Revisiones sistemáticas y meta-análisis en modelos animales para la investigación traslacional de patologías psiquiátricas.

Universidad del País Vasco (UPV/EHU) Facultad de Medicina y Enfermería Departamento de Neurociencias Tesis Doctoral REVISIONES SISTEMÁTICAS Y META-ANÁLISIS EN MODELOS ANIMALES PARA LA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL DE PATOLOGÍAS PSIQUIÁTRICAS June Corcuera Tejada Director: Francisco Javier Ballesteros Rodríguez Programa de doctorado de Neurociencias 2021 (cc)2021 JUNE CORCUERA TEJADA (cc by-sa 4.0) A mi familia AGRADECIMIENTOS AGRADECIMIENTOS Me gustaría agradecer a todas las personas que me han ayudado a realizar este trabajo: En primer lugar, me gustaría agradecer a mi director de tesis, Javi Ballesteros la oportunidad de poder realizar este trabajo con el y el apoyo brindado a lo largo de toda la tesis. Al departamento de psiquiatría y psicología de la UPV/EHU; Biki, Naiara, Sonia, Aran, Isa, Agur, Bego y Joserra, por las largas charlas y los consejos, que me han ayudado mucho. ¡Muchas gracias! Como no, a la Kuadrixe, María, Nora, June, Laura, Alex, Iraia, Sara, Amaia, Iraide y Natalia, por haber estado siempre ahí apoyándome y dándome fuerzas, gracias por esos sábados que me han ayudado tanto a desconectar. ¡Gracias por estar ahí! Y, por último, a mis padres y mi hermano, por el apoyo incondicional que me han dado durante toda la vida. ¡Muchas gracias a todos! AGRADECIMIENTOS ÍNDICE ÍNDICE GENERAL RESUMEN…………………………………………………………………………………………………………………1 INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………………………………………….3 1. La depresión………………………………………………………………………………………………..…..4 2. Teorías de la fisiopatología de la depresión………………………….……………………………5 2.1. Hipótesis monoaminérgica de la depresión…………………………………………………5 2.2. Hipótesis de la neurogénesis………………………………………………………………………6 2.3. Hipótesis inflamatoria de la depresión………………………………………………………..8 3. El sistema inmune: citoquinas e inflamación……………………………………………………..8 3.1. El sistema innato…………………………………………………………………………………………9 3.2. Las citoquinas…………………………………………………………………………………………..10 4. Inflamación y depresión………………………………………………………………………………….11 4.1. Neuroinflamación…………………………………………………………………………………….11 4.2. Regulación de la inflamación…………………………………………………………………….12 4.2.1. Regulación genómica de la inflamación…………………………………………..12 4.2.2. Regulación central de la inflamación……………………………………………….13 5. Modelos animales…………………………………………………………………………………………..16 5.1. Validez de los modelos animales de depresión………………………………………….16 5.2. Modelos basados en exposición al estrés………………………………………………….19 5.2.1. Modelos de estrés crónico………………………………………………………………19 5.2.2. Modelos de estrés agudo………………………………………………………………..22 5.3. Modelos de manipulación quirúrgica………………………………………………………..23 5.4. Modelos farmacológicos…………………………………………………………………………..24 ÍNDICE 6. Limitaciones de los modelos animales…………………………………………………………….25 6.1. Ventajas y desventajas de los modelos animales de depresión…………………28 7. Resumen de la evidencia…………………………………………………………………………………30 7.1. Revisiones sistemáticas en la experimentación animal………………………………30 7.2. Meta-análisis en experimentación animal…………………………………………………32 7.3. Problemas asociados a la traslacionalidad…………………………………………………35 OBJETIVOS……………………………………………………………………………………………………………..37 METODOLOGÍA………………………………………………………………………………………………………39 1. Metodología utilizada en la experimentación básica……………………………………….40 1.1. Estrategia de búsqueda…………………………………………………………………………….40 1.2. Elegibilidad de los estudios (criterios de inclusión/exclusión) ……………………40 1.3. Intervenciones y resultados a valorar………………………………………………………..41 1.3.1. Modelos y resultados primarios………………………………………………………41 1.3.2. Modelos y resultados secundarios………………………………………………….41 1.4. Calidad metodológica de los estudios y de los resultados combinados………42 1.5. Extracción y análisis de datos……………………….…………………………………………..44 1.6. Síntesis y descripción de los resultados……………………………………………………..45 1.6.1. Obtención del tamaño del efecto ……………………………………………………45 1.6.2. Combinación de efectos..………………………………………………………………..45 1.6.3. Heterogeneidad y análisis de influencia…………………………………………..45 1.6.4. Sesgo de publicación……………………………………………………………………….46 1.7. Software…………………………………………………………………………………………………..46 2. Metodología empleada en la experimentación clínica……………………………………..47 2.1. Estrategia de búsqueda…………………………………………………………………………….47 ÍNDICE 2.2. Criterios de inclusión/exclusión………………………………………………………………..47 2.2.1. Comparaciones de interés………………………………………………………………47 2.3. Intervenciones y resultados a valorar………………………………………………………..48 2.3.1. Modelos y resultados primarios………………………………………………………48 2.3.2. Modelos y resultados secundarios………………………………………………….48 2.4. Estrategia de búsqueda para la identificación de revisiones………………………48 2.5. Identificación de estudios para la revisión rápida………………………………………49 2.6. Extracción y análisis de datos……………………………………………………………………49 2.7. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión rápida y de la calidad de los resultados de la revisión……………………………………….49 2.8. Síntesis y descripción de los resultados……………………………………………………..51 2.8.1. Extracción de efectos………………………………………………………………………51 2.8.2. Combinación de efectos………………………………………………………………….52 2.8.3. Heterogeneidad de los efectos entre estudios…………………………………52 2.8.4. Análisis de subgrupos……………………………………………………………………..52 2.8.5. Sesgo de publicación o de pequeños estudios………………………………….53 2.9. Software…………………………………………………………………………………………………..53 RESULTADOS………………………………………………………………………………………………………….55 1. Modelos animales de depresión inducida por estrés………………………………………..56 1.1. Diagrama de flujo……………………………………………………………………………………..56 1.2. Características de los estudios para la evaluación de la eficacia de los antiinflamatorios en modelos animales de depresión inducida por estrés………………………………………………………………………………………………………………57 1.3. Calidad metodológica……………………………………………………………………………….58 ÍNDICE Tabla 12. Estudios aceptados clasificados en los diferentes test utilizados para evaluar la eficacia de los antiinflamatorios en modelos animales de depresión inducidos por agentes inflamatorios..………….……………………………………………………………………………………68 Tabla 13A. Riesgo de sesgo global encontrado en nuestros estudios en modelos animales inducidos por la administración de agentes inflamatorios…………………………….69 Tabla 13B. Riesgo de sesgo encontrado en cada uno de los estudios en modelos animales inducidos por la administración de agentes inflamatorios ………………………………………….69 Tabla 14. GRADE de los estudios de modelos animales de depresión inducidos por administración de agentes inflamatorios…………………………………………………………………….73 Tabla 15. Resumen de las revisiones sistemáticas de la eficacia de los agentes antiinflamatorios para el tratamiento de la depresión………………………………………………..76 Tabla 16. Matriz de los ensayos clínicos identificados que investigan el tratamiento antiinflamatorios en pacientes con depresión o síntomas depresivos incluidos en cada una de las revisiones sistemáticas analizadas……………………………….……………………………..78 Tabla 17. Resumen de los ensayos clínicos incluidos que evalúan la eficacia de los antiinflamatorios en pacientes depresión extraídos de las revisiones sistemáticas seleccionadas en la revisión de revisiones………………………………………………………………..…79 Tabla18A. Riesgo de sesgo global encontrado en los ensayos clínicos de pacientes con depresión…………………………………………………………………………………………………………………..80 Tabla 18B. Riesgo de sesgo encontrado en cada uno de los ensayos clínicos de pacientes con depresión ……………………………………………………………………………………………………………81 Tabla 19. GRADE de los ensayos clínicos basados en la administración de antiinflamatorios no esteroideos a pacientes con depresión……………………………………….88 ÍNDICE ÍNDICE DE ANEXOS ANEXO I. Algoritmo de búsqueda en modelos animales de depresión……………………..122 ANEXO II. Algoritmo de búsqueda para la revisión de revisiones en clínica………………..125 ANEXO III. Análisis de la concordancia entre GetData Graph Digitizer y Web.plot digitizer…………………………………………………………………………………………………………………….126 ANEXO IV. Estudios excluidos en modelos animales de depresión…………………………….127 ANEXO V. Calidad metodológica de cada estudio en modelos animales de depresión inducida por estrés……………………………………………………………………………………………………131 ANEXO VI. Calidad metodológica de estudios en modelos animales de depresión inducida por la administración de agentes inflamatorios…………………………………………..133 ANEXO VII. Revisiones sistemáticas excluidas basadas en la administración de antiinflamatorios en pacientes con depresión…………………………………………………………..135 ANEXO VIII. Calidad metodológica de los ensayos clínicos extraídos que estudian la eficacia de la administración de antiinflamatorios en pacientes con depresión………………………………………………………………………………….……………………………..136 ÍNDICE ABREVIATURAS LISTA DE ABREVIATURAS 5-HT: serotonina/5-hidroxitriptamina Ach: acetilcolina ACTH: hormona adrenocorticotrópica AD: antidepresivo ADN: ácido desoxirribonucleico AI: antinflamatorio AINE: antinflamatorio no esteroideo ARN: ácido ribonucleico CDSR: Cochrane Database of Systematic Reviews CIE: Clasificación internacional de las enfermedades CMS: estrés leve crónico (chronic mild stress) CRH: hormona liberadora de corticotropina (corticotropin releasing hormone) dACC: corteza cingulada anterior dorsal (anterior cingulate dorsal cortex) DM: diferencia de medias DME: diferencia de medias estandarizada DLB: caja oscura/clara (dark/light box) DR: diferencia absoluta de riesgo DS: desviación estándar DSM: manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (diagnostic and statistical manual of mental disorders) dVRS: espacios dilatados de Virchow-Robin (dilatated Virchow-Robin spaces) EA: efectos aleatorios ABREVIATURAS EF: efecto fijo EMPT: test del laberinto elevado (elevated plus maze test) FST: test de natación forzada (forced swimming test) GC: glucocorticoide HDRS: escala de depresión de Hamilton (Hamilton depression rating scale) HPA: hipotálamo-pituitario-adrenal IC: intervalo de confianza IL: interleucina IL-1: interleucina-1 IL-1β: interleucina-1β IL-6: interleucina-6 INF: interferón INF-γ: interferón γ LA: actividad locomotora (locomotor activity) LPS: lipopolisacárido MA: meta-análisis MMT: prueba del laberinto de Morris (Morris maze test) NE: noradrenalina/norepinefrina NF-κβ: Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa y de células β activadas OFT: prueba de campo abierto (open field test) OMS: organización mundial de la salud OR: odds ratio PAMP: patrones moleculares altamente conservados asociados a patógenos ABREVIATURAS RR: riesgo relativo RS: revisión sistemática SNC: sistema nervioso central SNS: sistema nervioso simpático SPT: test de preferencia a sacarosa (sucrose preference test) SYRCLE: systematic review center for laboratory animal experimentation TDM: trastorno depresivo mayor TNF: Factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor) TNF-α: Factor de necrosis tumoral α (tumor necrosis factor α) TST: test de suspensión de cola (tail suspension test) ABREVIATURAS RESUMEN 1 | P á g i n a RESUMEN RESUMEN 2 | P á g i n a El trabajo se centra en el estudio de la eficacia de antinflamatorios en modelos animales de depresión como acercamiento a la investigación traslacional en su posible aplicación como intervención terapéutica en depresión. Se ha realizado una revisión sistemática y meta-análisis de toda la evidencia disponible, para poder esclarecer la hipótesis que defiende el papel decisivo de la inflamación en el desarrollo de la depresión como causa de una exposición crónica a estresores sociales. Se ha evaluado la posible eficacia de antinflamatorios en los diferentes modelos animales de depresión para poder entender mejor, aspectos de su fisiopatología. Este trabajo es relevante ya que la depresión es una de las enfermedades más comunes del mundo, siendo la cuarta causa principal de discapacidad. Los enfoques terapéuticos actuales no son del todo eficaces ya que, muchos de los individuos que la padecen nunca reciben diagnóstico o tratamiento, y sólo el 30-35% de los adultos logran la remisión. A raíz de esto, la probabilidad de recurrencia después de 10 años es del 67% y después de 15 años es del 85%. Es posible, que la revisión de la eficacia de antinflamatorios en modelos animales de depresión sirva para potenciar la investigación traslacional y aporte información relevante sobre los problemas metodológicos relacionados con revisiones sistemáticas de la eficacia de intervenciones en modelos animales de enfermedades. INTRODUCCIÓN 3 | P á g i n a INTRODUCCIÓN INTRODUCCIÓN 10 | P á g i n a componente principal de la membrana externa de bacterias Gram-negativas (Barton et al., 2008; Hoffman et al., 1999). Los receptores de reconocimiento de patrones juegan un papel crítico en el desencadenamiento de la inflamación tras el reconocimiento de los PAMPs. Una de las familias mejor caracterizadas de estos receptores son los receptores tipo toll, que se encuentran en los macrófagos, los neutrófilos y las células dendríticas (Iwasaki & Medzhitov, 2015; Takeda et al., 2003). Cuando se activan estos receptores tipo toll, se inicia una cascada de señalización conservada que da lugar a la activación de dos factores de transcripción intracelulares principales: Factores reguladores del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa y de las células B activadas (NF-κB) e interferón (IFN). Estos factores de transcripción, a su vez impulsan la expresión de los genes proinflamatorios de respuesta inmune como el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y la interleucina-1 (IL-1) que producen pequeñas moléculas de proteínas llamadas citoquinas, los principales efectores de la respuesta inflamatoria (Curfs et al., 1997; Karin, 2006; van Delft et al., 2015). 3.2. Las Citoquinas Las citoquinas son proteínas pleiotrópicas de bajo peso molecular que funcionan principalmente como mensajeros químicos. Son los mediadores de la comunicación entre células inmunitarias y con la matriz extracelular, su secreción es necesaria tanto para mantener la homeostasis en el sistema inmunológico como para inducir una respuesta inmune apropiada (Khairova et al., 2009). Estos factores solubles son uno de los elementos más conservados de la inmunidad innata de los vertebrados (Gibney & Derxhage, 2013; Romo et al., 2016). Las citoquinas se subdividen en diferentes clases de acuerdo con sus regiones de codificación genómica, receptores diana, vías de señalización asociadas y funciones biológicas; estas clases incluyen IFN, interleucinas (ILs), factores de necrosis tumoral (TNF) y factores de crecimiento transformantes (Ma et al., 2002). Las citoquinas, además de coordinar la comunicación entre células, pueden alterar los procesos neuroquímicos y neuroendocrinos, esto tiene amplios efectos sobre la fisiología y el comportamiento (Curfs et al., 1997; Gibney & Derxhage, 2013). INTRODUCCIÓN 11 | P á g i n a Las citoquinas se liberan principalmente de células inmunitarias tales como monocitos, macrófagos y linfocitos, además de microglía y astrocitos; se activan durante situaciones en las que se producen inflamación, infección y/o alteraciones inmunológicas y funcionan de una manera similar a los neurotransmisores y hormonas en la medida en que median respuestas fisiológicas, se basan en interacciones receptor-ligando y tienen efectos autocrinos, paracrinos y endocrinos (Kim et al., 2016; Slavich & Irwin, 2014). Entre las citoquinas que coordinan las funciones celulares relacionadas con la inflamación, las que aumentan o regulan la inflamación se denominan proinflamatorias, mientras que aquellas que disminuyen la inflamación son llamadas antinflamatorias (AIs) (Kim et al., 2016; Schiepers et al., 2005). La interleucina-1β (IL-1β), la interleucina-6 (IL-6) y TNF-α están entre las citoquinas proinflamatorias más investigadas, mientras que la interleucina-4 y la interleucina -10 son citoquinas AIs bien conocidas (Kim et al., 2016). Estudios recientes apoyan la idea de que las citoquinas proinflamatorias tienen un papel crucial en la fisiopatología de enfermedades psiquiátricas como la depresión (Azzinnari et al., 2014; Fuertig et al., 2015; Miller et al., 2009). Las citoquinas generalmente se mantienen a niveles bajos en condiciones fisiológicas, sin embargo, cuando el microambiente en el SNC se altera por lesiones tales como traumatismo, infección o ataque isquémico, las citoquinas son activadas por las células gliales (Anisman et al., 2002A; Kim et al., 2016; Slavich & Irwin, 2014). En condiciones patológicas, los niveles de citoquinas aumentan 100 veces con respecto a condiciones normales o fisiológicas (Kim et al., 2016). 4. INFLAMACIÓN Y DEPRESIÓN 4.1. Neuroinflamación Aunque son de gran tamaño, se ha visto que las citoquinas pueden atravesar la barrera hematoencefálica del cerebro mediante distintas vías: (a) Las citoquinas no pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica mediante transporte pasivo, por lo que, se aprovechan de zonas en las que la barrera sea más débil, en los órganos circumventriculares, para entrar en el SNC. (b) Las citoquinas periféricas pueden comunicarse con el cerebro uniéndose al endotelio vascular, esto facilita la liberación de segundos mensajeros y la inducción de la actividad de las citoquinas locales. (c) INTRODUCCIÓN 12 | P á g i n a Transporte activo a través de la barrera hematoencefálica (Anisman et al., 2002A; Khairova et al., 2009; Miller & O´Callaghan, 2005; Schiepers et al., 2005). El sistema nervioso periférico juega un papel importante en la neuroinflamación. A lo largo del cuerpo se encuentran los nervios aferentes que pueden ser estimulados por citoquinas proinflamatorias periféricas (Anisman et al., 2002B). De hecho, esta estimulación nerviosa por parte de las citoquinas proinflamatorias periféricas es la que induce la liberación de citoquinas proinflamatorias a nivel del SNC. Estas interacciones son las que permiten la comunicación bidireccional entre la actividad de las citoquinas periféricas y el cerebro. Específicamente, el cerebro puede modular la actividad inflamatoria de todo el cuerpo, y el sistema nervioso periférico puede inducir cambios en el cerebro mediante las citoquinas, utilizando los mecanismos neuronales descritos con anterioridad (Anisman et al., 2002A; Dantzer et al., 2008; Irwin y Cole, 2011) 4.2. Regulación de la inflamación 4.2.1. Regulación genómica de la inflamación La respuesta inflamatoria es regulada más proximalmente por los procesos intracelulares que se producen a nivel del genoma. Sin embargo, la vía específica involucrada depende del tipo de amenaza a la que está expuesta una persona (Slavich & Irwin, 2014). Los patógenos extracelulares, como las bacterias, inducen la activación de una cascada de señalización proinflamatoria caracterizada por la expresión de genes tales como IL1B, IL-6 y TNF-α, como consecuencia de la activación de los factores de transcripción NFκB y la proteína activadora-1. Los patógenos intracelulares, como los virus, desencadenan una cascada de señalización distinta que implica la inducción de genes de IFN a través de factores de transcripción tales como factores reguladores del INF (Irwin & Cole, 2011). Independientemente de la vía específica que se activa, los aumentos de la actividad inflamatoria se producen cuando las señales extracelulares hacen que los factores de transcripción se trasladen desde el citoplasma de una célula inmune hasta el núcleo de la célula, donde activan los genes de respuesta inmune que conducen a la producción INTRODUCCIÓN 13 | P á g i n a de citoquinas inflamatorias que median la inflamación sistémica (Irwin & Cole 2011; Medzhitov, 2007; Slavich & Irwin, 2014). 4.2.2. Regulación central de la inflamación La actividad inflamatoria también se regula más distalmente por procesos que ocurren en el cerebro. En respuesta a la percepción de un ambiente amenazante (por ejemplo, la aparición de un predador), el SNC envía señales de adaptación que inducen cambios en la función fisiológica (por ejemplo, lucha o huida) (Irwin & Cole 2011). Estas señales dan al sistema inmune innato la capacidad de preparar el cuerpo para heridas o lesiones físicas antes de un asalto que podría conducir a una infección relacionada con patógenos (Dhabhar, 2009; Slavich & Irwin, 2014). Dos vías fisiológicas son responsables de convertir la adversidad socioambiental en amplios programas de transcripción proinflamatorios. La primera vía implica la liberación de moléculas neuroefectoras (como la NE) de los nervios del sistema nervioso simpático (SNS), y la segunda de glucocorticoides del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) (McEwen, 2007; Ramirez et al., 2015). Sistema nervioso simpático - La primera vía efectora que regula la inflamación sistémica es el SNS. Las fibras neurales del SNS distribuyen el neurotransmisor NE en todos los órganos linfoides primarios y secundarios, la vasculatura y los tejidos perivasculares y la mayoría de los órganos viscerales y las estructuras musculo-esqueléticas (Nance & Sanders, 2007). Una vez liberada, la NE modula la transcripción del gen de la respuesta inmune a través de la estimulación de los receptores β-adrenérgicos, que se asocian con la cascada de señalización que implica Proteína Gα, adenilil ciclasa, adenosín monofosfato cíclico y proteína quinasa A, aunque también se ha implicado la señalización α-adrenérgica (Huang et al., 2012; Irwin & Cole, 2011; Miller et al., 2009). Esta cascada de señalización adrenérgica suprime la transcripción de genes IFN de tipo I antivirales y regula positivamente la transcripción de los genes IL-1, TNF-α e IL-6 de respuesta inmunitaria proinflamatoria, lo que conduce a un aumento de la actividad inflamatoria sistémica (Irwin & Cole, 2011; Slavich & Irwin, 2014). INTRODUCCIÓN 14 | P á g i n a Eje hipotálamo-pituitario-adrenal - La segunda vía efectora implica el eje HPA. En condiciones normales, la activación del eje HPA suprime la transcripción de los genes de respuesta inmune tanto proinflamatorios como antivirales estimulando la liberación de una de las sustancias AIs más potentes del cuerpo, el glucocorticoide (GC) cortisol, de la corteza suprarrenal (Dhabhar, 2009; Miller et al., 2009; Slavich & Irwin, 2014). El hipotálamo secreta hormona liberadora de corticotropina, que estimula la glándula pituitaria para sintetizar y secretar hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Debido a que la ACTH estimula la glándula suprarrenal para sintetizar y secretar cortisol, los niveles de cortisol periférico y central aumentan (Kim et al., 2016; McEwen, 2007; Rhen & Cidlowski, 2005) (Figura 1). Estos efectos inhibitorios sobre la expresión génica proinflamatoria ocurren (1) bien debido a la unión del receptor de GCs a secuencias promotoras de genes, (2) bien por la activación del receptor de GCs que puede conducir a la inducción transcripcional de ciertos genes AIs que inhiben la función del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB y bloquean la cascada inflamatoria iniciada por este factor de transcripción, o (3) bien gracias a que factores de transcripción proinflamatorios tales como NF-κB y la proteína activadora 1 pueden antagonizar la transcripción de genes mediante interacciones proteína-proteína (Irwin & Cole, 2011; Rhen & Cidlowski, 2005). Estos mecanismos son críticos para asegurar que los niveles de actividad inflamatoria son adecuadamente elevados, pero no exceden concentraciones que serían peligrosas para el organismo. De hecho, este mecanismo es reconocido como el mecanismo fisiológico más fundamental para la protección contra las enfermedades que implican inflamación excesiva (Pace et al., 2006; Rhen & Cidlowski, 2005; Slavich & Irwin, 2014). Al contrario de lo que hemos visto anteriormente, existen otras circunstancias en las que esta vía tiene una función contraria a la vista. El proceso subyacente a este fenómeno se denomina resistencia a los GCs, o insensibilidad a los GCs, y ocurre cuando las células inmunes se vuelven menos sensibles a los efectos AIs de los GCs para compensar su secreción persistente (McEwen, 2007; Miller et al., 2009; Pace et al., 2006). Aunque las razones de la resistencia a los GCs no están claras, una posibilidad es que el fenómeno existe porque permite que el cortisol y las citoquinas pro-inflamatorias INTRODUCCIÓN 15 | P á g i n a aumenten en concierto entre sí, cuando tal dinámica fuera adaptativa (Miller et al., 2009; Slavich & Irwin, 2014). Este aumento puede deberse a la exposición a una amenaza social-ambiental crónica, o bien debido a condiciones de estrés agudo que indican una mayor amenaza social o la posibilidad de peligro físico. En tales situaciones, el cortisol proporciona al organismo la energía metabólica que necesita para responder a amenazas (Slavich & Irwin, 2014). Una vez que las señales de citoquinas llegan al cerebro, tienen la capacidad de influir en la síntesis, liberación y recaptación de neurotransmisores relacionados con el estado de ánimo, incluyendo las monoaminas (Schiepers et al., 2005). Existe una rica literatura animal que demuestra que la administración de citoquinas o inductores de citoquinas puede afectar profundamente el metabolismo de la 5-HT, NE y dopamina (Anisman, 2002A; Liu et al., 2016; Miller et al., 2009). Figura 1. (1) Las experiencias socio-ambientales que indican posible amenaza social (por ejemplo, evaluación social, rechazo, aislamiento o exclusión) están representadas neuronalmente, Glándulas adrenales Glucocorticoides Epinefrina Célula productora de citoquinas (Macrofagos, Células T, Células NK) Núcleo Citoplasma Nervio Vago eferente Nervio Vago aferente Estresores sociales Exclusión social Aislamiento social Rechazo social Evaluación social Órganos circunventriculares Región promotora Región codificante Proteína INTRODUCCIÓN 16 | P á g i n a especialmente en sistemas cerebrales que procesan experiencias de dolor social y físico (la ínsula anterior (AI) y la corteza cingulada anterior dorsal (dACC)). Estas regiones se proyectan a áreas cerebrales de nivel inferior (por ejemplo, hipotálamo) que tienen la capacidad de iniciar y modular la actividad inflamatoria a través de tres vías que implican (2) el eje hipotálamo-pituitarioadrenal (HPA), (3) el sistema nervioso simpático (SNS), y (4) el nervio vago eferente. (5) La activación de estas vías conduce a la producción de glucocorticoides (GC), epinefrina, noradrenalina (NE) y acetilcolina (ACh), que interactúan con receptores de células productoras de citoquinas. Mientras que los GC y la hormona adrenocorticótropa (ACTH) tienen efectos AIs, la epinefrina y NE activan los factores de transcripción intracelulares (por ejemplo, NK-κB y la proteína activadora 1) que se unen a secuencias de ácido desoxirribonucleico (ADN) para regular la expresión génica inflamatoria. Cuando esto ocurre y se expresan los genes de respuesta inmune, el ADN se transcribe en ácido ribonucleico (ARN) y luego se traduce en proteína. El cambio resultante en la función celular conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias (6) (por ejemplo, IL-1β, IL6, factor TNF-α). Las citoquinas pueden ejercer estos efectos en el SNC al pasar por regiones permeables o incompletas de la barrera hematoencefálica (por ejemplo, órganos circumventriculares) y por (7) estimular las fibras nerviosas aferentes primarias en el nervio vago (Slavich & Irwin, 2014). 5. MODELOS ANIMALES Los modelos animales de estados psiquiátricos pueden definirse como manipulaciones realizadas en animales de laboratorio que generan cambios de comportamiento que están destinados a ser similares a aspectos de trastornos psiquiátricos, y por lo tanto pudieran usarse como herramientas experimentales para promover la comprensión de la psicopatología humana y evaluar posibles tratamientos (Czhé et al., 2016; McGonigle, 2014). 5.1. Validez de los modelos animales de depresión La validez de los modelos animales de los trastornos mentales humanos generalmente se evalúa mediante un conjunto de criterios propuestos por McKinney y Bunney en 1969 y utilizados desde entonces por diversos autores: el modelo debe parecerse a la condición que modela en su etiología, bioquímica, sintomatología y tratamiento (Czhé et al., 2016; Harro, 2019; Nestler et al., 2010). INTRODUCCIÓN 17 | P á g i n a Los siguientes criterios de validez se han utilizado para evaluar modelos animales de depresión. La validez predictiva define si un modelo identifica correctamente (1) los tratamientos ADs de tipos farmacológicamente diversos, (2) sin errores de omisión (3) o de comisión, (4) y si la potencia del modelo se correlaciona con la potencia clínica. En otras palabras, la validez predictiva debe permitir que el modelo discrimine entre resultados significativos y no significativos, y entre tratamientos eficaces y no eficaces (Czhé et al., 2016; Harro, 2019; Willner 1984). La validez de cara o de apariencia, a su vez, se evalúa en función de si los efectos ADs solamente están presentes en, o se potencian por, (1) la administración crónica, (2) y si el modelo se asemeja a la depresión en una serie de aspectos, (3) que son específicos de la depresión, (4) y que en realidad coexisten en un subgrupo específico de depresiones. (5) Además, el modelo no debe mostrar características que no se ven clínicamente. Es decir, la validez de cara apunta a la similitud de los síntomas observados en el modelo y en el trastorno; preferentemente, los síntomas deben ser específicos del subtipo de depresión y no debe estar presente ningún síntoma que no se corresponda con los síntomas clínicos (Czhé et al., 2016; Nestler et al., 2010; Willner 1984). La validez del constructo se evalúa según si tanto (1) el comportamiento en el modelo, (2) como las características de la depresión que se está modelando (3) pueden interpretarse inequívocamente, y son homólogos, (4) y si la característica que se modela está establecida de manera empírica (5) y teórica en relación con la depresión. Dicho de otro modo, la validez de constructo se cumple si se pueden establecer conexiones inequívocas tanto teóricas como empíricas entre el modelo y el trastorno (Czhé et al., 2016; Harro, 2019; Willner 1984). Estos tres criterios tradicionales establecidos (Tabla 1) no se ciñen correctamente a determinadas patologías, tal es el caso de los modelos animales de depresión, es decir, podríamos decir que a simple vista no existe ningún modelo animal capaz de cumplir los tres criterios, por lo que, muchos autores han intentado ampliar o modificar dichos criterios. INTRODUCCIÓN 18 | P á g i n a Tabla 1. Resumen de los diferentes tipos de validez definidos por Willer 1984 y los criterios que definen cada uno de los tipos. En este sentido, los modelos animales fueron clasificados por Cryan y coautores (Cryan et al. 2002) en términos de confiabilidad, especificidad y facilidad de uso como alta, media o baja. Se aprecia que un modelo animal debe ser robusto, no fallar para predecir ADs y también excluir falsos positivos y debe ser aplicable en la detección de muchos compuestos químicos (Harro, 2019). La mayoría de los modelos animales de depresión se basan en la inducción de un fenotipo de tipo depresivo por estrés, que, por supuesto, juega un papel clínico importante en el inicio de la depresión; aun así, ninguno de los modelos animales desarrollados hasta la fecha reproduce perfectamente el fenotipo depresivo observado en humanos (Berton & Nestler, 2006; Willner & Belzung, 2015). Además, los estudios de asociación de todo el genoma no han identificado ningún alelo de riesgo que explique una variabilidad importante asociada con TDM, por lo tanto, el campo carece de verdaderos modelos genéticos de la enfermedad. Las siguientes secciones describirán brevemente la relevancia de los modelos de depresión en animales establecidos dentro del contexto de los mecanismos de enfermedad recientes identificados en sujetos TDM humanos (Ménard et al., 2017). Tipo de Validez Criterios Define si un modelo identifica correctamente: (1) los tratamientos antidepresivos de tipos farmacológicamente diversos, sin errores de omisión o de comisión, (2) y si la potencia del modelo se correlaciona con la potencia clínica. Define si los efectos antidepresivos solamente están presentes en, o se potencian por: (1) la administración crónica, (2) y si el modelo se asemeja a la depresión en una serie de aspectos, que son específicos de la depresión (3) además, el modelo no debe mostrar características que no se ven clínicamente. Define si: (1) el comportamiento en el modelo, (2) como las características de la depresión que se está modelando (3) pueden interpretarse inequívocamente, (4) y si la característica que se modela está establecida de manera empírica (5) y teórica en relación con la depresión. Fuente: Willner 1984; Nestler et al., 2010; Chzé et al., 2016; Harro, 2019 Validez predictiva Validez de cara Validez de constructo INTRODUCCIÓN 19 | P á g i n a 5.2. Modelos basados en exposición al estrés La hipótesis de estrés de los trastornos del estado de ánimo ha estimulado el desarrollo de varios modelos animales que se han usado como sustitutos de la depresión. Estos modelos se basan en tipos de estrés muy diferentes, que podrían modelar subgrupos distintos de pacientes / trastornos. En general, los diferentes modelos de estrés parecen tener buenas validaciones etiológicas, de cara y de constructo. Sin embargo, como se indica más adelante, su validez predictiva en algunos casos debe ser probada mediante una investigación adicional (Czéh et al., 2016). En este grupo se encuentran los siguientes modelos: • Modelos de estrés crónico o Modelo de estrés social o Estrés leve crónico (CMS) o Desamparo aprendido o Separación materna y modelos de estrés temprano o Aislamiento social • Modelos de estrés agudo o Test de la natación forzada (FST) o Test de la suspensión de la cola (TST) 5.2.1. Modelos de estrés crónico Modelo de estrés social En los seres humanos, la pérdida de rango, estatus social y / o control son ejemplos de eventos de pérdida, los cuales son cada vez más reconocidos como el tipo específico de "eventos de vida" asociados con un mayor riesgo de depresión. Sobre la base de estas ideas, se han validado nuevos modelos animales que fueron establecidos utilizando perturbaciones sociales como estresantes con el fin de desarrollar un fenotipo depresivo-like (Czéh et al., 2016). El modelo más popular de derrota / estrés social en animales utiliza el conflicto social entre miembros de la misma especie para generar estrés psicológico emocional. INTRODUCCIÓN 26 | P á g i n a Uno de los problemas fundamentales con el modelado de los trastornos del comportamiento han sido los intentos de simular cambios en el comportamiento sin conocer realmente la causa o causas de tales anormalidades. Además, sería imposible intentar simular todos los cambios de comportamiento en un animal (Cryan & Holmes, 2005; McArthur & Borsini, 2006). Además, desafortunadamente, casi todos los modelos animales de TDM se han desarrollado en ratas o ratones (O'Leary & Cryan, 2013). Por lo tanto, antes de nada, debe verificarse si la especie modelo expresa de manera adecuada los síntomas observados en humanos (Tabla 3). Esto requiere una extensa investigación previa sobre la biología y la etología de estas especies (Cryan & Holmes, 2005). Primero, es importante considerar que los ratones knock-out, deficientes en un gen en particular, probablemente no sean apropiados para modelar TDM o patologías psiquiátricas en general, ya que estas enfermedades no están relacionadas con la ausencia de un gen en particular. Los modelos apropiados deberían centrarse en las cepas de ratones caracterizadas por una alta vulnerabilidad al desarrollo de comportamientos depresivos (Belzung, 2014; Willner & Mitchell, 2002). Otra preocupación se relaciona con el hecho de que los efectos del fármaco se han evaluado con frecuencia en roedores que no han sido sometidos a manipulaciones experimentales destinadas a inducir una depresión. Por tanto, si se detectan efectos en roedores "normales" probados en estas condiciones, esto argumenta en contra de la validez predictiva de estas situaciones (Belzung, 2014). En conclusión, sería necesario realizar una extensa investigación sobre los modelos animales de depresión y la sintomatología que estos modelan, con el fin de evaluar la eficacia de los distintos posibles fármacos. INTRODUCCIÓN 27 | P á g i n a Tabla 3. Modelado de síntomas de depresión mayor en ratones. ¿Cómo se podrían modelar los síntomas en ratones? CMS: estrés leve crónico; EPMT: test del laberinto elevado; DLB: caja oscura/clara; FST: test de la natación forzada; TST: test de la suspensión de cola; DEX: dexametasona; CRH: hormona liberadora de corticotropina Fuentes: Cyran & Holmes, 2005; Czhé et al., 2016; Dedic et al., 2011 Cambios en neuroanatomía Alteraciones en la secreción de corticosterona Supresión de DEX Estimulo combinado de DEX/CRH Alteración neuroendocrina Analisis del volumen hipocampal por resonancia (normalmente aparece reducido en depresión) Interacción social Comportamientos relacionados con la ansiedad Cambios en el conducta social Sociabilidad Desesperación conductual Indefensión aprendida TST FST hipofagia inducida por la novedad DLB OFT Exploración de objetos novedosos Tablero de agujeros modificado Endofenotipos adicionales EPMT Insomnio o sueño excesivo Arquitectura anormal del sueño (medida con electroencefalografía) Síntomas Disminución notable del interés o placer en las actividades cotidianas (anhedonia) Autoestimulación intracraneal reducida, relación progresiva que responde a una recompensa positiva (por ejemplo, sacarosa) y retraimiento social Grandes cambios en el apetito o aumento de peso Pérdida anormal del peso corporal después de la exposición a estresores crónicos Agitación psicomotora o lentitud de movimiento Dificultad en el manejo y alteraciones en diversas medidas de actividad locomotora y función motora Fatiga o pérdida de energía Reducción de la actividad en la jaula, del ejercicio ,de la construcción de nidos… Indecisión o disminución de la capacidad de pensar o concentrarse Déficits en la memoria funcional y espacial y atención sostenida deteriorada Dificultad para realizar incluso tareas menores, lo que lleva a una mala higiene personal Mal estado del pelaje durante el CMS Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio No se puede modelar Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada No se puede modelar INTRODUCCIÓN 28 | P á g i n a Centrándonos, por tanto, en los métodos de evaluación de la sintomatología observada en la depresión en humanos, en la experimentación con animales los cambios inducidos se pueden evaluar a nivel fisiológico o a nivel de comportamiento mediante bioensayos que miden el comportamiento de resignación, la anhedonia, la falta de motivación y la irritabilidad (Tabla 4) (Belzung, 2014). Tabla 4. Diferentes dimensiones que permiten evaluar el comportamiento similar a la depresión en roedores. 6.1. Ventajas y desventajas de los modelos animales de depresión La distinción entre un modelo y un resultado no siempre es clara y, por ello, a veces a un resultado se lo denomina modelo. Un modelo comprende tanto una variable independiente, conocida como manipulación inductora, como una variable dependiente que es lectura conductual / neuroquímica, es decir, por ejemplo en el modelo CMS la variable independiente o manipulación inductora sería la generación del estrés mediante la exposición secuencial de una serie de factores de estrés leve, mientras que la variable dependiente serian la batería de pruebas utilizadas para valorar el modelo de depresión (por ejemplo, el SPT, FST o TST) (Slattery & Cryan, 2014). Por otro lado, un resultado simplemente comprende la última variable, un claro ejemplo sería el SPT, donde no hay una variable independiente como tal y la variable dependiente sería el porcentaje de sacarosa consumida (Slattery & Cryan, 2014). Se debe tener en cuenta que, tal y como se ha comentado con anterioridad, a día de hoy no tenemos ningún modelo animal de depresión que simule toda la sintomatología vista Fenotipo relacionado con la depresión Test Referencia FST Porsolt et al., 1978 TST Steru et al., 1985 Santarelli et al., 2003 Nollet et al., 2013 Construcción de nidos en la prueba de nidos Nollet et al., 2013 SPT Willner et al., 1987 Disminución de la autoestimulación intracraneal Moreau et al., 1992 Irritabilidad Test residente-intruso Mineur et al., 2003 FST: Test de la natación forzada; TST: test de la suspensión de cola; SPT: test de preferencia a sacarosa Fuente: Belzung, 2014 Resignación Comportamiento de aseo en prueba de salpicadura Falta de motivación Anhedonia INTRODUCCIÓN 29 | P á g i n a en clínica, y que cada uno de estos modelos tienen una serie de ventajas/desventajas que los hacen más o menos útiles según lo que se quiera analizar (Tabla 5). Tabla 5. Ventajas/desventajas de los distintos modelos animales de depresión. VENTAJAS DESVENTAJAS FST Fácil de usar Alto rendimiento Confiabilidad entre laboratorios Eficaz en casos de administración aguda de AD Fácilmente influenciada por intervenciones que alteran la actividad locomotora, lo que puede dar lugar a resultados falsos positivos o negativos Diferencias entre diferentes especies y cepas Problemas para reflejar la situación clínica TST Fácil de usar Alto rendimiento Confiabilidad entre laboratorios Eficaz en casos de administración aguda de AD Fácilmente influenciada por intervenciones que alteran la actividad locomotora, lo que puede dar lugar a resultados falsos positivos o negativos Diferencias entre diferentes especies y cepas Problemas para reflejar la situación clínica Puede diferir de los resultados de FST Indefensión aprendida Responde a un amplio espectro de AD Causa síntomas parecidos a los de la depresión Solo un cierto porcentaje de animales desarrolla un comportamiento de indefensión Los déficits de comportamiento solo persisten durante 23 días Se requiere al menos de 3 a 5 días de administración de ADs para revertir los síntomas CMS Solo puede revertirse con un tratamiento AD crónico Debido a su complejidad y al mayor número de variables, dichos protocolos son difíciles de estandarizar Diferencias significativas entre cepas Los procedimientos de CMS difieren en sus detalles de un laboratorio a otro, en gran medida en relación con la conveniencia y la logística Separación materna Simula los déficits en la recompensa Da como resultado una amplia gama de déficits conductuales, moleculares y fisiológicos en la edad adulta No produce cambios sólidos y duraderos en los fenotipos relacionados con las emociones Estrés Social Responden al tratamiento crónico con AD Imitan numerosos endofenotipos Bajo rendimiento Diferencias entre especies Bulbectomia olfatoria Requiere de administración crónica de AD Cambios neuroquímicos y estructurales traslacionales Procedimiento muy invasivo En desuso FST: test de la natación forzada; TST: test de la suspensión de cola; CMS: estrés crónico leve; AD: antidepresivo Fuente: O´Neil & Moore, 2003; Slattery & Cryan, 2014; Slattery & Cryan, 2017. INTRODUCCIÓN 30 | P á g i n a 7. RESUMEN DE LA EVIDENCIA 7.1. Revisiones sistemáticas en la experimentación animal Antes de diseñar un nuevo experimento con animales, el análisis de los experimentos realizados previamente es primordial tanto desde el punto de vista científico como ético. A través de dicho análisis, la cantidad máxima de información disponible puede derivarse del trabajo previo sobre el tema de investigación y, como resultado, se puede evitar la duplicación innecesaria de experimentos. Además, los nuevos conocimientos que pueden surgir de la agregación de trabajos anteriores se pueden utilizar para mejorar el diseño de futuros experimentos con animales. El método más adecuado para realizar este tipo de análisis es una revisión sistemática (RS) de la literatura, que puede ir acompañada de un meta-análisis (MA) (Leenaars et al., 2012). Las RS de datos de la literatura preclínica son importantes por varias razones. En primer lugar, aunque las RS no están libres de sesgos, su propósito es reducirlo al delinear metas, objetivos y metodología transparentes. Este enfoque nos permite identificar toda la literatura publicada para responder a una pregunta de investigación en particular (Vries et al., 2014). A su vez, esto puede poner de relieve las lagunas en nuestro conocimiento que pueden subsanarse con más experimentación preclínica, o puede ayudarnos a evitar la repetición innecesaria, que no es ética y tiene un beneficio limitado. En segundo lugar, los ensayos clínicos de intervenciones novedosas no deben realizarse sin una evaluación rigurosa de los datos preclínicos. Las RSs pueden decirnos la eficacia de cualquier intervención determinada, así como los límites de eficacia que pueden ayudar en el diseño de ensayos clínicos. Además, podemos evaluar la validez interna y externa de cada estudio incluido y evaluar el sesgo de publicación que puede ayudar a predecir el resultado en el entorno clínico (Vesterinen et al., 2014). La RS utiliza, por lo tanto, un proceso estructurado para identificar todos los datos relevantes para una pregunta de investigación específica (Sena et al., 2014). Este proceso estructurado que diferencia las RS y de las revisiones narrativas clásicas (Vries et al., 2014). El uso de las RS para tomar decisiones basadas en evidencias sobre la asistencia sanitaria es una práctica común y estandarizada en el entorno clínico (Loveman et al., 2015), pero aun raramente utilizada en la investigación experimental animal que puede informar INTRODUCCIÓN 31 | P á g i n a aspectos de intervenciones en seres humanos. Aunque la mayoría de los estudios en animales experimentales apuntan a evaluar la seguridad y / o la eficacia de los tratamientos que se utilizarán para el cuidado de la salud humana, resumir la evidencia disponible en una RS es mucho menos común en el campo de los experimentos con animales de laboratorio (Leenaars et al., 2012; Hoojimans et al., 2014). Esto es desafortunado, porque las RS tienen varias ventajas científicas desde la perspectiva de la salud humana y las 3R (reemplazo, reducción y refinamiento) (Sena et al., 2014). Una de las razones que puede explicar esta situación es que el resumen formal de los experimentos realizados previamente en una RS no es aún bien conocido por muchos investigadores biomédicos que diseñan experimentos con animales. Además, las pautas disponibles en estudios clínicos en humanos no se pueden copiar directamente a la situación dentro de la investigación experimental con animales. Es más, buscar y encontrar toda la literatura disponible sobre estudios en animales no es una tarea fácil, aunque se han hecho intentos para facilitar el proceso de búsqueda (Leenaars et al., 2012). En general, las RS de los estudios en animales pueden guiar el diseño de nuevos experimentos, demostrando el alcance de la evidencia actual en el campo y proporcionando información sobre qué preguntas deben ser abordadas. Además, las RS de los estudios con animales pueden contribuir a: 1) mejorar la calidad metodológica de los experimentos; 2) una investigación traslacional basada en la evidencia del modelo animal a el modelo clínico en humanos; 3) implementar los 3Rs (Macleod et al., 2004; Vries et al., 2014). Un factor que obstaculiza la evaluación de la validez interna de los estudios realizados en animales es la mala calidad metodológica de los informes de muchos estudios en animales, así como la existencia de sesgos de publicación, debidos a la no publicación de estudios que no encuentran diferencias significativas. Debido a que no se informan muchos detalles del diseño y la realización de experimentos con animales, a menudo no está claro si las medidas para preservar la validez interna no se aplican o si se aplican, pero su aplicación no se informa (Hoojimans et al., 2014; Mueller et al., 2014; Vries et al., 2014). INTRODUCCIÓN 32 | P á g i n a Por otra parte, las RS de estudios en animales pueden aportar pruebas empíricas adicionales de que la falta de medidas para reducir el sesgo puede conducir a una sobrestimación o subestimación del verdadero efecto de una intervención (Vries et al., 2014). Otro aspecto crucial del diseño de los experimentos es la elección del modelo animal. En este contexto, el término "modelo animal" no sólo se refiere a la especie o cepa de animal de laboratorio, sino también a la forma en que se induce una enfermedad o defecto. Varios estudios han demostrado que la selección de modelos animales para experimentos no siempre está basada en la evidencia (Crossley et al., 2008, Vries et al., 2014). Las RS apoyan una elección basada en evidencia de modelos animales proporcionando un panorama completo de los modelos utilizados hasta ahora, incluyendo sus respectivas ventajas e inconvenientes. Por lo tanto, proporcionan pruebas de qué modelo es probable que sea más adecuado para un nuevo experimento con animales. Alternativamente, podrían demostrar que ninguno de los modelos disponibles es adecuado y que es necesario desarrollar nuevos modelos (Crossley et al., 2008, Vries et al., 2014). En la investigación preclínica, los experimentos con animales explícitamente apuntan a investigar la seguridad y / o la eficacia de las intervenciones destinadas a ser utilizadas en seres humanos. Además, la contribución que los experimentos con animales pueden hacer para desarrollar nuevos tratamientos para las enfermedades humanas es una razón importante para su justificación moral (Mullane & Williams, 2014; Ruggeri et al., 2014; Webb et al., 2014). Sin embargo, está cada vez más claro que no es fácil traducir los resultados encontrados en animales de laboratorio a pacientes en ensayos clínicos. En muchos casos, el valor predictivo de los experimentos con animales es bajo (McGonigle & Ruggeri, 2014; Vries et al., 2014). 7.2. Meta-análisis en experimentación animal Si la RS revela datos cuantitativos suficientes y apropiados de los estudios que se están resumiendo, entonces se puede realizar un MA. El MA es un método cuantitativo que combina resultados de diferentes estudios sobre el mismo tema para sacar una INTRODUCCIÓN 33 | P á g i n a conclusión general y evaluar la consistencia entre los hallazgos del estudio (Higgins et al., 2011; Nakagawa & Santos, 2012; Vesterinen et al., 2014). En un sentido más estadístico, en un MA, se extraen uno o más resultados en forma de tamaños de efecto de cada estudio (Gurevitch et al., 2018; Nakagawa & Santos, 2012). Los tamaños del efecto están diseñados para convertir los resultados de los diferentes estudios que se combinan a la misma escala, utilizando un conjunto de métricas que incluye las diferencias de medias estandarizadas (DME) (Gurevitch et al., 2018; Hedges & Olkin, 2016). Es esencial que la medida del tamaño del efecto sea fácilmente interpretable, científicamente significativa y comparable entre los MA, para que los modelos estadísticos puedan construirse adecuadamente (Gurevitch et al., 2018). Si todos los estudios miden el resultado en la misma escala, entonces la diferencia no estandarizada entre las medias del grupo de tratamiento y de control puede ser una medida del tamaño del efecto razonable. Sin embargo, en las ciencias sociales y del comportamiento, los estudios a menudo difieren en la elección de escalas en las que se mide el resultado. En tales situaciones, es deseable que la medida del tamaño del efecto sea invariable en la ubicación y la escala. Una de esas medidas que se usa ampliamente y tiene propiedades deseables es la DME. La DME ha ganado cierta aceptación como medida del tamaño del efecto en las ciencias sociales y del comportamiento, así como en la medicina (Hedges & Olkin, 2016). El MA generalmente se ha utilizado con dos objetivos fundamentales. El primero de estos objetivos es evaluar la evidencia de la efectividad de intervenciones específicas para un problema particular o asociaciones causales hipotéticas para una afección, a menudo en un número relativamente pequeño de estudios. El segundo objetivo fundamental, bastante diferente, es alcanzar amplias generalizaciones en un mayor número de resultados del estudio (decenas a cientos) para proporcionar una imagen más completa que la que se puede obtener de un estudio primario individual (Gurevitch et al., 2018). Para ello, existen dos modelos utilizados en el MA, el modelo de efecto fijo (EF) y el modelo de efectos aleatorios (EA). Los dos hacen diferentes supuestos sobre la naturaleza de los estudios, y estos supuestos conducen a diferentes definiciones del INTRODUCCIÓN 34 | P á g i n a efecto combinado y diferentes mecanismos para asignar ponderaciones (Borenstein et al., 2007). • Modelo de efecto fijo: El modelo de EF supone que hay un tamaño del efecto real que comparten todos los estudios incluidos. De ello se deduce que el efecto combinado es nuestra estimación de este tamaño de efecto común. El decir, según el modelo de EF, todos los estudios estiman el mismo tamaño del efecto, por lo que podemos asignar ponderaciones a todos los estudios en función de la cantidad de información capturada por ese estudio. A un estudio grande se le daría la mayor parte del peso, y un estudio pequeño podría ignorarse en gran medida. Según el modelo de EF, la única fuente de error en nuestra estimación del efecto combinado es el error aleatorio dentro de los estudios. Por lo tanto, con un tamaño de muestra suficientemente grande, el error tenderá a cero. Esto es cierto tanto si el gran tamaño de la muestra se limita a un estudio como si se distribuye entre muchos estudios (Barilli et al., 2018; Borenstein et al., 2007). • Modelo de efectos aleatorios: Por el contrario, en el modelo de EA permitimos que el efecto real pueda variar de un estudio a otro. Por ejemplo, el tamaño del efecto podría ser un poco mayor si los sujetos son mayores o más saludables; o si el estudio utilizó una variante ligeramente más intensiva o más larga de la intervención; o si el efecto se midió de manera más confiable. Se supone que los estudios incluidos en el MA son una muestra aleatoria de la distribución relevante de efectos, y el efecto combinado estima el efecto medio en esta distribución (Barilli et al., 2018; Borenstein et al., 2007; Higgins et al., 2009). Es decir, con el modelo de EA estamos tratando de estimar la media de una distribución de efectos reales. Los estudios grandes pueden producir estimaciones más precisas que los estudios pequeños, pero cada estudio estima un tamaño del efecto diferente, y cada uno de estos tamaños del efecto sirve como una muestra de la población cuya media queremos estimar. Por lo tanto, en comparación con el modelo de EF, las ponderaciones asignadas a EA están más equilibradas. Es menos probable que los estudios grandes dominen el análisis y es menos probable que los estudios pequeños se trivialicen (Borenstein et al., 2007). INTRODUCCIÓN 35 | P á g i n a El efecto más importante de la introducción de la metodología de síntesis de investigación formal ha sido un cambio profundo en la forma en que los científicos piensan acerca de los resultados de la investigación científica. Un estudio primario individual ahora puede verse como una contribución a la acumulación de evidencia en lugar de revelar la respuesta concluyente a un problema científico (Button et al., 2013; Gurevitch et al., 2018). Ciertamente, hay casos en que un solo estudio revelador ha iluminado y resuelto completamente un problema importante; sin embargo, en muchos casos las síntesis pueden proporcionar una imagen más general y completa de la evidencia que cualquier estudio individual. Con demasiada frecuencia, los resultados de los estudios iniciales no son confirmados por estudios posteriores o por síntesis de un cuerpo de investigación (Gurevitch et al., 2018). Las principales contribuciones adicionales de la introducción del MA han aumentado la atención a los estándares de informes en los estudios primarios, incluido el informe completo y transparente de los datos y el reconocimiento de que los estudios que no informan ningún efecto significativo son tan potencialmente interesantes y valiosos como los que aportan resultados significativos (Button et al., 2013; Gurevitch et al., 2018). 7.3. Problemas asociados a la traslacionalidad A la hora de evaluar la posible traslacionalidad de los estudios con animales a la clínica, nos encontramos a menudo con que los estudios en animales son generalmente pequeños (con un tamaño de muestra de alrededor de 10 por grupo) y, a menudo, se realizan estudios ligeramente diferentes de una intervención individual en muchos laboratorios; en contraste, los ensayos clínicos son generalmente más grandes, con estudios únicos realizados en múltiples centros (Vesterinen et al., 2014). En relación con lo explicado, existe un debate en curso sobre el equilibrio apropiado que se debe lograr entre el uso de la menor cantidad de animales posible en los experimentos y la necesidad de obtener hallazgos sólidos y confiables que puedan informar de su traslacionalidad a procedimientos clínicos. METODOLOGÍA 42 | P á g i n a Tabla 6. Resumen de las intervenciones y resultados a valorar, tanto primarios como secundarios, en los modelos animales de depresión. 1.4. Calidad metodológica de los estudios y de los resultados combinados Para la evaluación de la calidad metodológica de los estudios, utilizamos como base la herramienta “SYRCLE´s tool for assessing risk of bias” o “SYRCLE´s RoB tool” desarrollada por el grupo SYRCLE (Systematic Review Center for Laboratory animal Experimentation) (Hooijmans et al., 2014). Dicha herramienta fue modificada con el fin de adaptarla mejor a los posibles sesgos vistos en el ámbito de los modelos animales de depresión (Tabla 7). SYRCLE incluye 10 ítems que definen diferentes criterios a analizar para evaluar la validez interna de los estudios incluidos. En el caso de modelos animales de depresión, observamos que parte de esos criterios no se ceñían adecuadamente a nuestro caso particular, y fueron modificados, quedándonos finalmente con 5 ítems. La calidad de los resultados de la revisión se hizo aplicando los criterios GRADE para estudios experimentales (http://gradepro.org) a todos los resultados seleccionados. Los FST Porcentaje de sacarosa consumida(%) SPT Tiempo se inmovilidad (segundos) MMT Tiempo de permanencia en el brazo abierto (segundos) EPM Número de transiciones entre los compartimentos DLB Distancia recorrida (m) OFT Latencia de escape (segundos) LA Numero de entrecruzamientos FST Porcentaje de sacarosa consumida(%) SPT Tiempo de inmovilidad (segundos) Modelos y resultados secundarios TST Tiempo de inmovilidad (segundos) FST: test de la natación forzada; SPT: prueba de preferencia a sacarosa; MMT: prueba de laberinto de Morris; EPM: test de laberinto elevado; DLB: caja oscura/clara; OFT: prueba de campo abierto; LA: actividad locomotora; TST: test de suspensión de cola Modelos y resultados primarios Modelos y resultados secundarios Modelos animales de depresión inducida por estrés Modelos y resultados primarios Modelos animales de depresión basados en la administración de agentes inflamatorios METODOLOGÍA 43 | P á g i n a cinco criterios GRADE utilizados para valorar la confianza de los efectos registrados en ensayos aleatorizados son (Schünemann et al., 2013): • limitaciones en el diseño y/o ejecución de los estudios (riesgo de sesgo a nivel del conjunto de estudios incluidos en la revisión) • inconsistencia entre las estimaciones (heterogeneidad no explicada en el efecto combinado) • evidencia indirecta de los resultados respecto de los objetivos de la revisión • imprecisión de los resultados (número pequeño de participantes o amplios intervalos de confianza y de predicción de nuevos resultados, compatibles tanto con efectos favorables como desfavorables) • sesgo de reporte o de publicación (valorado a partir de un número apropiado de estudios, generalmente 10 o más estudios) La valoración del riesgo de sesgos y de la calidad de los resultados se realizó por un revisor mientras que otro revisor supervisó la validez y fiabilidad de los resultados extraídos. En su caso, las posibles discrepancias entre los revisores fueron resueltas por consenso. METODOLOGÍA 44 | P á g i n a Tabla 7. Tipos de sesgos establecidos para evaluar la calidad metodológica de cada uno de los estudios seleccionados para valorar la eficacia de los AIs en modelos animales de depresión. 1.5. Extracción y análisis de datos En el caso de la extracción de datos para modelos animales, para cada estudio incluido en la revisión, se obtuvieron los tamaños del efecto como diferencias de medias (DM) y / o DMS y su desviación estándar (DS) (Cohen, 1988) a partir de los datos de las medias en cada uno de los test analizados y su DS o error estándar (que posteriormente fue transformado a DS). La interpretación de la relevancia del efecto en la DMS siguió los criterios habituales de efecto pequeño (DMS=0,2), efecto moderado (DMS=0,5), o efecto grande (DMS=0,8) (Cohen, 1988). Se extrajeron los tamaños del efecto ya fuese de tablas directamente, o bien, de los resultados de lectura publicados en gráficos utilizando la herramienta GetData Graph Digitizer (http://getdata-graph-digitizer.com/). Ítem Tipo de sesgo Descripción del dominio Ejemplo 1 Sesgo de selección Describe la asignación de animales en los diferentes grupos antes del inicio del experimento, es decir, indica si los animales fueron preajustados y el número de participantes en cada grupo no cambia en función de los resultados obtenidos. ¿Se asignaron los animales adecuadamente a los diferentes grupos antes del inicio de los experimentos? 2 Sesgo de rendimiento Describe la extracción de los datos por parte del observador, ciego o no, utilizando métodos automáticos o manuales. ¿Se extrajeron los resultados de los experimentos de forma manual o automática? ¿Estaba cegado el observador? 3 Sesgo de detección Describe el manejo, similar o no, de todos los animales a lo largo del experimento. ¿Se manejaron los controles de manera similar al grupo de tratamiento? 4 Sesgo de desgaste Describe las pérdidas en el número de animales asociadas ya sea a pérdidas debidas a causas independientes al estudio o asociadas a problemas de medicación o manipulación. ¿Las posibles pérdidas de animales se debieron a alguna de las causas indicadas en el estudio? 5 Otros Describe cualquier preocupación importante sobre el sesgo que no esté cubierto por otros dominios. ¿Se representaron los resultados del estudio en gráficos o tablas? METODOLOGÍA 45 | P á g i n a Con el fin de valorar la precisión de dicha herramienta, se realizaron comparaciones de dos programas de extracción de datos, por un lado GetData Graph Digitizer y por el otro web.plot digitizer (https://automeris.io/WebPlotDigitizer/). Los resultados de su comparación confirmaron que ambos programas presentaban una alta concordancia (ANEXO III). La extracción de datos se realizó por un revisor mientras que otro revisor supervisó la validez y fiabilidad de los resultados extraídos. En su caso, las posibles discrepancias entre los revisores fueron resueltas por consenso. 1.6. Síntesis y descripción de los resultados 1.6.1. Obtención del tamaño del efecto Utilizando los datos de la DM estimada y la DS para cada uno de los estudios seleccionados, el gráfico de intervalos de confianza (IC) o forest plot estima la DME combinada y su IC. El peso de cada estudio, en el modelo de EAs, se calcula a partir de dos fuentes de variación: la variabilidad intra-estudio y la variabilidad entre-estudios. Así mismo, se puede predecir el intervalo de confianza de un posible nuevo estudio, lo que da información relevante sobre la precisión actual del tamaño del efecto (Higgins et al., 2011). 1.6.2. Combinación de efectos Usamos el modelo de EAs para combinar tamaños de efectos individuales. Este modelo no asume un tamaño de efecto poblacional fijo, sino una distribución de tamaños de efecto a partir de la cual estimar el efecto combinado (Barili et al., 2018; Borenstein et al., 2007; Hunter & Schmidt, 2000). El modelo de EA también se adapta a la heterogeneidad entre estudios. 1.6.3. Heterogeneidad y análisis de influencia La posible heterogeneidad de efectos entre estudios fue evaluada con el estadístico I2 que refleja el porcentaje de la variabilidad total que se debe a la variación de efectos entre los estudios (Higgins et al., 2003). En base al valor de la I2 y a la evaluación visual del solapamiento de los IC en la estimación de los estudios individuales interpretamos la heterogeneidad de los resultados. Consideramos valores de I2 superiores al 60% y sin METODOLOGÍA 46 | P á g i n a solapamiento en los IC, como heterogeneidad a explicar mediante análisis de subgrupos o meta-regresión si los datos lo permiten. En el caso de heterogeneidad excesiva no explicada, decidimos seguir presentando los resultados de la estimación combinada, aunque disminuyendo en este caso la calidad de la evidencia en GRADE por inconsistencia. A continuación, para poder valorar la posible heterogeneidad y la sensibilidad e influencia de cada uno de los estudios incluidos en conjunto total de los estudios, realizamos un gráfico de Baujat, que nos permite observar la contribución que tiene cada uno de los estudios seleccionados en el tamaño total del efecto y la heterogeneidad (Baujat et al., 2002). En el gráfico de Baujat vemos representado, por un lado, en el eje horizontal, el porcentaje de contribución de cada uno de los estudios a la heterogeneidad total, y, por otro lado, en el eje vertical observamos la influencia de dicho estudio en el efecto total (Baujat et al., 2002). Por otro lado, se realizó un análisis de influencia para poder valorar el impacto de cada uno de los estudios en las estimaciones combinadas y así, poder analizar más en profundidad la sensibilidad e influencia de los estudios. Este análisis de influencia de cada uno de los estudios se realiza mediante la eliminación de cada uno de ellos, uno por uno, y recalculando, tras su eliminación, el valor de los resultados combinados. 1.6.4. Sesgo de publicación No fue posible evaluar la posibilidad de sesgo de estudios pequeños o sesgo de publicación mediante el análisis gráfico (gráfico en embudo y gráfico en embudo extendido) y pruebas de asimetría, ya que ningún resultado presentó el mínimo recomendado de diez estudios (Lin & Chu, 2018). 1.7. Software En el caso de los análisis realizados en los estudios en modelos animales de depresión, usamos software gráfico para obtener valores de medias y DS en caso de que los resultados de los estudios incluidos solo se presentaran en gráficos (http://getdatagraph-digitizer.com/). Todos los análisis se realizaron con el programa R (Jalal et al., METODOLOGÍA 47 | P á g i n a 2017) y bibliotecas adecuadas (meta, metafor, metasens) (Balduzzi et al., 2019; Polanin et al., 2017; Viechtbauer, 2010;). 2. METODOLOGÍA EMPLEADA EN LA EXPERIMENTACIÓN CLÍNICA 2.1. Estrategia de búsqueda Hemos utilizado una revisión de revisiones junto con una revisión rápida para contrastar los resultados obtenidos en la revisión de la eficacia de AIs en modelos animales de depresión, con los resultados de estudios clínicos de la eficacia del tratamiento con AIs en depresión. La revisión de revisiones permite obtener una valoración general del efecto de la intervención en el problema que se considera (Pollock et al., 2020), mientras que la revisión rápida se basa, en nuestro caso, en la valoración y extracción de los efectos individuales de los ensayos localizados a partir de la revisión de revisiones (Plüddemann et al., 2018). 2.2. Criterios de inclusión/exclusión Incluimos RSs que presentaban MAs de ensayos clínicos aleatorizados y que examinaban el efecto de AIs en síntomas de depresión. Las revisiones narrativas fueron excluidas. Las revisiones debían incluir necesariamente adultos que presentaran un diagnóstico clínico de depresión según criterios diagnósticos estandarizados (criterios DSM, clasificación internacional de las enfermedades (CIE), etc). Las intervenciones debían ser AINEs administrados en alguna de las siguientes condiciones: • como único tratamiento para la depresión • como tratamiento coadyuvante o añadido a otro tratamiento no psicofarmacológico (p.ej., otro AI o analgésico) • como tratamiento añadido para incrementar la eficacia de otros tratamientos psicofarmacológicos (normalmente ADs de primera línea de tratamiento) 2.2.1. Comparaciones de interés: • Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) versus placebo en cualquier condición METODOLOGÍA 48 | P á g i n a • AINEs versus placebo en la condición de único tratamiento para la depresión • AINEs versus placebo en la condición de tratamiento coadyuvante • AINEs versus placebo en la condición de tratamiento añadido 2.3. Intervenciones y resultados a valorar 2.3.1. Modelos y resultados primarios • Reducción de la presencia de síntomas depresivos valorada mediante la puntuación final o de cambio de escalas validadas de valoración de síntomas de depresión (p.ej., la escala de depresión de Hamilton de 17 ítems – 17-items HDRS). 2.3.2. Modelos y resultados secundarios • Respuesta clínica (reducción de al menos un 50% en la puntuación total de síntomas depresivos desde la línea basal o criterio similar). • Remisión (puntuación coherente con la remisión del cuadro clínico de depresión, normalmente una puntuación igual o inferior a 7 en la 17-items HDRS, o su equivalente en otras escalas de depresión). • Abandonos del estudio por cualquier causa. 2.4. Estrategias de búsqueda para la identificación de revisiones Se realizó la búsqueda de información en dos bases de datos específicas de RSs: la Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), y Epistemonikos (ANEXO II). La CDSR recoge las revisiones sistemáticas y sus protocolos publicadas por la Colaboración Cochrane (http://www.cochranelibrary.com/) mientras que Epistemonikos (http://www.epistemonikos.org/) incluye todo tipo de revisiones a partir de búsquedas sistematizadas en las siguientes bases de datos: • Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) • PubMed • EMBASE • CINAHL • PsycINFO METODOLOGÍA 49 | P á g i n a • LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) • Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) • The Campbell Collaboration online library • JBI Database of Systematic Reviews and Implementation Reports • EPPI-Centre Evidence Library Las revisiones localizadas fueron evaluadas por dos investigadores para determinar su inclusión o no en la revisión de revisiones. En su caso, las posibles discrepancias fueron resueltas por consenso. 2.5. Identificación de estudios para la revisión rápida Se realizó a partir de los estudios incluidos en las revisiones localizadas. Realizamos la selección de los estudios primarios a incluir en la revisión rápida investigando el solapamiento de estudios mediante una matriz de estudios por revisión, lo que permitió seleccionar el conjunto de estudios independientes a analizar. 2.6. Extracción y análisis de datos La extracción de datos se realizó por un revisor mientras que otro revisor supervisó la validez y fiabilidad de los resultados extraídos. En su caso, las posibles discrepancias entre los revisores fueron resueltas por consenso. 2.7. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión rápida y de la calidad de los resultados de la revisión La calidad metodológica de los estudios incluidos en la revisión rápida se hizo aplicando los criterios Cochrane de riesgo de sesgos (Higgins & Green, 2011), que incluyen las siguientes siete dimensiones (Tabla 8). METODOLOGÍA 50 | P á g i n a Tabla 8. Tipos de sesgos utilizados para evaluar la calidad metodológica de cada uno de los estudios seleccionados para el análisis de la eficacia de AIs en pacientes con depresión. Los diferentes sesgos evaluados se extrajeron de la herramienta “Cocrhane´s RoB tool”. La calidad de los resultados de la revisión se hizo aplicando los criterios GRADE para estudios experimentales (http://gradepro.org) a todos los resultados seleccionados. Los cinco criterios GRADE utilizados para valorar la confianza de los efectos registrados en ensayos aleatorizados fueron los mismo que los utilizados en la investigación básica. La valoración del riesgo de sesgos y de la calidad de los resultados se realizó por un revisor mientras que otro revisor supervisó la validez y fiabilidad de los resultados extraídos. En su caso, las posibles discrepancias entre los revisores fueron resueltas por consenso. Ítem Dominio Descripción 1 Sesgo de selección (generación de la secuencia aleatoria) Describe el método utilizado para generar la secuencia de asignación con suficiente detalle para permitir su evaluación. 2 Sesgo de selección (ocultamiento de la asignación) Describe el método utilizado para ocultar la secuencia de asignación con suficiente detalle para determinar si las asignaciones de intervención podrían haberse previsto antes o durante el estudio. 3 Sesgo de desempeño (cegamiento de participantes y personal) Describe todas las medidas utilizadas, si las hubo, para cegar a los participantes del estudio y al personal del conocimiento de qué intervención recibió cada participante. 4 Sesgo de detección (cegamiento de las evaluaciones de los resultados) Describe todas las medidas utilizadas, si las hubo, para cegar a los evaluadores de resultado del conocimiento de qué intervención recibió cada participante. 5 Sesgo de desgaste (datos de resultados incompletos) Describe la integridad de los datos de resultado para cada resultado principal, incluidas las tasas de perdidas y las exclusiones del análisis. Indica si se informaron las perdidas y las exclusiones en cada grupo de intervención y los motivos de las perdidas / exclusiones. 6 Sesgo de notificación (notificación selectiva) Indica la posibilidad de un informe selectivo de resultados en base al protocolo del estudio. 7 Otros Cualquier preocupación importante sobre el sesgo que no se haya abordado anteriormente METODOLOGÍA 51 | P á g i n a 2.8. Síntesis y descripción de los resultados Para la revisión de revisiones los resultados se presentaron de acuerdo a como fueron recogidos en las revisiones originales. En este caso no tuvimos en cuenta la presencia de solapamiento de estudios entre las revisiones incluidas, dado que el objetivo era presentar los resultados tal y como fueron descritos en las revisiones originales. Obviamente no realizamos una combinación de resultados. Para la síntesis y descripción de los resultados de la revisión rápida seguimos los pasos habituales en RSs. 2.8.1. Extracción de efectos Para resultados continuos, extrajimos los tamaños de muestra, las medias y sus DS, en cada grupo de comparación, para calcular DM o la DMS. Utilizamos la DM cuando todos los resultados estaban basados en la misma escala de medición, y la DMS cuando los resultados fueron evaluados por distintas escalas y tipo de medición. La interpretación de la relevancia del efecto en la DM se basó en el valor de la diferencia mínimamente importante (DMI) en el caso de que estuviera descrita para la escala correspondiente (Hengartner 2020). La interpretación de la relevancia del efecto en la DMS siguió los criterios habituales de efecto pequeño (DMS=0,2), efecto moderado (DMS=0,5), o efecto grande (DMS=0,8) (Cohen, 1988). Para resultados dicotómicos, extrajimos el número de participantes que experimentaron el resultado de interés y el número total de participantes, en cada grupo de comparación, para calcular el riesgo relativo (RR) y la diferencia absoluta de riesgo (DR). Mientras que el RR informa de la probabilidad individual de presentar el resultado de interés en el grupo experimental, la diferencia de riesgos informa sobre el efecto de la intervención a nivel de la población en términos absolutos. La extracción de efectos se realizó por uno de los revisores mientras que el otro revisor valoró la validez y fiabilidad de la extracción. En caso de discrepancias, estas se resolvieron mediante discusión y consenso entre los revisores. RESULTADOS 58 | P á g i n a Tabla 9. Ensayos aceptados clasificados en los diferentes resultados utilizados para evaluar la eficacia de los AIs en modelos animales de depresión inducidos por estrés. 1.3. Calidad metodológica Con el fin de evaluar la calidad de los estudios seleccionados, tomando como base el como base la herramienta “SYRCLE´s RoB tool” desarrollada por el grupo SYRCLE, se agregaron algunas modificaciones para una mejor aplicación en el campo de la depresión. Por tanto, el análisis de la calidad metodológica se realizó mediante el análisis de cinco sesgos: (1) sesgo de selección, (2) sesgo de rendimiento, (3) sesgo de detección, (4) sesgo de desgaste y (5) otros sesgos. El ítem “Otros” representa a problemas asociados a la extracción de datos, es decir, si los datos fueron obtenidos directamente de tablas o texto, o si fueron extraídos de las gráficas utilizando para ello el programa ya mencionado en métodos. Una vez establecidos los sesgos a tener en cuenta, analizamos cada estudio y su riesgo de sesgo clasificado como bajo, poco claro o alto para cada uno de los ítems (Tablas 10A y 10B) (ANEXO V). Estudio Población Tipo de estrés Intervención Test Comentarios SPT FST EPMT DLB LA Kiroglu 2016 Ratón CMS Dipirona FST Análisis por sexo SPT FST MMT Celecoxib SPT Piroxicam OFT FST MMT EPMT SPT FST SPT OFT SPT MMT OFT EPMT CMS: estrés leve crónico; SPT: prueba de preferencia a sacarosa; FST: test de natación forzada; EPMT: test del laberinto elevado: DLB: caja oscura/clara; LA: actividad locomotora; MMT: prueba de laberinto de Morris; OFT: prueba de campo abierto; dVRSs: espacios dilatados de Virchow-Robin. Bhatt 2015 Guo 2009 Rata Celecoxib Rata Aspirina Rata Santiago 2014 Perveen 2018 Rata CMS CMS Dexametasona Luo 2017 Rata Meloxicam Rata Gamble-George 2016 Lumiracoxib Ratón Gráfica SPT de mala calidad imposible extraer los datos CMS CMS CMS CMS CMS Diferencia estre dVRSs y no dVRSs Diclofenaco Chen 2017 Rata Meloxicam Li 2017 CMS Método de cuentificación diferente para FST y EPMT RESULTADOS 59 | P á g i n a Tabla 10A. Riesgo de sesgo global encontrado en los estudios de modelos animales de depresión basados en estrés. Cada ítem se ha evaluado como de bajo riesgo de sesgo, riesgo de sesgo poco claro o alto riesgo de sesgo, según los ítems descritos en la Tabla 7. Tabla 10B. Riesgo de sesgo encontrado en cada uno de los estudios de modelos animales de depresión basados en estrés. Cada ítem se evaluó como de bajo riesgo de sesgo, riesgo de sesgo poco claro o alto riesgo de sesgo según el grado de cumplimiento de cada ítem descrito en la Tabla 7. RESULTADOS 60 | P á g i n a 1.4. Evaluación de la eficacia de los antiinflamatorios en modelos animales de depresión inducida por estrés 1.4.1. Test de natación forzada Este análisis se basa en 5 estudios que incluyen 150 sujetos experimentales (90 asignados a AIs y 60 asignados a placebo). Para valorar la calidad de los estudios analizados se utilizó la herramienta GRADE, los análisis revelaron que la calidad de los estudios fue muy baja (Tabla 11). Todos esos estudios utilizaron CMS como inductor de la depresión y evaluaron la eficacia de los AIs con el FST. Para ello se cuantifico el tiempo de inmovilidad, en segundos, tras la exposición al estrés, en el grupo control y en el grupo tratado con AIs. Los resultados generales (Figura 3A) indican cambios significativos que favorecen la administración de AIs frente al control (P-valor = 0,0003 para DME y P-valor = 0,0027 para DM). La DME combinada es -1,42 (IC del 95% = [-2,19; -0,66], I2 = 72.9%) y la DM combinada es -38,35 (IC del 95% = [-131,73; 55.03], I2 = 90%). En media, los sujetos experimentales presentaron 38 segundos menos de inmovilidad que los sujetos control. El IC del 95% en el que se colocaría el valor de la eficacia de los AIs en el modelo de depresión CMS para un posible estudio futuro está entre los valores de -4,07 a 1,22. El valor estimado de la heterogeneidad (tau2) se situó en un valor de 0,54. El índice I2 muestra la variación total del tamaño del efecto debido a las diferencias entre estudios no explicadas por el azar. El análisis mostró una alta heterogeneidad entre los estudios (73%). A continuación, se detallan los resultados del análisis de sensibilidad aplicado a los datos de eficacia de los AIs en el modelo de depresión CMS. Según el gráfico de Baujat, el estudio que contribuye más a la influencia sería Bhatt 2015 y el estudio que más contribuye a la heterogeneidad sería Chen 2017. Debido a la influencia que ejerce sobre la heterogeneidad, decidimos omitir el artículo Chen 2017 y los resultados obtenidos fueron los siguientes: la DME combinada es -1,22 (IC,5% = [-1,52; -0,73], P-valor = 0,0001, I2 = 65,8 %, τ2 = 0,33. RESULTADOS 61 | P á g i n a En resumen, la evidencia apoyaría la eficacia de los AIs en el FST, aunque la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. 1.4.2. Prueba de preferencia de sacarosa Este análisis se basa en 5 estudios que incluyen 118 sujetos experimentales (62 asignados a AIs y 56 asignados a placebo). La calidad de los estudios analizados, utilizando la herramienta GRADE, fue muy baja (Tabla 11). Todos esos estudios utilizaron CMS como inductor de la depresión y evaluaron la eficacia de los AIs con el SPT. El estado depresivo se evaluó mediante el porcentaje de sacarosa consumido tras la inducción del estrés en el grupo control y el grupo tratado. Los resultados generales (Figura 3B) indican diferencias significativas que favorecen la administración de AIs frente a placebo (P-valor = 0,018 para DME y P-valor = 0,021 para DM). La DME combinada es 1,553 (IC del 95% = [0,27; 2,83], I2 = 87,1%) y la DM combinada es 16,14 (IC del 95% = [2,41; 29,88], I2 = 93,4%). En media, los sujetos experimentales consumieron un 16% más de sacarosa que los animales control. El IC del 95% en el que se colocaría el valor de la eficacia de los AIs en el modelo de depresión CMS para un posible estudio futuro está entre los valores de -3,17 a 6,28. El valor estimado de la heterogeneidad (tau2) se situó en un valor de 1,77. El análisis mostró una alta heterogeneidad entre los estudios (I2=87%). A continuación, se detallan los resultados de los análisis de sensibilidad aplicados a los datos de eficacia de los AIs en el modelo de depresión CMS. Según el gráfico de Baujat, uno de los datos, concretamente Chen 2017, destaca por su alta contribución tanto al tamaño del efecto como a la heterogeneidad total. Debido a la influencia que ejerce sobre la heterogeneidad, decidimos omitir el artículo Chen 2017 y los resultados obtenidos fueron los siguientes: la DME combinada es 0,79 (IC 95% = [0,36; 1,23], P-valor = 0,0004, I2 = 76 %, τ2 = 0,67. En resumen, la evidencia apoyaría la eficacia de AIs en el SPT, aunque la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad observadas, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. RESULTADOS 62 | P á g i n a 1.4.3. Prueba del laberinto de Morris Este análisis se basa en 2 estudios que incluyen 58 sujetos experimentales (32 asignados a AIs y 26 asignados a placebo). Se utilizó la herramienta GRADE para valorar la calidad de los estudios incluidos, los análisis revelaron que la calidad de los estudios fue muy baja (Tabla 11). Todos esos estudios utilizaron CMS como un inductor de la depresión y evaluaron la eficacia de los AIs con la MMT (latencia de escape (seg.)). Los resultados generales (Figura 3C) indican que no hay cambios significativos entre la administración de AIs y el control (P-valor = 0,098 para DME y P-valor = 0,115 para DM). La DME combinada es -1,87 (IC del 95% = [-4,04; 0,34], I2 = 86,2 %) y la DM combinada es -17,72 (IC del 95% = [-39,77; 4,33], I2 = 96,5%). En media, la latencia de escape puede ir desde los 40 segundos en favor al grupo experimental, a 4 segundos a favor del grupo control. En resumen, la evidencia no apoyaría la eficacia de AIs en el MMT, aunque la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. 1.4.4. Prueba del laberinto elevado Este análisis se basa en 2 estudios que incluyen 50 sujetos experimentales (27 asignados a antiinflamatorios y 23 asignados a placebo). La calidad de los estudios analizados, utilizando la herramienta GRADE, fue muy baja (Tabla 11). Todos los estudios utilizaron CMS como inductor de la depresión y evaluaron la eficacia de los AIs con el EPMT. El nivel de depresión es cuantificado evaluando el tiempo que reside, en segundos, el animal en el brazo abierto del laberinto. Los resultados generales (Figura 3D) indican que hay cambios significativos que favorecen la administración de AIs frente al grupo control (P-valor = 0,028 para DME y P-valor = 0,202 para DM). La DME combinada es 0,65 (IC del 95% = [0,07; 1,24], I2 = 0%) y la DM combinada es 15,66 (IC del 95% = [-8,37; 39,69], I2 = 52,4%). Es decir, los sujetos experimentales estarían casi 16 segundos más en el brazo abierto. RESULTADOS 63 | P á g i n a En resumen, la evidencia apoyaría la eficacia de AIs en el EPMT, aunque la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. 1.4.5. Caja oscura / clara Este análisis se basa en 1 estudio que incluye 18 sujetos experimentales (12 asignados a AIs y 6 asignados a placebo). Se utilizó CMS como inductor de la depresión y se evaluó la eficacia de los AIs con la DLB (número de transiciones entre dos compartimentos). Los resultados generales indican que no hay cambios entre los AIs y el placebo (P-valor = 0,886 para DME y P-valor = 0,876 para DM). La DME combinada es -0,072 (IC del 95% = [-1,05; 0,91]) y la DM combinada es -0,17 (IC del 95% = [-2,31; 1,97]). La evidencia, basada en un solo estudio, no es suficiente para determinar la eficacia de los AIs en este modelo. 1.4.6. Prueba de campo abierto Este análisis se basa en 1 estudio que incluye 24 sujetos experimentales (16 asignados a antiinflamatorios y 8 asignados a placebo). El estudio utilizó CMS como inductor de la depresión y evaluó la eficacia de los AIs con la prueba de campo abierto (Distancia recorrida (m)). Los resultados generales indican que no hay cambios entre los AIs y el placebo (P-valor = 0,416 para DME y P-valor = 0,276 para DM). La DME combinada es -0,35 (IC del 95% = [-1,21; 0,50]) y la DM combinada es -2,63 (IC del 95% = [-7,36; 0,21]). La evidencia, basada en un solo estudio, no es suficiente para determinar la eficacia de la administración de AIs en este modelo. 1.4.7. Actividad locomotora Este análisis se basa en 1 estudio que incluye 18 sujetos experimentales (12 asignados a AIs y 6 asignados a placebo). El estudio utilizó CMS como inductor de la depresión y evaluó la eficacia de los AIs con la prueba de LA (número de puntos de corte). Los resultados generales indican que no hay cambios entre los AIs y el placebo (P-valor = 0,5851 para DME y P-valor = 0,5719 para DM). La DME combinada es 0,2744 (IC del RESULTADOS 64 | P á g i n a 95% = [-0,711; 1,260]) y la DM combinada es 1,88 (IC del 95% = [-4,64; 8,40]). La evidencia, basada en un solo estudio, no es suficiente para determinar la eficacia de la administración de AIs en este modelo. Figura 3. “Forest plot” del MA de los estudios que analizaron la eficacia de los AIs en el modelo de depresión inducido por estrés. A. Para los datos extraídos de FST. B. Para los datos extraídos de SPT. C. Para los datos extraídos de MMT. D. Para los datos extraídos de EPMT. RESULTADOS 65 | P á g i n a Tabla 11. GRADE de los estudios de modelos animales de depresión inducidos por estrés. Resumen de los resultados: Antiinflamatorios vs control en modelos animales de depresión inducidos por estrés Paciente o población: modelos animales de depresión inducidos por estrés Configuración: Intervención: Antiinflamatorios Comparación: control Desenlaces Efectos absolutos anticipados * (95% IC) Efecto relativo (95% IC) № de participantes (Estudios) Certeza de la evidencia (GRADE) Comentarios Riesgo con control Riesgo con CMS Test de natación forzada (Forced swimming test) (FST) evaluado con: tiempo de inmovilidad (seg.): menor es mejor - SMD 1.15 menor (1.86 menor a 0.45 menor) - 150 (5 Experimentos controlados aleatorios [ECAs]) ⨁ MUY BAJA a,b,c,d A pesar de que evidencia encontrada sugiere que la administración de AIs en modelos animales de depresión basados en la inducción de estrés y valorados por FST, disminuirían el tiempo de inmovilidad y, por tanto, mejorarían la sintomatología de la depresión, la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. Test de preferencia a sacarosa (Sucrose preference test) (SPT) evaluado con: cantidad de sacarosa consumida (%): cuanto más mejor - SMD 1.55 más alto. (0.27 más alto. a 2.84 más alto.) - 118 (5 Experimentos controlados aleatorios [ECAs]) ⨁ MUY BAJA a,b,c,d La evidencia encontrada sugiere que la administración de AIs en modelos animales de depresión basados en la inducción de estrés y valorados por SPT, aumentarían el porcentaje de consumo de sacarosa, que se traduce en una mejora de la sintomatología de la depresión. Pero la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad observadas, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. Test del laberinto elevado (Elevated plus maze test) (EPMT) evaluado con: Tiempo residido en el bazo abierto (seg.): cuanto más mejor - SMD 0.65 más alto. (0.07 más alto. a 1.24 más alto.) - 50 (2 Experimentos controlados aleatorios [ECAs]) ⨁ MUY BAJA a,b,c,e A pesar de que evidencia encontrada sugiere que la administración de AIs en modelos animales de depresión basados en la inducción de estrés y valorados por EPMT, aumentarían el tiempo de residencia en el brazo abierto y por tanto, mejorarían la sintomatología de la depresión, la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. RESULTADOS 66 | P á g i n a Resumen de los resultados: Antiinflamatorios vs control en modelos animales de depresión inducidos por estrés Paciente o población: modelos animales de depresión inducidos por estrés Configuración: Intervención: Antiinflamatorios Comparación: control Desenlaces Efectos absolutos anticipados * (95% IC) Efecto relativo (95% IC) № de participantes (Estudios) Certeza de la evidencia (GRADE) Comentarios Riesgo con control Riesgo con CMS Prueba del laberinto de Morris (Morris maze test) (MMT) evaluado con: latencia de escape (seg.): menos es mejor - SMD 1.85 menor (4.04 menor a 0.34 más alto.) - 58 (2 Experimentos controlados aleatorios [ECAs]) ⨁ MUY BAJA a,e,f La evidencia encontrada sugiere que la administración de AIs en modelos animales de depresión basados en la inducción de estrés y valorados por MMT, disminuiría la latencia de escape y por tanto, mejorarían la sintomatología de la depresión. Pero a pesar de los resultados obtenidos, la baja calidad metodológica y alta heterogeneidad, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). AI: Antiinflamatorio; IC: Intervalo de confianza; EPMT: Test del laberinto elevado; FST: Test de natación forzada; MMT: Prueba del laberinto de Morris; SMD: Diferencia media estandarizada; SPT: Test de preferencia a sacarosa Grados de evidencia del GRADE Working Group Alta certeza: Estamos muy seguros de que el efecto real se aproxima al de la estimación del efecto. Certeza moderada: Tenemos una confianza moderada en la estimación del efecto: es probable que el efecto real esté cerca de la estimación del efecto, pero existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente Certeza baja: nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: el efecto real puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto Certeza muy baja: tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto Explicaciones a. Basándonos en la tabla de calidad metodológica creada tomando como base la herramienta "SYRClE´s tools" del grupo SYRCLE, se determinó que la calidad metodológica de los estudios incluidos fue baja. b. Debido a la alta heterogeneidad, no explicada, se determinó que el grado de inconsistencia de los estudios analizados fue serio. c. Debido a la baja calidad metodológica encontrada y a la alta heterogeneidad, no explicada por ninguna causa, se determinó que la capacidad para poder trasladar los datos obtenidos de la experimentación animal a clínica era baja, y por tanto, la evidencia indirecta encontrada fue seria. d. Tras analizar el IC, el número de animales por estudio y el IC para otro posible estudio futuro, se determinó que la imprecisión observada de los estudios analizados fue seria. e. Analizando el IC y el número de animales por estudio; y, a pesar de no tener suficiente información para analizar un posible estudio futuro, se determinó que la imprecisión observada en los estudios analizados fue seria. f. Debido a la baja calidad metodológica encontrada, a pesar de no observar una alta heterogeneidad, consideramos que los datos obtenidos son insuficientes para poder trasladar estos datos a la clínica, por tanto, determinamos que la evidencia indirecta encontrada es seria. RESULTADOS 67 | P á g i n a 2. MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN BASADOS EN LA ADMINISTRACIÓN DE AGENTES INFLAMATORIOS 2.1. Diagrama de flujo Tras la eliminación de duplicados, se obtuvieron 4310 estudios de la búsqueda en EMBASE y MEDLINE, de los cuales, 4266 fueron excluidos tras el análisis del título y resumen. A continuación, se analizaron los 44 estudios a texto completo restantes, de los cuales 27 fueron excluidos con razones (ANEXO IV) y 17 se incluyeron en el estudio por cumplir con todos los criterios impuestos. De esos 17 estudios seleccionados, 9 están basados en modelos de depresión inducida por estrés, y 8 en modelos de depresión inducida por agentes inflamatorios (Figura 2). 2.2. Características de los estudios para la evaluación de la eficacia de los antiinflamatorios en modelos animales de depresión inducidos por la administración de agentes inflamatorios El análisis se basó en 8 estudios que incluyeron 198 sujetos experimentales, de estos estudios 3 fueron realizados en rata y los otros 5 en ratón. En todos los casos se administraron AIs, bien AINEs o bien esteroideos. Los sujetos experimentales se dividieron en función del test comportamental utilizado para evaluar la eficacia de los AIs en modelos animales de depresión: SPT, FST y TST (Tabla 12). En el caso de Saito 2008, las unidades utilizadas para la cuantificación fueron diferentes a las utilizadas por otros grupos, y debido a imposibilidad de normalizar estos datos, no se tuvieron en cuenta para nuestros análisis. Por otro lado, en el caso de Dostal 2017, no se utilizaron test comportamentales para la valoración de la depresión, por lo que tampoco fue utilizado en los análisis. RESULTADOS 74 | P á g i n a Resumen de los resultados: Antiinflamatorios vs control en modelos animales de depresión inducidos por administración de agentes inflamatorios Paciente o población: modelos animales de depresión inducidos por administración de agentes inflamatorios Configuración: Intervención: Antiinflamatorios Comparación: control Desenlaces Efectos absolutos anticipados * (95% IC) Efecto relativo (95% CI) № de participantes (Estudios) Certeza de la evidencia (GRADE) Comentarios Riesgo con Control Riesgo con Inflamación Test de la suspensión de cola (Tail suspension test) (TST) evaluado con: tiempo de inmovilidad (seg.): cuanto menor mejor - SMD 1.63 menor (2.3 menor a 0.97 menor) - 72 (2 Experimentos controlados aleatorios [ECAs]) ⨁ MUY BAJA a,e,f A pesar de que evidencia encontrada sugiere que la administración de AIs en modelos animales de depresión basados en administración de agentes inflamatorios y valorados por TST, disminuirían el tiempo de inmovilidad y por tanto, mejorarían la sintomatología de la depresión, el bajo número de estudios encontrados y la baja calidad metodológica de estos, indican que más estudios y de mejor calidad serían necesarios para determinar la eficacia de los AIs en depresión. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). AI: Antiinflamatorio; IC: Intervalo de confianza; FST: Test de natación forzada; SMD: Diferencia media estandarizada; SPT: Test de preferencia a sacarosa; TST: test de la suspensión de cola Grados de evidencia del GRADE Working Group Alta certeza: Estamos muy seguros de que el efecto real se aproxima al de la estimación del efecto. Certeza moderada: Tenemos una confianza moderada en la estimación del efecto: es probable que el efecto real esté cerca de la estimación del efecto, pero existe la posibilidad de que sea sustancialmente diferente Certeza baja: nuestra confianza en la estimación del efecto es limitada: el efecto real puede ser sustancialmente diferente de la estimación del efecto Certeza muy baja: tenemos muy poca confianza en la estimación del efecto: es probable que el efecto real sea sustancialmente diferente de la estimación del efecto Explicaciones a. Basándonos en la tabla de calidad metodológica creada tomando como base la herramienta "SYRClE´s tools" del grupo SYRCLE, se determinó que la calidad metodológica de los estudios incluidos fue baja. b. Debido a la alta heterogeneidad, no explicada, se determinó que el grado de inconsistencia de los estudios analizados fue serio. c. Debido a la baja calidad metodológica encontrada y a la alta heterogeneidad, no explicada por ninguna causa, se determinó que la capacidad para poder trasladar los datos obtenidos de la experimentación animal a clínica era baja, y por tanto, la evidencia indirecta encontrada fue seria. d. Tras analizar el IC, el número de animales por estudio y el IC para otro posible estudio futuro, se determinó que la imprecisión observada de los estudios analizados fue seria. e. Analizando el IC y el número de animales por estudio; y, a pesar de no tener suficiente información para analizar un posible estudio futuro, se determinó que la imprecisión observada en los estudios analizados fue seria. f. Debido a la baja calidad metodológica encontrada, a pesar de no observar una alta heterogeneidad, consideramos que los datos obtenidos son insuficientes para poder trasladar estos datos a la clínica, por tanto, determinamos que la evidencia indirecta encontrada es seria. RESULTADOS 75 | P á g i n a 3. ANÁLISIS DE LAS REVISIONES SISTEMÁTICAS DE ENSAYOS CLÍNICOS EN DEPRESIÓN 3.1. Diagrama de flujo Tras la eliminación de duplicados se obtuvieron 827 estudios de la búsqueda en PudMed y Epistemonikos, de los cuales 805 fueron excluidos tras el análisis del título y resumen. A continuación, se analizaron los restantes 22 estudios a texto completo, de los cuales 12 fueron excluidos y 10 fueron incluidos en el estudio por cumplir con todos los criterios impuestos (Figura 5) (Anexo VII). Figura 5. Diagrama de flujo del proceso de búsqueda y selección de los estudios a analizar de la revisión de revisiones de ensayos clínicos es pacientes deprimidos cuyo tratamiento haya sido la administración de AIs. RESULTADOS 76 | P á g i n a 3.2. Revisión de revisiones De los 10 estudios seleccionados, se utilizaron para la revisión de revisiones aquellos estudios que presentaron tablas con datos cuantitativos independientes: Na 2014, Husain 2017, Köhler-Forsberg 2018 y Bai 2019 (Tabla 15). Se recogieron los valores de depresión en forma de DME y su IC 95% y los ratios de respuesta y ratios de remisión en forma de riesgo relativo (RR) y su IC 95%. En el caso de Na 2014, originalmente los datos fueron reportados como DM y “odd´s ratios” (ORs), por lo que tuvimos que transformar estos valores a DME. Tabla 15. Resumen de las RS de la eficacia de los agentes AIs para el tratamiento de la depresión. A continuación, se realizó un forest plot de los estudios incluidos en la revisión de revisiones (Figura 6), donde se observan las DME y el IC95% de las cuatro RSs analizadas. Observamos que en los cuatro casos se favorece la administración de AIs frente al control. El rango de DMEs va de un efecto moderado a un efecto importante a favor de la administración de AIs. Autor (año) Fecha de búsqueda Modelo de combinación Resultado Estudios y participantes Efecto(IC 95%) Heterogene idad Comentarios Valores de depresión 4 (143) DME=-0,69 (- 1,03; -0,35) I2=0% Ratios de respuesta 4 (150) RR=1,90 (1,42; 2,53) I2=0% Ratios de remisión 4 (150) RR=3,75 (1,76; 7,98) I2=0% Husain 2017 15 abril 2017 Efectos aleatorios Valores de depresión 6 (214) DME=-0,71 (- 1,24; -0,17) I2=69% Valores de depresión 36 (9422) DME=-0,49 (- 0,64; -0,33) I2=89% Depresión Ratios de respuesta NS (341) RR=1,76 (1,44; 2,16) I2=16% Sintomas depresivos Ratios de remisión NS (270) RR=2,14 (1,03; 4,48) I2=57% Valores de depresión 28 (1610) DME=-0,55 (- 0,75; -0,35) I2=71% Ratios de respuesta 19 (1095) RR=1,52 (1,30; 1,79) I2=29% Ratios de remisión 16 (1003) RR=1,79 (1,29; 2,49) I2=41% * A partir de datos brutos; originalmente se reportaron las DM y ORs DME: diferencia de medias estandarizada; RR: riesgo relativo Solo celecoxib KöhlerForsberg 2019 1 enero 2018 Efectos aleatorios Bai 2019 1 enero 2019 Efectos aleatorios Na 2014 * 15 mayo 2013 Efectos aleatorios RESULTADOS 77 | P á g i n a Figura 6. “Forest plot” de las RS de la eficacia de la administración de AIs en pacientes con depresión seleccionadas para la revisión de revisiones. A partir de estas revisiones, se realizó una matriz, que contenía por un lado todas la RS seleccionadas, y por otro aquellos ensayos clínicos contenidos en cada una de las RS (Tabla 16). De esta manera, se seleccionaron los ensayos clínicos para la revisión rápida evitando repeticiones. RESULTADOS 78 | P á g i n a Clinicas trials/SR Bai 2019 Kölher-Forsberg, 2019 Husain 2017 Kölher 2016 Rosenblat 2016 Eyre 2015 Kölher 2014 Faridhosseini 2014 Fond 2014 Na 2014 Müller 2006 x x x x x x x x x Akhondzadeh 2009 x x x x x x x x x Abbasi 2012 x x x x x x x x x Majd 2015 x x x x x x x x Fields 2012 x x x x Iyengar 2013 x x x Jafari 2015 x x Alamdarsaravi 2017 x Arana 1995 x x Debattista 2000 x x Nery 2008 x x x A3191051 x A3191052 x A3191053 x A3191062 x A3191063 x Tabla 16.Matriz de los ensayos clínicos identificados que investigan el tratamiento AI en pacientes con depresión o síntomas depresivos incluidos en cada una de las RS analizadas RESULTADOS 79 | P á g i n a 3.3. Características de los estudios para la evaluación de la eficacia de los antiinflamatorios en pacientes con depresión El análisis se basó en 11 estudios. En todos los casos se administraron AIs, bien AINEs o bien esteroideos. Prácticamente todos los estudios evaluaron la gravedad de los síntomas depresivos mediante la escala de depresión de Hamilton (HAMD) salvo Fields 2012 que utilizó la escala de depresión geriátrica (GDS) e Iyengar 2013 que utiliza el cuestionario de salud del paciente (PHQ-9) (Tabla 17). Tabla 17. Resumen de los ensayos clínicos incluidos que evalúan la eficacia de los AIs en pacientes depresión extraído de las RS seleccionadas en la revisión de revisiones. A continuación, para el posterior MA se excluyeron los estudios que no cumplían rigurosamente los criterios de inclusión. Por un lado, se excluyeron Arana 1995 y Debattista 2000 por administrar AIs esteroideos (hidrocortisona y dexametasona). Por otro lado, los siguientes ensayos clínicos fueron excluidos debido a que no realizaron un diagnóstico de depresión en los participantes incluidos: Fields 2012, Iyengar 2013 y Nery 2008. Estudio Tratamiento Comorbilidad Diagnóstico Múller 2006 Celecoxib Ninguna HAMD-17 Akhondzadeh 2009 Celecoxib Ninguna HAMD-17 Abbasi 2012 Celecoxib Ninguna HAMD-17 Majid 2015 Celecoxib Ninguna HAMD-17 Fields 2012 Celecoxib Alzehimer GDS Jafari 2015 Celecoxib Brucelosis aguda HAMD-17 Alamdarsaravi 2017 Celecoxib Cancer colorectal HAMD-17 Arana 1995 Dexametasona Ninguna HAMD-21 Debattista 2000 Hidrocortisona Ninguna HAMD-21 Nery 2008 Celecoxib Trastorno bipolar HAMD-21 Iyengar 2013* Ibuprofeno y celecoxib Osteoartritis PHQ-9 HAMD: escala de depresión de Hamilton; GSD: escala de depresión geriátrica; PHQ: cuestionario de salud del paciente *: Este estudio contiene 5 ensayos clinicos RESULTADOS 80 | P á g i n a Esto nos deja 6 estudios con 195 pacientes incluidos (102 tratados y 93 control), y a quienes se administró celecoxib como tratamiento y el nivel de depresión fue cuantificado mediante HAMD-17. 3.4. Calidad metodológica Con el fin de evaluar la calidad metodológica de los estudios seleccionados, se utilizó como base la herramienta “Cochrane´s RoB tool” desarrollada por el grupo Cochrane. El análisis de la calidad metodológica se realizó mediante el análisis de siete sesgos: (1) sesgo de selección (generación de secuencias aleatorias), (2) sesgo de selección (ocultamiento de la asignación), (3) sesgo de desempeño (cegamiento de participantes y personal), (4) sesgo de detección (cegamiento de las evaluaciones de resultados), (5) sesgo de desgaste (datos de resultado incompletos), (6) sesgo de notificación (notificación selectiva) y (5) otros sesgos (Tabla 8). Una vez establecidos los sesgos a tener en cuenta, analizamos cada estudio y su riesgo de sesgo clasificado como bajo, poco claro o alto para cada uno de los ítems (Tablas 18A y 18B) (ANEXO VIII). Tabla18A. Riesgo de sesgo global encontrado en los ensayos clínicos de pacientes con depresión. Cada ítem se evaluó como de bajo riesgo de sesgo, riesgo de sesgo poco claro o alto riesgo de sesgo. RESULTADOS 81 | P á g i n a Tabla 18B. Riesgo de sesgo encontrado en cada uno de los ensayos clínicos de pacientes con depresión. Cada ítem se evaluó como de bajo riesgo de sesgo, riesgo de sesgo poco claro o alto riesgo de sesgo. 3.5. Resultados de la revisión rápida A continuación, realizamos una revisión rápida donde incluimos los seis ensayos clínicos controlados independientes obtenidos a partir de la anterior revisión de revisiones (Abbasi 2012; Akhondzadeh 2009; Alamdarsavari 2017; Jafari 2015; Majd 2015; Müller 2006). Salvo el estudio de Müller 2006 que se realizó en Alemania, el resto de estudios está realizado en Irán. Las principales características de los estudios incluidos pueden verse en la tabla 17. 3.5.1. Resultado primario: disminución de la puntuación en las escalas de depresión La evidencia para este resultado proviene de seis ensayos clínicos controlados que incluyen un total de 195 participantes. La diferencia de medias en la escala de depresión RESULTADOS 82 | P á g i n a (HDRS de 17 ítems) es 3,08 puntos menor en el grupo tratado con AINEs respecto del grupo tratado con placebo (IC 95% -3,8 a -2,5 puntos; P-valor < 0.0001) (Figura 7 y 8). La heterogeneidad del resultado es moderada (I2 = 68%) y no hay diferencias importantes entre la estimación del efecto según el modelo de efectos fijos (DM -3,08 puntos) y la estimación del efecto según el modelo de EAs (DM -3,43 puntos; 95% IC -4,88 a -1,97). La heterogeneidad no se explica ni por la gravedad de los síntomas depresivos en la línea de base (P-valor para la diferencia entre-grupos 0,60) (Figura 7), ni por las características de la administración del tratamiento AI (P-valor para la diferencia entre grupos 0,31) (Figura 8). En resumen, la evidencia sugiere que el tratamiento con AINEs reduce la puntuación en la escala de síntomas depresivos a las 6-8 semanas de tratamiento. Sin embargo, la diferencia observada es menor que la diferencia mínima importante recogida en la literatura (4 puntos, Hengartner, 2020), y la evidencia es de baja calidad (Tabla 19), lo que modera la relevancia del resultado. Figura 7. “Forest plot” del MA de la disminución de la puntuación en las escalas de depresión de los estudios que analizaron la eficacia de la administración de AIs en pacientes con depresión. Se realizo el “Forest plot” teniendo en cuenta la gravedad de los síntomas depresivos en la línea de base, que se definieron como efectos leves, moderados o graves. RESULTADOS 83 | P á g i n a Figura 8. “Forest plot” del MA de la disminución de la puntuación en las escalas de depresión de los estudios que analizaron la eficacia de la administración de AIs en pacientes con depresión. Se realizo el “Forest plot” teniendo en cuenta por las características de la administración del tratamiento AI, para ello se separaron los estudios en dos grupor: Por un lado, augmentation o tratamiento potenciador, es decir, administración de los AIs junto con ADs. Por el otro, Add-on o tratamiento añadido, es decir, administración de AIS junto con otros tratamientos no psicotrópicos. 3.5.2. Resultado secundario: incremento en la proporción de la respuesta clínica La evidencia para este resultado proviene de cinco ensayos clínicos controlados que incluyen un total de 185 participantes. El riesgo relativo de 2,15 (IC 95% 1,65 a 2,80; Pvalor < 0,0001) (Figuras 9 y 10) favorece la respuesta clínica en el grupo tratado con AINEs respecto del grupo tratado con placebo (respuesta clínica estimada en 764 de 1000 participantes en el grupo tratado con AINEs frente a 356 de 1000 participantes en el grupo tratado con placebo). La heterogeneidad del resultado es moderada (I2 = 71,5%), y no hay diferencias importantes entre la estimación del efecto según el modelo de efectos fijos (RR 2,15) y la estimación del efecto según el modelo de EAs (RR 1,93; IC 95% 1,19 a 3,14). La gravedad de la depresión en la línea de base (I2 = 13,6%; P-valor para la diferencia entre grupos 0,014), y las características de administración del tratamiento AI (I2 = 45,1%; P-valor para la diferencia entre grupos 0,017), explican parte de la heterogeneidad de efectos entre estudios. RESULTADOS 90 | P á g i n a DISCUSIÓN 91 | P á g i n a DISCUSIÓN DISCUSIÓN 92 | P á g i n a 1. MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN INDUCIDA POR ESTRÉS Los resultados obtenidos al estudiar la eficacia de los AIs en modelos animales de depresión inducida por estrés indican una mejora del fenotipo depresivo con respecto al control en el ensayo con mayor número de animales (SPT y FST). SPT y FST son también las pruebas que consideramos mejores para la evaluación del fenotipo depresivo en animales. En el resto de las pruebas se observa un resultado similar. Tanto en EPM, LDB y OFT, LA y MMT se observa una mejora en los resultados tras la administración de AIs. Estos resultados están de acuerdo con numerosos estudios que han apoyado la relación entre la inflamación y la depresión en modelos animales de depresión (Bhatt et al., 2015; Chourbaji et al., 2006; Hennessy et al., 2015). Sin embargo, aunque los resultados sean significativos hay que considerar que la calidad de la evidencia es baja, y las limitaciones del estudio. Entre las limitaciones del estudio, esta que los ítems para evaluar el riesgo de sesgo los hemos establecido por nuestra propia experiencia. Aplicando la herramienta creada, observamos que no encontramos estudios con mala validez interna, pero en la mayoría de los casos encontramos información poco clara. Por otro lado, la heterogeneidad encontrada para este grupo analizado fue muy alta en todos los test comportamentales evaluados. Además, tras aplicar el análisis de influencia, aunque conseguimos disminuir algo la heterogeneidad, seguimos teniendo valores altos que no disminuyen quitando ninguno de los estudios analizados. Finalmente, si analizamos el GRADE para cada uno de los resultados estudiados en los modelos animales basados en la inducción de estrés (Tabla 11), observamos que en general la certeza que tenemos de la evidencia observada es muy baja, por lo tanto, los estudios analizados no tienen la calidad necesaria para poder finalmente deducir si la administración de AIs ejerce o no, una mejora en la depresión. En resumen, a pesar de observar resultados favorables que indicarían un posible efecto de estos AIs sobre el fenotipo depresivo, la evaluación de la calidad metodológica de los estudios analizados fue muy baja. Por tanto, se necesitan más estudios y estudios con DISCUSIÓN 93 | P á g i n a una mejor calidad metodológica para evaluar de una manera más precisa su posible eficacia y traslacionalidad a la clínica. 2. MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN BASADOS EN LA ADMINISTRACIÓN DE AGENTES INFLAMATORIOS Los resultados obtenidos al estudiar la eficacia de los AIs en modelos animales de depresión basados en la administración de agentes inflamatorios indican una mejora del fenotipo depresivo con respecto al control. Todos los test evaluados, SPT, TST y FST, mostraron una mejora del fenotipo depresivo en el grupo tratado respecto del grupo control. En la actualidad, numerosos autores han valorado positivamente el modelo de depresión basado en la administración de agentes inflamatorios (Mesripour et al., 2019; Norden et al., 2015; Shaikh et al., 2016). Sin embargo, la evaluación de la calidad metodológica de los estudios analizados fue moderada. Por otro lado, tras analizar con GRADE la calidad metodológica junto con la inconsistencia, evidencia indirecta e imprecisión de los datos obtenidos, observamos que la calidad de la evidencia es muy baja para todos los resultados analizados (Tabla 14). Por lo tanto, son necesarios más estudios y de mejor calidad para evaluar correctamente los efectos que tiene la administración de AIs en el modelo animal de depresión inducido por la administración de agentes inflamatorios. 3. LIMITACIONES DE LOS MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN Entre las limitaciones que contribuyen a empeorar la calidad metodológica, encontramos, por un lado, protocolos no estandarizados que impiden un mejor manejo de los datos obtenidos de diferentes estudios. En investigación básica no existe la costumbre de publicar los protocolos de los ensayos previamente, por lo que, esto hace que una misma técnica utilizada por dos equipos diferentes no produzca resultados reproducibles y pueda generar diferencias considerables entre los resultados obtenidos por ambos grupos. También es una limitación importante el que, los resultados en esta área tiendan a presentarse no en tablas sino en figuras, por lo que hay que obtener DISCUSIÓN 94 | P á g i n a directamente de los gráficos y no de las tablas los resultados de la mayoría de los estudios. Otro factor que actualmente dificulta la evaluación de la validez interna es la mala calidad de los informes de muchos estudios en animales. Dado que no se informan muchos detalles del diseño y la realización de experimentos con animales, a menudo no está claro si se aplican, o no medidas para preservar la validez interna, pero no se informa sobre su aplicación. Para evaluar el riesgo real de sesgo, la calidad de la información de los estudios con animales debería mejorar (Vries et al., 2014). Hoy en día, existen diferentes herramientas, como “Cochrane RoB tool” o “SYRCLE RoB tool”, que nos permiten evaluar la validez interna de los estudios. En el caso de “SYRCLE RoB tool”, nos permite evaluar la calidez metodológica de los estudios en experimentación básica dentro del marco del uso del GRADE, aunque no todas sus dimensiones son fácilmente evaluables. En nuestro caso particular, a pesar de que coincidimos que la herramienta creada por SCYRCLE es ventajosa en algunos casos, la mayoría de los ítems que se evalúan en esta herramienta no siempre se ajustan correctamente a la experimentación básica, ya que tiene como base ítems evaluados en estudios clínicos, que no siempre son criterios a tener en cuenta en la experimentación con animales. Por ello, y partiendo de la herramienta creada por SCYRCLE, creamos nuestra propia herramienta de evaluación de la validez y calidad metodológica, formada por dimensiones que creemos que se ajustan mejor, en nuestra experiencia, a la evaluación de modelos animales (Tabla 7). Otro problema es que debido a la falta de suficientes estudios no hemos podido analizar el posible sesgo de publicación que asumimos que puede estar presente, ya que, en investigación básica no se tiene la costumbre de publicar los resultados negativos, y esto plantea un gran problema a la hora de combinar la evidencia obtenida en un MA. Por otro lado, la alta heterogeneidad encontrada en todas las comparaciones, y que no se explica por las características de los estudios que hemos analizado, es un punto importante a tener en cuenta. A priori, teniendo en cuenta que el modelo animal utilizado y el test utilizado para cuantificar la eficacia de los AIs es el mismo en todos los estudios, es imposible explicar el motivo de esta alta heterogeneidad. DISCUSIÓN 95 | P á g i n a En general, hemos podido observar una gran cantidad de revisiones que también se han encontrado con este tipo de limitaciones en la investigación básica (Leenars et al., 2012; Vries et al., 2014; Sena et al., 2014). Por tanto, hay demasiadas limitaciones que deben corregirse para poder evaluar, de manera apropiada, la posible traslación de estos estudios analizados en la clínica. Al evaluar la posible traslacionalidad de la investigación básica a la clínica, nos damos cuenta de que no es fácil trasladar los resultados encontrados en animales de laboratorio a pacientes en ensayos clínicos. En muchos casos, el valor predictivo de los experimentos con animales es bajo (Vries et al., 2014; McGonigle et al., 2014). Una de las limitaciones observadas al analizar los estudios preclínicos para evaluar su posible traslacionalidad a los ensayos clínicos es la diversidad de modelos etiopatogénicos que subyacen a una determinada enfermedad. Otra limitación a tener en cuanta sería el modelo animal utilizado, actualmente, y tal y como se explica en esta tesis, existen numerosos modelos animales de depresión. Hay que tener en cuenta que estos modelos animales no comparten las mismas variaciones comportamentales, sino que cada uno de estos modelos posee algunas de las características vistas en pacientes deprimidos, pero no todas ellas. Esto nos lleva a preguntarnos cuál de los modelos existentes es válido o adecuado para este tipo de investigación, o si existe realmente un modelo animal que nos permita observar los principales síntomas contemplados en pacientes deprimidos. 4. CLÍNICA Tras analizar los resultados de las revisiones seleccionadas para la revisión de revisiones, y, tras analizar los resultados de sus estudios en una revisión rápida, observamos que la evidencia indica una mejora de la depresión en los pacientes tratados con AINE frente a los tratados con placebo, lo que está de acuerdo con los resultados generalmente publicados sobre la relación entre la administración de AIs y la depresión (Dahl et al., 2014; Haapakoski et al., 2015; Müller et al., 2006; Raison et al., 2013), frente a algunar revisiones previas (Brambilla et al., 2004; Haack et al., 1999; Marques-Deak et al., 2007). Por otro lado, analizando los resultados secundarios de la eficacia, observamos que tanto el incremento en la proporción de la respuesta clínica, como el incremento en la DISCUSIÓN 96 | P á g i n a proporción de la remisión clínica y los análisis de los abandonos por cualquier causa, también nos indican una mejora en los síntomas de depresión en los pacientes tratados con AINEs frente a los tratados con placebo. Mientras que en los análisis de las puntuaciones en las escalas de depresión observamos una alta heterogeneidad no explicada por el análisis de subgrupos, en el caso de los análisis de la proporción de la respuesta clínica, tras el análisis de subgrupos, observamos que hay una mayor mejora en la respuesta clínica en aquellos estudios basados en pacientes con depresión leve. Además, también observamos una mejora mayor cuando el AINE fue administrado en conjunto con otro tratamiento no psicotrópico que cuando fue administrado en conjunto con un AD. En el caso de la remisión clínica y el análisis de abandono del estudio no se encontró heterogeneidad alguna. Aunque los resultados clínicos (disminución de síntomas depresivos; respuesta clínica; remisión clínica) favorecen al grupo tratado con AINES, la calidad de la evidencia es baja (salvo en las perdidas en tratamiento) y la imprecisión de los resultados alta dado el bajo número de participantes incluidos en los estudios, además de no haber podido estudiar el sesgo de publicación debido al bajo número de estudios encontrados. Por lo tanto, consideramos que a pesar de que los resultados son prometedores y estarían indicando que los AINEs ejercerían una mejora en la depresión, más estudios son necesarios para poder corroborar nuestra hipótesis. La interpretación más apropiada de la eficacia de AIs en depresión en clínica se basaría en evaluar los resultados en los estudios que utilizan AINEs para aumentar el efecto de antidepresivos o que los utilizan directamente como ADs. Esta última comparación sería el “gold standard”, la comparación de AINEs frente a placebo en sujetos con diagnóstico clínico de depresión. Desgraciadamente, sólo el estudio de Arana en 1995 con dexametasona se ajusta a esas condiciones, y se trata de un estudio de “proof of concept”, que no ha sido replicado posteriormente. 5. LIMITACIONES EN CLÍNICA Entre las limitaciones encontradas durante los análisis de la eficacia de los AINES en pacientes con depresión, nos ha llamado la atención que la mayoría de la información DISCUSIÓN 97 | P á g i n a extraída, es decir, cinco de los seis estudios analizados se realizaron en Irán, por lo que nos encontramos con muy poca variabilidad en cuanto al tipo de población estudiado, lo que podría restringir la generalización de resultados a otros tipos de poblaciones. DISCUSIÓN 98 | P á g i n a CONCLUSIONES 99 | P á g i n a CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA 106 | P á g i n a Dhabhar, F. S., Malarkey, W. B., Neri, E., & McEwen, B. S. (2012). 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Role of cyclooxygenase inhibitors in diminution of dissimilar stress-induced BIBLIOGRAFÍA 115 | P á g i n a depressive behavior and memory impairment in rats. Neuroscience, 370, 121-129. doi:10.1016/j.neuroscience.2017.11.014 Petrik, D., Lagace, D. C., & Eisch, A. J. (2012). The neurogenesis hypothesis of affective and anxiety disorders: Are we mistaking the scaffolding for the building? Neuropharmacology, 62(1), 21-34. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.09.003 Plüddemann, A., Aronson, J. K., Onakpoya, I., Heneghan, C., & Mahtani, K. R. (2018). Redefining rapid reviews: A flexible framework for restricted systematic reviews. BMJ Evidence-Based Medicine, 23(6), 201-203. doi:10.1136/bmjebm-2018-110990 Polanin, J. R., Hennessy, E. A., & Tanner-Smith, E. E. (2017). A review of meta-analysis packages in R. Journal of Educational and Behavioral Statistics, 42(2), 206-242. doi:10.3102/1076998616674315 Pollak, D. D., Rey, C. E., & Monje, F. J. (2010). 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Algoritmo de búsqueda en modelos animales de depresión. Anti-inflamatorios (Anti-Inflammatory Agents [Mesh] OR anti-inflammatory [Title/Abstract] OR antiinflammatory [Title/Abstract] OR NSAID [Title/Abstract] OR NSAIDs [Title/Abstract] OR aspirin [tiab] OR ibuprofen[tiab]) Depresión Depression [MeSH] OR Affective symptoms [MeSH] OR Mood Disorders [MeSH] OR Depressive Disorder [MeSH] OR depressi*[Title/Abstract] OR Affective symptom*[Title/Abstract] OR Affective disorder*[Title/Abstract] OR Mood disorder*[Title/Abstract] OR Bipolar disorder*[Title/Abstract] OR Manic depressi*[Title/Abstract] Modelos Animales ("animal experimentation"[MeSH Terms] OR "models, animal"[MeSH Terms] OR "invertebrates"[MeSH Terms] OR "Animals"[Mesh:noexp] OR "animal population groups"[MeSH Terms] OR "chordata"[MeSH Terms:noexp] OR "chordata, nonvertebrate"[MeSH Terms] OR "vertebrates"[MeSH Terms:noexp] OR "amphibians"[MeSH Terms] OR "birds"[MeSH Terms] OR "fishes"[MeSH Terms] OR "reptiles"[MeSH Terms] OR "mammals"[MeSH Terms:noexp] OR "primates"[MeSH Terms:noexp] OR "artiodactyla"[MeSH Terms] OR "carnivora"[MeSH Terms] OR "cetacea"[MeSH Terms] OR "chiroptera"[MeSH Terms] OR "elephants"[MeSH Terms] OR "hyraxes"[MeSH Terms] OR "insectivora"[MeSH Terms] OR "lagomorpha"[MeSH Terms] OR "marsupialia"[MeSH Terms] OR "monotremata"[MeSH Terms] OR "perissodactyla"[MeSH Terms] OR "rodentia"[MeSH Terms] OR "scandentia"[MeSH Terms] OR "sirenia"[MeSH Terms] OR "xenarthra"[MeSH Terms] OR "haplorhini"[MeSH Terms:noexp] OR "strepsirhini"[MeSH Terms] OR "platyrrhini"[MeSH Terms] OR "tarsii"[MeSH Terms] OR "catarrhini"[MeSH Terms:noexp] OR "cercopithecidae"[MeSH Terms] OR "hylobatidae"[MeSH Terms] OR "hominidae"[MeSH Terms:noexp] OR "gorilla gorilla"[MeSH Terms] OR "pan paniscus"[MeSH Terms] OR "pan troglodytes"[MeSH Terms] OR "pongo pygmaeus"[MeSH Terms]) OR ((animals[tiab] OR animal[tiab] OR mice[Tiab] OR mus[Tiab] OR mouse[Tiab] OR murine[Tiab] OR woodmouse[tiab] OR rats[Tiab] OR rat[Tiab] OR murinae[Tiab] OR muridae[Tiab] OR cottonrat[tiab] OR cottonrats[tiab] OR hamster[tiab] OR hamsters[tiab] OR cricetinae[tiab] OR rodentia[Tiab] OR rodent[Tiab] OR rodents[Tiab] OR pigs[Tiab] OR pig[Tiab] OR swine[tiab] OR swines[tiab] OR piglets[tiab] OR piglet[tiab] OR boar[tiab] OR boars[tiab] OR "sus scrofa"[tiab] OR ferrets[tiab] OR ferret[tiab] OR polecat[tiab] OR polecats[tiab] OR "mustela putorius"[tiab] OR "guinea pigs"[Tiab] OR "guinea pig"[Tiab] OR cavia[Tiab] OR callithrix[Tiab] OR marmoset[Tiab] OR marmosets[Tiab] OR cebuella[Tiab] OR hapale[Tiab] OR octodon[Tiab] OR chinchilla[Tiab] OR chinchillas[Tiab] OR gerbillinae[Tiab] OR gerbil[Tiab] OR gerbils[Tiab] OR ANEXOS 123 | P á g i n a jird[Tiab] OR jirds[Tiab] OR merione[Tiab] OR meriones[Tiab] OR rabbits[Tiab] OR rabbit[Tiab] OR hares[Tiab] OR hare[Tiab] OR diptera[Tiab] OR flies[Tiab] OR fly[Tiab] OR dipteral[Tiab] OR drosphila[Tiab] OR drosophilidae[Tiab] OR cats[Tiab] OR cat[Tiab] OR carus[Tiab] OR felis[Tiab] OR nematoda[Tiab] OR nematode[Tiab] OR nematoda[Tiab] OR nematode[Tiab] OR nematodes[Tiab] OR sipunculida[Tiab] OR dogs[Tiab] OR dog[Tiab] OR canine[Tiab] OR canines[Tiab] OR canis[Tiab] OR sheep[Tiab] OR sheeps[Tiab] OR mouflon[Tiab] OR mouflons[Tiab] OR ovis[Tiab] OR goats[Tiab] OR goat[Tiab] OR capra[Tiab] OR capras[Tiab] OR rupicapra[Tiab] OR chamois[Tiab] OR haplorhini[Tiab] OR monkey[Tiab] OR monkeys[Tiab] OR anthropoidea[Tiab] OR anthropoids[Tiab] OR saguinus[Tiab] OR tamarin[Tiab] OR tamarins[Tiab] OR leontopithecus[Tiab] OR hominidae[Tiab] OR ape[Tiab] OR apes[Tiab] OR pan[Tiab] OR paniscus[Tiab] OR "pan paniscus"[Tiab] OR bonobo[Tiab] OR bonobos[Tiab] OR troglodytes[Tiab] OR "pan troglodytes"[Tiab] OR gibbon[Tiab] OR gibbons[Tiab] OR siamang[Tiab] OR siamangs[Tiab] OR nomascus[Tiab] OR symphalangus[Tiab] OR chimpanzee[Tiab] OR chimpanzees[Tiab] OR prosimians[Tiab] OR "bush baby"[Tiab] OR prosimian[Tiab] OR bush babies[Tiab] OR galagos[Tiab] OR galago[Tiab] OR pongidae[Tiab] OR gorilla[Tiab] OR gorillas[Tiab] OR pongo[Tiab] OR pygmaeus[Tiab] OR "pongo pygmaeus"[Tiab] OR orangutans[Tiab] OR pygmaeus[Tiab] OR lemur[Tiab] OR lemurs[Tiab] OR lemuridae[Tiab] OR horse[Tiab] OR horses[Tiab] OR pongo[Tiab] OR equus[Tiab] OR cow[Tiab] OR calf[Tiab] OR bull[Tiab] OR chicken[Tiab] OR chickens[Tiab] OR gallus[Tiab] OR quail[Tiab] OR bird[Tiab] OR birds[Tiab] OR quails[Tiab] OR poultry[Tiab] OR poultries[Tiab] OR fowl[Tiab] OR fowls[Tiab] OR reptile[Tiab] OR reptilia[Tiab] OR reptiles[Tiab] OR snakes[Tiab] OR snake[Tiab] OR lizard[Tiab] OR lizards[Tiab] OR alligator[Tiab] OR alligators[Tiab] OR crocodile[Tiab] OR crocodiles[Tiab] OR turtle[Tiab] OR turtles[Tiab] OR amphibian[Tiab] OR amphibians[Tiab] OR amphibia[Tiab] OR frog[Tiab] OR frogs[Tiab] OR bombina[Tiab] OR salientia[Tiab] OR toad[Tiab] OR toads[Tiab] OR "epidalea calamita"[Tiab] OR salamander[Tiab] OR salamanders[Tiab] OR eel[Tiab] OR eels[Tiab] OR fish[Tiab] OR fishes[Tiab] OR pisces[Tiab] OR catfish[Tiab] OR catfishes[Tiab] OR siluriformes[Tiab] OR arius[Tiab] OR heteropneustes[Tiab] OR sheatfish[Tiab] OR perch[Tiab] OR perches[Tiab] OR percidae[Tiab] OR perca[Tiab] OR trout[Tiab] OR trouts[Tiab] OR char[Tiab] OR chars[Tiab] OR salvelinus[Tiab] OR "fathead minnow"[Tiab] OR minnow[Tiab] OR cyprinidae[Tiab] OR carps[Tiab] OR carp[Tiab] OR zebrafish[Tiab] OR zebrafishes[Tiab] OR goldfish[Tiab] OR goldfishes[Tiab] OR guppy[Tiab] OR guppies[Tiab] OR chub[Tiab] OR chubs[Tiab] OR tinca[Tiab] OR barbels[Tiab] OR barbus[Tiab] OR pimephales[Tiab] OR promelas[Tiab] OR "poecilia reticulata"[Tiab] OR mullet[Tiab] OR mullets[Tiab] OR seahorse[Tiab] OR seahorses[Tiab] OR mugil curema[Tiab] OR atlantic cod[Tiab] OR shark[Tiab] OR sharks[Tiab] OR catshark[Tiab] OR anguilla[Tiab] OR salmonid[Tiab] OR salmonids[Tiab] OR whitefish[Tiab] OR whitefishes[Tiab] OR salmon[Tiab] OR salmons[Tiab] OR sole[Tiab] OR solea[Tiab] OR "sea lamprey"[Tiab] OR lamprey[Tiab] OR lampreys[Tiab] OR pumpkinseed[Tiab] OR sunfish[Tiab] OR sunfishes[Tiab] OR tilapia[Tiab] OR tilapias[Tiab] OR turbot[Tiab] OR turbots[Tiab] OR flatfish[Tiab] OR flatfishes[Tiab] OR sciuridae[Tiab] OR squirrel[Tiab] OR squirrels[Tiab] OR chipmunk[Tiab] OR chipmunks[Tiab] OR ANEXOS 124 | P á g i n a suslik[Tiab] OR susliks[Tiab] OR vole[Tiab] OR voles[Tiab] OR lemming[Tiab] OR lemmings[Tiab] OR muskrat[Tiab] OR muskrats[Tiab] OR lemmus[Tiab] OR otter[Tiab] OR otters[Tiab] OR marten[Tiab] OR martens[Tiab] OR martes[Tiab] OR weasel[Tiab] OR badger[Tiab] OR badgers[Tiab] OR ermine[Tiab] OR mink[Tiab] OR minks[Tiab] OR sable[Tiab] OR sables[Tiab] OR gulo[Tiab] OR gulos[Tiab] OR wolverine[Tiab] OR wolverines[Tiab] OR minks[Tiab] OR mustela[Tiab] OR llama[Tiab] OR llamas[Tiab] OR alpaca[Tiab] OR alpacas[Tiab] OR camelid[Tiab] OR camelids[Tiab] OR guanaco[Tiab] OR guanacos[Tiab] OR chiroptera[Tiab] OR chiropteras[Tiab] OR bat[Tiab] OR bats[Tiab] OR fox[Tiab] OR foxes[Tiab] OR iguana[Tiab] OR iguanas[Tiab] OR xenopus laevis[Tiab] OR parakeet[Tiab] OR parakeets[Tiab] OR parrot[Tiab] OR parrots[Tiab] OR donkey[Tiab] OR donkeys[Tiab] OR mule[Tiab] OR mules[Tiab] OR zebra[Tiab] OR zebras[Tiab] OR shrew[Tiab] OR shrews[Tiab] OR bison[Tiab] OR bisons[Tiab] OR buffalo[Tiab] OR buffaloes[Tiab] OR deer[Tiab] OR deers[Tiab] OR bear[Tiab] OR bears[Tiab] OR panda[Tiab] OR pandas[Tiab] OR "wild hog"[Tiab] OR "wild boar"[Tiab] OR fitchew[Tiab] OR fitch[Tiab] OR beaver[Tiab] OR beavers[Tiab] OR jerboa[Tiab] OR jerboas[Tiab] OR capybara[Tiab] OR capybaras[Tiab]) NOT medline[subset]) ANEXOS 125 | P á g i n a ANEXO II. Algoritmo de búsqueda para la revisión de revisiones en clínica. PubMed ((Anti-Inflammatory Agents [Mesh] OR anti-inflammatory [Title/Abstract] OR antiinflammatory [Title/Abstract] OR NSAID [Title/Abstract] OR NSAIDs [Title/Abstract] OR aspirin [tiab] OR ibuprofen[tiab])) AND (Depression [MeSH] OR Affective symptoms [MeSH] OR Mood Disorders [MeSH] OR Depressive Disorder [MeSH] OR depressi*[Title/Abstract] OR Affective symptom*[Title/Abstract] OR Affective disorder*[Title/Abstract] OR Mood disorder*[Title/Abstract] OR Bipolar disorder*[Title/Abstract] OR Manic depressi*[Title/Abstract]),Most Recent,"MetaAnalysis, Review, Systematic Review, Humans","((((((""anti-inflammatory agents""[MeSH Terms] OR ""anti-inflammatory""[Title/Abstract]) OR ""antiinflammatory""[Title/Abstract]) OR ""NSAID""[Title/Abstract]) OR ""NSAIDs""[Title/Abstract]) OR ""aspirin""[Title/Abstract]) OR ""ibuprofen""[Title/Abstract]) AND ((((((((((""depressive disorder""[MeSH Terms] OR ""depression""[MeSH Terms]) OR ""affective symptoms""[MeSH Terms]) OR ""mood disorders""[MeSH Terms]) OR ""depressive disorder""[MeSH Terms]) OR ""depressi*""[Title/Abstract]) OR ""affective symptom*""[Title/Abstract]) OR ""affective disorder*""[Title/Abstract]) OR ""mood disorder*""[Title/Abstract]) OR ""bipolar disorder*""[Title/Abstract]) OR ""manic depressi*""[Title/Abstract])",825,05:00:47 Epistemonikos title:(((Anti-Inflammatory Agents [Mesh] OR anti-inflammatory [Title/Abstract] OR antiinflammatory [Title/Abstract] OR NSAID [Title/Abstract] OR NSAIDs [Title/Abstract] OR aspirin [tiab] OR ibuprofen[tiab]))) OR abstract:(((Anti-Inflammatory Agents [Mesh] OR anti-inflammatory [Title/Abstract] OR antiinflammatory [Title/Abstract] OR NSAID [Title/Abstract] OR NSAIDs [Title/Abstract] OR aspirin [tiab] OR ibuprofen[tiab])))) AND (title:((Depression [MeSH] OR depressi*[Title/Abstract])) OR abstract:((Depression [MeSH] OR depressi*[Title/Abstract]))) 1. (title:(((Anti-Inflammatory Agents [Mesh] OR anti-inflammatory [Title/Abstract] OR antiinflammatory [Title/Abstract] OR NSAID [Title/Abstract] OR NSAIDs [Title/Abstract] OR aspirin [tiab] OR ibuprofen[tiab]))) OR abstract:(((Anti-Inflammatory Agents [Mesh] OR anti-inflammatory [Title/Abstract] OR antiinflammatory [Title/Abstract] OR NSAID [Title/Abstract] OR NSAIDs [Title/Abstract] OR aspirin [tiab] OR ibuprofen[tiab])))) 2. AND (title:((Depression [MeSH] OR depressi*[Title/Abstract])) OR abstract:((Depression [MeSH] OR depressi*[Title/Abstract]))) ANEXOS 126 | P á g i n a ANEXO III. Análisis de concordancia entre GetData Graph Digitaizer y Web.plot digitizer. ANEXOS 127 | P á g i n a ANEXO IV. Estudios excluidos en modelos animales de depresión. Estudio Criterio de exclusión Babri 2014 Wrong intervention: No administration of antiinflammatories Bai 2018 Wrong intervention: No administration of antiinflammatories Bhatt 2016 Población incorrecta: uso de animales recombinantes Brotto 2001 Wrong intervention: No administration of antiinflammatories Brunello 2006 Resultados incorrectos: pruebas no comunes para las cuantificaciones Costa-Nunes 2015 Diseño incorrecto del estudio: Administración de AINE antes del estrés Deak 2005 Intervención incorrecta: No hay administración de AIs Fu 2010 Diseño incorrecto del estudio: Uso de cultivos celulares Guo 2014 Diseño incorrecto del estudio: LPS como inductor de la depresión Haile 2016 Diseño incorrecto del estudio: esplenectomia como inductor de la depresión Hennessy 2015 Resultados incorrectos: Pruebas no comunes para las cuantificaciones Hu 2005 Diseño incorrecto del estudio: Uso de cultivos celulares Johansson 2012 Diseño incorrecto del estudio: No hay inducción de la depresión Liu 2017 Intervención incorrecta: No hay administración de AIs Liu 2015 Intervención incorrecta: No hay administración de AIs Lukkes 2017 Intervención incorrecta: No hay administración de AIs Myint 2007 Diseño incorrecto del estudio: bulbectomía olfativa como inductor de la depresión Pleassers 2015 Resultados incorrectos: Pruebas no comunes para las cuantificaciones Pleassers 2016 Resultados incorrectos: Pruebas no comunes para las cuantificaciones Sahin 2018 Intervención incorrecta: No hay administración de AIs Shishkina 2015 Diseño incorrecto del estudio: Methyrapone como inductor de la depresión Smaga 2012 Intervención incorrecta: No hay administración de AIs Vital 2013 Otros: Comunicación oral de Santiago 2014 Wang 2011 Intervención incorrecta: Administración de AINEs con un AD Wrobel 2014 Diseño incorrecto del estudio: Administración de AINEs antes del estrés Yao 2015A Intervención incorrecta: No hay administración de AIs Yao 2015B Intervención incorrecta: No hay administración de AIs AINE: anti-inflamatorio no esteroideo; AI: anti-inflamatorio; INF: interferón; FST: test de natación forzada; AD: antidepresivo ANEXOS 128 | P á g i n a Bibliografía de los estudios excluidos en modelos animales de depresión inducida por estrés. Babri, S., Doosti, M. H., Salari, A. A. (2014). Tumor necrosis factor-alpha during neonatal brain development affects anxietyand depression-related behaviors in adult male and female mice. Behav Brain Res. 261: 305–314. Bai, Y., Song, L., Dai, G., Xu, M., Zhu, L., Zhang, W., Ying, W., Ju, W. (2018). Antidepressant effects of magnolol in a mouse model of depression induced by chronic corticosterone injection. Steroids, 135, 73–78. 10.1016/j.steroids.2018.03.005 Bhatt, S., Pundarikakshudu, K., Patel, P., Patel, N., Panchal, A., Shah, G., Goswami, S. (2016). Beneficial effect of aspirin against interferon-α-2b-induced depressive behavior in Sprague Dawley rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. 43(12):1208-1215. doi:10.1111/1440-1681.12660 Brotto, L. A., Gorzalka, B. B., Barr, A. M. (2001). Paradoxical effects of chronic corticosterone on forced swim behaviours in aged male and female rats. Eur J Neuropharmacology, 424: 203– 209. 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Sesgo de rendimiento Los resultados se extrajeron automáticamente mediante el uso de maquinaria especializada. Sesgo de detección Los animales control fueron manejados de manera similar a los tratados. Sesgo de desgaste No se observaron perdidas asociadas a ninguna causa. Otros Los datos fueron extraidos directamente de las gráficas al no estar presentados ni en tablas ni en texto. Bhatt 2016 Sesgo de selección En el estudio se asignan previamente a la realización del experimento el número de animales que participaran en este. Sesgo de rendimiento Los resultados se extrajeron automáticamente mediante el uso de maquinaria especializada. Sesgo de detección Los animales control fueron manejados de manera similar a los tratados. Sesgo de desgaste El estudio no indica si se dieron o no perdidas de animales a lo largo de los procedimientos. Otros Los datos fueron extraidos directamente de las gráficas al no estar presentados ni en tablas ni en texto. Chen 2017 Sesgo de selección En el estudio no se pone de manifesto ninguna asignación previa a la realización del experimento. Por tanto, se desconoce si se asignaron los animales previamente a los diferentes grupos. Sesgo de rendimiento Los resultados se extrajeron automáticamente mediante el uso de maquinaria especializada. Sesgo de detección Los animales control fueron manejados de manera similar a los tratados. Sesgo de desgaste El estudio no indica si se dieron o no perdidas de animales a lo largo de los procedimientos. Otros Los datos fueron extraidos directamente de las gráficas al no estar presentados ni en tablas ni en texto. Gamble-George 2016 Sesgo de selección En el estudio se asignan previamente a la realización del experimento el número de animales que participaran en este. Sesgo de rendimiento Los resultados se extrajeron automáticamente mediante el uso de maquinaria especializada. Sesgo de detección Los animales control fueron manejados de manera similar a los tratados. Sesgo de desgaste El estudio no indica si se dieron o no perdidas de animales a lo largo de los procedimientos. Otros Los datos fueron extraidos directamente de las tablas. Guo 2009 Sesgo de selección En el estudio se asignan previamente a la realización del experimento el número de animales que participaran en este. Sesgo de rendimiento Los resultados se extrajeron automáticamente mediante el uso de maquinaria especializada. Sesgo de detección No se indica si los animales control fueron manejados de manera similar a los tratados. Sesgo de desgaste El estudio no indica si se dieron o no perdidas de animales a lo largo de los procedimientos. Otros Los datos fueron extraidos directamente de las gráficas al no estar presentados ni en tablas ni en texto. Kiroglu 2016