Variabilidad genética en poblaciones humanas: efecto de la selección natural en los genes del cromosoma 9

Leioa, 21 de julio de 2023 Trabajo Fin de Grado Grado en Biología Variabilidad genética en poblaciones humanas: efecto de la selección natural en los genes del cromosoma 9 Autora: Naiara Villarías González Director: Mikel Iriondo Orensanz 1 ÍNDICE INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 3 HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ................................................................................................................ 5 MATERIALES Y MÉTODOS ............................................................................................................. 6 RESULTADOS ................................................................................................................................ 8 DISCUSIÓN ................................................................................................................................. 11 GEN GLIS3 .......................................................................................................................................... 12 GEN SMARCA2 ................................................................................................................................... 13 CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 17 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................ 17 ANEXO ....................................................................................................................................... 22 2 RESUMEN Mediante este estudio se ha querido analizar el efecto de la selección natural sobre los genes del cromosoma 9. Para ello, se han obtenido los datos de 129 SNPs partiendo de los genotipos de 2504 individuos pertenecientes a 26 poblaciones. Mediante el cálculo de la FST se puede distinguir entre la acción de la selección natural y la acción de otros procesos neutrales como deriva génica y flujo génico, los cuales afectan a todo el genoma por igual. Tras seleccionar aquellos SNPs con una FST mayor que la media, se han escogido dos de ellos para explicar la distribución de las frecuencias en las diferentes poblaciones. Cambios en el gen GLIS3 se ha observado que pueden causar diabetes, por lo que es posible que la distribución de las frecuencias se deba a adaptaciones a la escasez de recursos. El gen SMARCA2, por su parte, interactúa con C/EBP-β, que participa en la acción de la respuesta inmune. Por ello, las frecuencias observadas pueden deberse a una adaptación a la resistencia a microorganismos. PALABRAS CLAVE Cromosoma 9, selección natural, SNP, GLIS3, diabetes, SMARCA2, inmunidad ABSTRACT Through this study, we wanted to analyze the effect of natural selection on the genes of chromosome 9. For this purpose, we have obtained the data of 129 SNPs using the genotypes of 2504 individuals belonging to 26 populations. By calculating the FST, it is possible to distinguish between the action of natural selection and the action of other neutral processes such as gene drift and gene flow, which affect the entire genome equally. After selecting those SNPs with a FST greater than the average, two of them have been selected to explain the distribution of frequencies in the different populations. Changes in the GLIS3 gene have been observed to be a cause of diabetes, so it is possible that the frequency distribution is due to adaptations to the scarcity of resources. The SMARCA2 gene, for its part, interacts with C/EBP-β, which participates in the action of the immune response. Therefore, the observed frequencies may be due to an adaptation to resistance to microorganisms. KEY WORDS Chromosome 9, natural selection, SNP, GLIS3, diabetes, SMARCA2, immunity 3 INTRODUCCIÓN El linaje humano moderno surgió en África hace 300 ka (De Castro y Martinón-Torres, 2022), y desde entonces se ha expandido por todo el globo. Hace 170.000 años llegaron a Próximo Oriente (Hershkovitz et al., 2018), y, más tarde, hace 80.000 años, se dirigieron hacia el sudeste de Asia siguiendo la ruta de la costa (Liu et al., 2015). 15.000 años más tarde, llegaron a Australia y se expandieron por Nueva Guinea y las islas más próximas (Clarkson et al., 2017). Partiendo del centro de Asia, hace 54.000 años llegaron a Europa (Metz et al., 2023). En cuanto a la colonización de América, individuos procedentes de Siberia atravesaron el estrecho de Bering hace entre 15.000 y 20.000 años (Achilli et al., 2013). Esta expansión por los diferentes continentes, dio lugar a una gran variabilidad. Dicha diversidad se ha debido en gran medida a los mecanismos microevolutivos: mutación, deriva génica, flujo génico y selección natural. Si bien el ADN es una molécula altamente estable que se replica con una gran exactitud, pueden surgir cambios en su estructura y errores en la replicación. Una mutación se define como un cambio heredable (ya sean células u otros organismos) en la secuencia de la información genética del ADN. Las mutaciones son importantes porque la capacidad de los organismos para adaptarse a los cambios ambientales depende de la presencia de variación genética (producida precisamente por mutaciones). Desde el punto de vista evolutivo, se pueden clasificar en distintos tipos: deletéreas (siendo algunas de ellas letales), neutrales o ventajosas. El efecto de la mutación se da a lo largo de todo el genoma (Jiménez y Espino, 2012; Pierce, 2023). Según a qué se deban las mutaciones, pueden dar lugar a distintos tipos de polimorfismos. Los polimorfismos de ADN generalmente se definen como variantes naturales para las cuales el alelo más común tiene una frecuencia de no más del 99%. La gran mayoría de los polimorfismos del ADN humano se pueden dividir en dos grupos: los que se basan en sustituciones de nucleótidos (comúnmente llamados "SNP", del inglés single-nucleotide polymorphism) y los que se basan en la inserción o eliminación de uno o más nucleótidos (indels). Los SNPs son numerosos y se encuentran por todo el genoma, en promedio uno cada 1 a 2kb. Cabe destacar que la mayoría de los SNP presentes en una población se originaron a partir de una única mutación ocurrida en un cromosoma en particular en un individuo y se esparcieron al resto de la población (Pierce, 2023; Weber et al., 2002). Otra fuerza evolutiva que afecta a las frecuencias génicas poblacionales es la deriva génica, que se define como el cambio en las frecuencias génicas debido al muestreo aleatorio de gametos que se produce en la reproducción en poblaciones de censo finito. Cuanto más pequeña es la muestra, mayor es la probabilidad de que su composición se desvíe de la del 4 acervo genético parental. Las causas pueden ser varias: mantener un tamaño reducido durante varias generaciones, que se produzca un efecto fundador o que se dé un cuello de botella. La deriva génica produce un cambio en las frecuencias alélicas dentro de una población, así como la reducción de la variación genética dentro de las poblaciones, dándose su efecto a lo largo de todo el genoma (Jiménez y Espino, 2012; Pierce, 2023). Otro proceso que puede causar cambios en las frecuencias alélicas es la entrada de alelos provenientes de otras poblaciones, denominado en general migración o flujo génico. Esto se debe a que, generalmente, una población no constituye una única unidad panmíctica, sino que se encuentra subdividida en subpoblaciones. La migración tiene dos efectos importantes: aumenta la similitud entre los acervos genéticos de las diferentes poblaciones y suma variación genética a las poblaciones receptoras. Igual que en el caso anterior, su efecto se da a lo largo de todo el genoma (Fontdevila y Moya, 2000; Pierce, 2023). Finalmente, el último mecanismo evolutivo, y en el que se va a profundizar en este estudio, es la selección natural. Mientras que los otros mecanismos microevolutivos afectan a todo el genoma, la selección actúa localmente y está restringida a regiones genómicas particulares (Quintana-Murci, 2016). La selección natural tiene lugar cuando los individuos con rasgos adaptativos producen un mayor número de descendientes que los que no son portadores de dichos rasgos. Cuando estos rasgos tienen una base genética, aparecen en mayor frecuencia en la siguiente generación, lo que hace que las poblaciones se adapten mejor a sus ambientes (Pierce, 2023). Desde el punto de vista de una población, la selección natural se puede manifestar de diferentes formas. La selección purificadora, o selección negativa, se refiere al proceso por el cual las mutaciones deletéreas son eliminadas de la población. Esta selección puede ser direccional en contra del alelo recesivo o en contra del alelo dominante. La selección también puede ocurrir cuando una mutación nueva es favorable, denominada como selección positiva, que se cree que es una de las formas por las que se da la evolución adaptativa. Asimismo, puede darse la selección balanceadora (también llamada sobredominancia), en la que el heterocigoto tiene una aptitud más alta que la de los dos homocigotos, por lo que ambos alelos son favorecidos, y ninguno es eliminado de la población. Finalmente, la selección diversificadora o infradominancia es en la que el heterocigoto tiene menor aptitud que los dos homocigotos. La infradominancia induce un equilibrio inestable. En este caso, las frecuencias alélicas no cambian en tanto se mantenga el equilibrio, pero si alguna otra fuerza evolutiva altera el punto de equilibrio, se alejarán del equilibrio hasta que finalmente un alelo alcance la fijación (Pierce, 2023; Quintana-Murci, 2016). 5 Desde el punto de vista de varias poblaciones, la selección natural se puede diferenciar como selección diversificadora o selección balanceadora. La selección natural diversificadora se refiere al hecho de que en dos subpoblaciones de una misma especie que viven en diferentes ambientes se seleccionan diferentes alelos para un mismo locus. La selección balanceadora, sin embargo, ocurre cuando la selección natural actúa de igual forma en ambas subpoblaciones, dando lugar a frecuencias similares (Masimirembwa et al., 2014). Distinguir entre la selección natural y los procesos neutrales, como la deriva génica y el flujo de génico, es fundamental para este tipo de estudios. En los últimos años, para probar la acción de la selección natural sobre rasgos cuantitativos en poblaciones subdivididas, se han utilizado comparaciones de dos estadísticos: FST y QST. FST o índice de fijación es una medida de la diferenciación de la población definida como la relación entre comunidad reproductiva y la varianza total del alelo (Miller et al., 2008). Uno de los objetivos centrales de la biología es comprender la relación entre genotipo y fenotipo. La secuencia del genoma humano de referencia (obtenida en 2004) proporciona una base para el estudio de la genética humana, pero la investigación sistemática de la variación humana requiere un conocimiento más profundo (The 1000 Genomes Project Consortium, 2010). Los avances en la tecnología de secuenciación de ADN han permitido la secuenciación de genomas individuales, iluminando los vacíos en la primera generación de bases de datos (como el Proyecto Internacional HapMap) que contienen en su mayoría sitios de variantes comunes. De esta forma, el objetivo del Proyecto 1000 Genomas es descubrir, genotipar y proporcionar información precisa sobre haplotipos en todas las formas de polimorfismo del ADN humano en múltiples poblaciones humanas (The 1000 Genomes Project Consortium, 2010). HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Se parte de la hipótesis de que, aunque las fuerzas evolutivas que actúan sobre todo el genoma (mutación, deriva génica y flujo génico) han diferenciado a las poblaciones humanas en cierta medida, la selección natural habría diferenciado algunos genes en mayor medida debido a diferencias en el efecto ambiental de distintas regiones. El objetivo de este trabajo es detectar la selección natural sobre los genes del cromosoma 9 en base a datos de SNPs. Para ello se utilizará la base de datos 1000 genomas de la que se obtendrán los genotipos. Asimismo, mediante el programa BayeScan se detectará la acción de 6 la selección natural sobre los polimorfismos, y, en varios de ellos, se tratará de explicar cómo ha actuado. MATERIALES Y MÉTODOS En primer lugar, para la obtención de los datos, se ha utilizado el buscador del NCBI para acceder a la base de datos de 1000 genomas. En este buscador aparecen los resultados del proyecto 1000 genomas, que buscaba proporcionar una descripción de la variación genética humana mediante la aplicación de la secuenciación del genoma completo a un conjunto de individuos de múltiples poblaciones (The 1000 Genomes Project Consortium, 2015). Desde esta base de datos se puede ver la información acerca de los diferentes SNPs del genoma humano en las distintas poblaciones (Anexo). Se han escogido aquellos pertenecientes al cromosoma 9 que cumplían unos requisitos: 1) tener una MAF (frecuencia del alelo menos común, Minor Allele Frequency en inglés) mínima del 0,4 para obtener unos resultados robustos y 2) estar a una distancia de 1cM (en nuestra especie aproximadamente 7’5·105 pb; Lodish et al., 2012) para que los SNPs sean independientes. Se ha descargado el genotipo de los SNPs seleccionados, y se han elaborado dos documentos con ellos. En uno de ellos (formato PED) se ha incluido la información de los individuos, así como los alelos obtenidos en cada SNP. En el otro documento (formato INFO) se ha incluido el nombre de cada polimorfismo y su ubicación en el cromosoma. Posteriormente, para comprobar si los SNPs elegidos estaban ligados o no, se ha utilizado el programa Haploview, que proporciona un cálculo de estadísticas de desequilibrio de ligamiento a partir de datos de genotipos (al igual que otra información como patrones de haplotipos) (Barrett et al., 2004). Los resultados se muestran en un gráfico triangular con cuadrados coloreados según la naturaleza del resultado (Tabla 1). Tabla 1. Esquema de color estándar que utiliza el programa Haploview. D’ < 1 D’ = 1 LOD < 2 Blanco Azul LOD ≥ 2 Rosa/Rojo claro Rojo intenso Después, para ver la agrupación y cercanía de los diferentes individuos y poblaciones considerando estos polimorfismos, se ha querido hacer un gráfico “Structure”. En primer lugar, se ha usado el programa PGDSpider, un programa Java que puede leer 27 formatos de archivos y exportar los datos a otros 29. Básicamente, permite convertir archivos entre diferentes programas de genética de poblaciones (Lischer y Excoffier, 2011). De esta forma, se ha podido 7 obtener un documento con el formato adecuado para el análisis. Con ello, se puede realizar un proyecto en el programa Structure, que utiliza los Métodos de Montecarlo basados en cadenas de Markov (MCMC) para clasificar los individuos en grupos a partir de datos de genotipo multilocus. Básicamente, asume que todo el material genético de los individuos proviene de uno o más K (número de agrupaciones) grupos no observados (Falush et al., 2007). Se han utilizado los parámetros de 5000 Length of Burnin Period y 5000 Number of MCMC Reps after Burnin. Además, se han especificado las gráficas desde K=1 hasta K=8, con 10 iteraciones cada una. A continuación, con el objetivo de observar cuál es la agrupación (valor de K en el gráfico Structure) más adecuada, se ha utilizado el programa Structure Harvester. Éste recopila los resultados generados por el programa Structure y evalúa los valores de probabilidad en múltiples valores de K y cientos de iteraciones para detectar la cantidad de grupos genéticos que se ajustan mejor a los datos (Earl y vonHoldt, 2012). Asimismo, hay que tener en cuenta que se habían realizado 10 iteraciones, con lo que se tienen 10 gráficos diferentes para cada valor de K debido a 2 fenómenos principales: “cambio de etiquetas” (los grupos que infiere el programa Structure se asignan arbitrariamente) y “multimodalidad” (los análisis de datos dan dos o más soluciones distintas). De esta forma, para realizar un gráfico promedio de los anteriores, se ha utilizado el programa Clumpak, que elimina el “cambio de etiqueta” e identifica conjuntos de ejecuciones similares, generando así una solución consenso (Kopelman et al., 2015). Por otra parte, para detectar el efecto de la selección natural, se comparan las frecuencias entre poblaciones mediante la FST (índice de fijación) de los diferentes SNPs. Para ello, se ha vuelto al documento que tenía el formato Structure y se ha convertido en formato BayeScan mediante el uso del programa PGDSpider. Este documento se ha introducido en el programa BayeScan, que utiliza un método bayesiano para estimar la probabilidad de que cada locus esté sujeto a selección (Foll y Gaggiotti, 2008). Utilizando el programa RStudio, se ha realizado un gráfico con estos resultados, para lo que se ha utilizado la función “plot_bayescan”. Además, de los 3 documentos que devuelve el programa Bayescan, se ha utilizado el que se llama “Nombrearchivo_fst” para obtener una tabla en Excel con la que se pueda trabajar. De esta tabla se han tomado los SNPs con una FST estadísticamente más alta o más baja que la media (q valor menor que 0,05). Finalmente, se ha representado su presencia en las diferentes poblaciones mediante el buscador Geography of Genetic Variants (GGV), que muestra la distribución geográfica de una variante genética en un mapa (Marcus y Novembre, 2016). 8 RESULTADOS Tras la búsqueda en la base de datos 1000 Genomas, se seleccionaron un total de 129 SNPs repartidos por todo el cromosoma, a excepción de la zona del centrómero, que es pobre en genes. Estos SNPs tienen un MAF mínimo de 0,4, y están separados por, al menos, 1cM. Por lo tanto, para realizar este trabajo, se han obtenido 323.016 genotipos. A continuación, estos polimorfismos se sometieron a un análisis de desequilibrio de ligamiento, cuyo resultado se muestra en la Figura 1. Ya sea atendiendo al color de cada cuadrado (ver Tabla 1) o al número que aparece en su interior, se puede observar que la probabilidad de ligamiento es muy baja en casi todos los casos, salvo alguna excepción puntual. Figura 1. Análisis de desequilibrio de ligamiento realizado mediante el programa Haploview. En la parte superior se indican los nombres de los SNPs analizados, y debajo se observa el resultado mediante un esquema de colores. Posteriormente, mediante el programa STRUCTURE se realizaron 80 análisis (desde 1 hasta 8 agrupaciones) en los que se mostraba la agrupación y cercanía de los diferentes individuos y poblaciones. Dado que no todos los valores de K son adecuados, se analizaron los gráficos para ver qué cantidad de grupos genéticos se ajustan mejor a los datos. Para ello, se usa el valor de deltaK, que se calcula como el logaritmo de la probabilidad de los datos para una K dada entre su varianza (Evanno et al., 2005). En la Figura 2 se puede ver que el mayor valor de deltaK se obtiene para K=2, seguido de K=3, por lo que estos son los gráficos más adecuados. 15 Por otra parte, en cuanto a la respuesta inmune, los macrófagos adquieren una mayor capacidad bactericida y tumoricida cuando se activan por completo tras su interacción con microorganismos o tras la estimulación por moléculas, entre las que destacan citocinas como el interferón-γ (IFN-γ). IFN-γ es una citocina producida por las células T y las células natural killer, que es fundamental para mediar las funciones antivirales y antitumorales, y que induce la expresión de C/EBP-β. Además, se han identificado varios factores de transcripción (entre los que se incluye C/EBP-β) que pueden desempeñar un papel en la regulación del programa de diferenciación y activación de los macrófagos. Se cree que C/EBP-β puede ser necesario para la expresión coordinada de un grupo de genes específicos de macrófagos, así como para la adquisición del fenotipo de macrófagos (Roy et al., 2000; Tanaka et al., 1995). Cabe destacar que se ha demostrado la importancia de C/EBP-β (en el artículo se denomina NF-IL6) mediante el uso de ratones C/EBP-β (-/-). Las bacterias, tras ser fagocitadas mueren o se inhibe su crecimiento, para lo cual son críticos IFN-γ y TFNα. Sin embargo, los ratones C/EBP-β (-/-) tienen defectos para matar bacterias y tumores. Asimismo, se ha visto que es posible que C/EBP-β sea responsable de la expresión de componentes del mecanismo que mejora la actividad bactericida mediada por NO (Tanaka et al., 1995). La relación entra la función inmunitaria de este gen y la distribución de los alelos estaría en que a medida que los humanos salieron de África, las poblaciones se encontraron con distintos patógenos, y la selección natural aumentó la prevalencia de alelos ventajosos para los nuevos ecosistemas (Karlsson et al., 2014). Si bien es cierto que también se encontraron con diversas condiciones climáticas y nutricionales, los estudios de genética de poblaciones han indicado que la inmunidad y las funciones de defensa del huésped se encuentran entre las funciones más frecuentemente sujetas a selección natural (Quach y Quintana-Murci, 2017). De hecho, los patógenos y las enfermedades infecciosas han sido y siguen siendo las principales amenazas para la salud y la supervivencia humanas (Barreiro y Quintana-Murci, 2009). A principios del siglo XX, durante el proceso de industrialización, las enfermedades daban como resultado una esperanza de vida promedio de alrededor de 40 años, llegando a ser tan sólo de 20 años durante algunas epidemias (Siddle y Quintana-Murci, 2014)). Hoy en día, existen algunas poblaciones como los Aeta que son cazadores-recolectores, y que tienen una esperanza de vida promedio al nacer de 16,5 años (Migliano et al., 2007). Además en la actualidad, a pesar del progreso médico, las enfermedades infecciosas continúan siendo una de las principales causas de mortalidad, siendo responsables del 48% de las muertes de personas menores de 45 años en todo el mundo (Prugnolle et al., 2005). Sin duda, a lo largo de la historia de la especie 16 humana, la selección natural ha modificado de forma importante la frecuencia alélica de algunos genes. Al analizar los genes que afectan a la inmunidad, es más probable que se observen gradientes de selección direccional positiva en poblaciones con alta prevalencia y abundancia de patógenos, mientras que las poblaciones con menor riesgo de infección podrían estar sujetas a una selección estabilizadora, o incluso, a una selección direccional negativa (Seppälä, 2014). En cuanto a las causas por las que se ha podido seleccionar este SNP, pueden ser diversas. Por una parte, se ha observado que las personas de ascendencia africana generalmente muestran una respuesta más fuerte a la infección bacteriana que las personas de ascendencia europea, en particular para los genes de respuesta inflamatoria (Quach y Quintana-Murci, 2017). En este caso, se podría decir que el alelo C de este SNP favorece una respuesta más fuerte a la infección bacteriana. Debido a que tras la salida de los humanos de África éstos se encontraron con otros microorganismos diferentes, se pudo favorecer una respuesta menos intensa. Por otra parte, también es posible que la causa de su selección haya sido un microorganismo concreto. El modo por el cual el ser humano se adapta a los patógenos depende de una gran cantidad de factores, como el tipo de microorganismo, la diferente presencia temporal y espacial, la patogenicidad variable, la virulencia, las estrategias de infección y la velocidad a la que evolucionan. De esta forma, diferentes especies y tipos de patógenos pueden imponer diferentes presiones selectivas sobre la función inmunológica (Barreiro y QuintanaMurci, 2017; Sepälä, 2014). Sin embargo, como en muchos otros casos, a pesar de que los estudios de correlación respaldan firmemente la selección impulsada por patógenos, la identificación de aquellos que ejercen presión sobre genes concretos sigue siendo ardua (Siddle y Quintana-Murci, 2014). De esta forma, pueden ser muy variados los microorganismos que hayan provocado esta selección, especialmente patógenos que han matado y matan a una gran cantidad de personas. Entre estos (aunque pueden ser muchos otros) se encuentran Plasmodium que provoca malaria en África sub-Sahariana y en el sudeste asiático o Yersinia pestis que provoca la peste negra. De hecho, en el caso de la peste negra, cabe destacar que algunas bacterias sobreviven tras ser fagocitadas por los macrófagos y se propagan al ganglio linfático, donde se replican sin control (Barreiro y Quintana-Murci, 2009; Klunk et al., 2022). Como ya se ha comentado anteriormente, este es uno de los resultados observados en el estudio realizado por Tanaka et al. (1995). 17 En resumen, se ha demostrado que la selección natural ha afectado al gen SMARCA2 a lo largo de la historia del ser humano diferenciando las poblaciones de distintas regiones, y que podría estar relacionado con una adaptación a la resistencia a microorganismos. CONCLUSIONES A partir de los resultados obtenidos, se pueden extraer varias conclusiones acerca de los dos genes que se han analizado más profundamente. En primer lugar, en cuanto a las frecuencias del SNP del gen GLIS3, cabe destacar la diferencia de las poblaciones de origen africano respecto al resto de poblaciones. Este gen está involucrado en el desarrollo de células β del páncreas, y la presencia de ciertos polimorfismos se ha asociado con la aparición de diabetes. Estas observaciones pueden explicarse mediante la hipótesis del genotipo ahorrador, que afirma que la sobreproducción de insulina es el mecanismo conservador de energía cuando la ingesta de alimentos es irregular. Por lo tanto, podría ser una adaptación a la dieta y escasez de recursos del continente africano. En segundo lugar, en cuanto a las frecuencias del SNP del gen SMARCA2, se ha observado que predomina uno de los alelos en las poblaciones de origen africano, mientras que en las poblaciones europeas y de Asia occidental este alelo es minoritario. En Asia oriental, sin embargo, se han dado valores intermedios. Este gen interactúa con C/EBP-β, que participa en la respuesta inmune. A lo largo de la historia del ser humano, los patógenos y las enfermedades infecciosas han sido las principales amenazas para la salud y supervivencia, y de hecho lo siguen siendo. Por ello, este gen podría ser una adaptación a la resistencia a microorganismos. El análisis del genoma y su relación con la selección natural pueden aportar información fundamental acerca de la historia evolutiva del ser humano. Asimismo, en este trabajo se han detectado otros genes en los que ha actuado la selección natural, por lo que sería de interés profundizar en ellos para entender mejor la evolución del ser humano. BIBLIOGRAFÍA - Achilli, A., Perego, U. A., Lancioni, H., Olivieri, A., Gandini, F., Kashani, B. H., … Torroni, A. (2013). Reconciling migration models to the Americas with the variation of North American native mitogenomes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(35), 14308-14313. https://doi.org/10.1073/pnas.1306290110 18 - Alghamdi, K. A., Alsaedi, A. B., Aljasser, A., Altawil, A., & Kamal, N. M. (2017). Extended clinical features associated with novel GLIS3 mutation: a case report. BMC Endocrine Disorders, 17(1). https://doi.org/10.1186/s12902-017-0160-z - Barreiro, L. B., & Quintana-Murci, L. (2009). From evolutionary genetics to human immunology: how selection shapes host defence genes. 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Código N Población Código N Población ACB 96 Barbados IBS 107 España ASW 61 Afroamericanos ITU 102 India BEB 86 Bengali, Bangladesh JPT 104 Japón CDX 93 Dai, China KHV 99 Kinh, Vietnam CEU 99 Europeos de América LWK 99 Luhya, Kenya CHB 103 Bejing, China MSL 85 Mende, Sierra Leona CHS 105 Han, China MXL 64 California, EEUU CLM 94 Colombia PEL 85 Lima, Perú ESN 99 Esan, Nigeria PJL 96 Punjabi, Pakistán FIN 99 Finlandia PUR 104 Puerto Rico GBR 91 Reino Unido STU 102 Sri Lanka GIH 103 Gujarati, India TSI 107 Toscani, Italia GWD 113 Gambia YRI 108 Yoruba, Nigeria