebalen zia 55 milioi pe sonakoa da, e a u e o
ia 10 milioi kasu be i ge a zen di a (2). Populazioan adinekoen p opo zioa ia
he ialde guz ie an handi zen a i denez, 2050e ako, zenbaki ho i 139 milioi a igo zea
espe o da. Kasuen kopu ua ez ezik, ha en e agina e e azpima a zekoa da. Demen zia
gaixo asun guz ien a ean zazpiga en he io za-kausa bai a, e a desgai asuna en e a
mendeko asuna en kausa nagusie ako ba , mundu osoko adinekoen a ean.
Hainba gaixo asunek e agin dezake e nahas e neu okogni ibo nagusia, haien a ean
kausa nagusia Alzheime gai za (AG) dela ik, demen zia kasu guz ien %60-80 e agi en
bai u (2–4). Bes e demen zia mo a ga an zi su ba zuk demen zia baskula a,
demen zia on o enpo ala (DFT) e a Lewy go pu zen demen zia (LGD) di a (2).
Demen zia baskula a en a iskua ekin lo u ako ingu uneko ak o eak ondo de ini u a
dauden a en, be e oina i gene ikoa en ike ke ak oso u iak di a (5). Ondo ioz, lan
hone an, azken biak di ugu az e gai.
1.1.1. Demen zia on o enpo ala (DFT)
1.1.1.1. Epidemiologia
DFTak demen zien %10-20 e agi en du mundu mailan (6), e a demen zia goiz ia en
a ean, hau da, 65 u e ik behe a has en di enen a ean, biga en kausa ohikoena da
AG en a ze ik (6,7). Zehazki, 45 e a 65 u e a eko aldean, 100.000 pe sonako 15-22
pazien eko p ebalen zia du (8). Hala e e, DFT duen biz anle ia osoa zehaz ea zaila da,
a isku populazioa en amaina handia ekin alde a u a, gai za en maiz asuna xikia
2
delako. Gaine a DFT en eboluzioan zeha , AG en sin omak age zen hasi ohi di a,
diagnos iko di e en ziala egi ea zailduz (7).
1.1.1.2. Semiologia e a diagnos ikoa
Izenak dioen bezala, lobulu on alen e a enpo alen endekapena en ondo iozko
sind ome-mul zoa da, ez en i a e kliniko baka a (7). Bi azpimo a be eiz en di a:
po ae a-azpimo a (“beha io al a ian on o empo al demen ia” edo b FTD
ingelesez) e a hizkun za-azpimo a (“p ima y p og essi e aphasia” edo PPA
ingelesez), lobulu on ala en edo lobulu enpo ala en kal ea nagusi zen denean,
hu enez hu en. DFT mo oneu ona en gai zekin (ingeleseko “mo o neu on disease”
edo MND) e e gainja i dai eke, DFT-MND izeneko azpi aldea so uz (6).
Po ae a azpimo a en sin oma nagusiak desinhibizioa, sozialki desegokia den po ae a,
enpa ia gale a, hipe o ali a ea, apa ia e a emozioak adie az eko zail asuna di a,
kognizioko al e azioak e e azaldu ahal di en a en (8).
Bes e ik, hizkun za-azpimo ak bi sind ome kliniko ba ne ha zen di u: azpimo a
seman ikoa (“seman ic a ian p ima y p og essi e aphasia” edo s PPA) e a ez-
ja iako a (“non uen a ian p ima y p og essi e aphasia” edo n PPA) (7).
Sind ome biek hizkun za en u i asuna du e ezauga i, baina kokapen neu ologikoan
e a au kezpen klinikoan desbe din asunak di uz e.
Diagnos ikoa en oina ia anamnesia e a az e ke a neu opsikologiko sakonean da za,
baina neu oi udi p obe an a o ia on o enpo ala, hipope usioa edo a
hipome abolismoa au ki zeak diagnos iko klinikoa sendo zen du (8). Hala e e,
kognizio e a un zio gale a so dezake en bes e gai zak baz e u beha di a, diagnos iko
di e en zialean pa ologia psikia ikoak e e kon uan ha uz.
1.1.1.3. E iopa ogenia
DFT en pa ologia molekula a oso he e ogeneoa da (6). Azpimo a guz ie an neu ona
gale a e a gliosi as ozi ikoa ikus en di a, baina p o einen p ozesamenduan e a p o eina
espezi ikoen ez-ohiko bil egi a zean be eiz en di a (8). Hala e e, neu oendekapena en
3
kokapenak p o einopa ia mo ak baino ko elazio hobea dauka au kezpen klinikoa ekin
(9).
Lau p o eina nagusik pa e ha zen du e DFTn: pazien een %40k Tau p o eina en
pa ologia au kez en du e, pazien een %50 ingu uk TDP (“ ansac i e esponse DNA-
binding p o ein”) p o eina en pa ologia du e e a azken %10ek FUS (“ used in
sa coma”) p o eina en edo UPS (“ubiqui in/p62”) UPS p o eina en inklusioak di uz e
(6,8).
1.1.1.4. Gene ika
DFTak osagai gene iko sendoa du. Izan e e, kasuen %30-50ean gu xienez senide ba ek
an ze ako sin oma ologia du, e a kasuen %10-23an he en zia pa oi au osomiko
gaina zailea ekin he eda zen da amilian zeha (9,10). Gaixo asuna amilia a denean,
po ae a-azpimo a azaldu ohi da (7).
Az e ke a gene iko molekula e an hi u a isku-gene nagusi iden i ika u di a:
mik o ubuluei lo u ako Tau p o eina (MAPT), g anulina (GRN) e a C9o 72 (4,5).
Hauez gain, kasu gu xiago an, mu azioak au ki u di a CHMP2B, VCP e a UBQLN2
genee an (6,8,9). MAPT genea en mu azioak Tau-p o einopa iekin lo u a daude, aldiz,
GRN, VCP e a C9o 72 geneen mu azioek TDP mo ako aldake a his ologikoak
e agi en di uz e (8).
1.1.2. Lewy go pu zen demen zia (LGD)
1.1.2.1. Epidemiologia
LGD neu oendekapenezko demen zia en biga en kausa p ebalen eena da 65 u e
baino nagusiagoe an (11), demen zia guz ien %5-7 (12,13). Kasu gehienak 70 e a 85
u e bi a ean age zen di a e a LGD ga a zeko a iskua handiagoa da gizonen a ean
(13,14). Hala e e, da u epidemiologikoak lo zea zaila da, gainja ze naba mena
bai ago demen zia baskula a en, AG en e a LGD en a ean (14–16).
4
1.1.2.2. Semiologia e a diagnos ikoa
LGD klinikoki he e ogeneoa den gaixo asun neu odegene a iboa da, na iadu a
kogni ibo p og esiboa e a luk ua zailea, sin oma mo o e pa kinsonia ak, ikusmen-
haluzinazioak e a REM loa en jokabide nahas ea ezauga i nagusi za di uena (14–16).
AG ekin alde a uz, epe labu eko memo ia gale a ez da hain naba ia, baina ikus-
espazioko e emuen, a e a en e a un zio exeku iboen de izi ak naba menagoak di a
(14).
LGD kon zep uak bi en i a e kliniko ba ne ha zen di u: Lewy go pu zak di uen
demen zia (LGD) e a demen ziadun Pa kinson gaixo asuna (DPG) (14). Biak espek o
kliniko-pa ologiko be dinean dauden a en, sin oma kogni iboen e a sin oma mo o een
age pena en denbo a e lazioan desbe din zen di a (12,14). Bien a eko muga u e
be ean eza ia dago, be az, un zio mo o ea en gale a na iadu a kogni iboa baino
gu xienez u e ba lehenago age zen bada, DPG diagnos ika zen da, e a alde an ziz
(14). Alabaina, gaixo asuna en ase au e a ue an, ia ezinezkoa da elka engandik e a
bes e demen zia mo a ba zuengandik be eiz ea.
Diagnos iko ako anamnesia, az e ke a neu ologikoa e a no maliza u ako eskalak
e abili beha di a, aipa u ako ezauga i nagusie a ik gu xienez bi be e beha di ela ik
(13,14,16). Honez gain, dopamina en ga aia zaileen ak ibi a ea o oi baka a en
igo pen bidezko omog a ia konpu e iza u (SPECT, ingeleseko “Single pho on
emission compu ed omog aphy”) bidez neu zea lagunga ia da, pu amenean e a
nukleo kauda uan mu iz u a egon ohi bai a (14). Hala e e, eskua ki ona zen da LGD
oso azpidiagnos ika ua dagoela, az e ke a klinikoe an desk iba u ako p ebalen zia
naba men xikiagoa delako ike ke a-zen oe ako demen zia du enen au opsien
emai zekin alde a u a (%7,5 e a %20-25, hu enez hu en).
1.1.2.3. E iopa ogenia
Bai LGD zein DPG α-sinukleinopa iak di a. α-sinukleina p o eina en me ake a
disolbaezinak ge a zen di a neu onen zi oplasman, Lewy go pu zak e a Lewy neu i ak
izenekoak (11,13–15). Inklusio hauek mi okond ioen kal ea e a za ika zea e agi en
du e, neu onen apop osia e aginez (14). P ozesua ne bio sis eman zeha heda zeko
11
ama e a kanpo ingu unea en a eko zubia izanik, jaio au eko ingu umenak
neu oga apenean di uen e ek uak ule zeko gil za i da. Gaine a, au e ago bizi zan
zeha age uko di en gaixo asunengan e agina izan dezake, neu oga apena en
nahasmenak ba ne (23).
Ike lan uga ik p oposa u du ume oki ba neko ingu uneak, plazen a en un zioa
alda az en duela mekanismo epigene ikoen bidez (31,32). Me ilazioa i dagokionez,
aipa zekoa da plazen ak DNAm p o il be eziak di uela. Izan e e, DNAm modu
bimodalean bana zen da ehun e a zelula-mo a gehiene an, non CpG bakoi za e aba
me ila u a edo ba e e me ila u gabe dagoen. Plazen a en kasuan, be iz, DNAm-k
banake a imodala ja ai zen du, pa zialki me ila u ako domeinuak nahiz a eko
me ilazio-mailak di uz en CpG posizioak uga iak di elako (33).
O ain a e egindako AG en GWASik handiena 2019an a gi a a u zu en Jansen e a
kideek (34). Be an, AG en e a zenbai gaixo asun neu opsikia iko en a ean e lazio
gene ikoa zegoela ondo ioz a u zu en. Gaixo asun hauek eskizo enia, neu o izismoa,
sin oma dep esiboak, insomnioa e a nahas e bipola a zi en. Gaixo asun guz i hauek
oina i gene iko amankomun ba izan dezake e, e a be aien ja o ia neu oga apenean
egon dai ekeela p oposa u da.
Bes e ik, gu e aldea en azken lana en a abe a, eskizo enia, nahas e bipola a e a
dep esioa plazen a en me ilazio pa oiekin lo u a daude, hau da, gai z hauek iza eko
joe a gene ikoa en pa e ba plazen an adie az en da (23). Gaine a, plazen a en
espezi ikoak di en mQTLak eskizo enian e a bes e pa ologia neu opsikia ikoe an
abe as u a daudela au ki u da, baina bai a gai z neu odegene a iboe an e e (AG,
adibidez). Ho ega ik, plazen a en me ilazio pa oiek, gaixo asun neu opsikia ikoez
gain, neu oendekapenezko gaixo asune an e e e agina du ela p oposa zen dugu (23).
Au e ik aipa u bezala, DFT e a LGD demen ziek AG ekin gainja ze klinikoa e a bide
e iopa ogeniko amankomunak iza eaz gain, pa ologia hauen oina i gene ikoen a eko
e lazioak e e desk iba u di a hainba lane an. Esa e ako, DFT ekin lo u ako TOMM40
lokusak (6,35,36) zein LGD ekin lo u ako BIN1 lokusak (15), AG ekin e e e laziona u
di a. AG en a isku ak o e sendoa den APOE en ε4 aleloa bai DFT zein LGD ekin
e laziona u da (6,14).
12
Hau guz ia kon uan ha u a, plazen a en, neu oga apena en e a DFT zein LGD
moduko demen zien a eko e lazioa badagoela pen sa dai eke. Be az, lan honen
hipo esia da plazen a en DNAm p o ilek epe luze a DFT e a LGD moduko nahas e
neu odegene a iboak ga a zeko a iskua engan e agina izan dezake ela. Ondo ioz, lan
honen helbu ua, MR-z balia uz, DFT e a LGD en a isku gene ikoa en za i ba
plazen a en DNAm-a en bidez ema en den az e zea da. Ho e a ako, SMR e abili
genuen DFT e a LGD en GWAS bana (6,15) plazen ako mQTLen da u base ba ekin
alde a zeko.
2. MATERIALA ETA METODOAK
2.1. PLAZENTAREN cis-mQTL DATU BASEA
Lan hone an, gu e aldea en MedRxi lanean a gi a a u ako plazen a en cis-mQTL
da u-basea e abili genuen, h ps://sma i.shinyapps.io/shiny_mq l_placen a/
webgunean esku aga i dagoena. Lan hone an, mQTLak “In ancia y Medio Ambien e”
(INMA) koho eko 368 plazen a lagine an kalkula u geni uen. Ho ela, plazen a en
DNAm-a i bu uzko da uak lo u geni uen Illumina en EPIC a ay-en bidez, e a
genoma osoa en geno ipoa i bu uzko da uak, aldiz, Illumina en GSA a ay-en bidez.
mQTLak Tenso QTL so wa ea ekin kalkula u geni uen, koaldagai gisa umekia en
sexua, geno ipa ze-da uen lehen bos osagai nagusiak e a plazen a-laginen zelula mo a
desbe dinen p opo zioa en es imazioa e abili a. Guz i a, 7.921.914 cis-mQTL-ek (P
< 5x10-8) osa zen du e gu e da u-basea, 110.721 CpG e a 1.900.580 SNP baka ekin.
Da u base honen gaine ako ezauga iak e a kalkulu ako e abili ako esna guz iak
lanean desk iba u a daude (23).
2.2. GWASEN AUKERAKETA
Biga en pausoa, DFT e a LGD en GWAS bana bila zea izan zen. Bilake a hau lehen
aipa u iko GWAS ca alog (h ps://www.ebi.ac.uk/gwas/) da u-base publikoan egin
genuen, Pubmed (h ps://pubmed.ncbi.nlm.nih.go ) e a Google Schola -ekin
(h ps://schola .google.es/) osa uz. Au ki u ako GWASen a ean auke a zeko i izpide
13
nagusia lagina en amaina ahalik e a handiena iza ea izan zen, po en zia es a is iko
handiagoa iza eko.
DFT en GWASa Fe a i e a kideek (2014) bu u u zu en. Bi aseko GWAS ho e an,
DFTdun 3526 pazien e e a 9402 kon ol az e u zi uz en, guz iak eu opa ja o ikoak.
Au kikun za- asean (2154 pazien e e a 4308 kon ol), azpimo a bakoi za en za
asoziazio-analisi independen eak egin zi uz en (b FTD, s PPA, n PPA, FTD-MND)
e a, ondo en, da u-mul zo osoa en me aanalisia (6).
LGD en GWASa Chia e a kideek (2021) bu u u zu en. Guz i a eu opa ja o iko 6618
lagin e abili zi uz en, ho ien a ean 2591 kasu e a 4027 kon ol. Bes e koho e
independen e ba ean e eplikazioa egin os ean, da u guz ien me aanalisia bu u u zu en.
Halabe , gene-ag egazioa en p obak bu u u zi uz en, e a AG en e a Pa kinson
gaixo asuna en a isku-aldae ek LGD i e agi en dizkio en eka pen e la iboak ike u
zi uz en (15).
GWASen labu pen-es a is ikoak au ki u e a deska ga u ondo en, plazen ako mQTL
da u basea ekin ba e a, SMR egin genuen.
2.3. SMR
SMR p og amak da uen o ma u zeha za eska zen du analisia egi eko. Ho enbes ez,
R s udio e abili genuen auke a u ako bi GWASe ako da u publikoak o ma ea zeko,
gu e aldeak ga a u ako sc ip p opioak balia uz (37).
SNP ani ze an oina i u ako SMR analisia egin genuen (SMR-mul i) SMR
so wa ea en bidez, lehene si ako pa ame oekin. Lehenbizi, SMR-mul ik P < 5x10-8
be e zen zu en cis eskualdeko SNP guz iak hau a u zi uen (CpG ik gehienezko 0.5Mb-
ko dis an zia a). Ondo en, asoziazio sendoena zuen SNPa ekin lo u a-deso eka
(Linkage disequilib ium edo LD, ingelesez) oso handian zeuden ( 2 > 0.9), hau da,
elka ekin he eda zeko joe a zu en SNPak, ezaba u zi uen. Ja aian, gainon zeko
SNPe an esposizioak (DNAm) ondo ioa en (LGD e a DFT) gain duen kausazko
e agina es ima u zuen. Ho e az gain, HEIDI (ingeleseko “He e ogenei y in Dependen
Ins umen s”) p oba bu u u zen. P oba honek cis-mQTL eskualde ba eko SNP ani z
e abil zen di u pleio opia e a lo u a be eiz eko. HEIDIk SNP ani ze a ako
14
es ima u ako emai za-balioen he e ogeneo asuna egiaz a u zuen cis-mQTL
eskualdean. Emai zak lo zeko, plazen a en DNAm e a DFT e a LDG en a eko
asoziazio pleio opiko i adoki zaileak hau a u zi en, hau da, PSMR < 5x10-5 (SMR
p oba en P balioa) e a PHEIDI > 0,05 (HEIDI p oba en P balioa) (he e ogeneo asunik
gabe) be e zen zu enak. Amai zeko, PSMR Bon e oni bidez zuzendu zen. Ho ela,
plazen a en DNAm e a DFT zein LGD en a eko asoziazio pleio opiko esangu a suak
Bon e oni bidez zuzendu ako PSMR < 0,05 zu enak kon side a u zi en. SMR-mul i
analisia hau a u ako bi GWASekin egin zen, plazen a mQTL da u-basea ekin ba e a.
2.4. GENEEN BILAKETA BIBLIOGRAFIKOA
SMRa en emai zak lo u e a ge o, DFT e a LGD ekin e laziona u ako CpG
adie azga ienak UCSC (Uni e si y o Cali o nia San a C uz,
h ps://genome.ucsc.edu) bila zaile genomikoan bila u geni uen, ge ueneko geneak
au ki zeko. Ondo en, gene hauen bilake a egin genuen Pubmed
(h ps://pubmed.ncbi.nlm.nih.go ) bila zailean, haien un zio isiologikoa, DFT e a
LGD ekin du en e lazioa e a neu oga apenean du en un zioa hobe o ule zeko.
3. EMAITZAK
SMR bidez DFT en GWASa plazen ako mQTLekin alde a zean ez genuen
es a is ikoki esangu a sua zen e lazio ik au ki u. Hala e e, 1. Taulan azal zen den
moduan, bi posizio an emai za i adoki zaileak iden i ika u geni uen. Hain zuzen e e,
6. k omosoman koka u ako cg24009529 e a 14. k omosoman koka u ako cg18003662
posizioak. Bila zaile genomikoen bidez, bi CpG hauen hu bileneko geneak PPT2 e a
SYNE3 di ela au ki u genuen, hu enez hu en.
15
1. Taula. DFT en GWASa plazen ako mQTLekin alde a zean lo u ako emai zen labu pena. Analisia ekin
esku a u ako be a balioak, e o e es anda ak e a P balioak age i di a. PSMR-Mul i < 5x10-5 e a PHEIDI > 0.05 be e zen
du en CpG-ak, hau da, i adoki zaileak di enak bel zez adie azi di a.
aCpG bakoi za en hu bileneko genea. bBe a balioa edo asoziazioa en e ek ua en amaina edo inda a. cE o e
es anda a.
LGD en kasuan aldiz, asozia u a dagoen cg15133208 CpGa iden i ika u genuen, 2.
Taulan age i den bezala. 4. k omosomako CpG honen gene hu bilena SNCA genea da,
4. I udian ikus en den bezala. Honez gain, gene be dina ekin e laziona u ako bes e 4
emai za i adoki zaile au ki u geni uen. Ho ien a ean, cg01966878 Bon e oni bidez
zuzendu ako PSMR < 0.05 iza e ik oso hu bil zegoen.
2. Taula. LGD en GWASa plazen ako mQTLekin ba zean lo u ako emai zen labu pena. Analisia ekin
esku a u ako be a balioak, e o e es anda ak e a P balioak age i di a. PSMR-Mul i < 5x10-5 e a PHEIDI > 0.05 be e zen
du en CpG-ak, hau da, i adoki zaileak di enak bel zez adie azi di a. Gaine a, Bon e oniz zuzendu ako PSMR-Mul i <
0.05 be e zen duen CpGa bel zez e a azpima a u a adie azi da.
LEWY GORPUTZEN DEMENTZIA
CG
Posizioa
Geneaa
b_SMRb
ee_SMRc
P_SMR_Mul i
P_HEIDI
P_SMR_
Mul i_bon d
cg15133208
4:90761944
SNCA
-4.105
0.886
4.292x10-07
1.871x10-02
0.046
cg01966878
4:90761944
SNCA
-6.212
1.462
5.206x10-07
1.227x10-01
0.056
cg12177758
19:45325309
BCAM
3.757
1.203
1.014x10-06
7.647x10-07
0.110
cg17370934
19:45398264
TOMM40
22.264
8.722
3.570x10-06
1.853x10-10
0.386
DEMENTZIA FRONTOTENPORALA
CG
Posizioa
Geneaa
b_SMRb
ee_SMRb
P_SMR_Mul i
P_HEIDI
cg23184690
19:45422946
APOC1P1
-9.656
2.514
1.648x10-05
NA
cg23184690
6:32589791
HLA-DRB6
0.507
0.769
1.752x10-05
7.568x10-04
cg08269402
6:32589791
HLA-DRB1
-0.186
0.282
2.326x10-05
3.056x10-02
cg24009529
6:32146997
PPT2
-51.347
14.783
3.485x10-05
9.911x10-02
cg18003662
14:95916119
SYNE3
6.060
1.929
3.967x10-05
3.033x10-01
cg18003662
6:32429011
HLA-DRB5
1.545
0.371
4.084x10-05
3.062x10-03
16
cg03281257
4:90750844
SNCA
-3.551
0.776
3.738x10-06
1.168x10-01
0.404
cg20254419
4:90744100
SNCA
2.934
1.302
1.499x10-05
1.025x10-05
1.000
cg14346243
4:90761944
SNCA
-2.433
0.557
3.212x10-05
4.693x10-01
1.000
cg23184690
19:45416291
APOC1P1
-9.507
2.288
3.252x10-05
NA
1.000
cg20003494
4:90761944
SNCA
-2.336
0.535
3.263x10-05
4.891x10-01
1.000
aCpG bakoi za en hu bileneko genea. bBe a balioa edo asoziazioa en e ek ua en amaina edo inda a. cE o e
es anda a. dBon e oniz zuzendu ako P balioa.
4. I udia. LGD en CpG esangu a suena en ingu uko e emu genomikoa, SMR plo sc ip a en bidez ma az u a.
X a da zak lauga en k omosomako posizioa adie az en du Mb- an. Y a da zak mQTL e a GWASeko da uen P
balioen loga i moa adie az en du. Azpialdeko gezi ho iek geneak i udika zen di uz e. E onbo i xu ako ikonoek CpG
posizioak adie az en di uz e. E onbo hu sek P balioa es a is ikoki esangu a sua izan ez dela adie az en du e.
Aldiz, e onbo be eak es a is ikoki esangu a sua den CpG posizio baka a i udika zen du, cg15133208, alegia.
4. EZTABAIDA
Gu e lana en emai ze an au ki u ako gene ba zuk au e ik desk iba u ako DFT ako edo
LGD ako a isku gene ezagunak di a, baina bes e ba zuk ez di a inoiz demen ziekin
ez a neu oendekapenezko gaixo asunekin lo u. Gaine a, aipa u ako geneek
neu oga apenean e agina o e du en p oposa u e a ike u du en lanak gu xi di a.
17
Alde ba e ik, DFT ekin e lazioa izan dezakeen PPT2 genea dugu. PPT2
his okonpa ibili a e konplexu nagusian (MHC-III) dago e a aipaga ia da lokus hau ez
dela au e ik inolako giza gaixo asunekiko kausali a ea ekin lo u. Hala e e, PPT2
genea neu onen ga apenean inplika u a dagoela ikusi da (38). Izan e e, gene honek
kode zen duen palmi oil- ioes e asa amiliako p o eina (PPT2) PPT1 p o eina en
homologoa da, e a azken en zima honen gabezia pai a zen du e lipo uszinosi ze oide
neu onala en hau za oko mo a du en gaixoek (39). PPT2 en gabezia ez da gizakian
desk iba u, baina Gup a P e a kideek (2003) sague an egindako ike ke an ikusi zenez,
be e u i asunak nahas e neu odegene a iboa e agi en du homozigo oe an, zehazki,
e aie ako kal e handia pila zen duen lipo uszinosi ze oide neu onala en aldae a
be ezia. Gaine a, PPT2 gabeziadun saguek ga uneko a o ia ko ikala adie azi zu en.
O ain a e, PPT2 genea en e a demen zien a eko lo u a baka a epigenoma osoko
asoziazio ike ke e an (ingeleseko “epigenome-wide associa ion s udy” edo EWAS)
au ki u dugu. 2014ean De Jage PL e a kideek (40) e a Lunnon K e a kideek (41)
AGean egindako EWASe an me ilazio di e en zialeko eskualdeak (ingeleseko DMR,
“di e en ially me ila ed egion”) au ki u zi uz en PPT2n.
Neu oendekapenezko gai zekin oga u den e lazio xiki ho i ikusi a, gaixo asun
neu opsikia ikoekin izan lezakeen lo u a en bila joan ginen, e a bi da u in e esga i
au ki u geni uen. Alde ba e ik, Meije M e a kideek (2020) a e a-de izi a en e a
hipe ak ibi a ea en nahasmendua en DNAm pa oiak ike ze akoan, DMR ba au ki u
zu en PPT2 genean, gaixo asun hau du en pazien een a ean naba men hipome ila ua
zegoena (42). Bes e ik, Vangeel EB e a kideek (2017) hau dunaldiko an sie a ea e a
jaiobe ien zilbo -hes eko odoleko DNAm az e u zu enean, bes e DMR ba au ki u
zu en PPT2 genean (40).
Gu e emai zen a ean, DFT ekin lo u a izan dezakeen bes e genea SYNE3 da. Gene
honek kode u ako p o einak zi oeskele oa en an olakun zan e a zelula en i xu an pa e
ha zen du (43). Hainba gaixo asun e laziona u di a SYNE3- ekin, a axia
espinoze ebela a e a 3. mo ako Eme y-D ei uss muskulu dis o ia, adibidez. Gaine a,
Hun ing on gaixo asuna en bioma ka zailea da. Alabaina, ez da inolako
demen zia ekin, neu oendekapenezko gaixo asunekin edo neu oga apena ekin
e laziona u e a ez da plazen an ike u.
18
Bes e ik, LGD ekin asozia u ako cg15133208 CpGa SNCA genean dago, 4.
k omosoman. Genea ga un osoan zeha adie az en da e a kode zen duen α-sinukleina
p o eina kon zen azio handie an au ki zen da neu ona p esinap ikoen axoi mu u e an.
Be e un zio isiologikoa ondo ezagu zen ez den a en, besikula sinap ikoen a ikoan
e a ondo engo neu o ansmiso een aska ze e a bi zikla ze p ozesue an pa e ha zen
duela i adoki da (44). α-sinukleina Lewy go pu zen osagai nagusia denez, SNCA genea
au e ik e e Pa kinson gaixo asuna en e a LGD en a isku gene modu a desk iba u
izana ez da ha i zekoa (13).
Hala e e, SNCA genea Pa kinson gaixo asunean ike u da gehien, e a LGD en
gene ikan e a e iopa ogenian duen pape a o aindik ez dago a gi. Esa e ako, B as J e a
kideen (2014) lanean SNCA lokusa en e a Pa kinson gaixo asuna en zein LGD en
a eko e lazioa au ki u zu en, baina asoziazio p o il desbe dina ekin, gaixo asun
bakoi zean a iskua ema en du en haplo ipoak desbe dinak zi elako (45). Ho ela,
Pa kinson gaixo asuna ekin alde a uz, LGDak a isku gene ikoa en p o il be ezia
duela ondo ioz a u zu en. Desbe din asun ho en ondo ioak zein di en a gi ez dagoen
a en, li ekeena da Lewy go pu zek ga un-ehunean du en banake an e agina iza ea;
izan e e, ho iek, o o ha , Pa kinson gaixo asunean enbo en ze alikoan koka zen di a,
e a banake a o oko agoa du e LGD kasu guz ie an, us ez genea en adie azpen
desbe dina en bidez.
Honez gain, SNCA genea AG en a isku gene modu a iden i ika u da lan uga i an (46).
Hau AG en e a bes elako demen zien a eko gainja ze e iopa ogenikoak azal zen du,
Lewy go pu zak AGdun pazien ee an e e ikus en bai i a.
O dea, SNCA genea en e a LGD en a eko lo u a lan uga i an desk iba u den a en,
gene honek plazen a ekin duen ha emana ez da asko ike u. Alde ba e ik, Yi e a
kideek (2019) plazen a en han u a en e a ga aiz au eko e di zea en a eko e lazioa
a a oi e edue an ike u zu enean, plazen an α-sinukleina gu xi u a zegoela ikusi zu en
e a, bes e ba zuen a ean, SNCA geneak han u a en au kako eedback-a e agi en duela
p oposa u zu en (47). Bes e ik, Alexand e-Gouabau e a kideek (2012) hau dunaldian
zeha eko ama en p o eina-mu izke ak e agindako ume oki ba uko hazkundea en
mu iz ea ike u zu en a a oi e edue an (48). Zehazki, hipo alamoko hainba p o einen
adie azpena en aldake a ike u zu en, haien a ean α-sinukleina, hipo alamoa
19
homeos asia en e egulazio osagai ga an zi sua delako. Ho ela, ama en p o eina-
mu izke ak me abolismoko bidezido uga i alda az en di uela ondo ioz a u zu en,
hipo alamoa en ene gia ho ni zea honda uz. Gaine a, ene gia gu xi ze ho ek ga uneko
plas iko asuna edo neu onen hel ze p ozesua oz opa u di zake, bide me aboliko
ho ie ako ba zuk seinalez apen-bidee an inplika u a bai aude.
O ain a e, ez dugu plazen a en e a demen zien a eko lo u a a gia eza zen duen lanik
au ki u, a e gu xiago DFT e a LGD en ja o ia plazen an koka zen du enik. Lo u a hau
i adoki zen duen da u baka a Ba eman A. e a kideek (2009) bu u u ako
p og anulina en (PRGN) az e ke a da (49). PRGN enb iogenesian pa e ha zen duen
hazkunde ak o ea da e a enb ioia en ne bio sis eman e a be eziki plazen an adie az en
da. Au e ik azaldu bezala, PGRN kode zen duen GRN genea en mu azio au osomiko
gaina zaile ba ek DFT e agi en du (49,50), e a plazen an oso adie azpen handia duen
p o einak demen zia en e iopa ogenian pa e ha zen du.
Alabaina, badi a neu oga apenezko e a neu oendekapenezko gaixo asunak
e laziona zen di uz en a gi alpenak. Mo a o To es e a kideek (2020) au ismoa en
espek oko nahasmenen e a Pa kinson gaixo asuna en ezauga i kliniko, genomiko e a
molekula amankomunak az e u zi uz en haien a eko lo u a eza zen saia zeko (44).
Zehazki, au e ik aipa u ako SNCA genea e a pa ologia sinap ikoa e abili zu en bien
a eko lo une modu a. Izan e e, SNCA en gainadie azpena Pa kinson gaixo asuna en
e a an ze ako neu oendekapenezko gai zen kausa den bi a ean, SNCA en delezio edo
bikoiz e pa zialek ga apena en a ze apena edo a au ismoa en espek oko nahasmena
e agin dezake ela p oposa u da. Gaine a, badi udi α-sinukleinak bai umeki a oan zein
heldua oan pa e ha zen duela neu onen ga apenean. Alde ba e ik, α-sinukleina en
adie azpena goiz ge a zen da (15. as ea), e a ho ek giza ga apena en lehen asee an
ga an zia izan dezakeela i adoki zen du. Be e gainadie azpenak neu ona pos -
mi o ikoen endekapen ga bia e agi en du jaio ondo engo ga apenean; e a ho ek
adie az en du neu onen zelula ai zinda iak ahulagoak di ela α-sinukleina en au ean,
neu ona helduekin alde a u a. Bes e ik, α-sinukleina en gainadie azpenak edo
u i asunak heldua oko neu ogenesia e a plas izi a ea kal e zen du ela oga u da.
20
Honen au e ik e e, Geschwind e a kideek (2001) DFTk neu oga apen osagai
ga an zi sua zuela i adoki zu en, he en ziazko DFT zuen amilia ba az e u zu enean
(51). P oba neu opsikologiko es anda iza uak bu u ze akoan, e amaile
p esin oma ikoek dis un zio exeku ibo on al naba mena zu ela ikusi zu en,
mu azio ik ez zu en ahaideekin alde a u a. Dis un zio hau demen zia en hasie a baino
hainba hama kada lehenago age zeak subjek uen be ezko gai asun kogni iboak isla
di zake, neu oga apeneko osagai ba a ean dagoela i adokiz. Gaine a, he en ziazko
DFT en hasie ako klinikan asime ia naba ia e e age u ohi da, e a hipo e iza u da
endeka ze p ozesua neu oga apen oke a en ondo iozko ga uneko e emu
zau ga iene a ik abia dai ekeela. Ideia hau inda zeko, Mesulam e a kideek (1992)
DFT en hizkun za azpimo a du en amilie an ga apeneko hizkun za nahas een
p ebalen zia laukoi za iden i ika u zu en, DFT en hizkun za azpimo a en abiapun ua
neu oga apenean egon li ekeela i adokiz (52).
Hala e e, dis un zio honek enb ioi a oko edo a ga apena en hasie ako ge ae ak
isla zen di uen, edo aldiz, bizi za en biga en hama kadan has en den endekapen-
p ozesu mo el ba e akus en duen ez dago a gi. Izan e e, kon ako a gudioa p oposa u
du en lanak e e badaude. Finge e a kideek (2022) he en ziazko DFTdun koho e
desbe din ba az e u zu enean, mu azioa en e amaile p esin oma ikoek p oba
kogni ibo ba zue an emai za hobeak lo zen zi uz ela beha u zu en (53). Ho ela,
DFT en mu azio e agileek neu ogapene ako ondo io onu aga iak izan di zake ela
p oposa u zu en.
DFTz gain, AG e a neu oga apena en a eko lo u ak e e egin di a. AG ekin
e laziona u ako p o eina e a gene uga i neu oga apena en hasie ako u a se an
ga an zi suak di ela au ki u da, zehazki, neu onen mig azioan e a axoien luzapenean
(54,55). Badi udi gene hauen aldae ek AG en sin oma espezi ikoak modula zen
di uz ela, agian han u a sis ema en kon ola en bidez (55,56).
Hala e a guz iz e e, neu oga apena en e a esku a ean di ugun bi demen zien a eko
lo u a askoz gehiago ike u beha a dago. Izan e e, neu oga apena en e a
neu oendekapena en a eko e lazioa p oposa u du en ike ke ak gu xi di a, e a a e
gu xiago lo u a honen xehe asunak a gi u di uz enak. Gu e lanean e abili ako DFT e a
LGD en GWASen laginak oso xikiak di a, DFT en kasuan e lazio es a is ikoki
27
54. Bo hwell M, Ginige E. Alzheime ’s disease: neu ode elopmen con e ges
wi h neu odegene a ion. Cell. 2000;102(3):271–3.
55. Po celli S, C isa ulli C, Dona o L, Calab ò M, Poli is A, Liappas I, e al. Role
o neu ode elopmen in ol ed genes in psychia ic como bidi ies and modula ion o
in lamma o y p ocesses in Alzheime ’s disease. J Neu ol Sci. 2016;370:162–6.
56. Leh e S, Rheins ein PH. Alzheime ’s Disease and Pa kinson’s Disease May
Resul om Reac i a ion o Emb yologic Pa hways Silenced a Bi h. Disco Med.
2021;31(163):89–94.
